專(zhuān)利名稱(chēng)：Hiv整合酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙環(huán)脲嘧啶和相關(guān)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的合成以及它們作為HIV整合酶抑制劑的用途。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于預(yù)防或者治療HIV感染，并且可以用于預(yù)防、治療或延遲AIDS的發(fā)作。
背景技術(shù)：
表示人類(lèi)免疫缺陷性病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒是包括漸進(jìn)破壞免疫系統(tǒng)(獲得性免疫缺損綜合癥；AIDS)和退化中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的復(fù)合病的病原體。上述病毒先前稱(chēng)為L(zhǎng)AV、HTLV-III或者ARV。逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的共同特征是前病毒DNA的病毒編碼整合酶插入宿主細(xì)胞基因組中，這是人類(lèi)T-淋巴結(jié)組織的細(xì)胞和單核細(xì)胞樣的細(xì)胞HIV復(fù)制中必需的步驟。人們認(rèn)為，整合由整合酶在三個(gè)步驟中進(jìn)行介導(dǎo)由病毒DNA序列組合穩(wěn)定的核蛋白配合物；從直鏈前病毒DNA的3′末端裂解兩個(gè)核苷酸；在宿主目標(biāo)地域形成的交錯(cuò)切口處共價(jià)連接前病毒DNA的隱凹的3′OH末端。該方法的第四步驟，所得縫隙的修復(fù)合成，可以由細(xì)胞酶完成。
HIV核苷酸序列表明了在一個(gè)可譯框架中存在pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了pol序列編碼逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和HIV蛋白酶的證據(jù)[Toh，H.等人，EMBOJ.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。已經(jīng)表明，所有這三種酶都是HIV復(fù)制所必不可少的。
眾所周知，一些充當(dāng)HIV復(fù)制抑制劑的抗病毒化合物是治療AIDS以及類(lèi)似疾病的有效藥劑，所述抑制劑包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(比如疊氮胸苷(AZT)和艾發(fā)呋瑞茲)和蛋白酶抑制劑(比如印地那韋和那非那韋)。本發(fā)明化合物是HIV整合酶抑制劑和HIV復(fù)制抑制劑。體外整合酶和細(xì)胞中HIV復(fù)制的抑制是抑制HIV受感染細(xì)胞中體外重組細(xì)胞整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的直接結(jié)果。本發(fā)明具體的優(yōu)點(diǎn)在于具有高度特異的HIV整合酶和HIV復(fù)制抑制作用。
以下參考文獻(xiàn)作為有用的
背景技術(shù)：
US 6380249、US 6306891和US 6262055公開(kāi)了可用作HIV整合酶抑制劑的2，4-二氧代丁酸和酸酯。
WO 01/00578公開(kāi)了可用作HIV整合酶抑制劑的1-(芳基-或者雜芳基-取代)-3-(雜芳族取代)-1，3-丙二酮。
US 2003/0055071(相當(dāng)于WO 02/30930)、WO 02/30426和WO02/55079各自公開(kāi)了某些作為HIV整合酶抑制劑的8-羥基-1，6-二氮雜萘-7-羧酰胺。
WO 02/036734公開(kāi)了某些作為HIV整合酶抑制劑的氮雜-和多氮雜-萘基酮。
WO 03/016275公開(kāi)了某些具有整合酶抑制活性的化合物。
WO 03/35076公開(kāi)了某些作為HIV整合酶抑制劑的5，6-二羥基嘧啶-4-羧酰胺，和WO 03/35077公開(kāi)了某些作為HIV整合酶抑制劑的N-取代5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酰胺。
WO 03/062204公開(kāi)了某些可用作HIV整合酶抑制劑的羥基1，5-二氮雜萘酮羧酰胺。
WO 04/004657公開(kāi)了某些為HIV整合酶抑制劑的羥基吡咯衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及雙環(huán)脲嘧啶化合物以及其相關(guān)化合物。這些化合物，或者以化合物或者它們藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物(適宜時(shí))的形式，或者作為藥物組合物的組分(不論是否與其它HIV/AIDS抗病毒劑、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或者疫苗聯(lián)合使用)，可以用于抑制HIV整合酶、預(yù)防HIV感染、治療HIV感染以及預(yù)防、治療和延遲AIDS和/或ARC的發(fā)作。更明確而言，本發(fā)明包括式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中鍵“a”為單鍵或雙鍵；當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)鍵“b”為雙鍵；并且當(dāng)鍵“a”為雙鍵時(shí)鍵“b”為單鍵；當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)，Y為O、S或NR5；當(dāng)鍵“a”為雙鍵時(shí)，Y為N(R6)R7；R1為用T取代的C1-6烷基，其中T為(A)芳基，其(i)任選被1-5個(gè)各自獨(dú)立地為以下取代基的取代基所取代(1)-C1-6烷基，其任選被-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6代烷基、-CN，-NO2，-N(RA)RB，-C(O)N(RA)RB，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RA)RB，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，-N(RA)SO2N(RA)RB，-OC(O)N(RA)RB，或-N(RA)C(O)N(RA)RB，取代，(2)-O-C1-6烷基，(3)-C1-6鹵代烷基，(4)-O-C1-6鹵代烷基，(5)-OH，(6)鹵素，(7)-CN，(8)-NO2，(9)-N(RA)RB，(10)-C(O)N(RA)RB，(11)-C(O)RA，(12)-CO2RA，(13)-SRA，
(14)-S(O)RA，(15)-SO2RA，(16)-SO2N(RA)RB，(17)-N(RA)SO2RB，(18)-N(RA)SO2N(RA)RB，(19)-N(RA)C(O)RB，(20)-N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或(21)-N(RA)CO2RB，和(ii)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地為以下取代基的取代基所取代(1)-HetA，(2)-HetB，(3)苯基，(4)芐基，或(5)-C(O)-HetA，或(B)雜芳基，其(i)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或羥基的取代基取代；和(ii)任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地為芳基或被芳基取代的-C1-6烷基的取代基取代；R2為(1)H，(2)C1-6烷基，或(3)被-CO2RA或C(O)N(RC)RD取代的C1-6烷基；或者R1和R2連同它們連接的原子一起形成含有連接到R1的氮原子、任選第二個(gè)氮原子和余量碳原子的飽和五元或六元環(huán)；其中所述飽和五元或六元環(huán)被上述定義的T取代；R3為(1)H，(2)C1-6烷基，或(3)被以下取代基取代的C1-6烷基(a)-OH，(b)-O-C1-6烷基，(c)-N(RE)2，
(d)-N(RE)RF，(e)芳基，其任選被1-5個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基所取代；(f)-O-C1-6亞烷基-芳基，其中芳基任選被1-5個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基所取代；(g)雜芳基，其任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基所取代，或(h)雜單環(huán)基，其任選被1-6個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或氧代的取代基所取代；當(dāng)鍵“a”為雙鍵時(shí)R4不存在；當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)R4為(1)H，(2)C1-6烷基，(3)被1-2個(gè)獨(dú)立地為以下取代基取代的C1-6烷基，(a)-OH，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C1-6鹵代烷基，(d)-CO2RA，(e)-C(O)N(RC)RD，(f)-C(O)C(O)N(RA)RB，(g)-S-C1-6烷基，(h)-S-芳基，(i)-S(O)-C1-6烷基，(j)-S(O)-芳基，(k)-SO2-C1-6烷基，(l)-SO2-芳基，(m)-N(RE)2，(n)-N(RE)RF，(o)-C3-8環(huán)烷基，其
(i)任選被1-6個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基或-C1-6鹵代烷基的取代基所取代，和(ii)任選被(a)芳基，(b)-C1-6亞烷基-芳基，(c)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基取代的雜芳基，或(d)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)，(p)芳基，其(i)任選被1-5個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或OH的取代基所取代，和(ii)任選被(a)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基取代，(b)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)取代，(q)雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、OH、-O-C1-6烷基或-O-C1-6鹵代烷基的取代基取代，(r)雜芳基，其(i)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，和(ii)任選被(a)芳基，(b)-C1-6亞烷基-芳基或(c)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基所取代的雜單環(huán)取代，(s)雜單環(huán)，其(i)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)C(O)N(RA)RB或氧代的取代基所取代，和(ii)任選被以下取代基取代(a)-C1-6亞烷基-C3-8環(huán)烷基，(b)芳基，(c)-C1-6亞烷基-芳基，
(d)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基，(e)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基所取代的雜單環(huán)，或(f)-C(O)-C1-6亞烷基-雜單環(huán)，其中雜單環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基所取代，或(t)雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(O)C1-6烷基或氧代的取代基取代；(4)C2-6烯基；(5)C3-8環(huán)烷基，其(a)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基或C1-6鹵代烷基取代，和(b)任選被以下基團(tuán)取代(i)芳基，其任選被1-5個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、O-C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，(ii)雜芳基，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，(iii)雜單環(huán)，其(i)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(O)-C1-6烷基或氧代的取代基取代，和(ii)任選被-C1-6亞烷基-芳基取代，或者(iv)N(RA)RB，(6)芳基，其(a)任選被1-5個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，(b)任選被以下基團(tuán)取代(i)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基，或(ii)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)，(7)雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基的取代基取代；(8)雜芳基，其(a)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，(b)任選被以下基團(tuán)取代(i)芳基或(ii)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)，(9)雜單環(huán)，其(a)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)C(O)N(RA)RB或氧代的取代基取代，(b)任選被以下基團(tuán)取代(i)-C1-6亞烷基-C3-8環(huán)烷基，(ii)芳基，(iii)-C1-6亞烷基-芳基，(iv)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基，(v)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)，(vi)-C(O)-C1-6亞烷基-雜單環(huán)，其中雜單環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基所取代，或者(10)雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、C(O)-C1-6烷基或氧代的取代基取代，R5為
(1)H，(2)C1-6烷基，(3)被以下基團(tuán)取代的C1-6烷基(a)C3-8環(huán)烷基，其任選被1-5個(gè)彼此獨(dú)立地為C1-6烷基、鹵素或-O-C1-6烷基的取代基取代，(b)芳基，其任選被1-5個(gè)彼此獨(dú)立地為T(mén)定義部分A中所述的取代基(1)-(21)中任意一個(gè)取代基取代，(c)HetB，(d)-N(RA)RB，(e)-N(RA)-C(O)-RB，(f)-N(RA)-SO2RB，或(g)-N(RA)-C(O)-C(O)-N(RA)RB，(4)C(O)RU，或(5)SO2RV；R6為C1-6烷基；R7為C1-6烷基、C(O)RU或SO2RV；或者R6和R7與其所連接的氮原子一起形成選自下組的環(huán) 其中星號(hào)*表示環(huán)與化合物其余部分的連接點(diǎn)；并且Z為O、S、S(O)、S(O)2或N-RW；各個(gè)HetA分別為C4-7氮雜環(huán)烷基或C3-6二氮雜環(huán)烷基，其分別任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為C1-6烷基或氧代的取代基取代；各個(gè)HetB分別為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代；各個(gè)芳基彼此獨(dú)立地為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、萘基或四氫化萘基；各個(gè)雙環(huán)碳環(huán)彼此獨(dú)立地為含有7-11個(gè)碳原子的橋連或稠和雙環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的、并且沒(méi)有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)；各個(gè)三環(huán)碳環(huán)彼此獨(dú)立地為含有8-12個(gè)碳原子的橋連或稠和或橋接并稠和的三環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的、并且沒(méi)有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)；各個(gè)雜芳基彼此獨(dú)立地為(i)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，或(ii)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8或12元雙環(huán)、稠環(huán)體系，其中這些環(huán)系中的一個(gè)或全部環(huán)都含有至少一個(gè)雜環(huán)子、至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，并且非芳香環(huán)中的任何S原子任選以一氧化物或二氧化物的形式存在；每個(gè)雜單環(huán)彼此獨(dú)立地為4-7元飽和或單不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子；每個(gè)雙環(huán)雜環(huán)分別為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的7-11元橋連或稠和雙環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的、并且沒(méi)有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，并且環(huán)系中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子；每個(gè)三環(huán)雜環(huán)彼此獨(dú)立地為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8-12元橋連或稠和或橋接并稠和的三環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的、并且沒(méi)有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，并且環(huán)系中的一個(gè)或兩個(gè)或所有三個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子；每個(gè)RA彼此獨(dú)立地為H或C1-6烷基；每個(gè)RB彼此獨(dú)立地為H或C1-6烷基；每個(gè)RC彼此獨(dú)立地為H、C1-6烷基，或被芳基或OH取代的C1-6烷基；每個(gè)RD彼此獨(dú)立地為H、C1-6烷基，或被芳基或OH取代的C1-6烷基；每個(gè)RE彼此獨(dú)立地為H、C1-6烷基，或被芳基取代的C1-6烷基；每個(gè)RF彼此獨(dú)立地為O-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基、SO2-芳基、SO2-N(RC)RD、C(O)-C1-6烷基、C(O)-芳基、C(O)-N(RC)RD、C(S)-C1-6烷基、C(S)-芳基或C(S)-N(RC)RD；RU為C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、被C3-8環(huán)烷基取代的C1-6烷基、N(RA)RB或C(O)-N(RA)RB；RV為C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、被C3-8環(huán)烷基取代的C1-6烷基或N(RA)RB；和RW為H、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、被C3-8環(huán)烷基取代的C1-6烷基、C(O)RU或SO2RV。
本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物的藥物組合物和制備所述藥物組合物的方法。此外，本發(fā)明包括治療AIDS的方法、延遲AIDS發(fā)作的方法、預(yù)防AIDS的方法、預(yù)防HIV感染的方法和治療HIV感染的方法。
根據(jù)下述說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例以及附屬權(quán)利要求，本發(fā)明的其它實(shí)施方案、方面和特征將得到進(jìn)一步描述或者變得明確。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括上述式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物以及它們藥學(xué)上可接受的鹽都是HIV整合酶抑制劑。
本發(fā)明的第一實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為CH2-T；并且所有其它變量與最初定義相同(亦即如發(fā)明概述中的定義)。
本發(fā)明的第二實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為CH2-T；T為(1)苯基，其(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、CN、-SO2-C1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C1-4烷基)或-C(＝O)-N(-C1-4烷基)2的取代基取代，和(ii)任選被1-3個(gè)HetB取代；(2)萘基，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-C1-4氟烷基的取代基取代；(3)吡啶基，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-OH的取代基取代；或(4)喹啉基或異喹啉基，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-OH的取代基取代；并且所有其它變量與最初定義相同。
本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為CH2-T；T為 其中星號(hào)*表示與化合物其余部分的連接點(diǎn)；X1、X2和X3彼此獨(dú)立地選自-H、鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、CN、-SO2-C1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C1-4烷基)、-C(＝O)-N(-C1-4烷基)2和HetB；并且所有其它變量與最初定義相同。
在第二和第三個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)HetB分別為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-OH的取代基取代。
本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為CH2-T；T為 X1為氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基；X2和X3彼此獨(dú)立地選自H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、-SO2CH3、-C(C＝O)-NH(CH3)、-C(＝O)-N(CH3)2和二唑基；并且所有其它變量與最初定義相同。
本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為CH2-T；T為4-氟苯基；并且所有其它變量與最初定義相同。
本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為(1)H，(2)C1-5烷基，或(3)被-CO2RA或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第七個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為(1)H，(2)C1-3烷基，(3)(CH2)1-2-CO2RA，或(4)(CH2)1-2-C(O)N(RC)RD；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第八個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為(1)H，(2)CH2-C(O)NH(CH3)，或(3)CH2-C(O)N(CH3)2；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第九個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為H，并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為(1)H，(2)C1-5烷基，(3)被以下基團(tuán)取代的C1-3烷基，(a)-OH，(b)-O-C1-4烷基，(c)-NH2，(d)-NH(C1-4烷基)，(e)-N(C1-4烷基)2，
(f)-N(O-C1-4烷基)-C1-4烷基，(g)-NH-CH2-苯基，(h)-N(C1-4烷基)-CH2-苯基，(i)-NH-C(O)-C1-4烷基，(j)-N(C1-4烷基)-C(O)-C1-4烷基，(k)-NH-C(O)-苯基，(l)-N(C1-4烷基)-C(O)-苯基，(m)-NH-C(O)-N(C1-4烷基)2，(n)-N(C1-4烷基)-C(O)NH(C1-4烷基)，(o)-N(C1-4烷基)-C(O)N(C1-4烷基)2，(p)-NH-C(S)-N(C1-4烷基)2，(q)-N(C1-4烷基)-C(S)NH(C1-4烷基)，(r)-N(C1-4烷基)-C(S)N(C1-4烷基)2，(s)-NH-SO2-C1-4烷基，(t)-NH(C1-4烷基)-SO2-C1-4烷基，(u)苯基，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-C1-4氟烷基的取代基取代，(v)-O-C1-3亞烷基-苯基，其中所述苯基任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-C1-4氟烷基的取代基取代，(w)HetC，其為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基或-OH的取代基取代，(x)HetD，其為含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基或氧代的取代基取代，(y)HetE，其為稠和到苯環(huán)上的4-7元飽和雜環(huán)，其中飽和雜環(huán)含有至少一個(gè)碳原子和1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中苯并雜環(huán)系任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-6氟烷基或氧的取代基取代，并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為(1)H，(2)C1-5烷基，(3)(CH2)1-2-OH，(4)(CH2)1-2-O-C1-4烷基，(5)(CH2)1-2-NH2，(6)(CH2)1-2-NH(C1-4烷基)，(7)(CH2)1-2-N(C1-4烷基)2，(8)(CH2)1-2-N(O-C1-4烷基)(C1-4烷基)，(9)(CH2)1-2-NH-CH2-苯基，(10)(CH2)1-2-N(CH3)-CH2-苯基，(11)(CH2)1-2-NH-C(O)-C1-4烷基，(12)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)-C1-4烷基，(13)(CH2)1-2-NH-C(O)-苯基，(14)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)-苯基，(15)(CH2)1-2-NH-C(O)N(C1-4烷基)2，(16)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)NH(C1-4烷基)，(17)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)N(C1-4烷基)2，(18)(CH2)1-2-NH-C(S)N(C1-4烷基)2，(19)(CH2)1-2-N(CH3)-C(S)NH(C1-4烷基)，(20)(CH2)1-2-N(CH3)-C(S)N(C1-4烷基)2，(21)(CH2)1-2-NH-SO2-C1-4烷基，(22)(CH2)1-2-N(CH3)-SO2-C1-4烷基，(23)(CH2)1-2-苯基，(24)(CH2)1-2-OCH2-苯基，(25)(CH2)1-2-HetC，其中-HetC為選自下組的雜芳環(huán)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基，其中雜芳環(huán)任選被1-2個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素或C1-4烷基的取代基取代，(26)(CH2)1-2-HetD，其中-HetD為選自下組的飽和雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、唑烷基、異唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、六氫嘧啶基、噻嗪烷基、硫雜氮雜環(huán)庚烷基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基、二硫雜氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、噻二嗪烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基和二氧六環(huán)基，其中飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為氧代或C1-4烷基的取代基取代，(27)(CH2)1-2-HetE，其中-HetE為苯并哌啶基；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
在第10個(gè)第11個(gè)實(shí)施方案中，HetD和HetE分別如其中所定義，其它條件是通過(guò)將氮原子直接連接到烷基部分的碳原子或通過(guò)取代在氮原子上的烷基，HetD或HetE中的任何環(huán)氮原子形成叔胺，并且所有環(huán)硫原子任選處于一氧化物或二氧化物的形式(即S(O)或S(O)2)。因此例如在本發(fā)明第11個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R3為(CH2)1-2-HetD并且HetD為用烷基單取代的哌啶基時(shí)，R3為 本發(fā)明的第十二個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為H，并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十三個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)Y為O、S或NR5；R5為(1)H，(2)C1-5烷基，或(3)(CH2)1-3-苯基，其中苯基任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C1-4烷基)或-C(＝O)-N(-C1-4烷基)2的取代基取代；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十四個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)Y為O、S或NR5；R5為H、C1-5烷基或芐基；并且所有其它變量與最初定義和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十五個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)Y為O，并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十六個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)R4為(1)H，(2)C1-5烷基，(3)被1或2個(gè)獨(dú)立地下述取代基取代的C1-5烷基(a)-OH，(b)-O-C1-4烷基，(c)含有至少一個(gè)CF3基的-C1-4氟烷基，(d)-CO2-C1-4烷基，(e)-C(O)NH2，(f)-C(O)NH(C1-4烷基)，(g)-C(O)N(C1-4烷基)2，(h)-C(O)C(O)N(C1-4烷基)2，(i)-S-C1-4烷基，(j)-S-苯基，(k)-S(O)-C1-4烷基，(l)-SO2-C1-4烷基，(m)-NH2，(n)-NH(C1-4烷基)，(o)-N(C1-4烷基)2，(p)-NH(CH2-苯基)，(q)-N(C1-4烷基)-CH2-苯基，(r)-NH-C(O)-C1-4烷基，(s)-N(C1-4烷基)-C(O)-C1-4烷基，(t)-NH-C(O)N(C1-4烷基)2，
