專利名稱：：作為病毒復制抑制劑的氮雜苯并呋喃取代的硫脲的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了可用作抗病毒劑的氮雜苯并呋喃取代的硫脲化合物，特別是呋喃基吡啶基取代的硫脲衍生物和相關(guān)化合物。某些氮雜苯并呋喃取代的硫脲化合物，包括文中公開的呋喃基吡啶基取代的硫脲化合物，是病毒復制，特別是丙型肝炎(HepatitisC)病毒復制的有效和/或選擇性抑制劑。本發(fā)明還提供了含有一種或多種氮雜苯并呋喃取代的硫脲化合物和一種或多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。這些藥物組合物可以含有氮雜苯并呋喃取代的硫脲化合物作為唯一活性劑，或可以含有氮雜苯并呋喃取代的硫脲化合物與一種或多種其它藥用活性劑的組合。本發(fā)明還提供了治療哺乳動物中的丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技術(shù)：
：在20世紀40年代，最初被稱作病毒性肝炎的疾病被區(qū)分成兩種稱作傳染性肝炎(甲型肝炎，HAV)和同種血清性肝炎(乙型肝炎，HBV)的不同疾病。輸血已經(jīng)證實是病毒性肝炎傳播的常見途徑。HBV最初被認為是輸血后肝炎的病原體，因為該疾病的流行病學和臨床特征與HAV的不符。在乙型肝炎(hepatitisB)表面抗原(HbsAg)的放射免疫測定可以用作識別受HBV感染的患者的工具之后，顯而易見的是，輸血后肝炎的多數(shù)患者都對HbsAg呈陰性。因此，輸血后肝炎不是由甲型肝炎或乙型肝炎引起的，并且隨后被稱作非甲非乙型肝炎。在1989年通過由來自被輸血后非甲非乙型肝炎患者的血清感染的黑猩猩的RNA和DNA構(gòu)成的cDNA表達庫的篩選發(fā)現(xiàn)了非甲非乙型肝炎(丙型肝炎病毒，HCV)的病原體。為了識別為病毒蛋白編碼的基因組部分，用來自非甲非乙型肝炎患者的抗體篩選表達庫。這些研究者繼續(xù)進行研究以表明他們識別出的病毒是極大多數(shù)非甲非乙型肝炎病例的產(chǎn)生原因。在美國，丙型肝炎病毒是慢性肝病的最普遍病因之一。其造成大約15％的急性病毒性肝炎、60至70％的慢性肝炎，和高達50％的肝硬化、末期肝病和肝癌。大約四百萬美國人，或1.8％的美國人口帶有HCV抗體(抗-HCV)，表明正在或曾經(jīng)受到病毒感染。在美國，丙型肝炎每年估計造成8,000至10,000例死亡。在全世界都存在丙型肝炎病毒(HCV)傳染，并且在其識別出之前，代表了與輸血有關(guān)的肝炎的主要病因。世界各地的獻血者中抗-HCV的血清陽性率(seroprevalence)在0.02％至1.23％之間不等。在使用血液制品的患者中，HCV也是肝炎的常見病因。僅在美國，在過去十年間，每年估計產(chǎn)生150,000例新的HCV感染病例。HCV感染的急性相通常與和性癥狀(mildsymptoms)有關(guān)。然而，證據(jù)表面，僅有15％-20％受感染的人會清除HCV。在慢性感染人群中，10-20％會發(fā)展成被稱作肝硬化的威脅生命的癥狀，另外1-5％會發(fā)展成被稱作肝細胞癌的肝癌。不幸的是，所有受感染的人群都處于這些威脅生命的癥狀的危險中，因為沒有人能夠預測誰會最終發(fā)展成這些疾病。HCV是黃病毒科中小的、包膜的單股正鏈RNA病毒。該基因組是大約10,000個核苷酸并編碼一種大約3,000個氨基酸的單種多聚蛋白。該多聚蛋白被宿主細胞和病毒蛋白酶加工成三種主要的結(jié)構(gòu)蛋白和七種病毒復制所必須的非結(jié)構(gòu)蛋白。幾種在基因序列上略有不同的HCV基因型已經(jīng)被確認為與對干擾素α治療的響應不同有關(guān)。HCV在與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)緊密相聯(lián)的細胞質(zhì)中的受感染細胞中復制。釋放出引入的正指向(positivesense)RNA并通過內(nèi)部引發(fā)機制引發(fā)轉(zhuǎn)譯。內(nèi)部引發(fā)受到基因組5’端的順式作用RNA單元的指引；一些報道已經(jīng)提出，在最初的700個核苷酸中看出這種內(nèi)部核糖體進入位點或IRES的完整活性，其跨越5’非編碼區(qū)(UTR)和開放閱讀框的最初123個氨基酸。HCV的所有蛋白質(zhì)產(chǎn)物都是通過大(大約3000個氨基酸)多聚蛋白的蛋白水解裂解產(chǎn)生的，這是在三種蛋白酶之一的作用下進行的宿主信號肽酶、病毒自裂解金屬蛋白酶NS2或病毒絲氨酸蛋白酶NS3/4A。這些酶的結(jié)合作用產(chǎn)生了病毒基因組RNA的復制和封裝(packaging)所需的結(jié)構(gòu)蛋白(C、E1和E2)和非結(jié)構(gòu)(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)蛋白。NS5B是負責將輸入的基因組RNA轉(zhuǎn)化成負鏈復制品(complimentaryRNA或cRNA；cRNA隨后充當被更正指向的基因組/信使RNA的NS5B轉(zhuǎn)錄的模板)的依賴于病毒RNA的RNA聚合酶(RDRP)。極其需要有效的疫苗，但是在近期內(nèi)不可能有進展，因為i)缺乏有效的細胞培養(yǎng)體系和小的動物模型；ii)弱的中和體液和保護性細胞免疫響應；iii)病毒的明顯遺傳變異性；和iv)缺乏病毒校對機制。一些機構(gòu)和實驗室正在努力識別和開發(fā)抗-HCV藥。目前唯一有效的抗HCV治療是α-干擾素，其僅在少部分受感染患者中降低了肝和血液中病毒的量(病毒負載量)。α-干擾素在十多年前首次批準用于HCV治療。α-干擾素是響應病毒感染而制成的宿主蛋白并具有天然的抗病毒活性。然而，干擾素的這些標準形式現(xiàn)在正被聚乙二醇化(pegylated)干擾素(peginterferons)代替。聚乙二醇化干擾素是通過添加大的聚乙二醇惰性分子而化學改性的α-干擾素。目前，最佳用藥安排似乎是結(jié)合使用聚乙二醇化α-干擾素和核苷利巴韋林(Ribavarin，一種對許多病毒具有活性的口服抗病毒劑)的24或48周療程。利巴韋林本身對HCV幾乎無效，但是將其加入干擾素中就可以將持續(xù)應答率提高兩至三倍。但是，對干擾素/利巴韋林結(jié)合治療的應答率適中，為50-60％，盡管對選定的HCV基因型(特別是基因型2和3)的應答率通常更高。在治療過程中變成HCVRNA陰性的患者中，當治療停止時，復發(fā)的比例相當大。此外，這些試劑通常都有明顯的負面副作用。服用干擾素的患者通常產(chǎn)生流感類癥狀。聚乙二醇化干擾素與骨髓抑制作用相關(guān)。重要的是，α-干擾素具有多種神經(jīng)精神病學作用。長期治療會造成明顯的易怒、焦慮、個性轉(zhuǎn)變、抑郁，甚至自殺或急性精神病。在具有之前用藥史或酗酒史的病人中，干擾素治療還會引起復發(fā)。利巴韋林治療的副作用包括組胺類副作用(瘙癢和鼻部窒息)和由劑量相關(guān)的紅細胞溶血作用和組胺類副作用引起的貧血癥。綜合上述情況，事實表明非常需要沒有上述缺點的丙型肝炎病毒復制的有效小分子抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式1的化合物(下示)并包括具有抗病毒活性的某些氮雜苯并呋喃取代的硫脲和相關(guān)化合物。本發(fā)明提供了作為丙型肝炎病毒復制的有效和/或選擇性抑制劑的式1的化合物。本發(fā)明還提供了含有一種或多種式1的化合物或這些化合物的鹽、溶劑合物或酰化藥物前體和一種或多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明進一步包括通過對患者施用能有效降低疾病征兆或癥狀的量的式1的化合物來治療患有某些傳染病的患者的方法。這些傳染病包括病毒感染，特別是HCV感染。本發(fā)明特別包括治療患有傳染病的人類患者的方法，但是也包括治療患有傳染病的其它動物，包括家禽和家養(yǎng)寵物的方法。治療方法包括作為單一活性劑施用式1的化合物或與一種或多種其它治療劑結(jié)合施用式1的化合物。本申請還公開了一種通過對感染了HCV的患者施用足以在活體外抑制HCV復制子復制的濃度的式1的化合物或鹽來在活體內(nèi)抑制HCV復制的方法。因此，在第一方面，本發(fā)明包括式1的化合物及其可藥用鹽式1變量Ar、A1、A2、A3、A4、R5、R6、R7、V、W、X和Y定義如下。X和W獨立地為O、S、NR或不存在，其中R是氫，任選取代的C1-C6烷基，或任選取代的(芳基)C0-C4烷基。V是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基，或不存在。Y是C1-C6烷基、被C3-C7環(huán)烷基取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C3-C7環(huán)烷基，或Y不存在；其中當V不存在時，W不存在。A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；且A4是氮或CR4；其中A1、A2、A3或A4中1或2個是氮。當存在時，R1-R4獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙酰基、-NHCO2、-NHSO2、C1-C2鹵烷基、和C1-C2鹵烷氧基，和C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烷?；?、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基羧酰胺、單-和二(C1-C6烷基)羧酰胺、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基、C2-C7單環(huán)雜環(huán)烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基；它們各自被0至5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。R5是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基。R6和R7獨立地為氫，或R6和R7獨立地為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代，或R6和R7連接形成任選含有一個額外的選自N、S和O的雜原子的5元至7元飽和或單不飽和雜環(huán)，該5至7元飽和或單不飽和雜環(huán)被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。本文公開的式1的某些化合物在HCV復制檢定，例如下文實施例5所述的HCV復制子檢定中表現(xiàn)出良好的活性。優(yōu)選的式1的化合物在HCV復制子檢定中表現(xiàn)出大約10微摩爾或更低的EC50，或更優(yōu)選大約1微摩爾或更低的EC50；或再優(yōu)選大約500毫微摩爾或更低的EC50。具體實施例方式化學描述和術(shù)語在詳細描述本發(fā)明之前，提供此處所用的某些術(shù)語的定義是有用的。使用標準命名法描述本發(fā)明的化合物。除非另行說明，此處使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常的理解相同的含義。式1包括其所有子公式。例如，式1包括式2-12的化合物。在某些情況下，式1的化合物在文中是指氮雜苯并呋喃取代的硫脲。術(shù)語“氮雜苯并呋喃”用于指苯并類似物，即稠合到呋喃基環(huán)上的含有一個或多個氮原子的六元芳環(huán)。在某些情況下，式1的化合物可以含有一種或多種不對稱元素，例如stereogenic中心、stereogenic軸和類似物，例如不對稱碳原子，由此化合物可以以不同的立體異構(gòu)形式存在。這些化合物可以是，例如，外消旋物或光學活性形式。對于具有兩個或多個不對稱元素的化合物，這些化合物還可以是非對映體的混合物。對于具有不對稱中心的化合物，應該理解的是，包括了其所有的光學異構(gòu)體和混合物。此外，含有碳-碳雙鍵的化合物可以具有Z-和E-形式，這些化合物的所有異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明中。在這些情況下，可以通過不對稱合成，由光學純(opticallypure)前體的合成，或通過外消旋物的拆分，獲得單對映體，也就是光學活性形式。外消旋物的拆分也可以通過傳統(tǒng)方法實現(xiàn)，例如在存在拆分劑的情況下結(jié)晶，或使用例如手性HPLC柱進行色譜法。當化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時，本發(fā)明并不限于任一種特定互變異構(gòu)體，而是包括所有互變異構(gòu)形式。本發(fā)明包括含有化合物中出現(xiàn)的原子的所有可能同位素的式1的化合物。同位素包括那些具有相同原子數(shù)和不同質(zhì)量數(shù)的原子。作為一般例子，但沒有限制性，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。文中使用包括變量例如Ar、V、W、X、Y、A1-A4和R5-R7的通式描述某些化合物。除非另行指明，式1中的各個變量獨立于其它變量進行定義。因此，如果說一個基團被取代，例如被0-2個R*取代，那么所述基團可以被最多兩個R*基團取代，且R*在每種情況下都獨立地選自R*的定義。此外，取代基和/或變量的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才可行。此處使用的術(shù)語“取代”是指在指定原子或基團上的任意一個或多個氫被所指基團取代，條件是不超過指定原子的正常價態(tài)。當取代基是氧基(也就是＝O)時，原子上的兩個氫被取代。當芳族部分被一個氧基取代時，芳環(huán)被相應的部分不飽和環(huán)取代。