專利名稱：作為ppar活化劑的吡唑基吲哚基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的式I的吲哚基衍生物 以及其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽以及酯，其中R1是氫或C1-7-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；R6，R7，R8和R9彼此獨(dú)立地是氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；并且R6，R7和R8中的一個(gè)是
其中R10是氫、C1-7烷-基、C3-7-環(huán)烷基，或氟代-C1-7-烷基；R11是氫、C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12或R13中的一個(gè)是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基，或氟代-C1-7-烷基；和另一個(gè)是孤電子對(duì)；R14是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基，或氟代-C1-7-烷基；R15是芳基或雜芳基；并且n是1、2或3。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物可用作脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑和胰島素敏化劑。特別地，式I化合物是PPAR活化劑。
過(guò)氧化物酶體增生劑活化的受體(PPARs)是核激素受體超家族的成員。PPARs是調(diào)節(jié)基因表達(dá)和控制多條代謝途徑的配體-活化的轉(zhuǎn)錄因子。據(jù)描述有三種亞型，即PPARα、PPARδ(也已知為PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表達(dá)的。PPARα主要表達(dá)在肝、腎和心中。至少有兩種主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多數(shù)組織中表達(dá)，是較長(zhǎng)的同工型，而PPARγ2幾乎只在脂肪組織中表達(dá)。PPARs調(diào)節(jié)多種生理響應(yīng)，包括調(diào)節(jié)葡萄糖-和脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和代謝、能量平衡、細(xì)胞分化、炎癥和心血管事件。
接近半數(shù)患有冠心病的患者的血漿HDL膽甾醇濃度低。HDL的防動(dòng)脈粥樣硬化功能(atheroprotective function)是在大約在25年前被首次強(qiáng)調(diào)的，并且刺激了影響HDL水平的基因和環(huán)境因子的探索。HDL的保護(hù)作用來(lái)自其在稱作反相膽甾醇運(yùn)輸過(guò)程中所起的作用。HDL介導(dǎo)了從外周組織，包括動(dòng)脈壁的動(dòng)脈粥樣硬化病灶的細(xì)胞中的清除膽甾醇。HDL然后將其膽甾醇傳遞給肝和甾醇代謝器官，用以轉(zhuǎn)化成膽汁并排出。Framingham的研究數(shù)據(jù)顯示，HDL-C水平是獨(dú)立于LDL-C水平的冠心病風(fēng)險(xiǎn)的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20歲及20歲以上美國(guó)人中經(jīng)過(guò)年齡調(diào)整過(guò)的估計(jì)發(fā)病率為16％(男性)和5.7％(女性)。目前通過(guò)各種制劑形式的煙酸治療實(shí)現(xiàn)了HDL-C相當(dāng)大的提高。但是，其相對(duì)大的副作用限制了該方法的治療潛力。
在US的一千四百萬(wàn)確診的II型糖尿病患者中，多達(dá)90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白濃度異常?？偰戠薮迹?40mg/dl的發(fā)病率在男性糖尿病患者中為37％，女性為44％。LDL-C＞160mg/dl時(shí)，各自的比率分別為31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl時(shí)分別為28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因?yàn)閷?duì)胰島素作用的響應(yīng)被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發(fā)展中國(guó)家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰島持續(xù)產(chǎn)生胰島素。但是，胰島素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對(duì)胰島素刺激表現(xiàn)出極度的抗性。機(jī)體通過(guò)產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素持續(xù)進(jìn)行補(bǔ)償，但是由于胰腺胰島素生產(chǎn)能力的耗盡和喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種共發(fā)病(comorbidities)相關(guān)的心血管-代謝綜合征，所述共發(fā)病包括胰島素抗性、血脂異常、高血壓、內(nèi)皮功能紊亂和炎性動(dòng)脈粥樣硬化。