(u)-N(C1-4烷基)-C(O)N(C1-4烷基)2，(v)-NH-SO2-C1-4烷基，(w)-N(C1-4烷基)-SO2-C1-4烷基，(x)-C3-6環(huán)烷基，其(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基，或含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基的取代基取代，和(ii)任選被苯基、芐基、HetF或HetG取代，(y)選自苯基和萘基的芳基，其中芳基(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，和(ii)任選被HetF或HetG取代，(z)橋連碳環(huán)，其為雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基或金剛烷基，其中橋連碳環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基或OH的取代基取代，(aa)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其(i)任選被1-3的彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或CF3的取代基取代，和(ii)任選被苯基、芐基或HetG取代，(bb)含有1-4個(gè)氮原子的九元或十元稠和雜雙環(huán)芳香環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或全部環(huán)含有至少一個(gè)氮原子并且至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，其中所述環(huán)系任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基的取代基取代，或(cc)含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C(O)N(C1-4烷基)2或氧代的取代基取代(ii)任選被CH2-C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、HetF、HetG或-C(O)CH2-HetG取代，或(dd)稠和或橋連雜環(huán)，其為1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基或1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基，其中稠和或橋連的雜環(huán)任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基的取代基取代，(4)C2-4烯基；(5)C3-7環(huán)烷基，其(a)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基，或含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基的取代基取代，和(b)任選被以下基團(tuán)取代，(i)苯基，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，或含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，(ii)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，或CF3的取代基取代，或(iii)含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-C(O)-C1-4烷基或氧代的取代基取代(ii)任選被芐基取代，(iv)NH(C1-4烷基)，或(v)N(C1-4烷基)2，(6)選自苯基、萘基和2，3-二氫化茚基的芳基，其中苯基(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，和(ii)任選被HetF或HetG取代，(7)橋連碳環(huán)，其為雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基或金剛烷基，其中橋連碳環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基或OH的取代基取代，(8)雜芳基，其為
(i)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其(a)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基的取代基取代，和(b)任選被苯基或HetG取代，或(ii)稠和到苯環(huán)上的4-7元飽和雜環(huán)，其中雜環(huán)中含有至少一個(gè)碳原子和1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中環(huán)中的所有硫原子任選以一氧化物或二氧化物的形式存在，并且其中苯并雜環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、CF3的取代基取代，(9)雜單環(huán)，其為含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其(i)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、CF3、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C(O)N(C1-4烷基)2或氧代的取代基取代，和(ii)任選被CH2-C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、HetF、HetG或-C(O)CH2-HetG取代，或(10)稠和或橋連雜環(huán)，其為1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基或1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基，其中稠和或橋連的雜環(huán)任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基的取代基取代；HetF為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基的取代基取代；HetG為含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基、-CH2-苯基或氧代的取代基取代；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十七個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)RA和RB彼此獨(dú)立地表示H或C1-3烷基；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十八個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)RA和RB彼此獨(dú)立地表示H或甲基；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第十九個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)RC和RD彼此獨(dú)立地表示H、C1-5烷基，或被苯基或OH取代的C1-4烷基；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第二十個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)RC和RD彼此獨(dú)立地表示H、C1-3烷基，C1-3亞烷基-OH，或芐基；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第二十一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)RE彼此獨(dú)立地表示H、C1-5烷基，或被苯基取代的C1-4烷基；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第二十二個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)RE彼此獨(dú)立地表示H、C1-3烷基或芐基；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第23個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)RF彼此獨(dú)立地表示O-C1-3烷基、SO2-C1-3烷基、SO2-苯基、SO2-N(RC)RD、C(O)-C1-3烷基、C(O)-苯基、C(O)-N(RC)RD、C(S)-C1-3烷基、C(S)-苯基、或C(S)-N(RC)RD；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。在此實(shí)施方案的一個(gè)方面，RC和RD如第19個(gè)實(shí)施方案所定義。
本發(fā)明的第24個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)RF彼此獨(dú)立地表示OCH3、SO2CH3、SO2-苯基、SO2-N(RC)RD、C(O)CH3、C(O)-苯基、C(O)-N(RC)RD、C(S)CH3、C(S)-苯基或C(S)-N(RC)RD；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。在此實(shí)施例的一個(gè)方面，RC和RD如第20個(gè)實(shí)施方案所定義。
本發(fā)明的第25個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RU表示-C1-3烷基、O-C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、被C3-6環(huán)烷基取代的C1-3烷基、N(RA)RB或C(O)-N(RA)RB；并且所有其它變量與最初定義和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。在此實(shí)施例的一個(gè)方面，RA和RB如第17個(gè)實(shí)施方案所定義。
本發(fā)明的第26個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RU表示甲基、乙基、OCH3、環(huán)丙基、CH2-環(huán)丙基、N(RA)RB或C(O)-N(RA)RB；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。在此實(shí)施例的一個(gè)方面，RA和RB如第18個(gè)實(shí)施方案所定義。
本發(fā)明的第27個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RV表示C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、被C3-6環(huán)烷基取代的C1-3烷基，或N(RA)RB；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。在此實(shí)施方案的一個(gè)方面，RA和RB如第17個(gè)實(shí)施方案所定義。
本發(fā)明的第28個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RV表示甲基、乙基、環(huán)丙基、CH2-環(huán)丙基或N(RA)RB；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。在此實(shí)施方案的一個(gè)方面，RA和RB如第18個(gè)實(shí)施方案所定義。
本發(fā)明的第29個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RW表示H、C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、被C3-6環(huán)烷基取代的C1-3烷基，C(O)RU或SO2RV；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。在此實(shí)施方案的一個(gè)方面，RU和RV分別如第25和27個(gè)實(shí)施方案所定義。
本發(fā)明的第30個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RW表示H、甲基、乙基、環(huán)丙基、CH2-環(huán)丙基、C(O)RU或SO2RV；并且所有其它變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。在此實(shí)施方案的一個(gè)方面，RU和RV分別如第26和28個(gè)實(shí)施方案所定義。
本發(fā)明的第31個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其為式II化合物 其中所有變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明的第31個(gè)實(shí)施方案是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其為式III化合物 其中所有變量與最初定義或和任何一項(xiàng)前述實(shí)施方案中相同。
本發(fā)明第一類(lèi)包括式II化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為O、S或NR5，R1為CH2T，其中T為(1)苯基，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、CN、-SO2CH3、-C(＝O)NH(CH3)或-C(＝O)N(CH3)2的取代基取代，(2)萘基，(3)吡啶基，(4)異喹啉基，或(5)喹啉基；R2為H、C1-3烷基、(CH2)1-2-CO2CH3、(CH2)1-2-C(O)NH-CH3或(CH2)1-2-C(O)N(CH3)2；或者R1和R2與其分別所連接的氮原子和碳原子一起形成下式的環(huán) 其中T定義如上并且星號(hào)*表示該環(huán)與化合物其余部分的連接點(diǎn)；R3為(1)H，(2)C1-3烷基，(3)(CH2)1-2-OH，
(4)(CH2)1-2-OCH3，(5)(CH2)1-2-NH2，(6)(CH2)1-2-NH(CH3)，(7)(CH2)1-2-N(CH3)2，(8)(CH2)1-2-N(OCH3)CH3，(9)(CH2)1-2-NH-CH2-苯基，(10)(CH2)1-2-N(CH3)-CH2-苯基，(11)(CH2)1-2-NH-C(O)CH3，(12)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)CH3，(13)(CH2)1-2-NH-C(O)C(CH3)3，(14)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)C(CH3)3，(15)(CH2)1-2-NH-C(O)-苯基，(16)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)-苯基，(17)(CH2)1-2-NH-C(O)N(CH3)2，(18)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)N(CH3)2，(19)(CH2)1-2-NH-C(S)N(CH3)2，(20)(CH2)1-2-N(CH3)-C(S)N(CH3)2，(21)(CH2)1-2-NH-SO2CH3，(22)(CH2)1-2-N(CH3)SO2CH3，(23)(CH2)1-2-苯基，(24)(CH2)1-2-OCH2-苯基，(25)(CH2)1-2-HetC，其中-HetC為選自下組的雜芳環(huán)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基和異噻唑基，(26)(CH2)1-2-HetD，其中-HetD為選自下組的飽和雜環(huán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、唑烷基、異唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基和二氧六環(huán)基，其中飽和雜環(huán)任選被1或2個(gè)氧代取代并任選被1或2個(gè)甲基取代，或者(27)(CH2)1-2-HetD，其中-HetD為苯并哌啶基；R4為(1)H，(2)C1-4烷基，
(3)被以下取代基取代的C1-5烷基(a)-O-CH3，(b)-CF3基，(c)-CO2-C1-4烷基，(d)-NH(C1-4烷基)，(e)-N(C1-4烷基)2，(f)-S-CH3，(g)-SCH2CH3，(h)-C3-6環(huán)烷基，其任選被-C1-4烷基、-OCH3、-CF3、-OH、苯基、被CH3任選取代的嗎啉基、被CH3任選取代的哌啶基、或被CH3任選取代的哌嗪基取代，(i)選自苯基和萘基的芳基，其中芳基任選被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-CH3、-OCH3、-CF3或-OH的取代基取代，(j)選自吡啶基、嘧啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和咪唑并[1，2-a]吡啶基的雜芳基，(k)選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基和二氧六環(huán)基的飽和雜環(huán)，其中飽和雜環(huán)任選被甲基、-C(O)CH3、-C(O)C(O)N(CH3)2或氧代取代，并任選被-CH2-環(huán)丙基、芐基或選自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的雜芳環(huán)取代，(l)1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基，(4)被-CO2-C1-4烷基和-SCH3或-SCH2CH3取代的C1-3烷基，(5)被飽和雜環(huán)和C3-6環(huán)烷基或雜芳基取代的C1-3烷基，其中所述飽和雜環(huán)基選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基，其中所述飽和環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，并且其中雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基和呋喃基，(6)被兩個(gè)相同或不同的C3-6環(huán)烷基取代的C1-3烷基，(7)(CH2)1-2CH＝CH2，
(8)任選被-C1-4烷基、-OH、-OCH3、-CF3、苯基，或選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)取代的C3-7環(huán)烷基，其中所述飽和雜環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(9)選自苯基、萘基和2，3-二氫化茚基的芳基，其中苯基任選被-C1-4烷基、-OCH3、-CF3或選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)取代，其中所述飽和雜環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(10)任選被甲基或OH取代的金剛烷基，(11)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和硫代苯并二氫吡喃基的雜芳基，其中硫原子任選以一氧化物或二氧化物的形式存在，其中雜芳基任選被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為-CH3、-OCH3，或者選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)的取代基取代，其中所述飽和環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(12)選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、唑烷基、異唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、六氫嘧啶基、噻嗪烷基、硫代氮雜環(huán)庚烷基、硫代二氮雜環(huán)庚烷基、二硫代氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、噻二嗪烷基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基和二氧六環(huán)基的飽和雜環(huán)，其中飽和雜環(huán)任選被以下取代基取代(i)1-6個(gè)甲基，(ii)1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為-CF3、-C(O)CH3、-C(O)C(O)N(CH3)2或氧代的取代基，和(iii)-CH2-環(huán)丙基、芐基、-C(O)CH2-嗎啉基或-C(O)CH2-哌啶基，或(13)1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基或1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基；并且R5為H、CH3或CH2-苯基。
本發(fā)明第一類(lèi)的第一亞類(lèi)包括式II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各個(gè)變量如第一類(lèi)中所定義，并且其中R3和R4中所有飽和雜環(huán)中的所有氮原子本身為叔胺，或通過(guò)碳原子將環(huán)氮原子連接到分子的其余部分形成叔胺，或者通過(guò)取代基中的碳原子將取代基連接到環(huán)氮原子上形成叔胺。本身含有叔胺的飽和雜環(huán)的例子為1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基。在此亞類(lèi)的另一實(shí)例中，當(dāng)R4為哌嗪取代的C1-5烷基，所述哌嗪隨后被乙?；鶈稳〈鷷r(shí)，R4為
其中星號(hào)*為R4與分子其余部分的連接點(diǎn)。
本發(fā)明第二類(lèi)包括式IV化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Y為O或N-CH2-苯基；T為(1)苯基，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、CN、-SO2CH3、-C(＝O)NH(CH3)或-C(＝O)N(CH3)2的取代基取代，(2)萘基，(3)吡啶基，(4)異喹啉基，(5)喹啉基，R2為(1)H，(2)CH2-C(O)NH(C1-4烷基)，或(3)CH2-C(O)N(C1-4烷基)2，R3為(1)H，(2)C1-5烷基，(3)(CH2)1-2-OH，(4)(CH2)1-2-O-C1-4烷基，(5)(CH2)1-2-NH2，
(6)(CH2)1-2-NH(C1-4烷基)，(7)(CH2)1-2-N(C1-4烷基)2，(8)(CH2)1-2-N(O-C1-4烷基)-C1-4烷基，(9)(CH2)1-2-NH-CH2-苯基，(10)(CH2)1-2-N(CH3)-CH2-苯基，(11)(CH2)1-2-NH-C(O)-C1-4烷基，(12)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)-C1-4烷基，(13)(CH2)1-2-NH-C(O)-苯基，(14)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)-苯基，(15)(CH2)1-2-NH-C(O)N(C1-4烷基)2，(16)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)NH(C1-4烷基)，(17)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)N(C1-4烷基)2，(18)(CH2)1-2-NH-C(S)N(C1-4烷基)2，(19)(CH2)1-2-N(CH3)-C(S)NH(C1-4烷基)，(20)(CH2)1-2-N(CH3)-C(S)N(C1-4烷基)2，(21)(CH2)1-2-NH-SO2-C1-4烷基，(22)(CH2)1-2-N(CH3)-SO2-C1-4烷基，(23)(CH2)1-2-苯基，(24)(CH2)1-2-OCH2-苯基，(25)(CH2)1-2-HetC，其中-HetC為選自下組的雜芳環(huán)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基，其中雜芳環(huán)任選被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素或C1-4烷基的取代基取代，或(26)(CH2)1-2-HetD，其中-HetD為選自下組的飽和雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、唑烷基、異唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、六氫嘧啶基、噻嗪烷基、硫雜氮雜環(huán)庚烷基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基、二硫雜氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、噻二嗪烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基和二氧六環(huán)基，其中飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為氧代或C1-4烷基的取代基取代；R4為(1)H，(2)C1-4烷基，(3)(CH2)1-3Ll或CH(CH3)-L1，其中L1為(a)-O-C1-4烷基，(b)-CF3，(c)-CO2-C1-4烷基，(d)-NH(C1-4烷基)，(e)-N(C1-4烷基)2，(f)-S-C1-4烷基，(g)-C3-6環(huán)烷基，其任選被-C1-4烷基、-OCH3、-CF3、-OH、苯基、被CH3任選取代的嗎啉基、被CH3任選取代的哌啶基、或被CH3任選取代的哌嗪基取代，(i)選自苯基和萘基的芳基，其中苯基任選被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-CH3、-OCH3、-CF3或-OH的取代基取代，(j)選自吡啶基、嘧啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和咪唑并[1，2-a]吡啶基的雜芳基，(k)選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基和二氧六環(huán)基的飽和雜環(huán)，其中飽和雜環(huán)任選被甲基、-C(O)CH3、-C(O)C(O)N(CH3)2或氧代取代，并任選被-CH2-環(huán)丙基、芐基或選自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的雜芳環(huán)取代，或者(l)1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基，(4)C1-3烷基，其被以下取代基取代(a)-CO2-C1-4烷基和-SCH3或-SCH2CH3，(b)飽和雜環(huán)和C3-6環(huán)烷基或雜芳基，其中(i)所述飽和雜環(huán)基選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基，其中所述飽和環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，和(ii)所述雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基和呋喃基，(c)兩個(gè)相同或不同的C3-6環(huán)烷基，(5)(CH2)0-1C(CH3)2(CH2)0-1-L2，其中L2為-CO2-C1-4烷基，或選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基的飽和雜環(huán)，其中飽和環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(6)CH(CH3)CH2-O-C1-4烷基，(7)(CH2)1-2CH＝CH2，(8)任選被-C1-4烷基、-OH、-OCH3、-CF3、苯基，或選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)取代的C3-7環(huán)烷基，其中所述飽和雜環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(9)選自苯基、萘基和2，3-二氫化茚基的芳基，其中苯基任選被-C1-4烷基、-OCH3、-CF3或選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)取代，其中所述飽和雜環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(10)任選被甲基或OH取代的金剛烷基，(11)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和硫代苯并二氫吡喃基的雜芳基，其中硫原子任選以一氧化物或二氧化物的形式存在，其中雜芳基任選被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為-CH3、-OCH3，或者選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)的取代基取代，其中所述飽和環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(12)選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、唑烷基、異唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、六氫嘧啶基、噻嗪烷基、硫代氮雜環(huán)庚烷基、硫代二氮雜環(huán)庚烷基、二硫代氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、噻二嗪烷基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基和二氧六環(huán)基的飽和雜環(huán)，其中飽和雜環(huán)任選被以下取代基取代(i)1-6個(gè)甲基，(ii)1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為-CF3、-C(O)CH3、-C(O)C(O)N(CH3)2或氧代的取代基，和(iii)-CH2-環(huán)丙基、芐基、-C(O)CH2-嗎啉基或-C(O)CH2-哌啶基，或(13)1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基或1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基。
本發(fā)明第二類(lèi)的第一亞類(lèi)為式IV化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為O；T為4-氟苯基；R2為H；R3為H；并且所有其它變量如第一類(lèi)中所述。
本發(fā)明第二類(lèi)的第二亞類(lèi)為式IV化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各個(gè)變量如第二類(lèi)中所述，并且其中R3和R4中所有飽和雜環(huán)中的所有環(huán)氮原子本身為叔胺，或是通過(guò)碳原子將環(huán)氮原子連接到分子的其余部分形成的叔胺，或者是通過(guò)取代基中的碳原子將取代基連接到環(huán)氮原子上形成的叔胺。
本發(fā)明第二類(lèi)的第三亞類(lèi)為式IV化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各個(gè)變量如第一亞類(lèi)中所述，并且其中R3和R4中所有飽和雜環(huán)中的所有環(huán)氮原子本身為叔胺，或是通過(guò)碳原子將環(huán)氮原子連接到分子的其余部分形成的叔胺，或者是通過(guò)取代基中的碳原子將取代基連接到環(huán)氮原子上形成的叔胺。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是選自以下實(shí)施例1～87中所述化合物的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案是選自以下實(shí)施例1、3、4-6、10、13、15、17、19、20、23、36、38-47、49、51、57-61、76-78、80、81、84、86和87中所述化合物的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括以下(a)含有有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
(b)包括通過(guò)合并(例如，混合)有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體而制備的產(chǎn)品的藥物組合物。
(c)(a)或者(b)的藥物組合物，進(jìn)一步包括有效量的選自HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥的HIV感染/AIDS治療劑。
(d)(c)的藥物組合物，其中所述HIV感染/AIDS治療劑是選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗病毒劑。
(e)(i)式I化合物和(ii)選自HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥的HIV感染/AIDS治療劑的藥物結(jié)合，其中式I化合物和HIV感染/AIDS治療劑都以使得該組合在抑制HIV整合酶，治療或者預(yù)防HIV感染，或者預(yù)防、治療或者延遲AIDS的發(fā)作中產(chǎn)生效力的量使用。
(f)(e)的組合，其中所述HIV感染/AIDS治療劑是選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗病毒劑。
(g)在有此需要的對(duì)象中抑制HIV整合酶的方法，包括給藥對(duì)象有效量的式I化合物。
(h)在有此需要的對(duì)象中預(yù)防或者治療HIV感染的方法，包括給藥對(duì)象有效量的式I化合物。
(i)(h)的方法，其中式I化合物與有效量的至少一種選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗病毒劑聯(lián)合給藥。
(j)在有此需要的對(duì)象中預(yù)防、治療或者延遲AIDS發(fā)作的方法，包括給藥對(duì)象有效量的式I化合物。
(k)(j)的方法，其中式I化合物與有效量的至少一種選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗病毒劑聯(lián)合給藥。
(l)在有此需要的對(duì)象中抑制HIV整合酶的方法，包括給藥對(duì)象(a)、(b)、(c)或者(d)的藥物組合物或(e)或者(f)的聯(lián)合藥物。
(m)在有此需要的對(duì)象中預(yù)防或者治療HIV感染的方法，包括給藥對(duì)象(a)、(b)、(c)或者(d)的藥物組合物或(e)或者(f)的聯(lián)合藥物。
(n)在有此需要的對(duì)象中預(yù)防、治療或者延遲AIDS發(fā)作的方法，包括給藥對(duì)象(a)、(b)、(c)或者(d)的藥物組合物或(e)或者(f)的聯(lián)合藥物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(i)用于(a)抑制HIV整合酶、(b)預(yù)防或者治療HIV感染或者(c)預(yù)防、治療或者延遲AIDS發(fā)作，(ii)用作(a)抑制HIV整合酶、(b)預(yù)防或者治療HIV感染或者(c)預(yù)防、治療或者延遲AIDS發(fā)作的藥物，或者(iii)用于制備(a)抑制HIV整合酶、(b)預(yù)防或者治療HIV感染或者(c)預(yù)防、治療或者延遲AIDS發(fā)作的藥物。在這些應(yīng)用中，本發(fā)明化合物可以任選與一種或多種選自HIV/AIDS抗病毒藥、抗感染藥和免疫調(diào)節(jié)劑的HIV/AIDS治療劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括以上(a)～(n)所述的藥物組合物、結(jié)合和方法以及上一段所述的應(yīng)用，其中所使用的本發(fā)明化合物為如上所述化合物實(shí)施方案、方面、類(lèi)、亞類(lèi)或者特征中的一種化合物。在所有這些實(shí)施方案中，化合物可以任選以藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是具有特定碳原子數(shù)的任何直鏈或者支鏈烷基。由此，例如，“C1-6烷基”(或者“C1-C6烷基”)是指所有的己基和戊基的異構(gòu)體，以及正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。再例如，“C1-4烷基”是指正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是具有特定碳原子數(shù)的任何直鏈或者支鏈亞烷基(或者另外稱(chēng)為“烷二基”)。由此，例如，“-C1-6亞烷基-”是指任何C1～C6的直鏈或者支鏈亞烷基。根據(jù)本發(fā)明特別有利的亞烷基為-(CH2)1-6-，其特別有利的亞類(lèi)包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。同樣有利的亞烷基為-CH(CH3)-。