例如，被氧基取代的吡啶基是吡啶酮。取代基和/或變量的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物或有效合成中間體時才可行。穩(wěn)定化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)是指足夠堅固從而在從反應混合物中分離出來并隨后配入有效治療劑中后還存在的化合物。術(shù)語“任選取代”是指這些基團可以是未取代的，或在一個或多個任意有效位置，通常1、2、3或4位被一個或多個如文中所公開的合適基團取代?？梢栽凇叭〈蔽恢么嬖诘暮线m基團包括，但不限于，例如鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；?例如C2-C6烷?；?，例如?；蝾愃苹鶊F)；酰胺基；烷基(包括含有1至大約8個碳原子，或1至大約6個碳原子的環(huán)烷基)；鏈烯基和炔基(包括含有一個或多個不飽和鍵和2至大約8個，或2至大約6個碳原子的基團)；含有一個或多個氧鍵和1至大約8個，或1至大約6個碳原子的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基和5，6，7，8-四氫萘氧基；烷基硫基，包括含有一個或多個硫醚鍵和1至大約8個碳原子，或1至大約6個碳原子的烷基硫基；烷基亞硫?；?，包括含有一個或多個亞硫?；I和1至大約8個碳原子，或1至大約6個碳原子的烷基亞硫?；煌榛酋；ê幸粋€或多個磺?；I和1至大約8個碳原子，或1至大約6個碳原子的烷基磺?；?；氨基烷基，其可以含有一個氮原子或一個以上氮原子，和1至大約8個，或1至大約6個碳原子；含有6個或更多碳和一個或多個環(huán)(例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、或類似基團，各個環(huán)是取代或未取代的芳環(huán))的芳基；含有1至3個單獨或稠合環(huán)和6至大約18個環(huán)碳原子的芳基烷基，其中芐基是示例性的芳基烷基；含有1至3個單獨或稠合環(huán)和6至大約18個環(huán)碳原子的芳基烷氧基，其中芐氧基是示例性的芳基烷氧基；或含有1至3個單獨或稠合環(huán)(每個環(huán)為3至大約8元)和至少一個含有一個或多個N、O或S原子的環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團。不在兩個字母或符號之間的短劃線(“-”)是指取代基的連接點。例如，-(CH2)C3-C8環(huán)烷基通過亞甲基(CH2)的碳連接。此處所用的“乙?；笔鞘?(C＝O)CH3的基團。此處使用的“烷基”包括含有特定數(shù)量的碳原子，通常1至大約12個碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。此處使用的術(shù)語C1-C8烷基是指含有1至大約8個碳原子的烷基。當C0-Cn烷基與另一基團結(jié)合使用時，例如(芳基)C0-C4烷基，所指基團，在這種情況下是芳基，通過單個共價鍵(C0)直接鍵合，或通過含有特定數(shù)量的碳原子(在這種情況是1至大約4個碳原子)的烷基鏈連接。烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和叔戊基。此處所述的烷基通常含有1至大約12個碳原子。優(yōu)選的烷基是低碳烷基，這些烷基含有1至大約8個碳原子，1至大約6個碳原子，或1至大約4個碳原子，例如C1-C8、C1-C6和C1-C4烷基。此處使用的“鏈烯基”是指含有一個或多個不飽和碳-碳鍵的直鏈或支鏈烴鏈，碳-碳鍵可以出現(xiàn)在沿鏈的任何穩(wěn)定位置。此處所述的鏈烯基通常含有2至大約12個碳原子。優(yōu)選的鏈烯基是低碳鏈烯基，這些鏈烯基含有2至大約8個碳原子，例如C2-C8、C2-C6和C2-C4鏈烯基。鏈烯基的例子包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。此處使用的“炔基“是指含有一個或多個三碳-碳鍵的直鏈或支鏈烴鏈，三碳-碳鍵可以出現(xiàn)在沿鏈的任何穩(wěn)定位置，例如乙炔基和丙炔基。此處所述的炔基通常含有2至大約12個碳原子。優(yōu)選的炔基是低碳炔基，這些炔基含有2至大約8個碳原子，例如C2-C8、C2-C6和C2-C4炔基?！巴檠趸笔侵钢付〝?shù)量的碳原子通過氧橋(-O-)連接的上述烷基。烷氧基的例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基?！版溝┭趸笔侵钢付〝?shù)量的碳原子通過氧橋(-O-)連接的上述鏈烯基。鏈烯氧基的例子包括，但不限于，丙-1-烯基氧基和丁-1-烯基氧基。“烷酰基“是指通過酮(-(C＝O)-)橋連接的上述烷基。烷?；兄付〝?shù)量的碳原子，其中酮基的碳包括在碳原子數(shù)中。例如，C2烷?；鞘紺H3(C＝O)-的乙?；?。此處所用的術(shù)語“烷酰氧基“是指通過氧(-O)橋連接的含有指定數(shù)量碳原子的如上所述的烷?；轷Ｑ趸睦影ㄊ紺H3(CH2)(C＝O)-O-的基團和類似基團。此處使用的術(shù)語“單-和/或二-烷基羧酰胺”是指式(烷基1)-NH-(C＝O)-和(烷基1)(烷基2)-N-(C＝O)-的基團，其中烷基1和烷基2基團是獨立地選出的含有指定數(shù)量碳原子的上述烷基。單和/或二-烷基羧酰胺還指式-NH(C＝O)(烷基1)和-N(烷基2)(C＝O)(烷基1)的基團，連接點為氮原子時的羧酰胺，其中烷基1和烷基2是獨立地選出的含有指定數(shù)量碳原子的上述烷基。此處使用的術(shù)語“單-和/或二-烷基磺酰胺”是指式-NHSO2(烷基1)和-N(烷基2)SO2(烷基1)的基團，其中烷基1和烷基2是獨立地選出的含有指定數(shù)量碳原子的上述烷基。此處使用的“烷基亞硫?；笔侵竿榛?(SO)-，其中烷基是含有指定數(shù)量碳原子的上述烷基。示例性烷基亞硫?；且一鶃喠蝓；?。此處使用的“烷基磺?；笔侵竿榛?(SO2)-，其中烷基是含有指定數(shù)量碳原子的上述烷基。示例性烷基磺?；羌谆酋；?。此處使用的“烷基硫基”是指烷基-S-，其中烷基是含有指定數(shù)量碳原子的上述烷基。示例性烷基硫基是甲基硫基。此處使用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過酮(-(C＝O)-)橋連接的含有指定數(shù)量碳原子的上述烷氧基。烷氧基羰基的烷氧基部分含有指定數(shù)量的碳原子；酮橋的碳不包含在該數(shù)中。例如，C3烷氧基羰基是指式CH3(CH2)2-O-(C＝O)-或(CH3)2(CH)-O-(C＝O)-的基團。此處使用的“氨基烷基”是含有指定數(shù)量碳原子并被至少一個氨基取代基(-NH2)取代的如文中所定義的烷基。氨基烷基，與文中所述的其它基團一樣，可以另外被取代。此處使用的術(shù)語“單-和/或二-烷基氨基”是指仲或叔烷基氨基，其中烷基如上所述并含有指定數(shù)量的碳原子。烷基氨基的連接點在氮上。獨立地選擇烷基。單-和二-烷基氨基的例子包括乙基氨基、二甲基氨基、和甲基-丙基-氨基?！皢?和/或二烷基氨基烷基”是通過含有特定數(shù)量碳原子的烷基連接鍵連接的單-和/或二-烷基氨基，例如二-甲基氨基乙基。叔氨基取代基可以表示為術(shù)語N-R-N-R’，表明R和R’都連接到單個氮原子上。此處使用的術(shù)語“單-和/或二-烷基氨基烷基”是指通過含有特定數(shù)量碳原子的烷基連接鍵連接的上述單-和/或二-烷基氨基。此處使用的術(shù)語“芳基”是指在芳環(huán)中僅含有碳的芳族基。這些芳族基可以進一步被碳或非碳原子或基團取代。典型的芳基含有1或2個單獨的、稠合的、或側(cè)面的環(huán)和6至大約12個環(huán)原子，不以雜原子作為環(huán)原子。所述芳基可以被取代。這種取代可以包括稠合到任選含有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至7-元飽和環(huán)狀基團上以形成例如3，4-亞甲基二氧-苯基。芳基包括，例如，苯基、萘基，包括1-萘基和2-萘基，和聯(lián)苯基。在術(shù)語“(芳基)烷基”中，芳基和烷基如上所述，并且連接點在烷基上?！?芳基)C0-C4烷基”是指通過單個共價鍵(芳基)C0烷基直接連接或通過含有1至大約4個碳原子的烷基連接的芳基。術(shù)語(芳基)烷基包括，但不限于，芐基、苯乙基和胡椒基。此處使用的“環(huán)烷基”是指含有特定數(shù)量碳原子，通常3至大約10個環(huán)碳原子的單環(huán)或多環(huán)飽和烴環(huán)基團。單環(huán)環(huán)烷基通常含有3至大約8個碳環(huán)原子或3至大約7個碳環(huán)原子。多環(huán)環(huán)烷基可以含有2或3個稠合環(huán)烷基環(huán)或含有橋接或籠型(caged)環(huán)烷基。環(huán)烷基取代基可以側(cè)接到取代氮或碳原子上，或在鍵合到可能含有兩個取代基的取代碳原子上時，環(huán)烷基可以作為螺旋(spiro)基團連接。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，以及橋接或籠型環(huán)基團，例如降冰片烷或金剛烷。在術(shù)語“(環(huán)烷基)烷基”中，環(huán)烷基和烷基如上所述，且連接點在烷基上。該術(shù)語包括，但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基甲基?！?環(huán)烷基)C0-C2烷基”是指通過單個共價鍵直接連接(也就是(環(huán)烷基)C0烷基)或通過含有1至大約2個碳原子的烷基連接的環(huán)烷基。此處所用的術(shù)語“環(huán)烷基羧酰胺”是指通過-NH-(C＝O)-連接鍵連接的上述環(huán)烷基，其中環(huán)烷基共價鍵合到氮原子上?！?-至10-元雙環(huán)碳環(huán)基團”是指含有2個環(huán)，總共9或10個環(huán)原子的飽和、部分飽和和芳族環(huán)基，其中所有環(huán)原子都是碳。例子包括萘基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基。在文中所述的某些具體實施方式中，9-至10-元雙環(huán)碳環(huán)基團是兩個環(huán)中不超過一個是芳族時的基團。此處所用的“鹵烷基”是指含有特定數(shù)量碳原子的被1個或多個鹵原子(通常最多達到鹵原子的最大容許數(shù)量)取代的支鏈和直鏈烷基。鹵烷基的例子包括，但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。“鹵烷氧基“是指通過氧橋連接的上述鹵烷基。此處使用的“鹵基”或“鹵素”是指氟基、氯基、溴基或碘基。此處使用的“雜芳基”是指含有1至3個，或優(yōu)選1至2個選自N、O和S的雜原子的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)芳環(huán)，其中剩余環(huán)原子是碳；或含有至少一個含有1至3個，或優(yōu)選1至2個選自N、O和S的雜原子的(剩余環(huán)原子為碳)5-至7-元芳環(huán)的穩(wěn)定的雙環(huán)或三環(huán)體系。當雜芳基中S和O原子的總數(shù)超過1時，這些雜原子互相不相鄰。雜芳基中S和O原子的總數(shù)優(yōu)選不超過2。芳族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)特別優(yōu)選不超過1。雜芳基的例子包括，但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、pyridizinyl、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[d]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并二噁唑基、二氫苯并二氧基(dihydrobenzodioxynyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基和異噁唑基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有1至大約3個選自N、O和S的雜原子的飽和單環(huán)基團，剩余環(huán)原子為碳；或含有至少一個N、O或S環(huán)原子(剩余原子為碳)的飽和雙環(huán)體系。單環(huán)雜環(huán)烷基含有4至大約8個環(huán)原子，更通常含有5至7個環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基通常含有大約5至大約12個環(huán)原子。在某些情況下，雜環(huán)烷基的大小是由該基團所含的環(huán)碳原子的數(shù)量表示的。例如C2-C7雜環(huán)烷基含有2至大約7個環(huán)碳原子，剩余環(huán)原子，最多每環(huán)大約3個，選自N、O和S。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括C2-C7單環(huán)雜環(huán)烷基和C5-C10雙環(huán)雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的例子包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。術(shù)語“5-至7-元飽和或單不飽和雜環(huán)”是指含有5至7個環(huán)原子并任選含有一個不飽和鍵(例如鏈烯基或炔基鍵)的環(huán)狀基團。5-至7-元飽和或單不飽和雜環(huán)含有1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子。