最早的血脂異常和糖尿病治療通常包括低脂肪和低葡萄糖飲食、鍛煉和減輕體重。但是，順從性可能是溫和的，并且隨著疾病的進(jìn)展，多種代謝不足的治療變得必需起來(lái)，所用藥物例如，用于血脂異常的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，如statins和抑制素，以及用于胰島素抗性的低血糖藥，例如磺酰脲類或二甲雙胍。最近提出了新的一類有希望的藥物，該藥物使患者對(duì)其自身的胰島素重新敏感(胰島素敏化劑)，從而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢復(fù)正常，在許多情況下，消除或減小對(duì)外源性胰島素的需求。吡格列酮(ActosTM)和羅西格列酮(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動(dòng)劑，并且在這類物質(zhì)中首先在幾個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于NIDDM。但是，這些化合物，副作用大，包括少有但卻嚴(yán)重的肝毒性(如使用曲格列酮時(shí)所見(jiàn)的)。它們還增加了患者的體重。因此，迫切需要更安全且副作用影響較低的新的更加有效的藥物。最近的研究提供了以下證據(jù)PPARδ的促效將導(dǎo)致化合物具有提高的治療潛力，即這種化合物將改善脂質(zhì)分布，對(duì)HDL-C升高具有優(yōu)于目前治療的效果，并且對(duì)胰島素水平的正常化有額外的積極效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；985306-11)。最近的觀察還顯出除了其已知的降低甘油三酯作用外，還對(duì)胰島素敏化有獨(dú)立的PPARα介導(dǎo)的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；27516638-16642)。因此，選擇性PPARδ激動(dòng)劑、選擇性PPARδ激動(dòng)劑或者PPARα/δ激動(dòng)劑可以在沒(méi)有諸如在使用純PPARγ激動(dòng)劑時(shí)看到的體重增加的副作用情況下，顯示優(yōu)良的治療效力。
本發(fā)明的新型化合物超越了本領(lǐng)域已知的化合物，因?yàn)樗鼈兘Y(jié)合到并且選擇性地活化PPARδ或者將PPARδ和PPARα同時(shí)且非常有效地共同活化，并且具有極大改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。因此，這些化合物在對(duì)PPARγ幾乎沒(méi)有影響的情況下，結(jié)合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂異常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL膽甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂質(zhì)分布)，并且血漿葡萄糖和胰島素降低(＝胰島素敏化)。另外，這種化合物還可以降低LDL膽甾醇、降低血壓和抵消炎性動(dòng)脈粥樣硬化。此外，這種化合物還可以用于治療諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和牛皮癬的炎性疾病。由于PPARδ-選擇性激動(dòng)劑以及PPARδ和α共激動(dòng)劑針對(duì)的是血脂異常和T2D疾病綜合征合在一起的多個(gè)方面，據(jù)期這些化合物與本領(lǐng)域已知的化合物相比，具有提高的治療潛力。
本發(fā)明的化合物還顯示出比已知化合物改善的藥理學(xué)性質(zhì)。
除非另有說(shuō)明，列出下列定義來(lái)舉例說(shuō)明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指1到20個(gè)碳原子、優(yōu)選1到16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1到10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7個(gè)碳原子、優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基團(tuán)，以及本文具體示例的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“氟代-低級(jí)烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指被氟單-或多取代的低級(jí)烷基。氟代-低級(jí)烷基的實(shí)例為，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及本文具體示例的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)R′-O-，其中R′是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團(tuán)R′-O-，其中R′是低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。優(yōu)選的是本文具體示例的低級(jí)烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)氟代烷氧基”或“氟代-C1-7-烷氧基”是指被氟單-或多取代的如上所定義的低級(jí)烷氧基。低級(jí)氟代烷氧基的實(shí)例為，例如-OCF3和-OCH2CF3。
單獨(dú)或組合的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。鏈烯基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選實(shí)例是2-丙烯基。
單獨(dú)或組合的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”或“C2-7-炔基”表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含三鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。炔基的實(shí)例為乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”表示含有3到7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，該基團(tuán)可以被以下基團(tuán)任選單-或多取代，特別是單-或二取代鹵素、羥基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、羧基、氨基羰基、低級(jí)烷基、低級(jí)氟代烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)氟代烷氧基、芳基和/或芳氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素、CF3、OCF3、低級(jí)烷基和/或低級(jí)烷氧基。