術(shù)語(yǔ)“烯基”指的是具有特定碳原子數(shù)的任何直鏈或支鏈烯基。因此例如“C2-6烯基”(或“C2-C6烯基”)指的是所有己烯基和戊烯基異構(gòu)體以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是具有特定碳原子數(shù)的環(huán)狀烷烴環(huán)。由此，例如“C3-8環(huán)烷基”(或者“C3-C8環(huán)烷基”)是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素(即，F(xiàn)、Cl、Br和/或I)替換的如上所定義的烷基。由此，例如，“C1-6鹵代烷基”(或者“C1-C6鹵代烷基”)是指具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的C1～C6直鏈或者支鏈烷基。術(shù)語(yǔ)“氟代烷基”與上述具有類(lèi)似的含義，但是其中鹵素取代基限定為氟。適宜的氟代烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。
術(shù)語(yǔ)“C4-7氮雜環(huán)烷基”(或者“C4-C7氮雜環(huán)烷基”)是指由一個(gè)氮原子和4～7個(gè)碳原子組成的飽和環(huán)(即，吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基或者八氫吖辛因基)。
術(shù)語(yǔ)“C3-6二氮雜環(huán)烷基”(或者“C3-C6二氮雜環(huán)烷基”)是指由兩個(gè)氮原子和3～6個(gè)碳原子組成的飽和環(huán)(例如，咪唑烷基、吡唑烷基或者哌嗪基)。
除非明確說(shuō)明并非如此，否則包括在此提及的全部范圍。例如，描述為含有“1～4個(gè)雜原子”的雜環(huán)是指所述環(huán)可以含有1、2、3或者4個(gè)雜原子。還應(yīng)當(dāng)理解，在此所述的任何范圍都包括該范圍內(nèi)所有的該范圍亞范圍。由此，例如，描述為含有“1～4個(gè)雜原子”的雜環(huán)意圖包括其各個(gè)方面，含有2～4個(gè)雜原子、3或4個(gè)雜原子、1～3個(gè)雜原子、2或3個(gè)雜原子、1或2個(gè)雜原子、1個(gè)雜原子和2個(gè)雜原子等等的雜環(huán)。
在任何結(jié)構(gòu)或者在式I中、式II中、或者在任何表示或者描述本發(fā)明化合物的式中，當(dāng)任何變量(例如RA、RB或者HetA)出現(xiàn)多于一次時(shí)，它在各次出現(xiàn)時(shí)的定義與其它各次出現(xiàn)的定義無(wú)關(guān)。并且，只有當(dāng)組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和/或變量的組合才是允許的。
術(shù)語(yǔ)“取代”(例如，如在“任選被1～5各取代基取代...”中出現(xiàn)的取代)包括由指定取代基單取代或者多取代至這種單取代或者多取代(包括在相同部分的多重取代)在化學(xué)上允許的程度。除非明確說(shuō)明并非如此，由指定取代基進(jìn)行的取代允許在環(huán)上(例如芳基、雜芳環(huán)或者飽和雜環(huán))的任何原子上進(jìn)行，條件是上述環(huán)取代是化學(xué)允許的并且產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。例如在R4為單或多取代的C3-8環(huán)烷基的情形，取代基可以連接到環(huán)烷基的環(huán)碳原子上，而該碳原子本身連接到分子的其余部分；例如R4＝被烷基單取代的環(huán)己基，包括以下部分，其中星號(hào)*表示R4基到分子其余部分的連接。

在羥基取代基連接到雜芳環(huán)并且可能為酮-烯醇互變結(jié)構(gòu)的情況下，可以理解的是取代基實(shí)際上可能完全或部分以酮式存在，此處的例證為羥基吡啶基取代基 雜芳環(huán)碳原子上具有羥基取代基的本發(fā)明化合物將被理解為包括其中僅僅存在羥基的化合物、其中僅僅存在互變酮式(即氧代取代基)的化合物和其中同時(shí)存在酮式和烯醇式的化合物。
任何在此定義的各種碳環(huán)和雜環(huán)以及環(huán)系可以在任何環(huán)原子(即，任何碳原子或者任何雜原子)上與化合物的剩余部分連接，條件是產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。合適的雙環(huán)碳環(huán)例如包括雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、十氫萘和雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯基。以及八氫茚基。合適的三環(huán)碳環(huán)化合物例如包括金剛烷基、十二氫芴基和十四氫蒽基。合適的雜芳環(huán)例如包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻嗯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。合適的雙環(huán)稠環(huán)體系雜芳基例如包括苯并哌啶基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二氫吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和咪唑并[1，2-a]吡啶基。合適的雜單環(huán)例如包括哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、唑烷基、異唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、六氫嘧啶基、噻嗪烷基、硫代氮雜環(huán)庚烷基、硫代二氮雜環(huán)庚烷基、二硫代氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、噻二嗪烷基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氧六環(huán)基，以及上述飽和環(huán)的單不飽和對(duì)應(yīng)物。合適的雙環(huán)雜環(huán)例如包括1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基、十氫喹啉基和十氫異喹啉基。合適的三環(huán)雜環(huán)例如包括咔唑、xanthene和吖啶飽和對(duì)應(yīng)物。
“穩(wěn)定化合物”是指可以制備和分離，并且其結(jié)構(gòu)和性能保持或者能夠在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后基本無(wú)變化的化合物，這足以使得化合物可以用于本發(fā)明目的(例如，治療學(xué)或者預(yù)防性給藥至對(duì)象)。
由于取代基選擇以及取代基類(lèi)型的結(jié)果，本發(fā)明某些化合物可以具有不對(duì)稱(chēng)中心并且可以作為立體異構(gòu)體混合物、或者作為單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體或者對(duì)映異構(gòu)體存在。這些化合物的所有異構(gòu)體形式，不論是分離形式還是在混合物中，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
對(duì)于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員可以確認(rèn)，本發(fā)明某些化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在，比如以下對(duì)于R4＝H [YH＝OH，SH，或者NHR5]對(duì)于R4＝不是H [Y為O，S，或者NR5] 對(duì)于本發(fā)明目的而言，在此提及的式I、II、III或IV化合物是指化合物I、II、III或IV自身，或者是指其任何一種互變異構(gòu)體自身，或者其混合物。
本發(fā)明化合物可以用于抑制HIV整合酶、預(yù)防或者治療人類(lèi)免疫缺陷性病毒(HIV)感染，和預(yù)防、治療或者延遲產(chǎn)生的病理學(xué)癥狀(比如AIDS)的發(fā)作。預(yù)防AIDS、治療AIDS、延遲AIDS發(fā)作或者預(yù)防或治療HIV感染是指，包括但不限于，治療各種狀態(tài)的HIV感染AIDS、ARC(AIDS相關(guān)復(fù)合體)、存在癥狀和無(wú)癥狀、以及實(shí)際和潛在地暴露于HIV。例如，本發(fā)明化合物可以用于治療懷疑通過(guò)下述方式暴露于HIV之后的HIV感染，所述方法包括輸血、體液交換、咬、突發(fā)性的針狀物卡住或者手術(shù)期間暴露于患者血液。
本發(fā)明化合物可以用于制備和執(zhí)行抗病毒化合物的篩選試驗(yàn)。例如，本發(fā)明化合物可以用于分離酶突變體，它們是更強(qiáng)大抗病毒化合物的優(yōu)良篩選工具。此外，本發(fā)明化合物可以用于證實(shí)或者確定(例如，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制證實(shí)或者確定)其它抗病毒劑與HIV整合酶的接合點(diǎn)。由此，本發(fā)明化合物是基于上述目的將要出售的商品。
本發(fā)明化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指具有母體化合物的有效性并且在生物學(xué)或者其它方面是非不期望(例如，既沒(méi)有毒性也不會(huì)對(duì)受者有害)的鹽。適宜的鹽包括酸加成鹽，它可以通過(guò)例如混合本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的酸溶液而形成，所述酸比如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或者苯甲酸。許多本發(fā)明化合物帶有酸性部分，在此情形下其適宜的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(例如，鈉或者鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如，鈣或者鎂鹽)和與適宜的有機(jī)配體形成的鹽(比如季銨鹽)。并且，在存在酸(-COOH)或者醇基團(tuán)的情形中，可以使用其藥學(xué)上可接受的酯，從而改變化合物的溶解度和水解特性。
術(shù)語(yǔ)“給藥”本發(fā)明化合物及其變通說(shuō)法(例如，“給藥”化合物)，是指將化合物或者化合物前藥提供到需要其治療的個(gè)體。當(dāng)本發(fā)明化合物或者其前藥與一種或多種其它活性劑(例如，用于治療HIV感染或者AIDS的抗病毒劑)組合提供時(shí)，“給藥”及其變通說(shuō)法都應(yīng)當(dāng)理解為包括化合物或者其前藥與其它活性劑的同時(shí)給藥以及順序給藥。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意圖包括含有特定量的明確組分的產(chǎn)品，以及任何直接或者間接由特定量的明確組分組合得到的產(chǎn)品。
“藥學(xué)上可接受的“是指藥物組合物的各組分必須彼此兼容并且不會(huì)對(duì)受者有害。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”(在本文中，另外是指“患者”)是指對(duì)其進(jìn)行治療、觀察或者試驗(yàn)的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類(lèi)。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指活性物質(zhì)或者藥物制劑的量，該量能夠在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人類(lèi)中引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或者其它臨床醫(yī)生所尋求的生物反應(yīng)或者藥物反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有效量是減輕進(jìn)行治療的疾病或者狀況的癥狀的“治療有效量”。在另一實(shí)施方案中，所述有效量是預(yù)防進(jìn)行預(yù)防的疾病或者狀況的癥狀的“預(yù)防有效量”。在此，該術(shù)語(yǔ)還包括足以抑制HIV整合酶并且從而引起所尋求的響應(yīng)的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。當(dāng)所述活性化合物(即，活性成分)以鹽的形式給藥時(shí)，所述活性成分的量是指化合物的游離酸或者游離堿形式的量。
為了抑制HIV整合酶、預(yù)防或治療HIV感染或者預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)作，本發(fā)明化合物(任選為其鹽的形式)可以以使活性劑與試劑作用位點(diǎn)產(chǎn)生接觸的任何方式給藥。它們可以通過(guò)任何常規(guī)的可用于藥劑結(jié)合使用的方法給藥，或者以單個(gè)治療劑的形式給藥或者以組合治療劑的形式給藥。它們可以單獨(dú)給藥，但是它們一般與根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的藥物載體一起給藥。
本發(fā)明化合物可以，以含有有效量的化合物和常規(guī)無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑的藥物組合物的單位劑量形式，例如，口服給藥、胃腸外給藥(包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、膜內(nèi)注射或者輸液法)、通過(guò)吸入噴霧劑或者直腸給藥。適用于口服給藥的液體制劑(例如混懸劑、糖漿劑和酏劑等等)可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備，并且可以使用任何常用的介質(zhì)，比如水、乙二醇、油和醇等等。適用于口服給藥的固體制劑(例如，粉劑、丸劑、膠囊和片劑)可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備并且可以使用以下固體賦形劑，比如淀粉、食糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑等等。胃腸外組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備，并且一般使用無(wú)菌水作為載體和任選其它成分，比如溶解輔助劑?？勺⑸涞囊簞┛梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備，其中載體包括食鹽水、葡萄糖溶液或者含有鹽水和葡萄糖混合物的溶液。Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，edited by A.R.Gennaro，Mack Publishing Co.，1990中提供了其它適于制備本發(fā)明藥物組合物的方法和適于應(yīng)用于所述組合物中的成分的描述。
本發(fā)明化合物可以以每天約0.001～約1000mg/kg哺乳動(dòng)物(例如，人類(lèi))體重的劑量給藥，可以以單一劑量形式給藥或者分為多個(gè)劑量給藥?？诜o藥的一個(gè)優(yōu)選劑量范圍為每天約0.01～約500mg/kg體重，以單一劑量或者分為多個(gè)劑量給藥?？诜o藥的另一優(yōu)選劑量范圍為每天約0.1～約100mg/kg體重，以單一劑量或者分為多個(gè)劑量給藥。對(duì)于口服給藥，所述組合物可以以含有約1.0～約500毫克活性成分，特別是含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克癥狀調(diào)節(jié)活性成分的片劑或者膠囊形式提供給要進(jìn)行治療的患者。對(duì)于任何具體的患者，具體的劑量水平和劑量頻率都可能不同，這取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長(zhǎng)度、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥的方式和時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)用、具體癥狀的嚴(yán)重程度和接受治療的宿主。
如上所述，本發(fā)明還涉及本發(fā)明HIV整合酶抑制劑化合物與一種或多種試劑用于治療HIV感染或者AIDS的用途。例如，不論是在曝露前期間和/或曝露后期間，本發(fā)明化合物都可以與有效量的一種或多種用于治療HIV感染或者AIDS的HIV/AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或者疫苗結(jié)合有效地給藥，比如公開(kāi)于WO01/38332表1或者WO 02/30930表格中的那些HIV/AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或者疫苗。用于與本發(fā)明化合物組合使用的適宜的HIV/AIDS抗病毒劑包括，例如，HIV蛋白酶抑制劑(例如，印地那韋、atazanavir、羅品那韋，任選利托那韋、沙奎那韋或者那非那韋)、核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如，阿巴卡韋、拉米夫定(3TC)、疊氮胸苷(AZT)或者替諾福韋)和非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如，依法韋侖或者奈韋拉平)。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物與HIV/AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或者疫苗的組合并不限于上述物質(zhì)或者限于WO01/38332和WO 02/30930中上述相關(guān)表格所列物質(zhì)，而是在原則上包括與任何可用于治療AIDS的藥物組合物的任何組合。所述HIV/AIDS抗病毒劑以及其它試劑一般以本領(lǐng)域內(nèi)報(bào)道的它們的常規(guī)劑量范圍和服用方法用于這些組合中，包括，例如，Physicians′Desk Reference，第57版，Thomson PDR，2003中所述的劑量。在這些組合中本發(fā)明化合物的劑量范圍與以上所述相同。
用于本發(fā)明說(shuō)明書(shū)，特別是以下方案和實(shí)施例中的縮略語(yǔ)包括以下AIDS＝獲得性免疫缺乏綜合癥；Alloc＝烯丙氧基羰基；ARC＝AIDS相關(guān)復(fù)合體；BOC或者Boc＝叔丁氧羰基；CBZ＝芐氧羰基；DIEA或DIPEA＝二異丙基乙胺(或Hünig′s堿)DMAP＝二甲氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亞砜；EDC或EDAC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺ES MS＝電噴射質(zhì)譜學(xué)；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇HIV＝人類(lèi)免疫缺陷性病毒；gHMBC＝選定斜率雜環(huán)重鍵相關(guān)性HMQC＝異核多級(jí)量子相干(核磁共振)HOBT或HOBt＝1-羥基苯并三唑水合物HPLC＝高效液相色譜HRMS＝高分辯質(zhì)譜LAH＝氫化鋰鋁LC＝液相色譜Me＝甲基MeOH＝甲醇；NMR＝核磁共振；ROESY＝旋轉(zhuǎn)框核歐沃豪斯效應(yīng)光譜TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃；
本發(fā)明化合物根據(jù)以下反應(yīng)方案和實(shí)施例或者其變形，使用易于獲得的原料、試劑和常規(guī)合成方法，可以輕易得到制備。在這些反應(yīng)中，還可以使用自身對(duì)于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員熟知但是在此沒(méi)有更詳細(xì)說(shuō)明的變體。此外，按照以下反應(yīng)方案和實(shí)施例，其它制備本發(fā)明化合物的方法對(duì)于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。除非另有說(shuō)明，所有的變量都如上所定義。
本發(fā)明Y＝O或S的式I化合物可如方案1所述制備，其中適當(dāng)取代的哌嗪-2-酮1可以在4位氮原子與異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應(yīng)以產(chǎn)生脲或硫脲2。用例如二(三甲硅基)胺基鋰的強(qiáng)堿和草酸酯或等價(jià)試劑處理2將形成第二個(gè)環(huán)，從而提供3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮或6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮最終產(chǎn)物3。
方案1 方案2描述了用于制備本發(fā)明Y為NHR5的式I化合物的方法，其中哌嗪酮1位置4的氮原子可被氰化成氨基氰4。將胺加成到4中的氰基將得到胍產(chǎn)物5。用例如雙-三甲硅烷胺基鋰的強(qiáng)堿和草酸酯或等價(jià)試劑處理胍5將形成第二個(gè)環(huán)，從而提供最終產(chǎn)物66-氨基-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮。
方案2 方案1和2中使用的哌嗪-2-酮1可通過(guò)文獻(xiàn)(例如N.Yahiro等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1986，第59卷第321頁(yè)；B.Lee等人，Tetrahedron Letters，1999，第40卷第643頁(yè)；C.Dinsmore等人，Tetrahedron Letters，2000，第41卷第6309頁(yè))中公開(kāi)的多種不同方法制備，并且可通過(guò)以下實(shí)施例中給出的其它方法制備。哌嗪酮的兩種一般合成方法在方案3和方案4中給出。在方案3中，N-保護(hù)的氨基酸(PG＝氨基甲酸鹽保護(hù)基，例如Boc、Cbz和Alloc)7用碳二亞胺或其它肽偶聯(lián)試劑活化并與N-甲氧基-N-甲胺縮合以得到酰胺8。然后酰胺8可以與有機(jī)金屬試劑或金屬氫化物試劑反應(yīng)以得到酮或醛9。然后9中的酮基或醛基可以在例如三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑的存在下與胺反應(yīng)以得到二胺10。10中新引入的氨基可使用溴乙酰溴或等效的α-鹵代乙酸試劑?；缘玫戒宕阴０?1。然后可以除去11中的胺保護(hù)基，通過(guò)新釋放的氨基，以進(jìn)行溴化物分子內(nèi)消除以得到哌嗪酮1。
方案3 方案4描述了用于哌嗪-2-酮1的另一方法，其中N-保護(hù)的氨基酸(PG＝保護(hù)基)12用碳二亞胺或其它肽偶聯(lián)試劑活化并與N-甲氧基-N-甲胺縮合以得到酰胺13。然后13中帶有保護(hù)基的氮可用例如氫化鈉的強(qiáng)堿去質(zhì)子化并用烷基鹵化物烷基化以得到14。然后14中的酰胺基可以與有機(jī)金屬試劑或金屬氫化物試劑反應(yīng)以得到酮或醛15。然后15中的酮基或醛基可以在例如三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑的存在下與甘氨酸酯反應(yīng)以得到16。除去16中胺保護(hù)基后，新釋放的氨基的分子內(nèi)部閉合在甘氨酰酯基上，得到哌嗪酮1。
方案4
適于在上述方案中使用的胺保護(hù)基以及其形成和除去的方法公開(kāi)在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSyntliesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，第315-385頁(yè)中。
式I的其它R1基類(lèi)似物可通過(guò)合成3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮或6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮中間體而制備，在其2位氮上具有可除去的保護(hù)基，例如方案5中所示的N-烯丙基衍生物17。所述N-烯丙基可在兩步處理中除去，其包括金屬催化異構(gòu)化以得到烯胺18，然后水解除去丙烯基以得到19。然后9位羥基可以得到保護(hù)，例如可以使用重氮甲烷以形成例如20的甲醚。使用例如氫化鈉的堿和帶有R1基的鹵化試劑處理，將20中2位的氮烷基化以得到21。然后用酸除去甲醚以得到3。
方案5 式I的其它R2、R3和R4基類(lèi)似物可通過(guò)合成3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮或6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮中間體而制備，在其3、4或7位上具有適于化學(xué)改性的取代基。作為生產(chǎn)式I各種R4基類(lèi)似物方法的例子在方案6中給出。用酸(例如TFA)從22位置7的哌啶取代基除去N-Boc產(chǎn)生胺23。然后23中游離的哌啶氮或者用例如乙酸酐的酸酐?；缘玫?4，或者用例如環(huán)丙烷甲醛的羰基化合物和例如氰基硼氫化鈉的還原劑還原烷基化以得到25。涉及3、4或7位取代基化學(xué)改性的式I各種R2、R3和R4基類(lèi)似物其它例子在以下實(shí)施例中給出。
方案6 制備式II化合物的幾種方法如方案7、8和9所示。在方案7中，得自方案2的R5為C1-6烷基的化合物6與羧酸鹵化物或等效試劑反應(yīng)以得到26，或與磺酰鹵或等效試劑反應(yīng)以得到27。
方案7 在方案8中，得自方案2的化合物4與環(huán)胺反應(yīng)以得到28。然后化合物28與例如二(三甲硅基)胺基鋰的強(qiáng)堿和草酸酯或等效試劑反應(yīng)以得到29。
方案8 在方案9中，在9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮環(huán)系的6位具有伯氨基的化合物30與例如31的Ω鹵代烷基磺酰鹵或等效試劑反應(yīng)以得到32。將32用堿處理將閉環(huán)得到33。
方案9 以下實(shí)施例僅僅用于說(shuō)明本發(fā)明以及其實(shí)施。實(shí)施例不應(yīng)視為本發(fā)明范圍和精神的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，實(shí)施例中使用方法A分析HPLC數(shù)據(jù)，HPLC數(shù)據(jù)使用Agilent Zorbax SB-C8(4.6毫米內(nèi)徑×75毫米3.5微米柱)以95∶5-0∶100(水中0.1％TFA∶乙腈中0.1％TFA)的4.5min.線性梯度、以3毫升/分鐘流速、使用215納米紫外線檢測(cè)得到。
實(shí)施例12-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[(1-嗎啉-4-基環(huán)戊基)甲基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮
步驟1N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟芐基)胺4-氟苯甲醛(227.6克，1.83摩爾)和二甲氧基乙胺(192.6克，1.83摩爾)在甲醇(2.5升)中的混合物在65℃加熱1.5小時(shí)。將溶液冷卻至室溫整夜并用硼氫化鈉(47.6克，1.26摩爾)分份處理2小時(shí)。所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并用水(1升)猝滅。將所得混合物濃縮至約1升并用乙醚萃取3次。合并乙醚萃取物、用鹽水洗滌、通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮，得到為黃色油的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，7.00(t，J＝6.8Hz，2H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.37(s，6H)，2.73(d，J＝5.5Hz，2H)；ES MS(M+1)＝214。
步驟2N2-芐氧羰基-N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N1-(4-氟芐基)-甘氨酰胺向N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟芐基)胺(50.6克，237.3毫摩爾)、N-CBZ-甘氨酸(54.6克，260.8毫摩爾)、EDC(50.0克，260.8毫摩爾)和HOBt(4.2克，27毫摩爾)的無(wú)水DMF(500毫升)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(約10毫升)，直至溶液的pH約為7。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜并在真空下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物分配在二氯甲烷(1升)和水(250毫升)之間。所得有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。ES MS(M-OCH3)＝374。
步驟34-芐氧羰基-1-(4-氟芐基)-3，4-二氫吡嗪-2(1H)-酮將N2-芐氧羰基-N1-(2，2-二甲氧基乙基)-N1-(4-氟芐基)-甘氨酰胺(61.5克，152毫摩爾)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(3克)在甲苯(450毫升)的溶液在75℃攪拌5天。每天另外加入3克對(duì)甲苯磺酸。將所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液在真空濃縮并將殘余物溶于二氯甲烷。有機(jī)溶液先后用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空濃縮。殘余固體在用二氯甲烷洗脫然后用二氯甲烷中5％的乙酸乙酯洗脫的硅膠上進(jìn)行柱色譜分離。收集合適的餾分并在真空濃縮。通過(guò)與甲苯共蒸發(fā)3次除去剩余的乙酸乙酯和二氯甲烷，以進(jìn)行隨后的氫化。殘余物與己烷一起研磨并過(guò)濾，以灰白色固體得到環(huán)化產(chǎn)品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(br s，5H)，7.23(m，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，6.44(d，J＝6.0Hz，H)，6.32(d，J＝6.0Hz，H)，5.53(d，J＝6.0Hz，H)，5.42(d，J＝6.0Hz，H)，5.21(s，2H)，4.65(s，2H)，4.38(s，2H)；ES MS(M+1)＝341。
步驟41-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮4-芐氧羰基-1-(4-氟芐基)-3，4-二氫吡嗪-2(1H)-酮(0.5克，1.45毫摩爾)和Pearlman′s催化劑(26毫克；碳負(fù)載的20％氫氧化鈀)在甲醇(25毫升)中的混合物在氫氣壓(1atm)和室溫下攪拌整夜。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，并在真空濃縮以提供1-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ7.29(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝9.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.28(s，2H)，3.14(t，J＝5.3Hz，2H)2.84(t，J＝5.3Hz，2H)；ES MS(M+1)＝209。
步驟51-(4-氟芐基)-4-(1H-咪唑-1-基羰基)哌嗪-2-酮向1-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮(2.17克，10.4毫摩爾)在50毫升MeCN的溶液中加入1，1′-羰二咪唑(2.03克，12.5毫摩爾)和二甲氨基吡啶(64毫克，0.52毫摩爾)。溶液在室溫下攪拌1小時(shí)、真空濃縮、然后溶于CH2Cl2/CHCl3混合物。有機(jī)溶液用水洗3次，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空濃縮。殘余物與二乙醚共研磨，然后過(guò)濾以白色固體提供標(biāo)題產(chǎn)品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.27(t，J＝6.9Hz，2H)，7.21(t，J＝1.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.34(s，2H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)；ES MS(M+1)＝303。
步驟61-{[4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鹽碘化物在氮?dú)鈿夥障?，?-(4-氟芐基)-4-(1H-咪唑-1-基羰基)哌嗪-2-酮(2.49克，8.2毫摩爾)在20毫升無(wú)水MeCN的溶液中加入碘甲烷(2.05毫升，32.9毫摩爾)。反應(yīng)混合物用鋁箔覆蓋并在室溫下攪拌整夜。將反應(yīng)真空濃縮、與甲苯真空共蒸發(fā)、然后真空干燥以提供標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，7.36(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.19(t，J＝8.7Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.23(s，2H)，3.91(s，3H)，3.77(bs，2H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H).ES MS(M)＝317。
步驟72-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[(1-嗎啉-4-基環(huán)戊基)甲基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮在氮?dú)鈿夥障?，?-{[4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鹽碘化物(75毫克，0.17毫摩爾)在1毫升無(wú)水DMF的溶液中加入三乙胺(28微升，0.20毫摩爾)和[(1-嗎啉-4-基環(huán)戊基)甲基]胺(37毫克，0.20毫摩爾)并在室溫下攪拌整夜。加入草酸二甲酯(100微升6.76M DMF溶液，0.67毫摩爾)和氫化鈉(16毫克，0.67毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?。反?yīng)用4毫升NH4Cl猝滅、用水稀釋、然后滴加1N HCl直至輕微酸性。過(guò)濾收集沉淀產(chǎn)品并用水和二乙醚沖洗。真空干燥得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，7.41(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.17(bt，J＝8.8Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.06(bs，2H)，3.94(bs，2H)，3.59(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51(t，J＝4.1Hz，4H)，2.64(t，J＝4.1Hz，4H)，1.7-1.4(m，8H).HRMS ES(M+1)計(jì)算C24H30N4O5F；473.2195m/z；實(shí)測(cè)473.2193m/z.