飽和的這些環(huán)的例子包括哌嗪、哌啶、嗎啉和吡咯烷。單不飽和的這些環(huán)的例子包括1，2，3，6-四氫吡啶和2，3-二氫噁唑。術(shù)語“9-至10-元雙環(huán)雜環(huán)基團”是指含有2個環(huán)，總共9個或10個環(huán)原子(1至大約4個環(huán)原子獨立地選自N、S和O，剩余環(huán)原子為碳)的飽和、部分不飽和芳環(huán)。例子包括喹啉基、二氫喹啉基、和吲哚基。在文中所述的某些具體實施方式中，9-至10-元雙環(huán)雜環(huán)基團含有一個環(huán)氮原子，剩余還原子為碳。此處所用的“亞氨基”是式C＝N的基團，其中碳原子額外含有兩條單鍵?！巴榛鶃啺被焙泄矁r鍵合到亞氨基的氮原子上的上述烷基。烷基亞氨基的烷基部分可以任選被取代。此處使用的“硫基羰基”是式C＝S的基團，其中碳原子額外含有兩條單鍵?！翱伤幱名}”包括所公開的化合物的衍生物，其中通過制造其無毒酸式或堿式鹽來改變母體化合物，并進一步是指這些化合物及其鹽的可藥用溶劑合物。可藥用鹽的例子包括，但不限于，堿性殘基(例如胺)的無機或有機酸式鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿金屬或有機鹽；和類似物。可藥用鹽包括由無毒無機或有機酸形成的母體化合物的傳統(tǒng)無毒鹽和季銨鹽。例如，傳統(tǒng)無毒酸式鹽包括由無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和類似物)生成的鹽；和由有機酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、mesylic、esylic、besylic、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4，和類似物)制成的鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可以由母體化合物、堿性或酸性部分通過傳統(tǒng)化學法合成。通常，可以通過使這些化合物的自由酸形式與化學計量的適當堿(例如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似物)反應來制備這些鹽。這些反應通常在水中或在有機溶劑中，或在兩者的混合物中進行。通常，如果可行，非水介質(zhì)(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)是優(yōu)選的?？梢栽诶鏡emington’sPharmaceuticalSciences，第17版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，p.1418(1985)中可以找到其它合適鹽的名單。術(shù)語“藥物前體”包括用在哺乳動物對象時，例如在藥物前體的代謝過程中，變成式1的化合物的任何化合物。藥物前體的例子包括，但不限于，式1的化合物中官能團(例如醇或胺基團)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯和類似衍生物。術(shù)語本發(fā)明的化合物的“治療有效量”是指用在人類或非人類患者時，能有效提供治療益處(例如改善癥狀)的量，例如能有效降低病毒感染癥狀的量，優(yōu)選足以降低HCV感染癥狀的量。在某些情況下，病毒感染患者可能未表現(xiàn)出被感染的癥狀。因此，治療有效量的化合物也是足以防止患者血液、血清或組織內(nèi)病毒或病毒抗體可檢測量的明顯提高或足以明顯降低這種可檢測量的量。病毒或病毒抗體可檢測量的明顯提高或降低是在具有統(tǒng)計顯著性的標準參數(shù)試驗(例如Student’sT-試驗，其中p＜0.05)中統(tǒng)計學上明顯的任何可檢測變化。此處使用的“復制子”包括能夠極大地在其自控制下復制的任何遺傳成分，例如質(zhì)粒、粘粒、桿粒(bacmid)、噬菌體或病毒。復制子可以是RNA或DNA并可以是單鏈或雙鏈的。此處使用的“核酸”或“核酸分子”是指任何DNA或RNA分子，無論是單鏈或雙鏈的，并且如果是單鏈的，其互補序列的分子是直線或圓形。在討論核酸分子時，在此根據(jù)在5’至3’方向提供序列的正常慣例描述特定核酸分子的序列或結(jié)構(gòu)。病毒抑制劑本發(fā)明提供了同樣如上所述的式1的化合物和鹽，式1但是其中變量Ar的定義如下Ar是被0至5個獨立地選自下列基團的取代基取代的芳基或雜芳基(iii)鹵素、羥基、氰基、硝基、氧基、C1-C2鹵烷基、和C1-C2鹵烷氧基和(iv)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、單-和二-(C1-C8烷基)氨基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C8烷?；2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、單-和二-(C1-C8烷基)羧酰胺、(C3-C7環(huán)烷基)羧酰胺、和C1-C8烷基硫基，和(v)-GRa。G選自-(CH2)n-、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-O(C＝O)-、和-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m獨立地為0、1、2、3或4；且Ra選自C3-C8環(huán)烷基、C2-C7單環(huán)雜環(huán)烷基、單不飽和5至7元雜環(huán)、9至10元雙環(huán)碳環(huán)基團、含有1個氮原子的9至10元雙環(huán)雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；(iv)和(v)各自被0至5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基取代。變量V、W、X和Y本發(fā)明包括X是氧且Y是-CH2-時的式1的化合物和鹽。本發(fā)明包括X是氧且Y是-CH2CH2-時的式1的化合物和鹽。本發(fā)明包括X和Y不存在時的式1的化合物和鹽。本發(fā)明包括V和W不存在時的式1的化合物和鹽。本發(fā)明包括V是C1-C2烷基且W不存在時的式1的化合物和鹽。變量A1-A4本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中A1是氮；A2是CR2；A3是CR3；且A4是CR4，例如式1-A的化合物和鹽式1-A。本發(fā)明還包括下述式1的化合物和鹽，其中A1是CR1；A2是氮；A3是CR3；且A4是CR4，例如式1-B的化合物和鹽式1-B。本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中A1是CR1；A2是CR2；A3是氮；且A4是CR4，例如式1-C的化合物和鹽式1-C。本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中A1是CR1；A2是CR2；A3是CR3；且A4是氮，例如式1-D的化合物和鹽式1-D。本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中A1是氮；A2是CR2；A3是氮；且A4是CR4，例如式1-E的化合物和鹽式1-E。本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中A1是CR1；A2是氮；A3是CR3；且A4是氮，例如式1-F的化合物和鹽式1-F。本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中A1是氮；A2是CR2；A3是CR3；且A4是氮，例如式1-G的化合物和鹽式1-G。本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自(i)氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基，和(ii)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基硫基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基；它們各自被0至5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。本發(fā)明還包括下述式1的化合物和鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷基硫基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基。本發(fā)明還包括下述式1的化合物和鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；⑷谆?、三氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、吡咯烷基、苯基和吡啶基。變量R5本發(fā)明包括其中R5是氫或甲基時式1的化合物和鹽。變量R6和R7本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中R6和R7獨立地為氫、或C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。本發(fā)明還包括其中R6和R7獨立地為氫、甲基或乙基時式1的化合物和鹽。變量Ar本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并[d]噁唑基、二氫苯并二氧基、吲哚基、吡唑并嘧啶基、噻吩吡唑基、或苯并吡喃基，它們各自被0至5個獨立地選自(iii)、(iv)和(v)的取代基取代。本發(fā)明包括下述式1的化合物和鹽，其中Ar是苯基或吡啶基；它們各自被0至5個獨立地選自(iii)、(iv)和(v)的取代基取代。其中(iii)代表鹵素、羥基、氰基、硝基、氧基、C1-C2鹵烷基、和C1-C2鹵烷氧基，和(iv)代表C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、單-和二-(C1-C8烷基)氨基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C8烷?；?、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、單-和二-(C1-C8烷基)羧酰胺、(C3-C7環(huán)烷基)羧酰胺、和C1-C8烷基硫基，和(v)代表-GRa，其中G選自-(CH2)n-、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-O(C＝O)-、和-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m獨立地為0、1、2、3或4；且Ra選自C3-C8環(huán)烷基、C2-C7單環(huán)雜環(huán)烷基、單不飽和5至7元雜環(huán)、9至10元雙環(huán)碳環(huán)基團、含有1個氮原子的9至10元雙環(huán)雜環(huán)基團、芳基和雜芳基。(iv)和(v)各自被0至5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基取代。在某些具體實施例方式中1，本發(fā)明涉及下示式2-12的化合物和鹽。其中A1-A4具有上述定義。A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH，其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮。R5是氫或甲基。R6和R7是氫或甲基。R10是C1-C6烷基。R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基。這些取代基可以取代與它們相連的環(huán)上的任何氫原子。例如，當A8是CH時，R11可以取代氫原子，使得A8為CR11。R12代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；或在式4至7和9至10的化合物中，R12也可以代表含有1或2個氧原子并稠合到與其相連的苯基上的5至7元含氧環(huán)。在某些具體實施方式中，5至7元含氧環(huán)是雜環(huán)烷基環(huán)。R13和R14獨立地為氫或甲基，且m為0、1或2。R15代表C3-C6烷氧基或C3-C6烷基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和單-和二-(C1-C5烷基)氨基的取代基取代。R16是氫或C1-C4烷基。在式8中，J是氮或CH；且Q是O、NR16或CH2。在式11和12中，Q不存在、為Q、-CR13R14-或NR16，且Ra是9至10元雙環(huán)碳環(huán)基團或含有1個氮原子的9至10元雙環(huán)雜環(huán)基團，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。在某些具體實施方式中，Ra是2，3-二氫化茚基或喹啉基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。當R12是含有1或2個氧原子并稠合到與其相連的苯基上的5至7元環(huán)時，式4至7和9至10的化合物的例子包括下列(式4的化合物，其中R12是含有1個氧，稠合到與其相連的苯基上的5元環(huán))(式5的化合物，其中R12代表甲基和含有2個氧，稠合到與其相連的苯基上的5元環(huán))(式6的化合物，其中R12代表甲氧基和含有2個氧，稠合到與其相連的苯基上的6元環(huán))(式7的化合物，其中R12代表含有1個氧，稠合到與其相連的苯基上的6元環(huán))本發(fā)明包括上述式2-12的化合物和鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；⑷谆?