優(yōu)選的是具體示例的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指可含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還指包含兩個(gè)5-或6-元環(huán)的雙環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以含有1、2或3個(gè)選自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氫化的雙環(huán)芳族基團(tuán)，例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有如先前和術(shù)語(yǔ)“芳基”相關(guān)的描述中所述的取代模式。優(yōu)選的雜芳基為，例如噻吩基和呋喃基，這些基團(tuán)可以任選如上所述地被取代，取代基優(yōu)選為鹵素、CF3、低級(jí)烷基和/或低級(jí)烷氧基。
“孤電子對(duì)”是在原子，特別是氮原子外殼中不用于結(jié)合的電子對(duì)。
術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”是指例如?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亞胺-衍生物的基團(tuán)，這些基團(tuán)用于臨時(shí)封閉官能團(tuán)的反應(yīng)性。公知的保護(hù)基為，例如可用于保護(hù)氨基的叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亞甲基，或可用于保護(hù)羧基的低級(jí)烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式但是特性或原子結(jié)合順序或原子空間排列不同的化合物。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不成鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對(duì)映異構(gòu)體”，而鏡像不重疊的立體異構(gòu)體稱作“對(duì)映異構(gòu)體”，或者有時(shí)稱作光學(xué)異構(gòu)體。結(jié)合四個(gè)不全同取代基的碳原子稱作“手性中心”。
術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”包括式(I)化合物和藥用堿的鹽，如堿金屬鹽，例如Na-和K-鹽，堿土金屬鹽，例如Ca-和Mg-鹽，以及銨或取代銨鹽，例如三甲基銨鹽。術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”同樣涉及這樣的鹽。
還可以將式(I)化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制造過(guò)程中實(shí)現(xiàn)，或者可以作為例如初始的無(wú)水式(I)化合物吸濕性的結(jié)果而發(fā)生(水合)。術(shù)語(yǔ)藥用鹽也包括藥用溶劑化物。
術(shù)語(yǔ)“藥用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已經(jīng)將羧基轉(zhuǎn)化成酯。低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基、嗎啉代-低級(jí)烷基、吡咯烷子基-低級(jí)烷基、哌啶子基-低級(jí)烷基、哌嗪子基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-哌嗪子基-低級(jí)烷基和芳烷基酯是合適的酯的實(shí)例。甲基、乙基、丙基、丁基和芐基酯是優(yōu)選的酯。甲酯和乙酯是特別優(yōu)選的。術(shù)語(yǔ)“藥用酯”還包括這樣的式(I)化合物，其中已經(jīng)用對(duì)活體無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等，將羥基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯。
具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中R1是氫或C1-7-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；并且R6、R7和R8中的一個(gè)是 其中R10是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基或氟代-C1-7-烷基；R11是氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12或R13中的一個(gè)是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；和另一個(gè)是孤電子對(duì)；R14是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-
鏈烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；R15是芳基或雜芳基；n是1、2或3；和其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
優(yōu)選的本發(fā)明的式I化合物是式I-A的化合物 其中R1至R5、R10至R15和n如上所定義；R6、R7和R9彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
更優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明式I-A的那些化合物，其中R6、R7和R9是氫。
還優(yōu)選的是式I化合物，其具有式I-B
其中R1至R5、R10至R15和n如上所定義；R6、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
特別優(yōu)選的是式I-B的化合物，其中R6、R8和R9是氫。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物具有式I-C， 其中R1至R5、R10至R15和n如上所定義；R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