實(shí)施例22-(4-氟芐基)-9-羥基-7-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 步驟14-(4-氟芐基)-N-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酰胺1-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮(0.40克，1.9毫摩爾，實(shí)施例1步驟4)在氮?dú)鈿夥障氯苡跓o(wú)水THF(20毫升)并加入異氰酸甲酯(0.96毫升，1.9毫摩爾，THF中2M溶液)。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，并且殘余物通過(guò)快速色譜法使用0-5％MeOH/CHCl3梯度洗脫在硅膠上純化。收集并濃縮合適的餾分以白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ7.29(m，2H)，7.16(m，2H)，6.55(d，1H，J＝4.2Hz)，4.51(s，2H)，3.97(s，2H)，3.50(t，2H，J＝5.4Hz)，3.22(t，2H，J＝5.4Hz)，和2.56(d，3H，J＝4.4Hz)；ES MS(M+1)＝266。
步驟22-(4-氟芐基)-9-羥基-7-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮4-(4-氟芐基)-N-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酰胺(200毫克，0.75毫摩爾)在氮?dú)鈿夥障氯苡跓o(wú)水DMF(1.5毫升)并在冰浴中急冷至0℃。滴加二(三甲硅基)胺基鋰(0.91毫升，0.91毫摩爾，THF中1M溶液)然后立即加入草酸二乙酯(0.15毫升，1.13毫摩爾)。將反應(yīng)加熱到室溫并攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物在含水HCl和乙酸乙酯之間分離。分層并將水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相萃取物真空濃縮。殘余物與乙酸乙酯一起共同研磨，并通過(guò)真空過(guò)濾收集固體以灰白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.82(bs，1H)，7.40(m，2H)，7.21(m，2H)，4.69(s，2H)，3.94(m，2H)，3.58(m，2H)，和3.21(s，3H).HRMS(FT-ICR)C15H14FN3O4+H＝320.1047；計(jì)算值320.1041。
實(shí)施例36-(芐胺基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H--吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮 步驟14-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-腈向溶于二氯甲烷(75毫升)的1-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮(0.5克，2.40毫摩爾，實(shí)施例1步驟4)中加入二異丙基乙胺(0.84毫升，4.80毫摩爾)和溴化氰(0.28克，2.64毫摩爾)，并將所得溶液在室溫下攪拌整夜，真空除去溶劑，并且殘余物通過(guò)快速色譜法使用0-5％MeOH/CHCl3梯度洗脫在硅膠上純化。濃縮純組分以白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ7.31(m，2H)，7.18(m，2H)，4.54(s，2H)，3.98(s，2H)，3.49(m，2H)，和3.33(m，2H)；ES MS(M+1)＝234.3。
步驟2N′-芐基-4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-亞胺酸酰胺(carboximidamide)將4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-腈(0.56克，2.40毫摩爾)和芐基胺(0.53毫升，4.80毫摩爾)的1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(10毫升)溶液加熱回流過(guò)夜。真空除去溶劑，殘余物通過(guò)制備HPLC使用水/乙腈/TFA梯度在C18柱上純化。純組分濃縮成油狀。油在NH4Cl溶液和氯仿間分離。分層并且水層再用氯仿萃取2次。合并的有機(jī)萃取物通過(guò)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮成標(biāo)題化合物的油狀物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)后處理之前δ8.29(t，1H，J＝5.5Hz)，7.81(bs，2H)，7.29-7.40(m，7H)，7.19(t，2H，J＝8.8Hz)，4.56(s，2H)，4.45(d，2H，J＝5.7Hz)，4.15(s，2H)，3.67(m，2H)，和3.39(m，2H).ES MS(M+1)＝341.3。
步驟36-(芐氨基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮與實(shí)施例2步驟2類(lèi)似，在二(三甲硅基)胺基鋰的存在下由N′-芐基-4-(4-氟芐基)-3-氧哌嗪-1-亞胺酸酰胺(carboximidamide)和草酸二乙酯制備標(biāo)題化合物。粗反應(yīng)物通過(guò)制備HPLC在C18柱上純化，用水/乙腈/TFA梯度洗脫，以白色固體得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.74(s，1H)，7.54(t，1H，J＝5.4Hz)，7.41(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)7.31(m，4H)，7.18-7.28(m，3H)，4.67(s，2H)，4.48(d，2H，J＝5.5Hz)，3.96(m，2H)，和3.65(m，2H).HRMS(FT-ICR)C21H19FN4O3+H＝395.1520；計(jì)算值395.1514。
實(shí)施例49-羥基-7-異丙基-2-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 步驟11-(2-丙烯基)-4-叔丁氧羰基-2-哌嗪酮在0℃，在10分鐘內(nèi)向4-叔丁氧羰基-2-哌嗪酮(10克，50毫摩爾)和烯丙基溴(7.25克，60毫摩爾)的DMF(75ml)攪拌溶液中分批加入氫化鈉(2.4克礦物油中60％懸浮液，60毫摩爾)。反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度并攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分離。乙酸乙酯層干燥(硫酸鎂)、過(guò)濾并真空除去溶劑。殘余物通過(guò)硅膠柱使用己烷中33％、40％、50％、60％乙酸乙酯梯度洗脫純化。含有產(chǎn)物的級(jí)分真空濃縮，以油狀物得到標(biāo)題化合物。
HPLCRT＝2.80min(方法A)，ESMS(M+H)＝241，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.76(ddt，1H)，5.2(重疊雙重峰，2H)，4.10(s，2H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，3.64(t，J＝7Hz，2H)，3.50(t，J＝7Hz，2H)，1.47，(s，9H)。
步驟21-(2-丙烯基)-2-哌嗪酮向1-(2-丙烯基)-4-叔丁氧羰基-2-哌嗪酮(11克，46毫摩爾)在乙酸乙酯(100毫升)的攪拌溶液中泡狀通過(guò)HCl氣體10分鐘?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，以白色固體得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。ES MS(M+H)＝141。
步驟31-(2-丙烯基)-4-(N-2-丙基氨基甲酰基)-2-哌嗪酮向1-(2-丙烯基)-2-哌嗪酮鹽酸鹽(7.9克，44毫摩爾)和二異丙基乙胺(8毫升，46毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)的攪拌溶液中加入異氰酸2-丙酯(5.6克，66毫摩爾)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)、加入水(75毫升)并收集有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并過(guò)濾。真空除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用CH2Cl2中2％、3％、4％MeOH梯度洗脫純化。合并含產(chǎn)品級(jí)分并真空濃縮，以固體得到1-(2-丙烯基)-4-(N-2-丙基氨基甲酰基)-2-哌嗪酮。
HPLCRT＝2.17min(方法A)；ESMS(M+H)＝226；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.75(ddt，1H)，5.2(重疊雙重峰，2H)，4.32(brd，1H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.67(t，J＝7Hz，2H)，3.33(t，J＝7hz，2H)，1.16(d，J＝7Hz，6H)。
步驟49-羥基-7-異丙基-2-(2-丙烯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮在0℃，向1-(2-丙烯基)-4-(N-2-丙基氨基甲?；?-2-哌嗪酮(8.0克，35毫摩爾)在DMF(80毫升)的攪拌溶液中加入二(三甲硅基)胺基鋰(40毫升THF中1.0M溶液，40毫摩爾)。加入草酸二乙酯(5.84克，40毫摩爾)并將混合物在0℃攪拌1小時(shí)。另外加入二(三甲硅基)胺基鋰(35毫升THF中1.0M溶液，35毫摩爾)并將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。通過(guò)加入0.5N HCl溶液將pH值調(diào)節(jié)為3將反應(yīng)猝滅，并真空除去溶劑。殘余物在甲醇-水中強(qiáng)烈攪拌、通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并真空干燥以得到標(biāo)題化合物。
HPLCRT＝2.72min(方法A)；ES MS(M+H)＝280；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，5.80(ddt，1H)，5.29(d，J＝17Hz，1H)，5.22(d，J＝10Hz，1H)，5.05(七重峰，J＝7Hz，1H)，4.10(d，J＝7Hz，2H)，3.94(t，J＝7Hz)，3.58(t，J＝7Hz，2H)，1.38(d，J＝7Hz，6H)。
步驟59-羥基-7-異丙基-2-(1-丙烯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮9-羥基-7-異丙基-2-(2-丙烯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(3.0克，11毫摩爾)和氯化銠水合物(200毫克，1毫摩爾)在EtOH(75毫升)中的混合物加熱至回流8小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度并真空蒸發(fā)溶劑。淡紅固體在甲醇中研磨并通過(guò)過(guò)濾收集，以固體得到標(biāo)題化合物。
HPLCRT＝2.90min(方法A)；ES MS(M+H)＝280；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，7.10(d，J＝4.5Hz，1H)，5.49(六重峰，J＝6Hz，1H)，5.04(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.79(m，2H)，1.76(d，J＝6Hz，3H)，1.39(d，J＝7Hz，6H)。
步驟69-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮9-羥基-7-異丙基-2-(1-丙烯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(1.8克，6.4毫摩爾)在MeOH(15毫升)和6N HCl溶液(10毫升)的溶液加熱至回流1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物在MeOH中研磨，以固體得到標(biāo)題化合物。
HPLC RT＝2.14min(方法A)；ES MS(M+H)＝240；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.5(v寬s，1H)，9.19(s，1H)，5.04(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.37(t，J＝7Hz，2H)，3.46(m，2H)，1.38(d，J＝7Hz，6H)。
步驟77-異丙基-9-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮向9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(1.0克，4.2毫摩爾)在MeOH(30毫升)的溶液中加入三甲硅烷基偶氮甲烷(7毫升醚中2.0M溶液。14毫摩爾)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物在MeOH中研磨并通過(guò)過(guò)濾收集固體，以固體得到標(biāo)題化合物。
HPLC RT＝2.07min(方法A)；ES MS(M+H)＝254；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(2，1H)，5.03(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.66(s，3H)，3.37(m，2H)，1.38(d，J＝7Hz，6H)。
步驟87-異丙基-9-甲氧基-2-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮向7-異丙基-9-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(0.050克，0.197毫摩爾)在DMF(1.5毫升)的冷溶液(0℃)中加入2-(氯甲基)喹啉鹽酸鹽(0.051克，0.237毫摩爾)。加入氫化鈉(礦物油中60％懸浮液，0.022克，0.868毫摩爾)?；旌衔锛訜嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。在水和乙酸乙酯之間分配反應(yīng)混合物。有機(jī)相用鹽水洗、硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空濃縮。粗固體無(wú)須純化用于下一步。HPLC RT＝3.47分鐘(方法A)；ES MS(M+H)＝395.3。
步驟99-羥基-7-異丙基-2-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮粗7-異丙基-9-甲氧基-2-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮在含有30％HBr的HOAc(3毫升)中攪拌。1小時(shí)后真空除去溶劑。殘余物在用水/乙腈/TFA流動(dòng)相洗脫的C18固定相進(jìn)行HPLC純化。濃縮合適的管得到標(biāo)題化合物的TFA。
HPLC RT＝3.60min，99％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝381.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86-8.82(d，1H)8.2-8.16(bd，2H)8.06-8.00(bt，1H)7.9-7.8(m，2H)5.24-5.14(m，3H)4.18-4.1(m，2H)3.92-3.86(m，2H)1.5-1.44(d，6H)。
實(shí)施例57-環(huán)戊基-3-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮
步驟15-芐氧羰基-2-(4-氟芐基)-3-氧代-2，5-二氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯在120℃(油浴)氮?dú)鈿夥障?，通過(guò)注射泵以2.5毫升/小時(shí)的速率向4-芐氧羰基-1-(4-氟芐基)-3，4-二氫吡嗪-2(1H)-酮(8.9克，26.1毫摩爾，得自實(shí)施例1步驟3)和copper bronze(415毫克，6.53毫摩爾)在無(wú)水甲苯(50毫升)的懸浮液中加入重氮基乙酸乙酯(8.3毫升，78.4毫摩爾)。3小時(shí)后TLC(用乙酸乙酯洗脫)顯示沒(méi)有留下起始物料。反應(yīng)混合物冷卻至室溫、過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫液得到兩種非對(duì)映體。高Rf異構(gòu)體1HNMR(400MHz，CDCl3)約2∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物δ7.26-7.38(m，7H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，5.08-5.24(m，2H)，4.58-4.70(m，2H)，4.34-4.50(m，1H)，4.00-4.14(m，2H)，3.67-3.80(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.20(dd，J＝7.8，3.6Hz，1H)，1.56-1.62(m，1H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).ES MSM+1＝427.24。
低級(jí)Rf異構(gòu)體1H NMR(400MHz，CDCl3)約1∶1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物δ7.28-7.36(m，7H)，6.98-7.04(m，2H)，5.05-5.18(m，2H)，4.88(t，J＝14.0Hz，1H)，4.59(d，J＝17.4Hz，0.5H)，4.50(d，J＝17.4Hz，0.5H)，4.22(d，J＝14.5Hz，0.5H)，4.16(d，J＝14.5Hz，0.5H)，3.70-3.96(m，3H)，3.50-3.58(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，1.93(t，J＝6.8Hz，0.5H)，1.85(t，J＝6.8Hz，0.5H)，1.12(t，J＝7.1Hz，1.5H)，1.06(t，J＝7.1Hz，1.5H).ES MS M+1＝427.24步驟2[1-(4-氟芐基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸乙酯5-芐氧羰基-2-(4-氟芐基)-3-氧代-2，5-二氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯的低Rf異構(gòu)體(7.5克，17.5毫摩爾)和乙醇(200毫升)中10％鈀/炭(940毫克/0.05毫摩爾)在氫氣壓(1atm)室溫下攪拌整夜。產(chǎn)品混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，并在真空濃縮以得到標(biāo)題化合物。結(jié)構(gòu)通過(guò)HMQC、gHMBC和ROESY譜指定。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.22(d，J＝15.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.95(d，J＝14.8Hz，1H)，3.64-3.80(m，1H)，3.61(d，J＝4.5Hz，2H)，2.95-3.06(m，2H)，2.84(dd，J＝16.1，9.4Hz，1H)，2.59(dd，J＝16.1，2.4Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).ES MS(M+1)＝295.32。
步驟3[1-(4-氟芐基)-4-(芐氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸乙酯向[1-(4-氟芐基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸乙酯(3.7克，12.5毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)的溶液中加入氯甲酸芐酯(2.2毫升，15.1毫摩爾)和三乙胺(3.5毫升，25.1毫摩爾)，攪拌整夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋、用1N HCl、水和鹽水清洗、通過(guò)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.38(m，7H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.12-5.22(m，3H)，4.40-4.56(m，1H)，3.90-4.24(m，5H)，3.72-3.86(m，1H)，3.04-3.18(m，1H)，2.49-2.62(m，2H)，1.12-1.28(m，3H).ES MS(M+1)＝429.24。
步驟4[1-(4-氟芐基)-4-(芐氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸向[1-(4-氟芐基)-4-(芐氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸乙酯(0.5克，1.2毫摩爾)在四氫呋喃(2.3毫升)的溶液中加入1N氫氧化鈉(2.3毫升，2.3毫摩爾)。2小時(shí)后加入1N鹽酸(3毫升)。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和鹽水之間分離。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.38(m，7H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.12-5.20(m，3H)，4.45-4.53(m，1H)，4.22-4.32(m，1H)，3.97(d，J＝15.0Hz，2H)，3.78-3.83(m，1H)，3.04-3.18(m，1H)，2.52-2.67(m，2H).ES MS(M+1)＝401.2。
步驟5N，N-二甲基[1-(4-氟芐基)-4-(芐氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酰胺向[1-(4-氟芐基)-4-(芐氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸(0.8克，2.0毫摩爾)在THF(30毫升)的溶液中加入苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(2.07克，4.68毫摩爾)和二甲胺(THF中2.0M，2.34毫升，4.68毫摩爾)。反應(yīng)物攪拌整夜。然后反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋、用鹽酸溶液、鹽水洗滌、硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜柱使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫液純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.38(m，7H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.0-5.24(m，3H)，4.45-4.60(m，1H)，3.88-4.26(m，4H)，3.02-3.20(m，1H)，2.62-2.95(m，6H)，2.42-2.62(m，1H)，2.24(d，J＝15.8Hz，1H)。
ES MS(M+1)＝428.3步驟6N，N-二甲基[1-(4-氟芐基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酰胺N，N-二甲基[1-(4-氟芐基)-4-(芐氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酰胺(0.5克，1.17毫摩爾)和10％鈀/炭(120毫克，0.11毫摩爾)在乙醇(25毫升)的懸浮液在氫氣壓(1atm)和室溫下攪拌整夜。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.28(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.06(d，J＝14.8Hz，1H)，4.06(d，J＝14.8Hz，1H)，3.87-3.94(m，1H)，3.57-3.69(m，2H)，2.88-3.08(m，9H)，2.48(d，J＝16.3Hz，1H).ES MS(M+1)＝294.3步驟77-環(huán)戊基-3-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮使用類(lèi)似于實(shí)施例1步驟5-7中給出的步驟，N，N-二甲基[1-(4-氟芐基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酰胺通過(guò)與羰基二咪唑反應(yīng)、甲基化作用、使用環(huán)戊胺生成脲、并使用草酸二乙酯和氫化鈉閉環(huán)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，7.39(dd，J＝8.0，5.7Hz，2H)，7.20(t，J＝8.4Hz，2H)，5.20(五重峰，J＝8.6Hz，1H)，5.07(d，J＝15.1Hz，1H)，4.42(d，J＝13.4Hz，1H)，4.38(d，J＝15.1Hz，1H)，3.98-4.04(m，1H)，3.47(d，J＝13.3Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.79(s，3H)，2.78-2.84(m，1H)，2.65(d，J＝14.4Hz，1H)，1.93-2.06(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，1.48-1.60(m，2H).HRMS ES(M+1)計(jì)算C23H27N4O5F；459.2038m/z；實(shí)測(cè)459.2040m/z。
實(shí)施例62-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 步驟1N-(4-氟芐基)甘氨酸甲酯向溴乙酸甲酯(24.0毫升，254毫摩爾)在無(wú)水THF(264毫升)的溶液中滴加三乙胺(35.3毫升，254毫摩爾)?；鞚峄旌衔锟焖儆?-氟芐胺處理，所得粘性混合物在環(huán)境溫度下在惰性氣氛中攪拌18小時(shí)。真空除去THF，并將所得殘余物懸浮在二乙醚中。過(guò)濾混合物并用二乙醚清洗固體。真空濃縮濾液以淡黃色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.27(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，3.77(s，2H)，3.74(s，3H)，3.41(s，2H)，1.82(br s，1H)。
步驟2N-(叔丁氧羰基)-N-(4-氟芐基)甘氨酸甲酯向N-(4-氟芐基)甘氨酸甲酯(46.0克，233毫摩爾)在二氯甲烷(350毫升)的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.85克，23.3毫摩爾)和三乙胺(42.3毫升，303毫摩爾)。然后溶液用THF中的1M二碳酸二叔丁酯(280毫升，280毫摩爾)處理，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，并將所得殘余物通過(guò)硅膠色譜使用梯度洗脫液(10％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)純化，以淡黃色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.18(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.48(d，J＝14.4Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.78(s，1H)，3.70(s，3H)，1.47(d，J＝2.4Hz，9H).ES MS(M+1-100，因?yàn)閬G失BOC基)＝198.0。
步驟3N-(叔丁氧羰基)-N-(4-氟芐基)甘氨酸向N-(叔丁氧羰基)-N-(4-氟芐基)甘氨酸甲酯(12.4克，41.6毫摩爾)在甲醇(180毫升)的溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(18.3毫升，91.6毫摩爾)。反應(yīng)在惰性氣氛下在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，并將所得殘余物在水中吸收，用CHCl3洗滌2次。水層冷卻至0℃、用1N鹽酸水溶液酸化至pH為2，并用NaCl飽和?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次，并將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并在真空濃縮，以淡黃色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.23(m，2H)，7.03(br s，2H)，4.50(d，J＝13.6Hz，2H)，3.96(br s，1H)，3.83(br s，1H)，1.49(s，9H).ESMS(M+1)＝284.20步驟4N2-叔丁氧羰基-N2-(4-氟芐基)-N1-甲氧基-N1-甲基甘氨酰胺向N-(叔丁氧羰基)-N-(4-氟芐基)甘氨酸(10.5克，37.2毫摩爾)在二氯甲烷(37毫升)的攪拌溶液中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.62克，37.2毫摩爾)。所得懸浮液用N-甲基嗎啉(4.08毫升，37.2毫摩爾)處理并冷卻至0℃?；旌衔锶缓笥肗，N′-二環(huán)己基碳二亞胺二氯甲烷中的1M溶液(37.2毫升，37.2毫摩爾)處理，然后在惰性氣氛下加熱至環(huán)境溫度。攪拌66小時(shí)后過(guò)濾混合物，固體殘余物用過(guò)量的二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾液并再次懸浮在乙酸乙酯中。攪拌1小時(shí)后過(guò)濾混合物、用過(guò)量乙酸乙酯洗滌固體。再次在真空濃縮濾液以得到橙色油狀物。通過(guò)硅膠柱色譜(20％-60％乙酸乙酯/己烷)純化，以無(wú)色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.20(m，2H)，7.03-7.01(m，2H)，4.52(d，J＝13.6Hz，2H)，4.09(s，1H)，3.95(s，1H)，3.63(d，J＝20.4Hz，3H)，3.18(s，3H)，1.47(s，9H).ES MS(M+1)＝327.17。
步驟54-氟芐基{4-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}甘氨酸叔丁酯N2-叔丁氧羰基-N2-(4-氟芐基)-N1-甲氧基-N1-甲基甘氨酰胺(4.91克，15.0毫摩爾)與無(wú)水甲苯(2×10毫升)共沸并溶于無(wú)水THF(25毫升)中。將溶液冷卻至0℃并用乙烯基溴化鎂在THF中的1M溶液(18.0毫升，18.0毫摩爾)快速處理。在0℃攪拌10分鐘后，反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)加熱至環(huán)境溫度并用水處理(18毫升)?；旌衔飻嚢?0分鐘并在乙酸乙酯和水之間分離。有機(jī)層用水洗2次、干燥(硫酸鈉)并真空濃縮以得到紅色油狀物。通過(guò)硅膠柱色譜純化以橙色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.16(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.45(d，J＝17.2Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.86(s，1H)，3.42(s，3H)，2.91-2.85(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.55(s，3H)，1.46(d，J＝6.4Hz，9H)。
步驟6N-{1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟芐基)氨基]甲基}-3-[甲氧基(甲基)氨基]丙基}甘氨酸甲酯甘氨酸甲酯(2.78克，22.1毫摩爾)在無(wú)水THF(13.5毫升)中的混合物用三乙胺(3.03毫升，21.6毫摩爾)、無(wú)水THF(8.5毫升)中的4-氟芐基{4-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}甘氨酸叔丁酯(1.50克，4.23毫摩爾)、三乙酰氧基硼氫化鈉(5.11克，24.1毫摩爾)和乙酸(485微升，8.46毫摩爾)處理?；旌衔镌诙栊詺夥障略诃h(huán)境溫度攪拌42小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并攪拌混合物直到氣體停止逸出為止。混合物萃取進(jìn)入乙酸乙酯，并用氯化鈉飽和水層，再次萃取進(jìn)入乙酸乙酯。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、通過(guò)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到淺黃色油。通過(guò)硅膠柱色譜使用梯度洗脫液(己烷至40％乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，以無(wú)色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(br s，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.56-4.37(m，2H)，3.72(s，3H)，3.49(s，3H)，3.39(br s，2H)，3.05(br s，1H)，2.97(br s，1H)，2.66(br s，2H)，2.55(s，3H)，1.68-158(m，4H)，1.47(br s，9H).ES MS(M+1)＝428.4。