、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基硫基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基。本發(fā)明進一步包括上述下述式2-12的化合物和鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、乙?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、吡咯烷基、苯基和吡啶基。本發(fā)明包括X和Y都不存在時的上述式2-12的化合物和鹽。本發(fā)明還包括R5、R6和R7都是氫時的式2-12的化合物和鹽。變量，例如A1-A4、R5、R6、R7、V、W、X、Y和Ar具有文中所述任何定義組合的式1的化合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，式1的化合物，其中A1是氮；A2是CR2；A3是CR3；且A4是CR4，其中R2-R4獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、乙?；⑷谆?、三氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、吡咯烷基、苯基和吡啶基。且Ar是苯基或吡啶基；它們各自被0至5個獨立地選自(iii)、(iv)和(v)的取代基取代。不希望受制于任何特定理論，式1的化合物的抗-HCV活性歸因于它們抑制HCV復制子復制的活性?；贖CV復制的檢定，例如實施例5中提供的檢定，優(yōu)選的式1的化合物在HCV復制子中表現(xiàn)出大約10微摩爾或更低的EC50，或更優(yōu)選大約1微摩爾或更低的EC50；或大約500毫微摩爾或更低的EC50。優(yōu)選的式1的化合物具有某些藥理特性。這些性質(zhì)包括，但不限于生物利用率、低毒性、低血清蛋白結(jié)合和合意的體外和體內(nèi)半衰期。本發(fā)明包括成套配方(packaged)的藥物制劑。這種成套配方的藥物制劑包括在容器中的含有一種或多種式1的化合物或鹽的藥物組合物和使用該組合物治療丙型肝炎感染(HCV感染)患者的說明。藥物制劑式1的化合物和鹽可以作為純化學品施用，但是優(yōu)選作為制藥組合物或制劑施用。因此，本發(fā)明提供了含有式1的化合物或可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體、賦形劑、佐劑、稀釋劑或其它組分的藥物制劑。通式1的化合物可以作為含有傳統(tǒng)無毒可藥用載體、賦形劑、佐劑和媒介物的單位劑型制劑口服、局部給藥、腸道外給藥、吸入或噴霧給藥、舌下給藥、透皮給藥、經(jīng)口腔給藥、直腸給藥、作為眼用溶液給藥、或通過其它方法給藥。除了本化合物，本發(fā)明的組合物可以含有可藥用載體、一種或多種適合用于動物的相容的固體或液體填料稀釋劑或包囊(encapsulating)物質(zhì)。載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使它們適合用于被治療的動物。載體可以是惰性或可以具有自己的藥用益處。與化合物一起使用的載體量足以提供每單位劑量化合物的實際施用材料量。示例性可藥用載體或其組分是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如TWEENS；濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；增香劑；壓片劑、穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。特別地，用于全身給藥的可藥用載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水、和無熱原水。用于腸道外給藥的優(yōu)選載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在藥物組合物中可以包含不會明顯干擾本發(fā)明的化合物的活性的任選活性劑。將有效濃度的本發(fā)明的一種或多種化合物(包括其可藥用鹽、酯或其它衍生物)與合適的藥用載體、賦形劑、佐劑或媒介物混合。在化合物溶度不足的情況下，可以使用將化合物增溶的方法。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并包括，但不限于，使用共溶劑，例如二甲亞砜(DMSO)，使用表面活性劑，例如Tween，或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。也可以使用這些化合物的衍生物(例如這些化合物的鹽或藥物前體)配制有效的藥物組合物。在混合或添加式1的化合物時，所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳狀液或類似物。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預定給藥模式和化合物在所選載體或賦形劑中的溶度?？梢詰{經(jīng)驗測定足以改善所治療的疾病、失調(diào)癥或病癥的癥狀的有效濃度。含有通式1的化合物的藥物組合物可以是適合口服的形式，例如片劑、錠劑、糖錠、水或油分散體、分散性粉末或顆粒、乳狀液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑?？梢园凑账幬锝M合物制造領(lǐng)域已知的任何方法制備口服組合物，并且這些組合物可以含有一種或多種試劑，例如甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑，以提供制藥上優(yōu)異和可口的制劑。口服制劑含有0.1至99％本發(fā)明的化合物和通常至少大約5％(wt％)本發(fā)明的化合物。一些具體實施方式含有大約25％至大約50％或5％至75％本發(fā)明的化合物。液體制劑本發(fā)明的化合物可以加入口服液體制劑中，例如水或油分散體、溶液、乳狀液、糖漿或酏劑。此外，含有這些化合物的制劑可以作為干燥產(chǎn)品在使用前與水或其它合適載體結(jié)合。這些液體制劑可以含有傳統(tǒng)添加劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、和氫化可食脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯樹膠)、非水載體，其可以包含食用油(例如，杏仁油、分餾椰子油、甲硅烷酯、丙二醇和乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸)?？诜M合物還包含液體溶液、乳狀液、懸浮液、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿和類似物。適合制備這些組合物的可藥用載體是本領(lǐng)域公知的?？诜苿┛梢院蟹栏瘎?、增香劑、甜味劑，例如蔗糖或糖精、味道掩蔽劑和著色劑。糖漿、酏劑、乳狀液和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。糖漿和酏劑可以用甜味劑(例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。這些制劑還可以含有緩和劑。懸浮液對于懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICELRC-591、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨酸酯80；典型的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。水懸浮液含有與適合制造水懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這些賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑；可以是天然生成的磷脂，例如，卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇生成的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇替代物)、或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐生成的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐替代物)。水分散體還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯。可以通過使活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制油懸浮液。油懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六烷醇?？梢约尤肴缟纤龅奶鹞秳┖驮鱿銊┮蕴峁┛煽诘目诜苿??？梢约尤肟箟难嶂惖目寡趸瘎┮员４孢@些組合物。乳狀液本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳狀液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然生成的樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、天然生成的磷脂(例如大豆、卵磷脂)，和由脂肪酸和己糖醇、酐生成的酯或偏酯(例如失水山梨糖醇單油酸酯)，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。分散性粉末適合通過添加水制備水懸浮液的分散性粉末和顆粒提供了與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的例子如上。藥片和膠囊藥片通常含有作為惰性稀釋劑的傳統(tǒng)的制藥相容性佐劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如淀粉、藻酸和交聯(lián)羥甲纖維素(croscarmelose)；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石?？梢允褂枚趸柚惖闹鲃┨岣叻勰┗旌衔锏牧鲃犹匦??？梢愿鶕?jù)外觀加入著色劑，例如FD&C染料。增甜劑和增香劑，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，是可咀嚼藥片的有用佐劑。膠囊(包括長效和緩釋制劑)通常含有一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決于味道、成本和貯存穩(wěn)定性之類的從屬考慮因素。這些組合物還可以通過傳統(tǒng)方法，通常用pH或時間依賴型涂料涂布，從而使該化合物在腸胃系統(tǒng)內(nèi)在所需局部給藥位置附近釋放，或在各種時間釋放以延長所需作用。這樣的劑型通常包括，但不限于，一種或多種乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit涂料、蠟和蟲膠?？诜苿┻€可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或是軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水或油介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。注射和腸道外制劑藥物組合物可以是無菌可注射水或油質(zhì)懸浮液的形式。該懸浮液可以按照已知技術(shù)使用上述適合的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑還可以是在無毒的母體可接受(parentallyacceptable)稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受載體和溶劑包括水、林格氏溶液、和等滲氯化鈉溶液。此外，傳統(tǒng)上使用無菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成單-或二甘油酯。此外，在可注射藥的制備中可以使用油酸之類的脂肪酸。式1的化合物可以在無菌介質(zhì)中腸道外給藥。腸道外給藥包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉注射、鞘內(nèi)注射或輸液技術(shù)。藥物，根據(jù)所用載體和濃度，可以懸浮或溶解在載體中。有利地，可以在載體中溶解局部麻醉藥、防腐劑和緩沖劑之類的佐劑。在腸道外給藥的組合物中，載體構(gòu)成所有組合物重量的至少大約90wt％。栓劑式1的化合物還可以作為直腸給藥用的栓劑形式使用。這些組合物可以通過將藥物與合適的無刺激賦形劑混合來制備，該賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體并因此在直腸內(nèi)熔化以釋放藥物。這些材料是可可油和聚乙二醇。局部制劑本發(fā)明的化合物可以配制成局部給藥，例如以凝膠、乳霜和乳液形式局部用在皮膚和粘膜上，例如眼睛上，并用在眼睛或腦池或脊柱內(nèi)。本發(fā)明的局部組合物可以是包括例如溶液、乳霜、軟膏、凝膠、洗劑、乳液、清潔劑、保濕液、噴霧、皮膚貼膏和類似形式在內(nèi)的任何形式。這些溶液可以用合適的鹽配制成pH大約5-7的0.01％-10％等滲溶液。本發(fā)明的化合物還可以以透皮貼膏的形式配制用于透皮給藥。