更優(yōu)選的是式I-C的那些化合物，其中R7、R8和R9是氫。
此外，優(yōu)選式I化合物，其中R1是氫。
還優(yōu)選式I化合物，其中R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或甲基。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R2和R3中的至少一個(gè)甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R4是氫。
還優(yōu)選式I化合物，其中R5是氫、C1-7-烷基或鹵素。
整數(shù)n是1、2或3。優(yōu)選的是式I化合物，其中n是1。進(jìn)一步優(yōu)選的是式I化合物，其中n是2。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中n是3。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是式I的那些化合物，其中R6、R7和R8中的一個(gè)是 并且R10至R12，R14，R15和n如上所定義。
特別優(yōu)選的是那些化合物，其中R12是C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷基。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R6、R7和R8中的一個(gè)是 并且R10、R11、R13至R15和n如上所定義。
優(yōu)選式I化合物，其中R15是芳基。更優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中R15是未取代的苯基或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的一個(gè)至三個(gè)取代基所取代的苯基，其中特別優(yōu)選那些化合物，其中R15是被鹵素、氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是下列化合物{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物是下列化合物{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
同樣特別優(yōu)選的是本發(fā)明的下列式I化合物{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
此外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯也各自構(gòu)成本發(fā)明的式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且其存在形式可以是光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體、例如外消旋體的對(duì)映異構(gòu)體混合物、光學(xué)純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋體的混合物。可以通過(guò)例如外消旋體的拆分，通過(guò)不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得光學(xué)活性形式的化合物。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明通式I化合物在官能團(tuán)處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的再一方面是用于制造如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)使式II的化合物 其中R1是C1-7-烷基、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1中所定義，并且R6、R7、R8和R9選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基和氰基，條件是R6、R7或R8中的一個(gè)是-OH，與式III的化合物反應(yīng)， 其中X、Y、R10、R11、R12、R13、R14、R15和n是如權(quán)利要求1所定義，并且R16是-OH、-Cl、-Br、-I或另一離去基團(tuán)，得到式I化合物 其中R1是C1-7-烷基和R2至R9是如權(quán)利要求1所定義，并且任選地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氫；或，備選地，b)使式IV的化合物
其中R4至R9如權(quán)利要求1中所定義，與式V的化合物反應(yīng) 其中R1是C1-7-烷基，R2和R3如權(quán)利要求1所定義，并且R17是鹵素、三氟甲磺酸酯或另一離去基團(tuán)，得到式I的化合物， 其中R1是C1-7-烷基和R2至R9如權(quán)利要求1所定義，并且任選地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氫。
如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這樣的疾病的實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿??；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾??；代謝綜合征(綜合征X)；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)(procoagulantstate)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；炎性疾病(例如局限性回腸炎、炎性腸病、結(jié)腸炎、胰腺炎、膽汁郁積/肝的纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病，以及具有炎性成分的疾病，例如阿爾茨海默氏病或削弱/可改善的認(rèn)知功能)；以及增殖疾病(癌癥，例如脂肉瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作為治療低HDL甾醇水平、高LDL膽甾醇水平、高甘油三酯水平和代謝綜合征(綜合征X)的藥物的用途是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，這些化合物用作治療活性物質(zhì)，特別是用作治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。