步驟71-(4-氟芐基)-5-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌嗪-2-酮N-{1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟芐基)氨基]甲基}-3-[甲氧基(甲基)氨基]丙基}甘氨酸甲酯(1.63克，3.82毫摩爾)在二氯甲烷(41毫升)的溶液用TFA(12.6毫升)在0℃處理。混合物在惰性氣氛下在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。所得油狀物懸浮在水(46毫升)中并以分批方式用固態(tài)碳酸鉀(3.1克)處理。反應(yīng)加熱到100℃30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后?；旌衔镉寐然c飽和并萃取進(jìn)入二氯甲烷3次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并真空濃縮，以橙色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.23(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，4.63(d，J＝14.8Hz，1H)，4.47(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(dt，J＝17.2，38.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.12-3.10(m，1H)，3.08-2.94(m，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.55(s，3H)，1.82(br s，1H)，1.63(dd，J＝6.4，12.4Hz，2H).ES MS(M+1)＝296.4。
步驟84-(4-氟芐基)-N-異丙基-2-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺1-(4-氟芐基)-5-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌嗪-2-酮(784毫克，2.65毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(13毫升)中的溶液用異氰酸異丙酯(391微升，3.98毫摩爾)處理并在惰性氣氛下在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，所得油通過(guò)硅膠色譜(乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)純化，以淡橙色油得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，4.81(d，J＝14.8Hz，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.36(d，J＝14.4Hz，1H)，4.26(br s，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.71(d，J＝18.4Hz，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.50(s，3H)，2.99(dd，J＝1.6，12.4Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.52(br s，3H)，1.78-1.70(m，1H)，1.17-1.14(m，6H).ES MS(M+1)＝381.4。
步驟92-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基)乙基]-3，4-二氫-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮4-(4-氟芐基)-N-異丙基-2-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺(777毫克，2.04毫摩爾)與無(wú)水甲苯(10毫升)共沸并溶于無(wú)水DMF(10毫升)。溶液在惰性氣氛下冷卻至0℃并用1.0MTHF中的二(三甲硅基)胺基鋰(2.45毫升，2.45毫摩爾)處理。攪拌10分鐘后，加入草酸二乙酯(416微升，3.06毫摩爾)?；旌衔镌?℃另外攪拌15分鐘，然后加熱到環(huán)境溫度。另外加入1.0M THF中的二(三甲硅基)胺基鋰(7.30毫升，7.30毫摩爾)后，在室溫下攪拌反應(yīng)18小時(shí)?；旌衔镉眉状继幚聿⒄婵諠饪s得到暗色油。反向色譜純化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]以黃褐色泡沫得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.78(br s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，5.04(dt，J＝6.4，13.6Hz，1H)，4.84(d，J＝14.8Hz，1H)，4.72(br s，1H)，4.51(d，J＝14.4Hz，1H)，3.77(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.43(d，J＝13.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.36(s，3H)，2.33-2.31(m，2H)，1.71-1.62(m，1H)，1.51-1.43(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)。
對(duì)于(C21H27FN4O5)+HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算值為435.2038，發(fā)現(xiàn)為435.2038。
實(shí)施例77-(環(huán)己基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮 步驟1N-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-硫代羧酰胺向1-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮(150毫克，0.72毫摩爾)在乙酸乙酯(2毫升)的冷(0℃)溶液中加入異氰酸環(huán)己酯(117微升，0.76毫摩爾)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，并通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀，用二乙醚洗滌以白色粉末得到標(biāo)題硫脲。ES MS(M+H)364.3。
步驟27-(環(huán)己基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮N-(環(huán)己基甲基)-4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-硫代羧酰胺(239毫克，0.66毫摩爾)與無(wú)水甲苯共沸并溶于無(wú)水DMF(2毫升)中。溶液冷卻至0℃，并連續(xù)加入二(三甲硅基)胺基鋰在THF中的1.0M溶液(789微升，0.79毫摩爾)和草酸二乙酯(134微升，0.99毫摩爾)。15分鐘后反應(yīng)加熱至環(huán)境溫度并用二(三甲硅基)胺基鋰在THF中的1.0M溶液(789微升，0.79毫摩爾)再處理一次。暗橙色溶液攪拌18小時(shí)。通過(guò)在惰性氣氛下加熱反應(yīng)除去THF，然后殘余物用甲醇稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀并用甲醇清洗，以淺黃色固體得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.21(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，5.07(br s，2H)，4.39(br s，4H)，3.31-3.30(m，2H)，2.10-1.93(m，2H)，1.75-1.52(m，6H)，1.22-1.01(m，4H)。
對(duì)于(C21H24FN3O3S)+HRMS(FT/ES)M+H的計(jì)算值為418.1595；實(shí)測(cè)為418.1612。
實(shí)施例8外消旋-(7R，9aS)-4-羥基-2-異丙基-7-苯基-8，9，9a，10-四氫-7H-吡咯并[1′，2′4，5]吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，3，5(2H)-三酮 步驟11-叔丁氧羰基-順式-2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-苯基吡咯烷外消旋N-Boc-順式-5-苯基脯氨酸(2克，6.865毫摩爾)在DMF(35毫升)的溶液中加入HOBt(1.05克，6.87毫摩爾)、EDC(1.97克，10.3毫摩爾)、O，N-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.00克，10.3毫摩爾)并滴加DIEA(1.33毫升，10.3毫摩爾)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘然后在乙酸乙酯和水之間分離。分離乙酸乙酯層并用鹽水洗滌、通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空濃縮。以50∶50乙酸乙酯和己烷洗脫，殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。收集并濃縮合適的級(jí)分提供標(biāo)題化合物。HPLC RT＝3.46分鐘，86％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝335.3。
步驟21-叔丁氧羰基-順式-2-甲?；?5-苯基吡咯烷在氮?dú)鈿夥障?，?-叔丁氧羰基-順式-2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-苯基吡咯烷(1.36克，4.07毫摩爾)在THF(20毫升)的冷(-78℃)溶液中滴加LAH在THF中的1M溶液(4.07毫升，4.07毫摩爾)并將混合物攪拌30分鐘?；旌衔锛訜岬?℃30分鐘并用碳酸氫鉀水溶液(0.969克，7.12毫摩爾)將反應(yīng)猝滅。加入乙酸乙酯并分離有機(jī)相，用鹽水洗滌、通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空濃縮。以50∶50乙酸乙酯和己烷洗脫，殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。收集并濃縮合適的級(jí)分提供1-叔丁氧羰基-順式-2-甲?；?5-苯基吡咯烷。HPLCRT＝3.47分鐘，99％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝276.3。
步驟31-叔丁氧羰基-順式-2-[(N-芐基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲基]-5-苯基吡咯烷在氮?dú)鈿夥障拢?-叔丁氧羰基-順式-2-甲?；?5-苯基吡咯烷(1.11克，4.03毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入N-芐基甘氨酸乙酯(0.771克，4.03毫摩爾)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.7克，8.06毫摩爾)。10分鐘后真空濃縮溶劑并在乙酸乙酯和水之間分離。有機(jī)層用鹽水洗滌、通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空濃縮。以50∶50乙酸乙酯和己烷洗脫，殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。收集并濃縮合適的級(jí)分提供標(biāo)題化合物。HPLC RT＝3.5分鐘，95％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝453.3。
步驟4(6R，8aS)-2-芐基-6-苯基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮 1-叔丁氧羰基-順式-2-[(N-芐基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲基]-5-苯基吡咯烷(1.28克，2.83毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入TFA(10毫升)并將混合物攪拌10分鐘。真空除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分離。有機(jī)層用鹽水洗滌、通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空濃縮。殘余物溶于甲苯(15毫升)并加熱至回流30分鐘。真空除去甲苯得到標(biāo)題化合物。HPLC RT＝2.41分鐘(方法A)；ES MS(M+H)＝307.3。
步驟5(6R，8aS)-6-苯基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮向外消旋的(6R，8aS)-2-芐基-6-苯基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)酮(1.12克，3.47毫摩爾)在甲醇(15毫升)的溶液中加入12NHCl(0.2毫升)。用氮?dú)馐谷芤好摎?。加?0％的鈀/炭(0.50克)，并將混合物在parr裝置上搖動(dòng)3小時(shí)(50psi的氫氣)。通過(guò)Celite過(guò)濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗滌濾餅。真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物的HCl鹽。HPLC RT＝2.01分鐘，97％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝217.3。
步驟6(6R，8aS)-N-異丙基-4-氧代-6-苯基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酰胺在環(huán)境溫度下，向外消旋-(6R，8aS)-6-苯基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮(0.25克，0.99毫摩爾)鹽酸鹽和DIEA(0.345毫升，1.99毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)的溶液中加入異氰酸異丙酯(0.146毫升，1.48毫摩爾)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。分離乙酸乙酯層、通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空濃縮。殘余物在用水/乙腈/TFA流動(dòng)相洗脫的C-18固定相上進(jìn)行HPLC純化。濃縮合適的級(jí)分得到(6R，8aS)-N-異丙基-4-氧代-6-苯基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酰胺。HPLCRT＝2.68分鐘(方法A)；ES MS(M+H)＝302.3。
步驟7(7R，9aS)-4-羥基-2-異丙基-7-苯基-8，9，9a，10-四氫-7H-吡咯并[1′，2′4，5]吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，3，5(2H)-三酮在0℃，向外消旋(6R，8aS)-N-異丙基-4-氧代-6-苯基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酰胺(0.187克，0.620毫摩爾)在DMF(3毫升)的溶液中加入二(三甲硅基)胺基鋰在THF中的1.0M溶液(1.49毫升，1.49毫摩爾)，然后加入草酸二乙酯(0.101毫升，0.745毫摩爾)。將混合物攪拌18小時(shí)，讓冷浴溫?zé)岬江h(huán)境溫度。所得混合物然后用另外的二(三甲硅基)胺基鋰在THF中的1.0M溶液(1.49毫升，1.49毫摩爾)處理并在室溫下攪拌6小時(shí)。所得混合物真空濃縮并將殘余物在鹽酸和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)提取物真空濃縮。殘余物在用水/乙腈/TFA流動(dòng)相洗脫的C-18固定相上進(jìn)行HPLC純化，以固體得到標(biāo)題化合物。HPLC RT＝3.19分鐘，95％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝356.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.24(m，2H)7.22-7.16(m，3H)5.12-5.02(m，2H)4.80-4.74(d，1H)3.84-3.74(m，1H)2.38-2.28(m，1H)2.06-1.98(m，1H)1.74-1.66(m，1H)1.42-1.34(dd，6H)1.34-1.26(m，1H).
實(shí)施例92-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[(1R，2S)-2-苯基環(huán)丙基]-3，4-二氫-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 在與實(shí)施例2類(lèi)似的合成中，在步驟1中使用反式異氰酸-2-苯基環(huán)丙酯制備了標(biāo)題化合物。步驟1中的粗反應(yīng)物無(wú)須進(jìn)一步純化用于步驟2。通過(guò)在用水/乙腈/TFA流動(dòng)相洗脫的C-18固定相上進(jìn)行HPLC純化，分離出標(biāo)題化合物。濃縮合適的級(jí)分以灰白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.87(s，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.7，8.2Hz)，7.28(m，5H)，7.21(t，2H，J＝8.7Hz)，4.69(s，2H)，3.93(m，2H)，3.58(m，2H)，2.72(m，1H)，2.20(m，1H)，1.58(m，1H)，和1.33(m，1H).HRMS(FT-ICR)C23H20FN3O4+H＝422.1509；計(jì)算值422.1511。
實(shí)施例107-(1-金剛烷基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮
使用異氰酸1-金剛烷酯進(jìn)行實(shí)施例9中的方法。使用C18固定相洗脫和水/乙腈/TFA梯度通過(guò)制備HPLC純化，以固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400Mz，d6DMSO)δ11.77(s，1H)，7.38(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)，7.20(t，2H，J＝8.7Hz)，4.66(s，2H)，3.80(m，2H)，3.54(m，2H)，2.44(m，6H)，2.08(m，3H)，and 1.65(m，6H).HRMS(FT-ICR)C24H26FN3O4+H＝440.1982；計(jì)算值440.1980。
實(shí)施例112-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[1-(1-萘基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 使用異氰酸1-(1-萘基)乙酯進(jìn)行實(shí)施例9中的方法。使用C18固定相洗脫和水/乙腈/TFA梯度通過(guò)制備HPLC純化，以固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.80(s，1H)，7.93(m，1H)，7.86(m，3H)，7.46-7.55(m，3H)，7.36(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)，6.68(m，1H)，4.63(s，2H)，3.86(m，2H)，3.51(t，2H，J＝5.5Hz)，and 1.89(d，3H，J＝7.0Hz).HRMS(FT-ICR)C26H22FN3O4+H＝460.1665；計(jì)算值460.1667。
實(shí)施例122-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[哌啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 在與實(shí)施例1步驟7類(lèi)似的方法中，4-氨基-1-BOC-哌啶與1-{[4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鹽碘化物反應(yīng)然后原位環(huán)化。粗反應(yīng)物移入到飽和NH4Cl水溶液并使用1N鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)到4。倒出水層并將剩余的膠溶于DMF并在C18固定相通過(guò)制備HPLC純化并以水/乙腈/TFA梯度洗脫。合并純級(jí)分并濃縮成橙色固體，所述橙色固體然后溶于二氯甲烷(3毫升)并用TFA(0.5毫升)處理，并攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物在C18固定相通過(guò)制備HPLC純化并以水/乙腈/TFA梯度洗脫。濃縮合適的級(jí)分以得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.81(s，1H)，8.68(m，1H)，8.33(m，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.6，8.5Hz)，7.21(t，2H，J＝8.8Hz)，4.97(m，1H)，4.69(s，2H)，3.94(m，2H)，3.58(m，2H)，3.36(d，2H，J＝12.1Hz)，3.05(m，2H)，2.72(m，2H)，和1.73(d，2H，J＝12.5Hz).ES MS(M+1)＝389.3。
實(shí)施例137-(1-乙?；哙?4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 向2-(4-氟芐基)-8，9-二氫-7-(哌啶-4-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮TFA鹽(50毫克，0.10毫摩爾，實(shí)施例12)在無(wú)水二氯甲烷(2毫升)的溶液中加入吡啶(10微升，0.12毫摩爾)和乙酸酐(11微升，0.12毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌整夜。粗反應(yīng)物在C18固定相通過(guò)制備HPLC純化并以水/乙腈/TFA梯度洗脫。在從二氧六環(huán)中冷凍干燥后以白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.80(bs，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.7，8.6Hz)，7.20(t，2H，J＝8.8Hz)，4.91(m，1H)，4.68(s，2H)，4.48(d，1H，J＝13.0Hz)，3.91(m，3H)，3.58(m，2H)，3.08(m，1H)，2.41-2.57(m，2H)，2.31(m，1H)，2.01(s，3H)，和1.56(d，2H，J＝14.5Hz).ES MS(M+1)＝431.3。
實(shí)施例14
7-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 向2-(4-氟芐基)-8，9-二羥基-7-(哌啶-4-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮單TFA鹽(50毫克，0.10毫摩爾，實(shí)施例12)在無(wú)水甲醇的溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(19微升，0.25毫摩爾)和吡啶(10微升，0.12毫摩爾)。攪拌反應(yīng)1小時(shí)然后加入氰基硼氫鈉(8毫克0.12毫摩爾)。過(guò)夜后另外加入環(huán)丙烷甲醛(19微升，0.25毫摩爾)和氰基硼氫鈉(8毫克0.12毫摩爾)。1小時(shí)后濃縮反應(yīng)物，并將殘余物在C18固定相通過(guò)制備HPLC純化并以水/乙腈/TFA梯度洗脫。在從二氧六環(huán)冷凍干燥后以白色固體得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.82(s，1H)，9.37(bs，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)，7.21(t，2H，J＝8.8Hz)，4.97(m，1H)，4.70(s，2H)，3.94(m，2H)，3.57-3.64(m，4H)，3.13(m，2H)，2.97(m，2H)，2.84(m，2H)，1.81(d，2H，J＝12.6Hz)，1.06(m，1H)，0.65(m，2H)，和0.36(m，2H).ES MS(M+1)＝443.3。
實(shí)施例152-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[1-(嗎啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 向2-(4-氟芐基)-8，9-二羥基-7-(哌啶-4-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮單TFA鹽(50毫克，0.10毫摩爾，實(shí)施例12)在DMF(1毫升)的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(29毫克，0.15毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(23毫克，0.15毫摩爾)、三乙胺(31微升，0.22毫摩爾)和2-嗎啉代乙酸HCl(22毫克，0.12毫摩爾)。反應(yīng)攪拌整夜，然后在C18固定相通過(guò)制備HPLC純化并以水/乙腈/TFA梯度洗脫。在從二氧六環(huán)冷凍干燥后以白色固體得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.81(s，1H)，10.03(bs，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)，7.21(t，2H，J＝8.8Hz)，4.98(m，1H)，4.69(s，2H)，4.47(m，2H)，4.36(m，1H)，3.90-4.02(m，4H)，3.80(m，2H)，3.64(m，2H)，3.57(m，3H)，3.44(m，2H)，3.18(m，2H)，2.78(m，1H)，2.39(m，1H)，和1.65(m，2H).HRMS(FT-ICRC25H30FN5O6+H)＝516.2261；計(jì)算值516.2253。
實(shí)施例167-[(4-芐基嗎啉-3-基)甲基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 在與實(shí)施例1步驟7類(lèi)似的方法中，4-芐基嗎啉-3-基甲胺與1-{[4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鹽碘化物反應(yīng)然后原位環(huán)化。粗反應(yīng)物在C18固定相通過(guò)制備HPLC純化并以水/乙腈/TFA梯度洗脫，以橙色固體得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。
HRMS(FT-ICR)C26H27FN4O5+H＝495.2065；計(jì)算值495.2038。
實(shí)施例172-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(3-嗎啉基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮
在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-[(4-芐基嗎啉-3-基)甲基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮的TFA鹽(921毫克，1.86毫摩爾，實(shí)施例16)溶于脫氣乙醇(10毫升)并加入10％鈀/炭(92毫克)。使用真空管和氫氣球?qū)砍檎婵詹⒂脷錃鈨艋?次。反應(yīng)在氫氣壓下攪拌整夜。反應(yīng)通過(guò)硅藻土薄墊過(guò)濾、用脫氣乙醇洗滌。濾液濃縮成黃色固體并與甲醇一起研磨。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，以白色粉末得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ11.9(s，1H)，8.96(bs，2H)，7.39(m，2H)，7.22(m，2H)，4.72(s，2H)，4.13(m，1H)，3.84-4.02(m，5H)，3.52-3.70(m，5H)，3.27(m，1H)，和3.05(m，1H).HRMS(FT-ICR C19H21FN4O5+H)＝405.1572；計(jì)算值405.1569。
實(shí)施例182-(3-{[2-(4-氟芐基)-9-羥基-1，6，8-三氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-7(6H)-基]甲基}嗎啉-4-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺 向2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(嗎啉-3-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮單TFA鹽(50毫克，0.096毫摩爾，得自實(shí)施例17)在DMF(1毫升)的溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(28毫克，0.145毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(22毫克，0.145毫摩爾)、三乙胺(30微升，0.212毫摩爾)和(二甲氨基)(氧代)乙酸(22毫克，0.12毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，并在早上向燒瓶中加入等量的反應(yīng)試劑。2小時(shí)后反應(yīng)物在以水/乙腈/TFA梯度洗脫的C18固定相通過(guò)制備HPLC純化。從二氧六環(huán)中冷凍干燥后以白色固體得到標(biāo)題化合物。
δ11.8(2bs，1H)，7.40(m，2H)，7.21(m，2H)，4.61-4.77(m，4H)，4.05(m，0.5H)，3.78-3.99(m，5H)，3.67(m，0.5H)，3.55-3.61(m，3H)，3.31-3.43(m，1.5H)，3.08(m，0.5H)，2.84，2.81(2s，3H)，和2.76，2.75(2s，3H).HRMS(FT-ICR)C23H26FN5O7+H＝504.1873；計(jì)算值504.1889。
實(shí)施例19-46使用相應(yīng)的胺根據(jù)實(shí)施例1步驟7中的方法制備下表中化合物。






實(shí)施例477-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 在氮?dú)鈿夥障拢?-{[4-(4-氟芐基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鹽碘化物(75毫克，0.17毫摩爾，得自實(shí)施例1步驟6)在1毫升無(wú)水DMF的溶液中加入三乙胺(31微升，0.22毫摩爾)和(4-哌啶-1-基苯基)胺(39毫克，0.22毫摩爾)，并將混合物在70℃攪拌2小時(shí)。加入草酸二甲酯(100微升6.76M DMF溶液，0.67毫摩爾)和氫化鈉(20毫克，0.83毫摩爾)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。5小時(shí)后用3N含水TFA(約600微升)酸化反應(yīng)，并通過(guò)反向HPLC在C18固定相使用水/乙腈/TFA流動(dòng)相純化。將合適的級(jí)分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.0(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.3(m，4H)，7.09(t，J＝8.6Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44(t，J＝5.5Hz，4H)，2.04(m，4H)，1.71(m，2H).HRMS ES(M+1)計(jì)算C25H26FN4O4；465.1933；實(shí)測(cè)465.1933。
實(shí)施例48-61實(shí)施例48-61通過(guò)實(shí)施例47相同的方法進(jìn)行，其中標(biāo)題化合物以TFA鹽分離。


實(shí)施例627-(1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮
向2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-四氫-2H-噻喃-4-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(30毫克，0.074毫摩爾，實(shí)施例36)在二氯甲烷(2毫升)的溶液中加入3-氯過(guò)硼酸(38毫克，0.165毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌并在1小時(shí)后加入DMSO(0.2毫升)。攪拌1小時(shí)后，在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)二氯甲烷并且反應(yīng)用水和碳酸氫鈉水溶液稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物并用水和二乙醚清洗。高真空干燥以提供標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.8(s，1H)，7.3(m，2H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，5.07(tt，J＝12.0，3.2Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.16(m，4H)，1.95(m，2H).