含有活性化合物的局部組合物可以與本領(lǐng)域公知的各種載體材料(例如水、醇、真蘆薈膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2、丙酸十四烷酯，和類似物)混合。適合用在局部載體中的其它材料包括，例如，軟化劑、溶劑、濕潤劑、增稠劑和粉末。這些類型的材料(它們可以單獨使用或作為一種或多種材料的混合物使用)的例子如下軟化劑，例如十八烷醇、單蓖麻醇酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙-1，2-二醇、丁-1，3-二醇、貂油、十六烷醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異十六烷酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異十六烷醇、棕櫚酸十六烷酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙?；蛎?、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；濕潤劑，例如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶膠原、鄰苯二甲酸二丁酯、和明膠；和粉末，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、淀粉、樹膠、膠狀二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基銨綠土、三烷基芳基銨綠土、化學改性的硅酸鋁鎂、有機改性的蒙脫粘土、水合硅酸鋁、火成二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和單硬脂酸乙二醇酯。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體送藥體系的形式(例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體)局部給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂(例如膽固醇、十八胺或磷脂酰膽堿)形成。其它制劑可用于實現(xiàn)對象化合物的系統(tǒng)送藥的其它組合物包括舌下、口腔和鼻腔劑型。這些組合物通常含有一種或多種可溶填料物質(zhì)，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇，和粘合劑，例如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包含如上所述的助流劑、潤滑劑、增甜劑、色料、抗氧化劑和增香劑。吸入用組合物通?？梢匀芤?、懸浮液或乳狀液的形式提供，它們可以作為干燥粉末給藥，或以使用傳統(tǒng)推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣溶膠形式提供。其它組分本發(fā)明的組合物還任選含有活性增強劑。活性增強劑可以選自多種以不同方式發(fā)揮作用以增強本發(fā)明的化合物的抗菌作用的分子。特定類型的活性增強劑包括經(jīng)皮滲透增強劑和吸收增強劑。本發(fā)明的藥物組合物也可以含有可選自多種分子的補充活性劑，它們可以不同方式發(fā)揮作用以增強本發(fā)明的化合物的抗菌或治療作用。這些任選的其它活性劑當存在時，在本發(fā)明的組合物中的用量通常為大約0.01％至大約15％。一些具體實施方式包括組合物的大約0.1wt％至大約10wt％。其它具體實施方式包括組合物的大約0.5wt％至大約5wt％。成套配方(packaged)的制劑本發(fā)明包括成套配方的藥物制劑。這些成套配方的制劑包括在容器中的含有一種或多種式1的化合物或鹽的藥物組合物和使用該組合物治療受到微生物感染的動物(通常是人類患者)或預防動物中的微生物感染的說明。在前述所有情況下，本發(fā)明的化合物都可以單獨或以混合物形式施用，并且組合物可以進一步包含對適應癥合適的其它藥物或賦形劑。治療方法本發(fā)明包括通過對受到病毒感染的患者施用有效量的一種或多種式1的化合物來治療病毒感染，特別是HCV感染的方法。有效量的式1的化合物可以是足以減輕病毒感染癥狀的量?；蛘撸行Я康氖?的化合物可以是足以明顯降低患者組織或體液中可檢測病毒或病毒抗體量的量。治療方法包括施用一定量式1的化合物，該量足以減輕或緩解與HCV感染有關(guān)的黃疸、疲乏、尿赤、腹痛、缺乏食欲和惡心。式1的化合物被認為由于其對丙型肝炎病毒復制的抑制而改善了HCV疾病進程。文中提供的化合物可以是殺病毒的，因為它們除了獨立地抑制病毒復制外，還實際殺滅了活性病毒。所提供的化合物還可以通過結(jié)合了殺病毒活性和復制抑制的機制來發(fā)揮作用。本發(fā)明包含的治療方法包括作為唯一活性劑施用式1的化合物和與一種或多種其它活性劑(例如另一種抗病毒劑，特別是有效抵抗HCV感染的抗病毒劑)一起施用式1的化合物。本發(fā)明包括與聚乙二醇化干擾素、聚乙二醇化干擾素α2b、利巴韋林(REBETOL)、天然干擾素、Albuferon、干擾素-α-2b重組體(INTRON)干擾素β-1a、IL-10、干擾素γ-1b、AMANTADINE、或ZADAXIM一起施用一種或多種式1的化合物。丙型肝炎感染的治療方法特別包括作為唯一活性劑施用式1的化合物和與利巴韋林和/或干擾素(例如聚乙二醇化干擾素、或干擾素-α-2b重組體)結(jié)合施用式1的化合物的結(jié)合法。治療方法還包括通過施用足以在活體外抑制HCV復制子復制的足夠濃度的式1的化合物來在被HCV感染的患者體內(nèi)抑制HCV復制。施用到患者身上的“足夠濃度”的化合物是指可在患者身體系統(tǒng)內(nèi)對抗感染的化合物濃度。這種濃度可憑經(jīng)驗確定，例如檢測化合物的血濃度，或憑理論通過計算生物利用率來確定。大約0.1毫克至大約140毫克/千克體重/天的劑量可有效治療上述病癥(大約0.5毫克至大約7克/患者/天)。可以與載體材料結(jié)合制造單一劑型的活性成分的量取決于所治療的宿主和特定給藥模式。單位劑型通常含有大約1毫克至大約500毫克的活性劑。給藥頻率也取決于所用化合物和所治療的特定疾病。然而，對于多數(shù)傳染病的治療，優(yōu)選每天4次或更小的給藥安排，并特別優(yōu)選每天1或2次或更小頻率的給藥安排。然而，要理解的是，任何特定患者的特定劑量取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、普通健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物結(jié)合和進行治療的特定疾病的嚴重程度?；衔锖铣上旅嬖趯嵤├?中給出本發(fā)明的化合物的制備例。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以意識到，可以改變原材料和所用補充步驟以制造本發(fā)明包含的化合物。實施例合成方案方案I顯示了制備本發(fā)明的化合物的通用方法，并進一步通過下列合成例舉例說明。如圖所示，?；?(或溴)與金屬或硫氰酸銨在合適的溶劑中反應以提供相應的?；惲蚯杷狨?。2與合適的伯(R6＝H)或仲胺3的反應產(chǎn)生?；螂?。如果需要，可以在4上進行進一步烷基化以提供通式1的化合物?；蛘?，可以如下制備通式1的化合物用堿處理伯(R6＝H)或仲酰胺5，然后使所得陰離子與適當取代的異硫氰酸鹽6反應以提供酰基硫脲7。如果需要，可以在7上進一步烷基化以提供通式1的化合物。通常在溶劑中進行形成?；鹊姆磻?。在這種情況下合適的溶劑是不會在反應條件下改變的惰性有機溶劑。這些優(yōu)選包括醚，例如二乙醚或四氫呋喃基，或叔丁基甲醚；鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，烴，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷或礦物油餾分，硝基甲烷或乙腈。還可以使用這些溶劑的混合物。?；扰c硫氰酸銨或鉀的反應通常在使無機硫氰酸鹽適當可溶的溶劑中進行。在一些情況下，可以加入水以提高溶度。加入的水的百分比可以從1％至90％不等，50％(v/v)通常最優(yōu)選。可以使用其它堿金屬硫氰酸鹽，例如硫氰酸鋰。硫氰酸鋰在四氫呋喃中具有提高的溶度，并因此可以使用較少量的水性組分。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的那樣，銫、銣、鍶和鋇都可以用作硫氰酸鹽的抗衡離子。實施例1.4-[3-(呋喃并[3，2-C]吡啶-2-基-羰基)-硫脲基]-苯甲酸丁酯(化合物1)的制備將呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基氯(161毫克，1毫摩爾)加入在丙酮(5毫升)中的硫氰酸銨(200毫克，大約3毫摩爾)溶液中，并在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入4-氨基苯甲酸丁酯(180毫克，0.93毫摩爾)。攪拌在室溫下持續(xù)過夜。將溶劑蒸發(fā)至干并用10％NaHCO3水溶液稀釋殘余物。將產(chǎn)物過濾，用水和甲醇洗滌，并干燥。實施例2.3-氟-4-(戊氧基)苯胺(化合物2)的制備實施例3.1-((2-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-基-羰基)-3-(3-氟-4-戊氧基)-苯基)硫脲(化合物3)的制備通過如上方案的合成路徑制備化合物3，1-((2-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-基-羰基)-3-(3-氟-4-戊氧基)-苯基)硫脲?；瘜W品購自AldrichChemicalCompany，溶劑購自FisherScientific。所有反應都在氮或氬氣氛中在所示溫度下進行。如上所示，用氯甲酸乙酯(4.83毫升，50.72毫摩爾)在無水丙酮(50毫升)中在存在三乙胺(6.05毫升，43.5毫摩爾)的情況下處理呋喃基丙烯酸(4，5.0克，36.23毫摩爾)。在室溫下攪拌1小時后，在0℃加入在水(10毫升)中的疊氮化鈉(3.53克，55.35毫摩爾)并將懸浮液攪拌1小時。將反應混合物用冰水(150毫升)稀釋并用苯(70毫升×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾并濃縮成小體積(大約60毫升)。將所得在苯中的疊氮化物(5)加入預熱至180℃的二苯基甲烷(40毫升)和三丁胺(7毫升)溶液中。應該控制添加使得溫度不會降至170℃以下。添加完成(大約2.5小時)后，將反應混合物冷卻至室溫并靜置過夜。過濾收集所得黃色沉淀物并用己烷洗滌以產(chǎn)生呋喃并吡啶酮(6)用氯氧化磷(10毫升)在回流溫度下處理呋喃并吡啶酮(6，3.26克，24.15毫摩爾)3小時。冷卻后，將深色溶液倒入冰中并用氫氧化鈉水溶液堿化至pH大約9。用氯仿萃取混合物。氯仿蒸發(fā)后，對棕色油進行在硅膠上的快速柱色譜法以產(chǎn)生黃色結(jié)晶固體氯呋喃并吡啶(7)。用在乙酸(20毫升)中的鋅(3.23克，49.6毫摩爾)在回流溫度下處理氯呋喃并吡啶(7，1.27克，8.27毫摩爾)直至原材料消失(大約4小時)。過濾反應物以去除固體。濃縮濾液并將殘余物溶于水。用1N氫氧化鈉堿化后，用二氯甲烷萃取混合物。蒸發(fā)留下黃色油，其在硅膠上用快速柱色譜法提純以產(chǎn)生黃色油狀呋喃并吡啶(8)。用正丁基鋰(2.5M，在己烷中，2.86毫升，7.15毫摩爾)在無水THF(30毫升)中在-78℃處理呋喃并吡啶(8，0.71克，5.96毫摩爾)。30分鐘后，使二氧化碳通過反應混合物，并使溫度在3小時內(nèi)遞升至室溫。將混合物濃縮至干。將殘余物溶于水(大約10毫升)并用乙酸乙酯萃取。用1NHCl將水層酸化至pH大約3并在冰箱中保持過夜。將所得沉淀物過濾并干燥以產(chǎn)生白色粉末狀的氮雜苯并呋喃羧酸(9)。將氮雜苯并呋喃羧酸(8，0.054克，0.33毫摩爾)懸浮在DCM(2毫升)中并用草酰氯(0.058毫升，0.66毫摩爾)在存在DMF(1滴)的情況下處理。將反應物在0℃攪拌2小時直至不再產(chǎn)生氣泡。將反應混合物濃縮至干以產(chǎn)生酰基氯10，將其用硫氰酸銨(0.05克，0.66毫摩爾)在無水丙酮(3毫升)中在室溫下處理1小時。在該反應混合物中加入如方案2所示單獨合成的在丙酮中的?；蚯杷狨?，3-氟-4-戊氧基苯胺(0.0591克，0.30毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)丙酮并將殘余物用10％碳酸氫鈉(1毫升)稀釋。將固體過濾，用水、甲醇洗滌并干燥以產(chǎn)生黃色粉末狀的化合物12(0.0958克)。將化合物12(0.0863克，0.215毫摩爾)溶于二氯甲烷(5毫升)并在0℃加入HCl/醚(2.0M，0.215毫升，0.43毫摩爾)。攪拌30分鐘后，蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生黃色粉末狀的最終產(chǎn)物，1-((2-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-基-羰基)-3-(3-氟-4-戊氧基)-苯基)硫脲(3)。通過NMR(Bruker，300MHz)和MS表征產(chǎn)物。NMR(1H，CDCl3)0.99(3H)，1.40-1.31(m，4H)，1.79-1.74(m，2H)，3.98(t，2H)，6.91(t，1H)，7.22(m，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.74(s，1H)，8.64(1H)，9.06(s，1H)，9.33(s，1H，NH)；12.03(s，1H，NH)；MSAPCI(FinniganMSQ單四極)402(M+1)443(M++1+ACN)。