這樣的疾病的實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿??；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾病；代謝綜合征(綜合征X)；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾??；以及增殖疾病。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括將式(I)化合物向人或動(dòng)物給藥。這樣的疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿??；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾?。淮x綜合征(綜合征X)；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾?。灰约霸鲋臣膊?。
本發(fā)明還涉及如上定義的化合物用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的用途。這樣的疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾??；代謝綜合征(綜合征X)；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾病；以及增殖疾病。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。這樣的疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HKL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾?。淮x綜合征(綜合征X)；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾?。灰约霸鲋臣膊?。這樣的藥物包含如上定義的化合物。
可以用下面給出的方法、實(shí)施例中給出的方法或者類似方法，制備式(I)化合物。各個(gè)反應(yīng)步驟的合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料或者是可商購(gòu)的，或者是可以通過(guò)下面所給方法的類似方法、文中或?qū)嵤├兴齾⒖嘉墨I(xiàn)中所述的方法，或者通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。
式(I)化合物(方案1中的化合物7和8)可以按照方案1中為R8等于如下基團(tuán)所述的方法合成， 其中R10、R11、R12、R13、R14、R15和n具有如此前所定義的含義。
可以采用相同的反應(yīng)順序來(lái)合成式(I)化合物，其中R6或R7等于
方案1 6-羥基吲哚1和區(qū)域異構(gòu)的4-和5-羥基吲哚是可商購(gòu)的、已知的或者可以用本領(lǐng)域已知方法合成的。化合物1的羥基官能團(tuán)可以用文獻(xiàn)中所述的方法加以保護(hù)，例如在咪唑存在下，優(yōu)選在室溫下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，將它們用叔丁基二甲基甲硅烷基氯進(jìn)行處理，獲得相應(yīng)的叔丁基二甲基甲硅烷基醚2(步驟a)。中間體2用羧酸酯3的N-烷基化，其中R17可以等于例如氯、溴、三氟甲磺酸酯或另一離去基團(tuán)，得到吲哚4，并且可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如在K2CO3或Cs2CO3存在下，在如乙腈或丙酮的溶劑中，在10℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，或者在氫化鈉存在下，在-10℃和50℃之間的溫度下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，進(jìn)行所述的N-烷基化(步驟b)。酯衍生物3是可商購(gòu)的或可以用本領(lǐng)域已知的方法合成。吲哚4的去保護(hù)方法是文獻(xiàn)中所述的方法，例如倘若保護(hù)基是甲烷硅基醚，則在-15℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中，用氟化四丁銨進(jìn)行處理，得到羥基吲哚5(步驟c)。按照公知的程序，將吡唑化合物6(如方案3-6略述的制備)和羥基吲哚5縮合如果R16表示羥基，例如通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)，用三苯膦和二叔丁基-、二異丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作為試劑，或者通過(guò)使用三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺；這步轉(zhuǎn)換優(yōu)選在如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在環(huán)境溫度下進(jìn)行。備選地，如果R16表示鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，則可以在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮的溶劑中，在如碳酸銫或碳酸鉀的弱堿存在下，在從室溫至140℃的溫度下，優(yōu)選在約50℃下，將吡唑化合物6和羥基吲哚5反應(yīng)，得到醚化合物7(步驟d)。可以將這些化合物任選按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行水解，例如在如四氫呋喃/乙醇/水的極性溶劑混合液中，用如LiOH或NaOH的堿金屬氫氧化物進(jìn)行處理，得到羧酸8(步驟e)。如果吡唑化合物6(如方案3-6所述制備)和/或羥基吲哚5含有手性中心，獲得的酯化合物7和羧酸8是非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，該混合物可以用本領(lǐng)域公知的方法分離，例如(手性)HPLC色譜法或結(jié)晶法。