實(shí)施例637-(1，1-二氧-3，4-二氫-2H-苯并硫吡喃-4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 通過(guò)實(shí)施例48中相同的方法，由7-(3，4-二氫-2H-苯并硫吡喃-4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(實(shí)施例37)制備標(biāo)題化合物。
HRMS ES(M+1)計(jì)算C23H21FN3O6S；486.113；實(shí)測(cè)486.1123。
實(shí)施例642-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(甲氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮
2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(甲氧基(甲基)氨基)乙基]-3，4-二氫-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(108毫克，0.20毫摩爾，得自實(shí)施例6)溶于脫氣的甲醇(8毫升)。溶液脫氣并用氮?dú)鈨艋?次，然后用10％鈀/炭(25毫克)和6N鹽酸水溶液(10滴)處理?；旌衔锩摎獠⒃儆玫?dú)鈨艋?次并置于氫氣壓下24小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)硅藻土過(guò)濾、用甲醇洗滌、然后真空濃縮濾液以得到暗黃色油。反向色譜純化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]以黃褐色泡沫得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45-7.43(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，5.19(dt，J＝7.0，14.0Hz，1H)，4.94(d，J＝14.5Hz，1H)，4.85-4.84(m，1H)，4.50(d，J＝14.5Hz，1H)，3.84(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H)，3.43(dd，J＝1.5，14.0Hz，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.64(s，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.77-1.70(m，1H)，1.47(dd，J＝4.5，6.5Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C20H26FN4O4)+405.1933，實(shí)測(cè)405.1945。
實(shí)施例65N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基乙酰胺 步驟14-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟芐基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基醋酸酯在0℃，2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(甲氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(34毫克，0.066毫摩爾，得自實(shí)施例50)懸浮在二氯甲烷中并用Hünig′s堿(350微升，2.01毫摩爾)、乙酰氯(100微升，1.41毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(2.0毫克，0.013毫摩爾)處理?；旌衔镌诙栊詺夥障聰嚢?0分鐘。反向色譜純化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]以橙色油得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.36(m，2H)，7.09-7.03(m，2H)，5.18-4.98(m，2H)，4.44-4.32(m，2H)，3.83-3.35(m，6H)，3.00(d，J＝7.2Hz，3H)，2.74-2.37(m，2H)，2.13(d，J＝4.0Hz，3H)，1.76-1.73(m，1H)，1.47-1.44(m，6H)。
步驟2N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基乙酰胺在惰性氣氛下，在環(huán)境溫度向4-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟芐基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基醋酸酯(28毫克，0.057毫摩爾)在甲醇(2毫升)的攪拌溶液中加入碳酸鉀(48毫克，0.344毫摩爾)。1.5小時(shí)后真空除去溶劑并將殘余物用1N HCl水溶液和甲醇處理。再次真空除去溶劑，殘余物懸浮于CH2Cl2中。通過(guò)棉塞過(guò)濾混合物，濾液在真空濃縮以得到橙色油。反向色譜純化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]以灰白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.76(br s，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，5.16(dt，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.97(d，J＝14.0Hz，1H)，4.43(d，J＝11.2Hz，1H)，4.35(d，J＝14.4Hz，1H)，3.84(br s，1H)，1.77-1.70(m，1H)，1.46(dd，J＝1.6，6.8Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C22H27FN4O5)+447.2038，實(shí)測(cè)447.2031。
實(shí)施例664-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 步驟1{4-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}(4-氟芐基)氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例72步驟1所述的方法，使用N-甲基芐胺(0.546克，4.51毫摩爾)代替N-甲基哌嗪，由N2-叔丁氧羰基-N2-(4-氟芐基)-N1-甲氧基-N1-甲基甘氨酰胺(1.13克，3.47毫摩爾，得自實(shí)施例6步驟4)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.14(br m，7H)，7.01(m，2H)，4.45和4.51(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2H)，3.97和3.83(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2H)，3.45(s，2H)，2.72-2.65(m，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.48-2.14(m，1H)，2.04(s，3H)，1.46和1.43(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，9H).ES MS(M+1)＝415.5。
步驟2甲基-N-(3-[芐基(甲基)氨基]-1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟芐基)氨基]甲基}丙基)甘氨酸酯基本上根據(jù)實(shí)施例6步驟6中所述的方法，由{4-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}(4-氟芐基)氨基甲酸叔丁酯(1.50克，3.62毫摩爾)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.18克，9.42毫摩爾)制備標(biāo)題化合物。以黃色油得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)硅膠色譜純化(40克RediSep柱，40毫升/分鐘，用EtOAc梯度洗脫4分鐘，然后用0-5％MeOH-EtOAc洗脫12分鐘，然后用5-10％MeOH-EtOAc洗脫5分鐘)，以淡黃色油得到標(biāo)題化合物，并直接用于下一步驟。ES MS(M+1)＝488.6。
步驟35-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-1-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮基本上根據(jù)實(shí)施例6步驟7中所述的方法，由甲基-N-(3-[芐基(甲基)氨基]-1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟芐基)氨基]甲基}丙基)甘氨酸酯(1.54克，3.16毫摩爾)制備標(biāo)題化合物。所述化合物作為橙色油分離。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.17(br m，7H)，7.03-6.98(m，2H)，4.57(d，J＝14.8Hz，1H)，4.46(d，J＝14.4Hz，1H)，3.63(d，J＝16.8Hz，1H)，3.60-3.47(br m，2H)，3.37(d，J＝13.2Hz，1H)，3.00-2.86(br m，3H)，2.54-2.44(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.23(s，3H)，1.64-1.45(br m，2H)。ES MS(M+1)＝356.4。
步驟42-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-4-(4-氟芐基)-N-異丙基-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺基本上根據(jù)實(shí)施例6步驟8中所述的方法，由5-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-1-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮(1.15克，3.23毫摩爾)和異氰酸異丙酯(0.412克，4.84毫摩爾)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化(120克RediSep柱，85毫升/分鐘，用EtOAc梯度洗脫4分鐘，然后用0-10％MeOH-EtOAc洗脫15分鐘，然后用10％MeOH-EtOAc洗脫11分鐘)，以粘稠、淡橙色油得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(br m，7H)，7.03-6.98(m，2H)，5.59(m，1H)，4.75(d，J＝11.6Hz，1H)，4.58(d，J＝14.8Hz，1H)，4.28(d，J＝11.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.12(d，J＝6.0Hz，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.70(d，J＝14.8Hz，1H)，3.54(d，J＝10.4Hz，1H)，3.49-3.46(br m，1H)，3.24(d，J＝10.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝1.2，10.0Hz，1H)，2.34-2.29(m，1H)，2.18-2.14(m，4H)，1.71-1.65(m，1H)，1.47-1.42(m，1H)，1.08和1.05(d，J＝5.2Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，6H).ES MS(M+1)＝441.6。
步驟54-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮基本上根據(jù)實(shí)施例6步驟9中所述的方法(包括純化)，由2-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-4-(4-氟芐基)-N-異丙基-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺(950毫克，2.16毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，并以淡黃色泡沫分離。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.45(m，7H)，7.14(app t，J＝8.4Hz，2H)，5.20-5.13(m，1H)，4.90-4.75(br m，2H，與溶劑重疊)，4.56(m，1H)，4.27(m，2H)，3.83(dd，J＝3.6，10.0Hz，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.21-2.95(br m，2H)，2.72(s，3H)，2.03-1.86(br m，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C29H33FN4O6)+495.2402，實(shí)測(cè)495.2441。
實(shí)施例67N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-異丙基-N-甲基硫脲 步驟14-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟芐基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯在0℃，向4-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮三氟乙酸鹽(得自實(shí)施例52，535毫克，1.88毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(10毫升)的攪拌溶液中加入三乙胺(370微升，2.64毫摩爾)和DMAP(21毫克，0.18毫摩爾)。加入乙酰氯(94微升，1.32毫摩爾)并在室溫下攪拌20分鐘。真空除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。層分離并將水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層隨后用水和鹽水洗滌、干燥(硫酸鈉)、過(guò)濾并真空濃縮，以橙色固體得到標(biāo)題化合物，其隨后直接用于下一步。ES MS(M+1)＝537.6。
步驟22-(4-氟芐基)-7-異丙基-4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯4-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟芐基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯(456毫克，0.85毫摩爾)懸浮在脫氣甲醇(10毫升)中。滴加鹽酸水溶液(6N)直至固體溶解。將所得攪拌溶液脫氣并用氮?dú)鈨艋?次。加入鈀/炭(10％，131毫克)并將混合物再次脫氣并用氮?dú)鈨艋?×3)，然后置于氫氣氣氛(氣球)并在室溫下攪拌整夜。混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾、用甲醇充分洗滌濾餅。真空濃縮濾液并將殘余油與二乙醚一起研磨，以亮黃色固體得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。ES MS(M+1)＝447.5。
步驟3N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-異丙基-N-甲基硫脲向2-(4-氟芐基)-7-異丙基-4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯鹽酸鹽(37毫克，0.077毫摩爾)在二氯甲烷(830微升)的懸浮液中加入異硫代氰酸異丙酯(15微升)和二氯甲烷中(214微升)的三乙胺(36微升)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。所得混合物用乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾、用過(guò)量乙酸乙酯洗滌。濾液在40℃在穩(wěn)恒氮?dú)饬飨聺饪s以得到粘性固體，將其溶于甲醇(1.5毫升)并用碳酸鉀(64毫克，0.46毫摩爾)處理。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。加入三氟乙酸后混合物通過(guò)棉塞過(guò)濾，反向色譜純化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]，并與二氯甲烷共沸以灰白色泡沫得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.80(br s，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，4.69(d，J＝14.5Hz，1H)，4.60-4.52(m，2H)，4.32-4.26(m，1H)，4.09(d，J＝14.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝3.5，14.0Hz，1H)，3.51-3.40(m，2H)，3.01(s，3H)，1.71(br s，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，6H)，1.26(dd，J＝3.5，6.5Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C24H32FN5O4S)+506.2232，實(shí)測(cè)506.2247。
實(shí)施例68N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-異丙基-N-甲基脲 除了使用異氰酸異丙酯代替異硫代氰酸異丙酯，基本上根據(jù)實(shí)施例53步驟3中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.78(br s，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，5.17(t，J＝7.0Hz，1H)，4.92(d，J＝14.0Hz，1H)，4.51(d，J＝10.5，1H)，4.41(d，J＝14.5Hz，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.62(dd，J＝3.5，14.0Hz，1H)，3.50-3.43(m，2H)，2.82(s，3H)，2.70-2.66(m，1H)，2.15(br s，1H)，1.70(br s，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，6H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C24H32FN5O5)+490.2460，實(shí)測(cè)490.2493實(shí)施例69N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基苯甲酰胺
2-(4-氟芐基)-7-異丙基-4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯鹽酸鹽(得自實(shí)施例67步驟2，37毫克，0.077毫摩爾)懸浮在二氯甲烷中并用苯甲酰氯(15微升，0.13毫摩爾)、CH2Cl2(214μl)中的三乙胺(36μl，0.26mmol)、二氯甲烷(50微升)中的4-二甲氨基吡啶(2.0毫克，0.015毫摩爾)處理。溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。所得材料懸浮在乙酸乙酯中并過(guò)濾，用過(guò)量乙酸乙酯洗滌。濾液在40℃在穩(wěn)恒氮?dú)饬飨聺饪s以得到粘性固體，將其溶于甲醇(1.5毫升)并用甲醇中的甲醇鈉(25重量％，1.5毫升)處理。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘然后用鹽酸(1M)和三氟乙酸處理。濾液在40℃在穩(wěn)恒氮?dú)饬飨聺饪s。所得殘余物在二氯甲烷中吸收、過(guò)濾并濃縮。反向色譜純化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]純化所得殘余物(溶于甲醇)，以白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.77(br s，1H)，7.47-7.30(m，5H)，7.29-7.22(m，3H)，4.41(d，J＝14.0Hz，1H)，3.93(d，J＝14.0Hz，1H)，3.77-3.73(m，1H)，3.65(d，J＝11.0Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.77(d，J＝13.0Hz，1H)，1.87(br s，1H)，1.48(d，J＝6.0Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C27H29FN4O5)+509.2195，實(shí)測(cè)509.2214。
實(shí)施例704-[(芐氧基)甲基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮
步驟1O-芐基-N1-甲氧基-N1-甲基-N2-(叔丁氧羰基)絲氨酰胺向O-芐基-N-(叔丁氧羰基)絲氨酸(5.9克，20.0毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.95克，20.0毫摩爾)和N-甲基嗎啉(2.20毫升，19.98毫摩爾)。將混合物冷卻至0℃并用N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺在二氯甲烷中1M的溶液(20.0毫升，20.0毫摩爾)處理。混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，同時(shí)在惰性氣氛下攪拌18小時(shí)。將混合物過(guò)濾、用過(guò)量二氯甲烷洗滌固體殘余物、并將濾液真空濃縮。所得油懸浮在乙酸乙酯中、攪拌20分鐘，并再次過(guò)濾、用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮成橙色油，其通過(guò)硅膠色譜(20％-60％乙酸乙酯/己烷)純化，以無(wú)色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.25(m，5H)，5.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88(d，J＝3.2Hz，1H)，4.53(dd，J＝12.4，28.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.69-3.64(m，2H)，3.21(s，3H)，1.44(s，9H).ES MS(M+1-100，因?yàn)閬G失BOC基)＝239.2。
步驟22-(芐氧基)-1-甲?；一被姿崾宥□-芐基-N1-甲氧基-N1-甲基-N2-(叔丁氧羰基)絲氨酰胺(6.27克，18.5毫摩爾)在二乙醚(312毫升)的冷(10℃)溶液用LAH(780毫克，20.6毫摩爾)分批處理。反應(yīng)在惰性氣氛下攪拌30分鐘，并在0℃下，通過(guò)加入硫酸氫鉀(16克)的水(75毫升)溶液將反應(yīng)猝滅?；旌衔镉?M鹽酸(60毫升)稀釋?zhuān)⒂袡C(jī)層用鹽水洗滌、通過(guò)硫酸鎂干燥，并真空濃縮成黃色油。通過(guò)硅膠色譜(10％-50％乙酸乙酯/己烷)純化，以無(wú)色油狀物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，5.42(d，J＝5.0Hz，1H)，4.51(dd，J＝12.0，19.5Hz，2H)，4.32(d，J＝4.01-3.99(m，1H)，3.73-3.70(m，1H)，1.46(s，9H).ES MS(M+1-100，因?yàn)閬G失BOC基)＝180.1。
步驟32-(芐氧基)-1-{[(4-氟芐基)氨基]甲基}-乙基氨基甲酸叔丁酯向2-(芐氧基)-1-甲?；一被姿崾宥□?3.29克，11.8毫摩爾)在無(wú)水THF(12毫升)的攪拌溶液中加入4-氟芐胺(2.03毫升，17.7毫摩爾)。10分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.99克，18.8毫摩爾)，然后反應(yīng)在惰性氣氛下在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉溶液直到停止氣體放出。水層用乙酸乙酯萃取、用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯再次萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、通過(guò)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得渾濁黃色油通過(guò)硅膠色譜(乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯)純化，以淡黃色油得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.23(m，7H)，7.03-6.96(m，2H)，5.04(br s，1H)，4.49(dd，J＝11.5，18.0Hz，2H)，3.86(br s，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.60(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.53(d，J＝4.5Hz，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.76-2.72(m，1H)，1.44(s，9H).ES MS(M+1)＝389.5。
步驟42-(芐氧基)-1-{[(溴乙?；?(4-氟芐基)氨基]甲基}乙基氨基甲酸叔丁酯在0℃和惰性氣氛下，向2-(芐氧基)-1-{[(4-氟芐基)氨基]甲基}-乙基氨基甲酸叔丁酯(2.39克，6.14毫摩爾)和三乙胺(941微升，6.75毫摩爾)在無(wú)水THF(12毫升)的攪拌溶液中緩慢加入溴代乙酰溴(588微升，6.75毫摩爾)。攪拌20分鐘后，將反應(yīng)物倒進(jìn)冰水并用二乙醚萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌2次、通過(guò)硫酸鈉干燥并在真空濃縮。所得橙色/褐色油通過(guò)硅膠色譜(10％-40％乙酸乙酯/己烷)純化，以紅/橙色油得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.21(m，6H)，7.16-6.96(m，3H)，5.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.01(d，J＝9.0Hz，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.59-4.48(m，2H)，4.39(d，J＝15.0Hz，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.87-3.28(m，4H)，1.43(s，9H)。ES MS(M+1-100，因?yàn)閬G失BOC基)＝409.4。
步驟55-[(芐氧基)甲基]-1-(4-氟芐基)哌嗪-2-酮向2-(芐氧基)-1-{[(溴乙酰基)(4-氟芐基)氨基]甲基}乙基氨基甲酸叔丁酯(2.79克，5.47毫摩爾)在二氯甲烷(28毫升)的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)。反應(yīng)在惰性氣氛下在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)然后真空濃縮，殘余油與CHCl3共沸。所得殘余物溶于二氯甲烷(100毫升)并用Hünig′s堿(10毫升)處理。溶液在惰性氣氛下在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑，并將所得殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌、通過(guò)硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜(乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯)純化，以黃色油得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.22(m，7H)，7.04-6.98(m，2H)，4.64(d，J＝14.8Hz，1H)，4.49-4.44(m，3H)，3.63(dd，J＝17.6，41.2Hz，2H)，3.47(dd，J＝4.0，9.6Hz，1H)，3.40(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.22-3.16(m，1H)，3.10-3.06(m，2H)，1.71(br s，1H).ES MS(M+1)＝329.3。
步驟62-[(芐氧基)甲基]-4-(4-氟芐基)-N-異丙基-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺基本上根據(jù)實(shí)施例6步驟8中所述的方法制備脲。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜(用乙酸乙酯無(wú)梯度洗脫)純化。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m，7H)，7.01-6.97(m，2H)，4.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.55(d，J＝7.2Hz，1H)，4.43-4.31(m，4H)，4.14(d，J＝16.8Hz，1H)，3.93-3.85(m，2H)，3.50(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，3.42(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.32-3.26(m，2H)，1.09(dd，J＝6.8，13.6Hz，6H).ES MS(M+1)＝414.4。
步驟74-[(芐氧基)甲基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮基本上根據(jù)實(shí)施例6步驟9中所述的方法制備標(biāo)題化合物。粗反應(yīng)產(chǎn)物在乙酸乙酯和1M鹽酸水溶液中分離。向混合物中加入鹽水和氯化鈉以分層。水層用氯化鈉再次飽和并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得固體懸浮在甲醇和二乙醚中，并冷卻至-20℃18小時(shí)。過(guò)濾混合物，用甲醇和二乙醚洗滌固體，以白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.76(s，1H)，7.52-7.25(m，5H)，7.17-7.15(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，5.18(dt，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.87-4.83(m，1H)，4.69(d，J＝14.4Hz，1H)，4.48(d，J＝14.8Hz，1H)，4.38(d，J＝11.6Hz，1H)，4.26(d，J＝11.6Hz，1H)，3.64(d，J＝3.2Hz，2H)，3.50-3.47(m，1H)，3.35(t，J＝8.8Hz，1H)，1.46(dd，J＝2.4，6.8Hz，6H).HRMS(FT/APCl)M+H計(jì)算(C25H26FN3O5)+468.1929，實(shí)測(cè)468.1936實(shí)施例714-[2-(芐氧基)乙基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 由O-芐基-N1-甲氧基-N1-甲基-N2-(叔丁氧羰基)高絲氨酰胺開(kāi)始，基本上根據(jù)實(shí)施例70中所述的方法制備標(biāo)題化合物。最后步驟的產(chǎn)物通過(guò)反相色譜純化以灰白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.76(s，1H)，7.40-7.26(m，7H)，7.16-7.10(m，1H)，7.10-6.97(m，1H)，5.19(dt，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.83(dd，J＝3.6，5.2Hz，1H)，4.65(d，J＝14.0Hz，1H)，4.46-4.36(m，3H)，3.57-3.32(m，4H)，1.88-1.71(m，2H)，1.46(d，J＝7.2Hz，6H).HRMS(FT/APCI)M+H計(jì)算(C26H28FN3O5)+482.2086，實(shí)測(cè)482.2085。
實(shí)施例727-環(huán)丙基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮 步驟1叔丁基-4-氟芐基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代丁基]氨基甲酸酯N2-叔丁氧羰基-N2-(4-氟芐基)-N1-甲氧基-N1-甲基甘氨酰胺(1.72克，5.28毫摩爾，得自實(shí)施例6步驟4)與無(wú)水甲苯(20毫升)共沸并溶于無(wú)水THF(53毫升)中。溶液冷卻至0℃并在惰性氣氛下用乙烯基溴化錳(866毫克，6.60毫摩爾)快速處理。在0℃攪拌20分鐘后，在40分鐘期間溫?zé)岬江h(huán)境溫度，混合物用N-甲基哌嗪(585微升，5.28毫摩爾)和水(8毫升)并攪拌20分鐘。反應(yīng)在乙酸乙酯和鹽水之間分離，并將有機(jī)層用水洗2次、通過(guò)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物與CHCl3共沸，以黃色油得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.17(m，3H)，7.03-7.00(m，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，2H)，3.93(d，J＝54.8Hz，2H)，2.67-2.45(m，12H)，2.27(s，3H)，1.46(d，J＝8.4Hz，9H).ES MS(M+1)＝394.5。