實施例4.式1的其它化合物的制備通過方案1和實施例1-3中公開的方法制備表1所示的化合物。經(jīng)LC-MS分析表1所示的某些化合物。給出這些化合物的M+I離子保留時間和質(zhì)量。以3分鐘內(nèi)從30-100％B遞增的梯度測量保留時間(tR)，其中緩沖劑A是在水中的0.1％三氟乙酸，緩沖劑B是在乙腈中的0.1％三氟乙酸。以2.5毫升/分鐘的流速使用分析PhenomenexLunaC8柱。使用Gilson151UV/VIS檢測器然后使用ThermoFinniganSurveyorMSQ在220納米的波長觀察所有HPLC/MS分析數(shù)據(jù)。實施例5.確認抑制HCV復制的化合物的檢定法在已經(jīng)加入了HCV復制子構(gòu)造的培養(yǎng)細胞中測試文中公開的化合物對丙型肝炎復制子的病毒復制的抑制活性。Bartenschlager等(Science，285，pp.110-113(1999))描述了HCV復制子體系。該復制子體系在活體內(nèi)預示著抗HCV活性；在人體內(nèi)呈活性的化合物在復制子檢定中一律表現(xiàn)出活性。在該檢定法中，用不同濃度的受試化合物處理含HCV復制子的細胞以確定受試化合物抑制HCV復制子復制的能力。作為正控制，用不同濃度的干擾素α，一種已知的HCV復制抑制劑處理含HCV復制子的細胞。復制子檢定體系包括新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶(NPT)作為復制子本身的一種組分以檢測宿主細胞中復制子基因產(chǎn)品的轉(zhuǎn)錄。HCV復制子正在其中進行積極復制的細胞含有大量NPT；NPT的量與HCV復制成比例。HCV復制子沒有在其中進行復制的細胞也含有低量NPT，并因此在用新霉素處理時不能存活。使用捕獲ELISA測量每一樣品的NPT量。在已經(jīng)加入了HCV復制子構(gòu)造的培養(yǎng)細胞中測試化合物對丙型肝炎復制子的病毒復制的抑制能力的規(guī)程如下。5A.HCV復制子和復制子表達HCV基因組包含一個為3000個氨基酸多聚蛋白編碼的ORF。ORF的側(cè)面是在5’側(cè)的充當內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)的未轉(zhuǎn)譯區(qū)域和在3’側(cè)的病毒復制所必須的高度保守序列。病毒復制所必須的結(jié)構(gòu)蛋白位于ORF的5’端附近。標作NS2至NS5B的非結(jié)構(gòu)蛋白構(gòu)成剩余的ORF。HCV復制子含有，5’-3’，HCV-IRES，新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶(neo)基因，腦心肌炎病毒的IRES(其指引HCV序列NS3轉(zhuǎn)譯成NS5B)和3’-NTR。HCV復制子的序列儲存在GenBank(Accessionno.AJ242652)中。使用電穿孔之類的標準方法將復制子轉(zhuǎn)染成Huh-7細胞。5B.細胞維持設備和材料包括，但不限于，含Huh-7HCV復制子的細胞、維持介質(zhì)(用10％FBS、L-谷氨酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100單位/毫升)、鏈霉素(100微克/毫升)和500微克/毫升的遺傳霉素(Geneticin)(G418)增補的DMEM(Dulbecco’smodifiedEaglemedia))、篩選介質(zhì)(用10％FBS、L-谷氨酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100單位/毫升)和鏈霉素(100微克/毫升)增補的DMEM)、96孔組織培養(yǎng)板(平底)、96孔板(U底用于藥物稀釋)、用于正控制的干擾素α、固定劑(例如甲醇∶丙酮)、一抗(兔子抗-NPTII)、二抗Eu-N11，和增強溶液。含HCV復制子的細胞當密度合適時支持高水平的病毒RNA復制子復制。Over-confluency造成降低的病毒RNA復制。因此，細胞必須在存在500微克/毫升G417的情況下在對數(shù)期保持增長。通常，細胞應該以1∶4-6稀釋度一星期通過(pass)兩次。如下進行細胞維持在顯微鏡下觀察含HCV復制子的細胞以確定細胞生長良好。用PBS漂洗細胞一次，并加入2毫升胰蛋白酶。將細胞/胰蛋白酶混合物在CO2培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)3-5分鐘。在培養(yǎng)之后，加入10毫升完全培養(yǎng)基以停止胰酶消化反應。對細胞溫和吹氣，放入15毫升管中，并以1200rpm旋轉(zhuǎn)4分鐘。去除胰蛋白酶/培養(yǎng)基溶液。加入培養(yǎng)基(5毫升)并將細胞小心混合。計算細胞數(shù)。然后將細胞以6000-7500個細胞/100微升/孔(6-7.5×105個細胞/10毫升/板)的密度種在96孔板上。然后將這些板在5％CO2培養(yǎng)箱種在37℃培養(yǎng)。在接種后并在加入藥物之前，在顯微鏡下觀察細胞大約24小時。如果正確進行計數(shù)和稀釋，細胞60-70％融合并且?guī)缀跛屑毎荚诳字芯鶆蜻B接和分布。5C.用受試化合物處理含HCV復制子的細胞將含HCV復制子的細胞用PBS漂洗一次；然后加入2毫升胰蛋白酶。將細胞在5％CO2培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)3-5分鐘。加入10毫升完全培養(yǎng)基以停止反應。對細胞溫和吹氣，放入15毫升管中，并以1200rpm旋轉(zhuǎn)4分鐘。去除胰蛋白酶/培養(yǎng)基溶液，并加入5毫升來自BRL目錄#12430-054的培養(yǎng)基(500毫升DMEM(高葡萄糖))；加入50毫升10％FBS、5％遺傳霉素G418(50毫克/毫升，BRL目錄#10131-035)、5毫升MEM非必需氨基酸(100×BRL#11140-050)和5毫升青霉素-鏈霉素(BRL#15140-148)。將細胞和培養(yǎng)基小心混合。用篩選介質(zhì)(500毫升DMEM(BRL#21063-029)、50毫升FBS(BRL#10082-147)和5毫升MEM非必需氨基酸(BRL#11140-050))以6000-7500個細胞/100微升/96孔板的每個孔(6-7.5×105個細胞/10毫升/板)的密度覆蓋細胞。將板在37℃5％CO2培養(yǎng)箱中放置過夜。5D.檢定第二天早晨，根據(jù)選擇用于篩選的最終濃度，用介質(zhì)或DMSO/介質(zhì)在96孔U底板中稀釋藥物(受試化合物或干擾素α)。通常，對于每種受試化合物，使用10微摩爾至0.03微摩爾的6個濃度。將100微升受試化合物稀釋液置于含HCV復制子細胞的96孔板的孔中。在一些孔中加入不含藥物的介質(zhì)作為負控制。DMSO已知會影響細胞生長。因此，對于單劑量篩選，如果使用在DMSO中稀釋的藥物，包括負控制(僅有介質(zhì))和正控制(干擾素α)孔在內(nèi)的所有孔都必須含有相同濃度的DMSO。將板在潤濕的5％CO2環(huán)境中在37℃培養(yǎng)三天。在第四天，定量分析NTPII檢定。從板中倒出介質(zhì)，并將板在200微升PBS中洗滌一次。然后將PBS潷析并將板在紙巾上輕敲以去除任何殘留PBS。用100微升/孔預冷(-20℃)甲醇∶丙酮(1∶1)就地固定細胞，并將這些板在-20℃放置30分鐘。從板中倒出固定液，并使板完全風干(大約1小時)。記錄干燥細胞層的外觀并肉眼計算有毒孔中的細胞密度?；蛘呖梢允褂孟率鯩TS檢定法估定細胞生存力。用200微升封閉溶液(blockingsolution，10％PBS；3％NGS在PBS中)在室溫下封閉這些孔30分鐘。去除封閉溶液并在每孔中加入100微升在封閉溶液中1∶1000稀釋的兔子抗-NPTII。然后將板在室溫下培養(yǎng)45-60分鐘。培養(yǎng)之后，將孔用PBS-0.05％Tween-20溶液洗滌六次。在每孔中加入100微升在封閉緩沖液(blockingbuffer)中1∶15,000稀釋的銪(EU)-共軛羊抗兔(goatanti-rabbit)并在室溫下培養(yǎng)30-45分鐘。再次洗滌這些板，并在每孔中加入100微升增強溶液(PerkinElmer#4001-0010)。在板搖動器中將每塊板搖動(大約30rpm)三分鐘。從每孔中轉(zhuǎn)移95微升到blackplate中；在Perkin-ElmerVICTOR板讀數(shù)器(EU-Lance)中定量分析EU信號。測試結(jié)果在上述檢定中測試表1所示的化合物并發(fā)現(xiàn)以低于10微摩爾的EC50值抑制了HCV復制子復制。實施例6.細胞毒性檢定為確保復制子復制的降低是由化合物抵抗HCV復制子的活性而非不確定因素引起的，使用毒性檢定以定量分析化合物的細胞毒性。實施例6A.細胞毒性的細胞蛋白質(zhì)清蛋白檢定細胞蛋白質(zhì)清蛋白測量提供了細胞毒性的一種標記。也可以使用由細胞清蛋白檢定獲得的蛋白質(zhì)含量以提供化合物抗病毒活性的規(guī)格化參照。在蛋白質(zhì)清蛋白檢定中，用不同濃度的賽菊芋黃素(helioxanthin)(一種已知在高濃度下具有細胞毒性的化合物)處理含HCV復制子的細胞三天。將細胞溶解并使用溶胞產(chǎn)物在室溫下(25℃至28℃)結(jié)合束縛在板中的山羊抗-清蛋白抗體3小時。然后將板用1×PBS洗滌6次。洗除未結(jié)合的蛋白質(zhì)后，使用鼠單克隆抗人類血清白蛋白以結(jié)合板上的清蛋白。然后使用磷酸酶標記的抗鼠IgG作為二抗檢測該絡合物。實施例6B.細胞毒性的MTS檢定還可以通過CELLTITER96AQUEOUSONESolutionCellProliferationAssay(Promega，MadisonWI)，一種用于測定活細胞數(shù)量的比色檢定法測定細胞生存力。在該方法中，在固定細胞之前，根據(jù)制造商的說明在每個孔中加入10-20微升MTS試劑，將板在37℃培養(yǎng)并在OD490納米讀數(shù)。在培養(yǎng)過程中，活細胞將MTS試劑轉(zhuǎn)化成在490納米吸收的甲-(formazan)產(chǎn)物。由此，490納米吸光度與培養(yǎng)基中活細胞的數(shù)量直接成比例?？梢匀缦芦@得用于測定細胞毒性的CellularAlbum和MTS法的直接比較用不同濃度的受試化合物或賽菊芋黃素(helioxanthin)處理細胞三天。在如上所述的用于檢測album的溶胞作用之前，根據(jù)制造商的說明在每個孔中加入MTS試劑并在37℃培養(yǎng)并在OD490納米讀數(shù)。然后如上所述進行細胞album定量分析。實施例7.藥物制劑實施例7A至7G是含有式1的化合物的藥物組合物?？s寫“V.I.”代表本發(fā)明的式1的化合物的病毒抑制劑。實施例7A.口服滴劑在大約60℃至大約80℃將5克V.I.溶于5毫升2-羥基丙酸和15毫升聚乙二醇。冷卻至大約30℃-40℃后，加入350毫升聚乙二醇并將混合物充分攪拌。然后加入17.5克糖精鈉在25毫升純凈水中的溶液。在攪拌的同時加入足以達到500毫升體積的香料和聚乙二醇以提供含有10毫克/毫升V.I.的口服滴液。實施例7B.膠囊將20克V.I.、6克十二烷基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態(tài)二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂在一起劇烈攪拌。隨后將所得混合物裝入1000個合適的硬化明膠膠囊中，每個包含20毫克活性成分。實施例7C.涂膜藥片藥片芯的制備將10克V.I.、57克乳糖和20克淀粉的混合物充分混合，此后用0.5克十二烷基硫酸鈉和1.0克聚乙烯基吡咯烷酮(KOLLIDON-K90)在大約20毫升水中的溶液潤濕。篩濾濕的粉末混合物，干燥，并再次篩濾。然后加入100克微晶纖維素(AVICEL)和15克氫化植物油(STEROTEX)。將所有這些充分混合并壓成藥片，得到1000個藥片，每個含有10毫克活性成分。涂層將在15毫升二氯甲烷中的乙基纖維素(0.5克，ETHOCEL22CPS)加入1.0克甲基纖維素(Methocel60HG.RTM.)在7.5毫升變性乙醇中的溶液中。然后加入7.5毫升二氯甲烷和0.25毫升1，2，3-丙三醇。將聚乙二醇(1.0克)熔融并溶于7.5毫升二氯甲烷，并加入含纖維素的溶液中。加入十八碳酸鎂(0.25克)、0.5克聚乙烯基吡咯烷酮和3.0毫升濃縮有色懸浮液(OPASPRAYK-1-2109)，并將整個混合物均化。在涂布裝置中用該混合物涂布藥片芯。實施例7D.注射溶液(i)將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于大約0.5升沸水。在冷卻至大約50℃后，在攪拌的同時加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克病毒抑制劑。將溶液冷卻至室溫并補充對注射而言足量的水，以產(chǎn)生含有4毫克/毫升V.I.的溶液。將溶液過濾殺菌并裝入無菌容器中。(ii)將100.0克本發(fā)明的V.I.的酸式鹽溶于沸水。冷卻至大約50℃后，在攪拌的同時加入37.5克乳酸(90wt％)。將溶液冷卻至室溫并加入水至1升。將溶液過濾殺菌并裝入無菌容器中。(iii)將5.00克本發(fā)明的V.I.的酸式鹽溶于沸水。冷卻至大約50℃后，在攪拌的同時加入2.20克乳酸(90wt％)。將溶液冷卻至室溫并加入水至100毫升。實施例7E.凝膠可以以局部給藥的凝膠形式形成本發(fā)明的化合物或鹽。通過在室溫下使V.I.(0.2克-5.0克)懸浮在苯甲醇中來制備凝膠。在攪拌的同時在懸浮液中加入羥丙基纖維素(2.5克)和軟化水(足量，100克)。實施例7F.