備選地，可以通過(guò)以下途徑合成羧酸酯7將吡唑6和羥基吲哚1在步驟d給出的條件下的區(qū)域選擇性縮合(步驟f)，隨后如步驟b中酯4的合成所述的，用烷基化試劑3將獲得的醚9烷基化(步驟g)。
6-羥基吲哚1(方案1)和O-保護(hù)的6-羥基吲哚2(方案1)以及其區(qū)域異構(gòu)的4-和5-羥基吲哚類似物是已知的或者可以用本領(lǐng)域已知的方法合成。對(duì)于I中R8等于羥基或保護(hù)羥基的情況，方案2中給出了這些關(guān)鍵中間體(方案2中的化合物6和7)可能的合成方法的實(shí)例。類似的關(guān)鍵中間體，其中R6或R7等于羥基或帶有保護(hù)基的羥基，可以采用相同的反應(yīng)順序來(lái)合成。
方案2 可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下在吲哚1的氮原子處引入保護(hù)基，例如用如正丁基鋰的堿，優(yōu)選在-78℃下進(jìn)行脫質(zhì)子，隨后在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中加入例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯(步驟a)。保護(hù)的吲哚2的鹵化，例如通過(guò)在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中和N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到3-鹵代吲哚3(步驟b)。化合物3--在優(yōu)選用叔丁基鋰，在-78℃下，在如四氫呋喃的溶劑中進(jìn)行鹵素金屬交換后--可以和烷基化試劑4，其中X是例如氯、溴或碘原子，優(yōu)選和烷基碘，在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中，進(jìn)行反應(yīng)，形成在3位上帶有取代基的吲哚5(步驟c)?；衔?的N-去保護(hù)或N-和O-同時(shí)去保護(hù)，得到結(jié)構(gòu)單元6，該步反應(yīng)可以用文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行，例如如果保護(hù)基是甲硅烷基醚和/或甲硅烷基化吲哚，在-15℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在如四氫呋喃的溶劑中，用氟化四丁銨進(jìn)行處理(步驟d)。
在3位上帶有氯、溴或碘取代基的結(jié)構(gòu)單元7可以通過(guò)在羥基官能團(tuán)上任選帶有保護(hù)基的吲哚1的鹵化反應(yīng)來(lái)合成，例如通過(guò)在如二氯甲烷或氯仿的溶劑中，在-15℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，和N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)(步驟e)。備選地，可以通過(guò)如步驟d所述的吲哚3的N-去保護(hù)或N-和O-去保護(hù)來(lái)獲得相同的鹵代吲哚7(步驟f)。
吡唑6(方案1)是可商購(gòu)的，已知的或者可以用本領(lǐng)域已知的方法合成。方案3-6中給出了這些關(guān)鍵中間體的可能合成方法的代表性實(shí)例。
方案3 取代的苯乙酮和雜芳基酮1是可商購(gòu)的、已知的或者可以用本領(lǐng)域已知方法合成的?；衔?用草酸酯衍生物的?；梢栽跇?biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如，在堿如乙醇鈉的存在下，在-78℃和50℃之間的溫度下，在溶劑如乙醇中，用草酸二乙酯?；?，或在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在溶劑如醚中，用六甲基二硅疊氮化鋰酰化，在隨后的酸化后，生成游離的丙酮酸乙酯2(步驟a)。備選地，可以通過(guò)下面的方法合成丙酮酸酯2i)將酮1轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的甲硅烷基烯醇醚，例如通過(guò)在堿如三乙胺的存在下，在0℃和40℃之間的溫度下，在溶劑如乙腈中，用三甲基甲硅烷基氯處理(步驟b)；ii)原位生成金屬烯醇醚，例如，在0℃和50℃之間的溫度下，在溶劑如甲苯或二氯甲烷中，用氯化鋅，接著用?；瘎┰噭┤缫一蒗Ｂ鹊孽；?步驟c)。例如環(huán)境溫度和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如乙醇中，可以通過(guò)與單取代的肼H2NNHR12/13的縮合而將丙酮酸酯2轉(zhuǎn)變成為區(qū)域異構(gòu)的吡唑4和5，所述的單取代的肼H2NNHR12/13是可商購(gòu)的、已知的或者可以用本領(lǐng)域已知方法合成的(步驟d)。備選地，可以通過(guò)下面的方法合成吡唑4和5i)使丙酮酸酯2與肼優(yōu)選在回流溫度下，在乙醇中反應(yīng)(步驟e)；ii)在標(biāo)準(zhǔn)的條件下，例如在堿如氫氧化鉀的存在下，在-78℃和溶劑如乙醇的回流溫度之間的溫度下，通過(guò)用烷基鹵的烷基化，將得到的吡唑6轉(zhuǎn)變成為區(qū)域異構(gòu)體4和5(步驟f)。區(qū)域異構(gòu)的吡唑4和5可以容易地通過(guò)本領(lǐng)域中公知的技術(shù)來(lái)分離，例如，通過(guò)硅膠柱色譜來(lái)分離?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中公知的方法來(lái)進(jìn)行酯4和5的還原，例如，在0℃和溶劑如四氫呋喃或二乙醚的回流溫度之間的溫度下，用氫化鋁鋰來(lái)進(jìn)行(步驟g)。
醇化合物7和8相當(dāng)于或可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?的化合物(方案1)，例如，在二氯甲烷中，在堿如三乙胺的存在下，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下，通過(guò)用甲磺酰氯的處理，或例如，在溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反應(yīng)。