步驟2N-[1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟芐基)氨基]甲基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]甘氨酸甲酯使用基本上與實(shí)施例6步驟6相同的方法，由叔丁基-4-氟芐基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代丁基]氨基甲酸酯和甘氨酸甲酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(br s，2H)，7.00(t，J＝8.4Hz，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.39(d，J＝15.6Hz，1H)，4.05(d，J＝4.8Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.72(s，3H)，3.56-3.38(m，2H)，3.27-3.05(m，2H)，2.82-2.77(m，2H)，2.55-2.43(m，8H)，2.29(s，3H)，2.05(s，2H)，1.45(d，J＝13.2Hz，9H).ES MS(M+1)＝467.4。
步驟31-(4-氟芐基)-5[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基哌嗪-2-酮使用基本上與實(shí)施例6步驟7相同的方法制備標(biāo)題化合物并以褐色油分離。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.23(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.63(d，J＝14.8Hz，1H)，4.46(d，J＝14.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝17.2，36.4Hz，2H)，3.09-2.97(m，3H)，2.63-2.36(m，10H)，2.29(s，3H)，1.63-1.44(m，3H).ES MS(M+1)＝335.3。
步驟4N-環(huán)丙基-4-(4-氟芐基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-氧代哌嗪-1-硫代羧酰胺向1-(4-氟芐基)-5[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌嗪-2-酮(241毫克，0.72毫摩爾)在乙酸乙酯(4毫升)的冷(0℃)溶液中加入異氰酸環(huán)丙酯(70微升，0.76毫摩爾)?；旌衔镌诙栊詺夥障略诃h(huán)境溫度下攪拌66小時(shí)。濾出所得沉淀并用醚洗滌，以白色固體得到標(biāo)題化合物。濾液中保留的其它產(chǎn)物通過(guò)反向色譜[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]回收，以灰白色固體得到脲的三氟乙酸鹽。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO，游離堿)δ7.90(br s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，4.95(br s，1H)，4.72(d，J＝14.4Hz，2H)，4.29(d，J＝14.4Hz，1H)，3.81(d，J＝18.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.32(s，1H)，3.11(d，J＝12.4，1H)，2.91(br s，1H)，2.50(s，1H)，2.42-2.27(m，6H)，2.13(s，3H)，2.00-1.97(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，1.46(m，1H)，0.67(d，J＝6.8Hz，2H)，0.64-0.53(m，2H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C22H32FN5OS)+434.2385，實(shí)測(cè)434.2386。
步驟57-環(huán)丙基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮基本上根據(jù)實(shí)施例6步驟9的方法制備標(biāo)題化合物，并以三氟乙酸鹽分離。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.46-7.43(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，5.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.80(d，J＝14.4Hz，1H)，4.60(d，J＝14.4Hz，1H)，3.78(d，J＝10.4Hz，1H)，3.51(d，J＝14.0Hz，1H)，3.40-2.80(m，6H)，2.77(s，3H)，2.33-2.29(m，4H)，1.86-1.84(m，1H)，0.80-0.73(m，1H)，0.67-0.61(m，1H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C24H30FN5O3S)+488.2126，實(shí)測(cè)488.2114。
實(shí)施例734-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 除了在步驟1中用1，2，3，4-四氫異喹啉代替N-甲基哌嗪并且在步驟4中用異氰酸異丙酯代替異硫代氰酸環(huán)丙酯，基本上根據(jù)實(shí)施例72的方法制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物以灰白色泡沫體分離。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.78(s，1H)，9.67(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.31-7.17(m，6H)，5.09-5.02(m，1H)，4.84-4.78(m，2H)，4.65-4.59(m，1H)，4.45(d，J＝15.2Hz，1H)，4.29-4.16(m，1H)，3.83-3.79(m，2H)，3.63(s，1H)，3.47(d，J＝13.2Hz，1H)，3.19-3.07(m，3H)，2.00(d，J＝7.2Hz，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C28H31FN4O4)+507.2402，實(shí)測(cè)507.2424。
實(shí)施例742-(4-氟芐基)-9-羥基-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 步驟14-[2-(芐氧基)乙基]-2-(4-氟芐基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯在0℃，向4-[2-(芐氧基)乙基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(實(shí)施例9步驟6，1.18克，2.46毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入二異丙基乙胺(856微升，4.91毫摩爾)、三甲基乙酰氯(454微升，3.69毫摩爾)和N，N-二甲胺基吡啶(60毫克，0.49毫摩爾)。混合物在惰性氣氛下在環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)。加入甲醇，以白色固體得到標(biāo)題化合物的沉淀。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39-7.26(m，5H)，7.07-7.03(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，5.18-5.12(m，1H)，4.79(m，1H)，4.64-4.58(m，1H)，4.47-4.34(m，3H)，3.66-3.54(m，1H)，3.45-3.27(m，3H)，1.88(m，1H)，1.77-1.72(m，1H)，1.46-1.44(m，6H)，1.40(s，9H).ES MS(M+1)＝566.7。
步驟22-(4-氟芐基)-4-(2-羥乙基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯4-[2-(芐氧基)乙基]-2-(4-氟芐基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯(918毫克，1.62毫摩爾)和10％Pd(C)(92毫克)在乙酸乙酯(32毫升)中的混合物在氫氣球壓力下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾、加入新鮮催化劑并將混合物另外經(jīng)受氣球氫化24小時(shí)。LCMS分析顯示的到醇的緩慢轉(zhuǎn)化，由此混合物再次通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮濾液。殘余物在乙醇中吸收，乙醇中加入少量乙酸乙酯以有助于材料的溶解。加入10％Pd(C)并將混合物進(jìn)行氣球氫化96小時(shí)，第一個(gè)24小時(shí)后加入新鮮催化劑。反應(yīng)仍然緩慢進(jìn)行，由此混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并在第一個(gè)24小時(shí)后加入Pearman′s催化劑。氫化(氣球)在48小時(shí)后完成(第一個(gè)24小時(shí)后加入新鮮Pearman′s催化劑)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮，以泡沫狀白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28-7.26(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，5.21-5.14(m，1H)，4.87-4.74(m，2H)，4.48-4.36(m，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.49-3.25(m，3H)，1.68-1.54(m，2H)，1.46(d，J＝6.8MHz，6H)，1.40(s，9H).ESMS(M+1)476.5。
步驟32-(4-氟芐基)-7-異丙基-4-{2-[(甲磺酰基)氧]乙基}-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯2-(4-氟芐基)-4-(2-羥乙基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯(300毫克，0.63毫摩爾)與無(wú)水乙腈共沸2次，與無(wú)水甲苯共沸2次，在氮?dú)鈿夥障挛赵跓o(wú)水乙腈(6.2毫升)中并將溶液冷卻至0℃。向此溶液中加入三乙胺(0.37毫升，2.71毫摩爾)和甲磺酰氯(0.13毫升，1.63毫摩爾)。1小時(shí)后將所得混合物過(guò)濾并將濾液真空濃縮。殘余物吸收在乙酸乙酯中、過(guò)濾并將濾液在真空濃縮，以橙色泡沫得到標(biāo)題化合物，其以粗品使用。ES MS(M+H)554.5。
步驟42-(4-氟芐基)-9-羥基-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮在氮?dú)鈿夥障聦⒏稍颪aH(95％；3毫克，0.13毫摩爾)吸收在二甲基甲酰胺(0.6毫升)中并冷卻至0℃。向混合物中加入咪唑(9mg，0.13mmol)和DMF(1毫升)中的2-(4-氟芐基)-7-異丙基-4-{2-[(甲磺?；?氧]乙基}-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯(70毫克，0.13毫摩爾)溶液。所得黃色溶液攪拌整夜同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。產(chǎn)品通過(guò)反向色譜(95∶5-5∶95的A∶B，其中A＝0.1％TFA-H2O，并且B＝0.1％TFA-MeCN，30分鐘)純化，以得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.91(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.46-7.43(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，5.19-5.16(m，1H)，4.78-4.71(m，2H)，4.54(d，J＝14.5MHz，1H)，4.15(t，J＝7.2MHz，2H)，3.82(dd，J＝4.0MHz，13.5MHz，1H)，3.47(dd，J＝2.0MHz，14.0MHz，1H)，2.18-2.16(m，1H)，1.97-1.94(m，1H)，1.48(dd，J＝4.5MHz，7.0MHz，6H).HRMS(FT/ICR)M+H計(jì)算(C22H25FN5O4)+442.1885，實(shí)測(cè)442.1866。
實(shí)施例752-(4-氟芐基)-9-羥基-4-(2-羥乙基)-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 向2-(4-氟芐基)-4-(2-羥乙基)-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯(實(shí)施例74步驟2，40毫克，0.08毫摩爾)在乙醇(0.5毫升)的攪拌溶液中加入甲醇鈉(甲醇中25重量％的溶液，1.6毫升)并將混合物在室溫下攪拌20分鐘。反應(yīng)通過(guò)滴加1N鹽酸停止并真空蒸發(fā)溶劑。所得殘余物在二氯甲烷中吸收、過(guò)濾并濃縮濾液。殘余物通過(guò)反向色譜(95∶5-5∶95的A∶B，其中A＝0.1％TFA-H2O，并且B＝0.1％TFA-MeCN，30分鐘)純化，以得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.44-7.40(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，5.19-5.15(m，1H)，4.92-4.75(m，2H)，4.51(d，J＝14.4MHz，1H)，3.75(dd，J＝3.8MHz，13.4MHz，1H)，3.51(dd，J＝1.6MHz，13.6MHz，1H)，3.42-3.30(m，2H)，1.76-1.71(m，1H)，1.62-1.57(m，1H)，1.45(d，J＝7.2MHz，6H).HRMS(FT/ICR)M+H計(jì)算(C19H23FN3O5)+392.1616，實(shí)測(cè)392.1625。
實(shí)施例762-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-(N-甲基-N-甲基磺?；?2-氨基乙基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 2-(4-氟芐基)-7-異丙基-4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯(實(shí)施例67步驟2，37毫克，0.08毫摩爾)在二氯甲烷(1.5毫升)的溶液用大量過(guò)剩的試劑(70微升MsCl，270微升三乙胺和20毫克DMAP)處理。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌整夜，伴隨著9-乙酸酯轉(zhuǎn)化為9-甲磺酸酯，完全轉(zhuǎn)化為磺酰胺。在50℃在穩(wěn)定氮?dú)饬飨鲁ト軇?，將殘余物溶于甲?1毫升)并用甲醇鈉在甲醇中的溶液(25重量％，2.5毫升)處理。在環(huán)境溫度攪拌4天后，9-甲磺酸酯完全分解為9-羥基?；旌衔锿ㄟ^(guò)加入TFA和水猝滅，然后在50℃在穩(wěn)定氮?dú)饬飨聦?duì)其進(jìn)行濃縮。粗物料通過(guò)反相制備HPLC純化，以灰白色固體得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.73(s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，5.22-5.15(m，1H)，4.96(d，J＝14.5Hz，1H)，4.78-4.76(m，1H)，4.37(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝1.5，14.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝3.8，14.0Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.80-2.66(m，5H)，1.90-1.83(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H).HRMS(APCI)M+H計(jì)算(C21H28FN4O6S)+483.1708，實(shí)測(cè)483.1729。
實(shí)施例772-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 除了使用嗎啉代替1，2，3，4-四氫異喹啉，根據(jù)實(shí)施例73中的方法制備標(biāo)題化合物。以固體得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.43(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5.17(t，J＝6.8Hz，1H)，4.88(d，J＝14.8Hz，1H)，4.58(d，J＝14.8Hz，1H)，3.98-3.81(m，6H)，3.45(dd，J＝1.2，13.6Hz，2H)，3.13-3.01(m，5H)，1.98-1.88(m，2H)，1.47(dd，J＝1.6，6.8Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H計(jì)算(C23H29FN4O5)+461.2195，實(shí)測(cè)461.2213。
實(shí)施例787-(4-乙?；鶈徇?3-基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(嗎啉-3-基-甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮單TFA鹽(72毫克，0.14毫摩爾，實(shí)施例17)溶于無(wú)水二氯甲烷(1毫升)，并加入吡啶(13微升，0.17毫摩爾)和乙酸酐(28毫克，0.28毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌整夜。反應(yīng)通過(guò)制備HPLC在C18固定相和水/乙腈/TFA梯度純化，從二氧六環(huán)中冷凍干燥后以白色粉末得到標(biāo)題化合物。
高分辨FT-ICR C21H23FN4O6+H＝447.1677；計(jì)算值447.1675。
實(shí)施例79-85使用合適的溴化物起始物料代替2-(氯甲基)喹啉鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例4步驟8和9中的方法制備以下表中的化合物。

實(shí)施例867-(1-乙?；哙?3-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 使用實(shí)施例12中的方法由1-Boc-3氨基哌啶制備2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(哌啶-3-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮。該反應(yīng)的產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例13中的方法乙?；玫綐?biāo)題化合物。
HRMS ES(M+1)計(jì)算C21H23FN4O5，431.1725，實(shí)測(cè)431.1710。
實(shí)施例877-環(huán)庚基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮 使用氨基環(huán)庚烷代替[(1-嗎啉-4-基環(huán)戊基)甲基]胺，使用實(shí)施例1步驟7中給出的方法得到標(biāo)題化合物。
HRMS ES(M+1)計(jì)算C21H25FN3O4，402.1824，實(shí)測(cè)402.1832。
實(shí)施例88口服組合物作為本發(fā)明化合物口服組合物的特定實(shí)施方案，50毫克實(shí)施例1化合物與充分精細(xì)分散的乳糖一起配制，以580-590毫克的總量填充0#硬膠囊。封入膠囊的、含有實(shí)施例2-87任一種化合物的口服組合物可以類(lèi)似方法制備。
實(shí)施例89HIV整合酶測(cè)試重組細(xì)胞整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移整合酶的鏈轉(zhuǎn)移活性測(cè)試根據(jù)WO 02/30930中重組細(xì)胞整合酶的描述進(jìn)行。在此測(cè)試中，本發(fā)明典型化合物顯示出鏈轉(zhuǎn)移抑制活性。例如實(shí)施例1-87化合物在整合酶測(cè)試中測(cè)試并發(fā)現(xiàn)所有化合物具有小于10微摩爾的IC50′s。
使用預(yù)制備絡(luò)合物進(jìn)行測(cè)試的其它描述公開(kāi)在Wolfe，A.L.等人，J.Virol.1996，701424-1432；Hazuda等人，J.Virol.1997，717005-7011；Hazuda等人，Drug Design and Discovery 1997，1517-24；和Hazuda等人，Science 2000，287646-650中。
實(shí)施例90HIV復(fù)制抑制測(cè)試T-淋巴樣細(xì)胞急性HIV傳染的抑制測(cè)試根據(jù)Vacca，J.P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，914096進(jìn)行。在此測(cè)試中，本發(fā)明典型化合物顯示出HIV復(fù)制抑制。例如實(shí)施例1-87化合物在此測(cè)試中測(cè)試并發(fā)現(xiàn)所有化合物具有小于10微摩爾的IC95′s。
雖然上述說(shuō)明書(shū)部分公開(kāi)了本發(fā)明的原理，同時(shí)實(shí)施例基于例示的目的進(jìn)行了說(shuō)明，但是本發(fā)明的實(shí)踐包括所有包括在以下權(quán)利要求部分的常用變體、修改和/或變型。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中鍵“a”為單鍵或雙鍵；當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)鍵“b”為雙鍵；并且當(dāng)鍵“a”為雙鍵時(shí)鍵“b”為單鍵；當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)，Y為O、S或NR5；當(dāng)鍵“a”為雙鍵時(shí)，Y為N(R6)R7；R1為用T取代的C1-6烷基，其中T為(A)芳基，其(i)任選被1-5個(gè)獨(dú)立地為下組的取代基取代(1)-C1-6烷基，其任選被-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-CN，-NO2，-N(RA)RB，-C(O)N(RA)RB，-C(O)RA，-CO2RA，-SRA，-S(O)RA，-SO2RA，-SO2N(RA)RB，-N(RA)C(O)RB，-N(RA)CO2RB，-N(RA)SO2RB，-N(RA)SO2N(RA)RB，-OC(O)N(RA)RB，或-N(RA)C(O)N(RA)RB，取代，(2)-O-C1-6烷基，(3)-C1-6鹵代烷基，(4)-O-C1-6鹵代烷基，(5)-OH，(6)鹵素，(7)-CN，(8)-NO2，(9)-N(RA)RB，(10)-C(O)N(RA)RB，(11)-C(O)RA，(12)-CO2RA，(13)-SRA，(14)-S(O)RA，(15)-SO2RA，(16)-SO2N(RA)RB，(17)-N(RA)SO2RB，(18)-N(RA)SO2N(RA)RB，(19)-N(RA)C(O)RB，(20)-N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或(21)-N(RA)CO2RB，和(ii)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地為下組的取代基取代(1)-HetA，(2)-HetB，(3)苯基，(4)芐基，或(5)-C(O)-HetA，或(B)雜芳基，其(i)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或羥基的取代基取代；和(ii)任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地為芳基或被芳基取代的-C1-6烷基取代；R2為(1)H，(2)C1-6烷基，或(3)被-CO2RA或C(O)N(RC)RD取代的C1-6烷基；或者R1和R2與其所連接的原子一起形成含有連接到R1的氮原子、任選第二個(gè)氮原子和余量碳原子的飽和五元或六元環(huán)；其中飽和五元或六元環(huán)被上述定義的T取代；R3為(1)H，(2)C1-6烷基，或(3)被以下取代基取代的C1-6烷基(a)-OH，(b)-O-C1-6烷基，(c)-N(RE)2，(d)-N(RE)RF，(e)芳基，任選被1-5個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代；(f)-O-C1-6亞烷基-芳基，其中芳基任選被1-5個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代；(g)雜芳基，其任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，或(h)雜單環(huán)基，任選被1-6個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或氧代的取代基取代；當(dāng)鍵“a”為雙鍵時(shí)不存在R4；當(dāng)鍵“a”為單鍵時(shí)R4為(1)H，(2)C1-6烷基，(3)被1-2個(gè)獨(dú)立地為以下取代基取代的C1-6烷基，(a)-OH，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C1-6鹵代烷基，(d)-CO2RA，(e)-C(O)N(RC)RD，(f)-C(O)C(O)N(RA)RB，(g)-S-C1-6烷基，(h)-S-芳基，(i)-S(O)-C1-6烷基，(j)-S(O)-芳基，(k)-SO2-C1-6烷基，(l)-SO2-芳基，(m)-N(RE)2，(n)-N(RE)RF，(o)-C3-8環(huán)烷基，其(i)任選被1-6個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基或-C1-6鹵代烷基的取代基取代，和(ii)任選被(a)芳基，(b)-C1-6亞烷基-芳基，(c)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基，或(d)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)取代，(p)芳基，其(i)任選被1-5個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或OH的取代基取代，和(ii)任選被(a)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基，或(b)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)取代，(q)雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、OH、-O-C1-6烷基或-O-C1-6鹵代烷基的取代基取代，(r)雜芳基，其(i)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，和(ii)任選被(a)芳基，(b)-C1-6亞烷基-芳基或(c)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)取代，(s)雜單環(huán)，其(i)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)C(O)N(RA)RB或氧代的取代基取代，和(ii)任選被以下取代基取代(a)-C1-6亞烷基-C3-8環(huán)烷基，(b)芳基，(c)-C1-6亞烷基-芳基，(d)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基，(e)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)，或(f)-C(O)-C1-6亞烷基-雜單環(huán)，其中雜單環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代，或(t)雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(O)C1-6烷基或氧代的取代基取代；(4)C2-6烯基；(5)C3-8環(huán)烷基，其任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基或C1-6鹵代烷基的取代基取代，和(b)任選被以下基團(tuán)取代(i)芳基，其任選被1-5個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，(ii)雜芳基，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，(iii)雜單環(huán)，其(i)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(O)-C1-6烷基或氧代的取代基取代，和(ii)任選被-C1-6亞烷基-芳基取代，或(iv)B(RA)RB，(6)芳基，其(a)任選被1-5個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，和(b)任選被以下基團(tuán)取代(i)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基，或(ii)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)，(7)雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、OH、-O-C1-6烷基、或-O-C1-6鹵代烷基的取代基取代；(8)雜芳基，其(a)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代，和(b)任選被以下基團(tuán)取代(i)芳基或(ii)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧代的取代基取代的雜單環(huán)，(9)雜單環(huán)，其(a)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)C(O)N(RA)RB或氧代的取代基取代，(b)任選被以下基團(tuán)取代(i)-C1-6亞烷基-C3-8環(huán)烷基，(ii)芳基，(iii)-C1-6亞烷基-芳基，(iv)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基的取代基取代的雜芳基，(v)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-芳基或氧的取代基取代的雜單環(huán)，(vi)-C(O)-C1-6亞烷基-雜單環(huán)，其中雜單環(huán)任選被1-4個(gè)獨(dú)立地為-C1-6烷基、C1-6亞烷基-芳基、或氧代的取代基取代，或者(10)雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、C(O)-C1-6烷基或氧代的取代基取代；R5為(1)H，(2)C1-6烷基，(3)被以下基團(tuán)取代的C1-6烷基(a)C3-8環(huán)烷基，其任選被1-5個(gè)彼此獨(dú)立地為C1-6烷基、鹵素或-O-C1-6烷基的取代基取代，(b)芳基，其任選被1-5個(gè)彼此獨(dú)立地為T(mén)定義部分A中所述的取代基(1)-(21)中任意一個(gè)取代基取代，(c)HetB，(d)-N(RA)RB，(e)-N(RA)-C(O)-RB，(f)-N(RA)-SO2RB，或(g)-N(RA)-C(O)-C(O)-N(RA)RB，(4)C(O)RU，或(5)SO2RV；R6為C1-6烷基；R7為C1-6烷基、C(O)RU或SO2RV；或者R6和R7與其所連接的氮原子一起形成選自下組的環(huán) 其中星號(hào)*表示環(huán)與化合物其余部分的連接點(diǎn)；并且Z為O、S、S(O)、S(O)2或N-RW；各個(gè)HetA分別為C4-7氮雜環(huán)烷基或C3-6二氮雜環(huán)烷基，其分別任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為C1-6烷基或氧代的取代基取代；各個(gè)HetB分別為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或-OH的取代基取代；各個(gè)芳基彼此獨(dú)立地為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、萘基或四氫化萘基；各個(gè)雙環(huán)碳環(huán)彼此獨(dú)立地為含有7-11個(gè)碳原子的橋連或稠和雙環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的，并且沒(méi)有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)；各個(gè)三環(huán)碳環(huán)彼此獨(dú)立地為含有8-12個(gè)碳原子的橋連或稠和或橋接并稠和的三環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的，并且沒(méi)有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)；各個(gè)雜芳基彼此獨(dú)立地為(i)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，或(ii)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8或12元雙環(huán)、稠環(huán)體系，其中這些環(huán)系中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)都含有至少一個(gè)雜環(huán)子，至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，并且非芳香環(huán)中的任何S原子任選以一氧化物或二氧化物的形式存在；每個(gè)雜單環(huán)彼此獨(dú)立地為4-7元飽和或單不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子；每個(gè)雙環(huán)雜環(huán)分別為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的7-11元橋連或稠和雙環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的，并且沒(méi)有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，并且環(huán)系中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子；每個(gè)三環(huán)雜環(huán)彼此獨(dú)立地為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8-12元橋連或稠和或橋接并稠和的三環(huán)體系，其中各個(gè)是環(huán)飽和或不飽和的，并且沒(méi)有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，并且環(huán)系中的一個(gè)或兩個(gè)或所有三個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子；每個(gè)RA彼此獨(dú)立地為H或C1-6烷基；每個(gè)RB彼此獨(dú)立地為H或C1-6烷基；每個(gè)RC彼此獨(dú)立地為H、C1-6烷基，或被芳基或OH取代的C1-6烷基；每個(gè)RD彼此獨(dú)立地為H、C1-6烷基，或被芳基或OH取代的C1-6烷基；每個(gè)RE彼此獨(dú)立地為H、C1-6烷基，或被芳基取代的C1-6烷基；每個(gè)RF彼此獨(dú)立地為O-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基、SO2-芳基、SO2-N(RC)RD、C(O)-C1-6烷基、C(O)-芳基、C(O)-N(RC)RD、C(S)-C1-6烷基、C(S)-芳基或C(S)-N(RC)RD；RU為C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、被C3-8環(huán)烷基取代的C1-6烷基、N(RA)RB或C(O)-N(RA)RB；RV為C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、被C3-8環(huán)烷基取代的C1-6烷基或N(RA)RB；和RW為H、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、被C3-8環(huán)烷基取代的C1-6烷基、C(O)RU或SO2RV。