乳霜相I含有失水山梨糖醇單硬脂酸酯(2.0克)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯(1.5克)、合成鯨蠟(3.0克)、十六烷基十八烷醇(10.0克)和2-辛基十二烷醇(13.5克)。將相I混合物加熱至75℃，攪拌并混合。相II含有V.I.(10克)。將相II加入相I中，攪拌并懸浮。相III含有苯甲醇(1.0克)和軟化水(足量，100克)。將相III加熱至75℃并加入相II中。將乳霜劇烈攪拌并緩慢冷卻至室溫，同時進一步攪拌。冷卻至室溫后，將乳霜均化。實施例7G.噴霧按照實施例7D制備的活性化合物溶液或懸浮液也可以加工成噴霧。為此，例如，將60至90％活性化合物溶液與20至40％常用推進劑(例如N2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、鹵代烴和類似物)混合。權(quán)利要求1.式1的化合物或其可藥用鹽式1其中X和W獨立地為O、S、NR或不存在，其中R是氫，任選取代的C1-C6烷基，或任選取代的(芳基)C0-C4烷基；V是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基，或不存在；Y是C1-C6烷基、被C3-C7環(huán)烷基取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基，或Y不存在；其中當V不存在時，W不存在；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；其中A1、A2、A3或A4中1或2個是氮；R1-R4存在時，獨立地選自(i)氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；?NHCO2、-NHSO2、C1-C2鹵烷基、和C1-C2鹵烷氧基，和(ii)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、單-和二-(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烷?；?、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基羧酰胺、單-和二(C1-C6烷基)羧酰胺、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基、C2-C7單環(huán)雜環(huán)烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基；它們各自被0至5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代；R5是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵烷氧基；R6和R7獨立地為氫，或R6和R7獨立地為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代，或R6和R7連接形成任選含有一個額外的選自N、S和O的雜原子的5元至7元飽和或單不飽和雜環(huán)，該5至7元飽和或單不飽和雜環(huán)被O至3個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代；且Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。2.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Ar是芳基或雜芳基，它們各自被0至5個獨立地選自下列基團的取代基取代(iii)鹵素、羥基、氰基、硝基、氧基、C1-C2鹵烷基、和C1-C2鹵烷氧基，和(iv)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、單-和二-(C1-C8烷基)氨基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C8烷?；2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、單-和二-(C1-C8烷基)羧酰胺、(C3-C7環(huán)烷基)羧酰胺、和C1-C8烷基硫基，和(v)-GRa，其中G選自-(CH2)n-、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-O(C＝O)-、和-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m獨立地為0、1、2、3或4；且Ra選自C3-C8環(huán)烷基、C2-C7單環(huán)雜環(huán)烷基、單不飽和5至7元雜環(huán)、9至10元雙環(huán)碳環(huán)基團、含有1個氮原子的9至10元雙環(huán)雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；(iv)和(v)各自被0至5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基取代。3.權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其中X是氧且Y是-CH2-。4.權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其中X是氧且Y是-CH2CH2-。5.權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其中X和Y不存在。6.權(quán)利要求1至5任一項的化合物或鹽，其中V和W不存在。7.按照權(quán)利要求1至5任一項的化合物或鹽，其中V是C1-C2烷基且W不存在。8.按照權(quán)利要求1至7任一項的化合物或鹽，其中R6和R7獨立地為氫，或C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基取代。9.權(quán)利要求8的化合物或鹽，其中R6和R7獨立地為氫、甲基或乙基。10.權(quán)利要求1至9任一項的化合物或鹽，其中A1是氮；A2是CR2；A3是CR3；且A4是CR4。11.權(quán)利要求1至9任一項的化合物或鹽，其中A1是CR1；A2是氮；A3是CR3；且A4是CR4。12.權(quán)利要求1至9任一項的化合物或鹽，其中A1是CR1；A2是CR2；A3是氮；且A4是CR4。13.權(quán)利要求1至9任一項的化合物或鹽，其中A1是CR1；A2是CR2；A3是CR3；且A4是氮。14.權(quán)利要求1至9任一項的化合物或鹽，其中A1是氮；A2是CR2；A3是氮；且A4是CR4。15.權(quán)利要求1至9任一項的化合物或鹽，其中A1是CR1；A2是氮；A3是CR3；且A4是氮。16.權(quán)利要求1至9任一項的化合物或鹽，其中A1是氮；A2是CR2；A3是CR3；且A4是氮。17.權(quán)利要求1至16任一項的化合物或鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自(i)氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；?、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基，和(ii)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基硫基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基；它們各自被0至5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。18.權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；⑷谆?、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷基硫基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基。19.權(quán)利要求18的化合物或鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、吡咯烷基、苯基和吡啶基。20.權(quán)利要求1至19任一項的化合物或鹽，其中R5是氫或甲基。21.權(quán)利要求1至20任一項的化合物或鹽，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并[d]噁唑基、二氫苯并二氧基、吲哚基、吡唑并嘧啶基、噻吩吡唑基、或苯并吡喃基，它們各自被0至5個獨立地選自如下(iii)、(iv)和(v)的取代基取代(iii)鹵素、羥基、氰基、硝基、氧基、C1-C2鹵烷基、和C1-C2鹵烷氧基，和(iv)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、單-和二-(C1-C8烷基)氨基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C8烷?；2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、單-和二-(C1-C8烷基)羧酰胺、(C3-C7環(huán)烷基)羧酰胺、和C1-C8烷基硫基，和(v)-GRa，其中G選自-(CH2)n-、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-O(C＝O)-、和-(CH2)nO(CH2)m-、-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m獨立地為0、1、2、3或4；且Ra選自C3-C8環(huán)烷基、C2-C7單環(huán)雜環(huán)烷基、單不飽和5至7元雜環(huán)、9至10元雙環(huán)碳環(huán)基團、含有1個氮原子的9至10元雙環(huán)雜環(huán)基團、芳基和雜芳基；(iv)和(v)各自被0至5個獨立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基取代。22.權(quán)利要求21的化合物或鹽，其中Ar是苯基或吡啶基；它們各自被0至5個獨立地選自(iii)、(iv)和(v)的取代基取代。23.式2的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式2其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R10是C1-C8烷基；且R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基。24.式3的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式3其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；且R15代表C3-C8烷氧基或C3-C8烷基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基C1-C3烷氧基和單-和二-(C1-C5烷基)氨基的取代基取代，或R15代表(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷氧基。25.式4的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式4其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；且R12代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基；或R12代表含有1或2個氧原子并稠合到與其相連的苯基上的5至7元環(huán)。26.式5的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式5其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；且R12代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基；或R12代表含有1或2個氧原子并稠合到與其相連的苯基上的5至7元環(huán)；且R13和R14獨立地選自氫和甲基，且m為1或2。27.式6的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式6其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；且R12代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基；或R12代表含有1或2個氧原子并稠合到與其相連的苯基上的5至7元環(huán)。28.式7的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式7其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；且R12代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基；或R12代表含有1或2個氧原子并稠合到與其相連的苯基上的5至7元環(huán)；且R13和R14獨立地選自氫和甲基，且m為1或2。29.式8的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式8其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；J是氮或CH；Q是O、NR16或CH2；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11和R12獨立地代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；且R16是氫或C1-C4烷基。