方案4 吡唑酯1(方案3中的化合物4、5和6)的還原，優(yōu)選使用氫化鋁鋰，在如醚或四氫呋喃的溶劑中，優(yōu)選在0℃至室溫下進(jìn)行，得到伯醇2(步驟a)，醇2可以直接原樣使用，或者可以通過(guò)以下方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵代物3，例如在2，6-二甲基吡啶存在下，優(yōu)選在-20℃至二氯甲烷回流溫度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理；在如二氯甲烷或氯仿的溶劑中，優(yōu)選在-20℃和+50℃之間的溫度下，用亞硫酰二氯進(jìn)行處理；或者在如四氫呋喃的溶劑中，在0℃和四氫呋喃的回流溫度之間的溫度下，用四溴甲烷和三苯膦進(jìn)行處理(步驟b)。還可以通過(guò)和烷基有機(jī)金屬試劑反應(yīng)將酯1進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成R10＝R11的叔醇4優(yōu)選使用烷基格氏化合物，在如四氫呋喃或醚的溶液中，優(yōu)選在-15℃和溶劑回流溫度之間的溫度下反應(yīng)(步驟c)。R10不等于R11的醇4可以用順序程序制備i)皂化成酸；ii)任選在Cu(I)鹽存在下，在醚或四氫呋喃中，用R10Li處理，得到烷基酮-COR10；iii)隨后在醚或四氫呋喃中和R11Li或氫化鋁鋰反應(yīng)(步驟c)?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的方法將伯醇2氧化成醛5，例如優(yōu)選在室溫和二氯甲烷回流溫度之間的溫度下，用氯鉻酸吡啶鎓的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理，或者在如二氯甲烷的溶劑中，優(yōu)選在室溫下，用二氧化錳進(jìn)行處理(步驟d)?？梢詢?yōu)選在酯1向叔醇4的轉(zhuǎn)化中給出的條件下，通過(guò)和烷基有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)，將這些醛5轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的仲醇6(步驟e)?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法從仲醇6獲得酮7，例如用如瓊斯試劑的Cr(VI)試劑進(jìn)行處理(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548.)(步驟f)?？梢酝ㄟ^(guò)下面的處理將這些酮7還原回相應(yīng)的對(duì)映選擇形式的仲醇6，得到(R)-或(S)-醇6，例如按照Corey等的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氫呋喃中，優(yōu)選在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，用硼烷-二甲硫配合物和作為手性催化劑的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)進(jìn)行處理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，TetrahedronAsymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二異松蒎基硼烷(DIP-Cl)進(jìn)行處理(步驟g)。可以優(yōu)選在步驟c中酯1向叔醇4的轉(zhuǎn)化中給出的條件下，通過(guò)和烷基有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)，將這些酮7轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的叔醇4(步驟h)。如果醇化合物2、4或6含有一個(gè)或多個(gè)手性中心并且不是光學(xué)純的，則可以任選通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色譜法，將其分離成光學(xué)純對(duì)映體，或者用光學(xué)純的酸將其衍生成酯，所述的酯可以通過(guò)傳統(tǒng)HPLC色譜分離，然后轉(zhuǎn)化回最初的醇。
醇化合物2、4和6，以及鹵代化合物3，相當(dāng)于或者可以轉(zhuǎn)化成通式6的化合物(方案1)，轉(zhuǎn)化方法如在如三乙胺的堿存在下，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理，或者在如四氫呋喃的溶劑中，優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應(yīng)。
方案5 可以用本領(lǐng)域公知的方法，將鏈長(zhǎng)為n個(gè)碳原子的吡唑烷醇1轉(zhuǎn)化成鏈長(zhǎng)為n+1個(gè)碳原子的類似物例如，將伯醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成合適的離去基團(tuán)，如鹵代物(步驟a)，與氰化物離子反應(yīng)(步驟b)，皂化(步驟c)，然后用例如二硼烷的四氫呋喃溶液將形成的酸(化合物4)還原成伯醇5(步驟d)。為了引入不同于氫的取代基R10和/或R11，可以將該延長(zhǎng)反應(yīng)過(guò)程中的氰基中間體3，在如醚或四氫呋喃的溶劑中，在0℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，與烷基格氏試劑R10MgX反應(yīng)，形成相應(yīng)的R10CO-烷基酮，該化合物在用烷基鋰試劑R11Li或氫化鋁鋰在如醚或四氫呋喃的溶劑中處理后，得到醇5。R10CO-烷基酮可以通過(guò)以下方法還原例如優(yōu)選在-15℃至40℃的溫度下，用硼氫化鈉的醇溶液處理。該反應(yīng)還可以以對(duì)映體選擇性方式進(jìn)行，得到(R)-或(S)-醇5，例如按照Corey等人的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氫呋喃中，優(yōu)選在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，用硼烷-二甲硫配合物和作為手性催化劑的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷進(jìn)行處理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，TetrahedronAsymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二異松蒎基硼烷(DIP-Cl)進(jìn)行處理。