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為CH2-T，其中T為(1)苯基，其(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、CN、-SO2-C1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C1-4烷基)或-C(＝O)-N(-C1-4烷基)2的取代基取代，和(ii)任選被1-3個(gè)HetB取代；(2)萘基，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-C1-4氟烷基的取代基取代；(3)吡啶基，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-OH的取代基取代；或(4)喹啉基或異喹啉基，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-OH的取代基取代；并且每個(gè)HetB分別為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-OH的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T為4-氟苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為(1)H，(2)C1-5烷基，(3)被-CO2RA或-C(O)N(RC)RD取代的C1-3烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為(1)H，(2)C1-5烷基，(3)被以下基團(tuán)取代的C1-3烷基，(a)-OH，(b)-O-C1-4烷基，(c)-NH2，(d)-NH(C1-4烷基)，(e)-N(C1-4烷基)2，(f)-N(O-C1-4烷基)-C1-4烷基，(g)-NH-CH2-苯基，(h)-N(C1-4烷基)-CH2-苯基，(i)-NH-C(O)-C1-4烷基，(j)-N(C1-4烷基)-C(O)-C1-4烷基，(k)-NH-C(O)-苯基，(l)-N(C1-4烷基)-C(O)-苯基，(m)-NH-C(O)-N(C1-4烷基)2，(n)-N(C1-4烷基)-C(O)NH(C1-4烷基)，(o)-N(C1-4烷基)-C(O)N(C1-4烷基)2，(p)-NH-C(S)-N(C1-4烷基)2，(q)-N(C1-4烷基)-C(S)NH(C1-4烷基)，(r)-N(C1-4烷基)-C(S)N(C1-4烷基)2，(s)-NH-SO2-C1-4烷基，(t)-NH(C1-4烷基)-SO2-C1-4烷基，(u)苯基，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-C1-4氟烷基的取代基取代，(v)-O-C1-3亞烷基-苯基，其中所述苯基任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-C1-4氟烷基的取代基取代，(w)HetC，其為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基或-OH的取代基取代，(x)HetD，其為含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-6氟烷基或氧代的取代基取代，(y)HetE，其為稠和到苯環(huán)上的4-7元飽和雜環(huán)，其中飽和雜環(huán)含有至少一個(gè)碳原子和1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中苯并雜環(huán)系任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-6氟烷基或氧代的取代基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為式I化合物，其中鍵“a”為單鍵；Y為O、S或NR5；并且R5為(1)H，(2)C1-5烷基，或(3)(CH2)1-3-苯基，其中苯基任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C1-4烷基)或-C(C＝O)-N(-C1-4烷基)2的取代基取代
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為O。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為式I化合物，其中R4為(1)H，(2)C1-5烷基，(3)被1或2個(gè)獨(dú)立地為下組的取代基取代的C1-5烷基(a)-OH，(b)-O-C1-4烷基，(c)含有至少一個(gè)CF3基的-C1-4氟烷基，(d)-CO2-C1-4烷基，(e)-C(O)NH2，(f)-C(O)NH(C1-4烷基)，(g)-C(O)N(C1-4烷基)2，(h)-C(O)C(O)N(C1-4烷基)2，(i)-S-C1-4烷基，(j)-S-苯基，(k)-S(O)-C1-4烷基，(l)-SO2-C1-4烷基，(m)-NH2，(n)-NH(C1-4烷基)，(o)-N(C1-4烷基)2，(p)-NH(CH2-苯基)，(q)-N(C1-4烷基)-CH2-苯基，(r)-NH-C(O)-C1-4烷基，(s)-N(C1-4烷基)-C(O)-C1-4烷基，(t)-NH-C(O)N(C1-4烷基)2，(u)-N(C1-4烷基)-C(O)N(C1-4烷基)2，(v)-NH-SO2-C1-4烷基，(w)-N(C1-4烷基)-SO2-C1-4烷基，(x)-C3-6環(huán)烷基，其(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基，或含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基的取代基取代，和(ii)任選被苯基、芐基、HetF或HetG取代，(y)選自苯基和萘基的芳基，其中芳基(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，和(ii)任選被HetF或HetG取代，(z)橋連碳環(huán)，其為雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基或金剛烷基，其中橋連碳環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基或OH的取代基取代，(aa)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其(i)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或CF3的取代基取代，和(ii)任選被苯基、芐基或HetG取代，(bb)含有1-4個(gè)氮原子的九元或十元稠和雜雙環(huán)芳香環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)氮原子并且至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，其中所述環(huán)系任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基的取代基取代，或(cc)含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C(O)N(C1-4烷基)2或氧代的取代基取代，和(ii)任選被CH2-C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、HetF、HetG或-C(O)CH2-HetG取代，或(dd)稠和或橋連雜環(huán)，其為1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基或1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基，其中稠和或橋連的雜環(huán)任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基的取代基取代，(4)C2-4烯基；(5)C3-7環(huán)烷基，其(a)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基，或含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基的取代基取代，和(b)任選被以下基團(tuán)取代，(i)苯基，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，(ii)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，或CF3的取代基取代，或(iii)含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-C(O)-C1-4烷基或氧代的取代基取代，和(ii)任選被芐基取代，(iv)NH(C1-4烷基)，或(v)N(C1-4烷基)2，(6)選自苯基、萘基和2，3-二氫化茚基的芳基，其中苯基(i)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，和(ii)任選被HetF或HetG取代，(7)橋連碳環(huán)，其為雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基或金剛烷基，其中橋連碳環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基或OH的取代基取代，(8)雜芳基，其(i)含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其(a)任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，含有至少一個(gè)CF3的-C1-4氟烷基的取代基取代，和(b)任選被苯基或HetG取代，或(ii)稠和到苯環(huán)上的4-7元飽和雜環(huán)，其中雜環(huán)中含有至少一個(gè)碳原子和1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中環(huán)中的任何硫原子任選以一氧化物或二氧化物的形式存在，并且其中苯并雜環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、CF3的取代基取代，(9)雜單環(huán)，其為含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其(i)任選被1-6個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、CF3、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)C(O)N(C1-4烷基)2或氧代的取代基取代，和(ii)任選被CH2-C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基、HetF、HetG或-C(O)CH2-HetG取代，或(10)稠和或橋連雜環(huán)，其為1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基或1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基，其中稠和或橋連的雜環(huán)任選被1-7個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基的取代基取代；HetF為含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基的取代基取代；并且HetG為含有至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和雜環(huán)，其任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為-C1-4烷基、-CH2-苯基或氧代的取代基取代。
11.式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Y為O或N-CH2-苯基；T為(1)苯基，其任選被1-3個(gè)彼此獨(dú)立地為氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、CN、-SO2CH3、-C(＝O)NH(CH3)或-C(＝O)N(CH3)2的取代基取代，(2)萘基，(3)吡啶基，(4)異喹啉基，或(5)喹啉基，R2為(1)H，(2)CH2-C(O)NH(C1-4烷基)，或(3)CH2-C(O)N(C1-4烷基)2，R3為(1)H，(2)C1-5烷基，(3)(CH2)1-2-OH，(4)(CH2)1-2-O-C1-4烷基，(5)(CH2)1-2-NH2，(6)(CH2)1-2-NH(C1-4烷基)，(7)(CH2)1-2-N(C1-4烷基)2，(8)(CH2)1-2-N(O-C1-4烷基)-C1-4烷基，(9)(CH2)1-2-NH-CH2-苯基，(10)(CH2)1-2-N(CH3)-CH2-苯基，(11)(CH2)1-2-NH-C(O)-C1-4烷基，(12)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)-C1-4烷基，(13)(CH2)1-2-NH-C(O)-苯基，(14)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)-苯基，(15)(CH2)1-2-NH-C(O)N(C1-4烷基)2，(16)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)NH(C1-4烷基)，(17)(CH2)1-2-N(CH3)-C(O)N(C1-4烷基)2，(18)(CH2)1-2-NH-C(S)N(C1-4烷基)2，(19)(CH2)1-2-N(CH3)-C(S)NH(C1-4烷基)，(20)(CH2)1-2-N(CH3)-C(S)N(C1-4烷基)2，(21)(CH2)1-2-NH-SO2-C1-4烷基，(22)(CH2)1-2-N(CH3)-SO2-C1-4烷基，(23)(CH2)1-2-苯基，(24)(CH2)1-2-OCH2-苯基，(25)(CH2)1-2-HetC，其中-HetC為選自下組的雜芳環(huán)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基，其中雜芳環(huán)任選被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素或C1-4烷基的取代基取代，或(26)(CH2)1-2-HetD，其中-HetD為選自下組的飽和雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、唑烷基、異唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、六氫嘧啶基、噻嗪烷基、硫雜氮雜環(huán)庚烷基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基、二硫雜氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、噻二嗪烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基和二氧六環(huán)基，其中飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)彼此獨(dú)立地為氧代或C1-4烷基的取代基取代；R4為(1)H，(2)C1-4烷基，(3)(CH2)1-3Ll或CH(CH3)-L1，其中L1為(a)-O-C1-4烷基，(b)-CF3，(c)-CO2-C1-4烷基，(d)-NH(C1-4烷基)，(e)-N(C1-4烷基)2，(f)-S-C1-4烷基，(g)-C3-6環(huán)烷基，其任選被-C1-4烷基、-OCH3、-CF3、-OH、苯基、被CH3任選取代的嗎啉基、被CH3任選取代的哌啶基、或被CH3任選取代的哌嗪基取代，(i)選自苯基和萘基的芳基，其中苯基任選被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為鹵素、-CH3、-OCH3、-CF3或-OH的取代基取代，(j)選自吡啶基、嘧啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和咪唑并[1，2-a]吡啶基的雜芳基，(k)選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基和二氧六環(huán)基的飽和雜環(huán)，其中飽和雜環(huán)任選被甲基、-C(O)CH3、-C(O)C(O)N(CH3)2或氧代取代，并任選被-CH2-環(huán)丙基、芐基或選自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的雜芳環(huán)取代，或(l)1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基，(4)C1-3烷基，其被以下取代基取代(a)-CO2-C1-4烷基和-SCH3或-SCH2CH3，(b)飽和雜環(huán)和C3-6環(huán)烷基或雜芳基，其中(i)所述飽和雜環(huán)基選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基，其中所述飽和環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，和(ii)所述雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基和呋喃基，(c)兩個(gè)相同或不同的C3-6環(huán)烷基，(5)(CH2)0-1C(CH3)2(CH2)0-1-L2，其中L2為-CO2-C1-4烷基，或選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基的飽和雜環(huán)，其中飽和環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(6)CH(CH3)CH2-O-C1-4烷基，(7)(CH2)1-2CH＝CH2，(8)任選被-C1-4烷基、-OH、-OCH3、-CF3、苯基，或選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)取代的C3-7環(huán)烷基，其中所述飽和雜環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(9)選自苯基、萘基和2，3-二氫化茚基的芳基，其中苯基任選被-C1-4烷基、-OCH3、-CF3或選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)取代，其中所述飽和雜環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(10)任選被甲基或OH取代的金剛烷基，(11)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和硫代苯并二氫吡喃基的雜芳基，其中硫原子任選以一氧化物或二氧化物的形式存在，其中雜芳基任選被1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為-CH3、-OCH3、或者選自哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的飽和雜環(huán)的取代基取代，其中所述飽和雜環(huán)任選被1或2個(gè)甲基取代，(12)選自哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、唑烷基、異唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、六氫嘧啶基、噻嗪烷基、硫雜氮雜環(huán)庚烷基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基、二硫雜氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、噻二嗪烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基和二氧六環(huán)基的飽和雜環(huán)，其中飽和雜環(huán)任選被以下取代基取代(i)1-6個(gè)甲基，(ii)1或2個(gè)彼此獨(dú)立地為-CF3、-C(O)CH3、-C(O)C(O)N(CH3)2或氧代的取代基，和(iii)-CH2-環(huán)丙基、芐基、-C(O)CH2-嗎啉基或-C(O)CH2-哌啶基，或(13)1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基或1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基。
12.選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[(1-嗎啉-4-基環(huán)戊基)甲基]-，3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-甲基-，3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；6-(芐氨基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；9-羥基-7-異丙基-2-(喹啉-2-基甲基)-，3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-環(huán)戊基-3-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基)乙基]-，3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(環(huán)己基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；外消旋-(7R，9aS)-4-羥基-2-異丙基-7-苯基-8，9，9a，10-四氫-7H-吡咯并[1′，2′4，5]吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，3，5(2H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[(1R，2S)-2-苯基環(huán)丙基]-3，4-二氫-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1-金剛烷基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[1-(1-萘基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[哌啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1-乙?；哙?4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[1-(嗎啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-[(4-芐基嗎啉-3-基)甲基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(3-嗎啉基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(3-{[2-(4-氟芐基)-9-羥基-1，6，8-三氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-7(6H)-基]甲基}嗎啉-4-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺；7-環(huán)戊基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(反式-4-羥基環(huán)己基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(4-叔丁基環(huán)己基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1，4-二氧六環(huán)-2-基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(異喹啉-1-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(1，3-噻唑-4-基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(2-(噻吩-2-基)乙基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-1，6，8-三氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-7(6H)-基]-2-甲基丙酸叔丁酯；7-[2-(乙硫基)乙基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-1，6，8-三氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-7(6H)-基]-4-(甲硫基)丁酸甲酯；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(四氫-2H-硫代吡喃-4-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(3，4-二氫-2H-苯并硫吡喃-4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-二環(huán)丙基甲基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1-芐基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-環(huán)己基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(反式-2-羥基環(huán)己基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(3-四氫呋喃基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-環(huán)丁基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(3-羥基金剛烷-1-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-{1-[(2-嘧啶基)哌啶-3-基]甲基}-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[1-(2-吡啶基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[3-(1-咪唑基)丙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-[3-(N，N-二丁基)丙基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[2-(4-嗎啉基)-2-(4-吡啶基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-{[1-(4-甲基哌嗪-4-基)環(huán)己基]甲基}-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-[2，2-二甲基-3-(4-嗎啉基)丙基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[2-(4-嗎啉基)環(huán)己基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-[2-(4-嗎啉基)吡啶-5-基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-(順式-2-羥基環(huán)己基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1-氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1，1-二氧化-3，4-二氫-2H-苯并硫吡喃-4-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(甲氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基乙酰胺；4-{2-[芐基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-異丙基-N-甲基硫脲；N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-異丙基-N-甲基脲；N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基苯甲酰胺；4-[(芐氧基)甲基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；4-[2-(芐氧基)乙基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-環(huán)丙基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-硫代-3，4，6，7-四氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；4-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-4-(2-羥乙基)-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-(N-甲基-N-甲基磺?；?2-氨基乙基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(4-乙?；鶈徇?3-基甲基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(2-氯-4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮2-(3-氯-4-氟芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；9-羥基-7-異丙基-2-(2-萘基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；2-(2-氰基芐基)-9-羥基-7-異丙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；9-羥基-7-異丙基-2-(1-萘基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；9-羥基-7-異丙基-2-(2-吡啶基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；9-羥基-7-異丙基-2-(3-異喹啉基甲基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；7-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；和7-環(huán)庚基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮。
13.藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
14.在有此需要的對(duì)象中抑制HIV整合酶的方法，包括給藥對(duì)象有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.在有此需要的對(duì)象中預(yù)防或治療HIV感染或者預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)作的方法，包括給藥對(duì)象有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在有需要的對(duì)象中抑制HIV整合酶的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在有需要的對(duì)象中預(yù)防或治療HIV感染或者預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)作的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備在有需要的對(duì)象中抑制HIV整合酶的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備在有需要的對(duì)象中預(yù)防或治療HIV感染，或預(yù)防、治療或者延遲AIDS發(fā)作的藥物。
20.一種藥物結(jié)合物，其中包括(i)根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的HIV感染/AIDS抗病毒劑，其中(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及(ii)HIV感染/AIDS抗病毒劑各自以使得該組合在抑制HIV整合酶，治療或者預(yù)防HIV感染，或者預(yù)防、治療或者延遲AIDS的發(fā)作時(shí)具有效力的量使用。
全文摘要
雙環(huán)脲嘧啶和相關(guān)化合物為HIV整合酶抑制劑和HIV復(fù)制抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物為a、b、Y、R
文檔編號(hào)A61K31/50GK1929737SQ200580007468
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月9日
發(fā)明者P·D·威廉斯, J·S·維, M·W·恩布里, D·D·斯塔斯, 莊凌航, H·M·朗福德 申請(qǐng)人:默克公司