30.式9的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式9其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；且R12代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基；或R12代表含有1或2個氧原子并稠合到與其相連的苯基上的5至7元環(huán)；且R13和R14獨立地選自氫和甲基，且m為0、1或2。31.式10的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式10其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；且R12代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基和苯基的取代基；或R12代表含有1或2個氧原子并稠合到與其相連的苯基上的5至7元環(huán)；且R13和R14獨立地選自氫和甲基，且m為0、1或2。32.式11的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式11其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；Q不存在、為Q、-CR13R14-或NR16；R13和R14獨立地為氫或甲基，Ra是9至10元雙環(huán)碳環(huán)基團或含有1個氮原子的9至10元雙環(huán)雜環(huán)基團，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。33.權(quán)利要求32的化合物或鹽，其中Ra是2，3-二氫化茚基或喹啉基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。34.式12的權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，式12其中A8、A8’、A9和A9’獨立地為氮或CH；其中A8、A8’、A9和A9’中0、1或2個為氮；R5是氫或甲基；R6和R7獨立地為氫或甲基；R11代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵烷氧基的取代基；Q不存在、為Q、-CR13R14-或NR16；R13和R14獨立地為氫或甲基，R16是氫或C1-C4烷基；且Ra是9至10元雙環(huán)碳環(huán)基團或含有1個氮原子的9至10元雙環(huán)雜環(huán)基團，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。35.權(quán)利要求23至34任一項的化合物或鹽，其中X和Y都不存在。36.權(quán)利要求23至34任一項的化合物或鹽，其中R5、R6和R7都是氫。37.權(quán)利要求23至34任一項的化合物或鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、乙?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基硫基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基。38.權(quán)利要求37的化合物或鹽，其中R1-R4在存在時獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、乙?；⑷谆⑷籽趸1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、哌啶基、吡咯烷基、苯基和吡啶基。39.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中該化合物是4-[3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-硫脲基]-苯甲酸丁酯；1-((3-甲氧基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基-羰基)-3-(4-戊基)-苯基)硫脲；1-((呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基-羰基)-3-(3-芐氧基)苯基)-硫脲；1-((呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基-羰基)-3-(3-苯氧基)苯基)-硫脲；1-((呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)-硫脲；1-((呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基-羰基)-3-((4-戊基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-苯氧基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((4-戊氧基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-氟-4-哌啶-1-基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-芐氧基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((4-戊基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-氟-4-戊氧基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((4-戊氧基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((4-戊基)苯基)-硫脲；1-(7-氯-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-芐氧基)苯基)-硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-苯氧基)苯基)-硫脲鹽酸鹽；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-氟-4-戊氧基)苯基)-硫脲鹽酸鹽；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((4-戊氧基)苯基)-硫脲鹽酸鹽；1-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-苯氧基)-苯基)-硫脲；1-(3-(芐氧基)苯基)-3-(4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((4-戊氧基)苯基)-硫脲；1-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-氟-4-戊氧基)苯基)-硫脲；1-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-苯氧基)-苯基)-硫脲；1-(4-甲氧基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-苯氧基)-苯基)-硫脲；1-(4-甲氧基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-芐氧基)-苯基)-硫脲；1-(4-甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；1-(4-甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；1-(4-甲氧基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-羰基)-3-((3-氟-4-戊氧基)苯基)-硫脲；1-(4-羥基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；1-(3-(芐氧基)苯基)-3-(4-(二甲氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(4-(二甲氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；1-(4-(二甲氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；1-(4-(二甲氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-辛基苯基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-(己氧基)苯基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-己基苯基)硫脲；1-(4-環(huán)己基苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(3-芐基苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(3-苯氧基苯乙基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(4-苯基-芐基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(3-苯基-苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(4-芐基苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(4-苯基-苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-苯氧基苯基)硫脲；1-(3-(4-苯基-芐氧基)苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(3-(3，4-二氟芐氧基)苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氧基)苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(3-苯乙氧基苯基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；1-(4-丁氧基苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]-2-羰基)-3-(4-(庚氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(3-(異喹啉-3-基甲氧基)苯基)硫脲；1-(4-(環(huán)己基甲氧基)-3-氟苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲；1-(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；1-(呋喃并[3，2-C]吡啶-2-羰基)-3-(3-甲氧基-4-苯基-苯基)硫脲；或1-(3-叔丁氧基苯基)-3-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)硫脲。40.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至39任一項的化合物或鹽以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中該組合物以注射液、氣溶膠、乳霜、凝膠、藥片、藥丸、膠囊、糖漿、滴眼液或透皮藥膏的形式配制。42.一種成套配方，包含在容器中的權(quán)利要求40或41的藥物組合物并且還包含使用該組合物治療受到丙型肝炎感染的患者的說明。43.權(quán)利要求1至39任一項的化合物或鹽，其在HCV復制的復制子檢定中表現(xiàn)出低于10微摩爾的EC50。44.權(quán)利要求1至39任一項的化合物或鹽，其在HCV復制的復制子檢定中表現(xiàn)出低于1微摩爾的EC50。45.一種治療丙型肝炎感染的方法，包括對需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至39任一項的化合物或鹽。46.權(quán)利要求45的方法，包括與利巴韋林和/或干擾素結(jié)合施用權(quán)利要求1至39任一項的化合物或鹽。47.權(quán)利要求45或46的方法，其中患者是人類患者。48.權(quán)利要求45至47任一項的方法，其中治療有效量是足以明顯降低患者血液或血清中HCV抗體數(shù)量的量。49.一種在活體內(nèi)抑制HCV復制的方法，包括對感染了HCV的患者施用足以在活體外抑制HCV復制子復制的濃度的權(quán)利要求1至39任一項的化合物或鹽。50.權(quán)利要求1至39任一項的化合物或鹽的用途，用于制造治療丙型肝炎感染的藥物。全文摘要本發(fā)明提供了式(1)的化合物其中變量Ar、A文檔編號A61K38/21GK1946720SQ200580007223公開日2007年4月11日申請日期2005年1月5日優(yōu)先權(quán)日2004年1月6日發(fā)明者A·瑟考夫,陳大為,A·法德科,李守鳴,M·德士潘德申請人:阿奇里恩醫(yī)藥公司