備選地，對(duì)于含有一個(gè)或多個(gè)手性中心的醇化合物5，可以任選通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色譜法，將其分離成光學(xué)純對(duì)映體，或者用光學(xué)純的酸將其衍生成酯，所述的酯可以通過(guò)傳統(tǒng)HPLC色譜分離，然后轉(zhuǎn)化回最初的醇。醇化合物5相當(dāng)于或者可以轉(zhuǎn)化成通式6的化合物(方案1)，轉(zhuǎn)化方法如在如三乙胺的堿存在下，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理，或者在如四氫呋喃的溶劑中，優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應(yīng)。
方案6 醇1(方案1中R14＝H和R16＝OH的化合物6，方案3中R14＝H的化合物7和8，方案4中R14＝H的化合物2、4和6，方案5中R14＝H的化合物1和5)可以由文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行保護(hù)，保護(hù)方法例如在咪唑的存在下，優(yōu)選在室溫下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯處理它們，得到相應(yīng)的叔丁基二甲基甲硅烷基醚2(步驟a)。保護(hù)的吡唑2，優(yōu)選在0℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在溶劑如二氯甲烷中，與溴反應(yīng)而鹵化，得到4-鹵代吡唑3(步驟b)。化合物3可以-在鹵素金屬交換之后，優(yōu)選與叔丁基鋰、在-78℃、在溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行鹵素金屬交換之后-在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在溶劑如四氫呋喃中，與烷基化試劑4反應(yīng)，其中X是例如氯、溴或碘原子，優(yōu)選與烷基碘反應(yīng)，形成在4位帶有取代基的吡唑5(步驟c)。備選地，可以用過(guò)渡金屬催化反應(yīng)將4-鹵代吡唑3轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?，例如，轉(zhuǎn)變方法包括在Pd(0)催化劑如[Pd2(dba)3]和三苯基砷的存在下，在0℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如二噁烷中，用錫烷(X是三烷基甲錫烷基)進(jìn)行處理。還可以通過(guò)下面的方法將殘基R14引入i)通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法甲?；吝?，例如優(yōu)選在0℃和100℃之間的溫度下，用氧氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺處理；ii)隨后，在碘化鋅的存在下，在-78℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如二乙醚中，通過(guò)用氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原，將中間體甲?；吝蜣D(zhuǎn)變?yōu)?-取代的吡唑5(步驟d)。如果保護(hù)基團(tuán)是甲硅烷基醚，可以通過(guò)文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行化合物5的O-去保護(hù)，得到結(jié)構(gòu)單元6，例如在-15℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在溶劑如四氫呋喃中，用氟化四丁銨進(jìn)行處理(步驟e)。醇化合物7和8相當(dāng)于或可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?的化合物(方案1)，例如，在二氯甲烷中，在堿如三乙胺的存在下，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下，通過(guò)用甲磺酰氯的處理，或例如，在溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反應(yīng)。
進(jìn)行如下測(cè)試是為了確定式(I)化合物的活性。
在以下文獻(xiàn)中可以找到所進(jìn)行的試驗(yàn)的背景信息Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257112-119。
通過(guò)RT-PCR，分別從克隆到質(zhì)粒載體并且經(jīng)過(guò)DNA序列驗(yàn)證的人脂肪和小鼠肝cRNA獲得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全長(zhǎng)cDNA克隆。構(gòu)建細(xì)菌和哺乳動(dòng)物表達(dá)載體，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)和Ga14 DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白。為了達(dá)到這一目的，通過(guò)PCR從全長(zhǎng)克隆中將編碼LBDs的克隆序列部分放大，然后亞克隆到質(zhì)粒載體中。最后的克隆用DNA序列分析驗(yàn)證。
GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達(dá)和純化是在E.coli株BL21(pLysS)細(xì)胞中用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行的(參考Current Protocols in MolecularBiology，Wiley Press，Ausubel等編輯)。
放射性配體結(jié)合分析在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受體結(jié)合。對(duì)于每個(gè)96孔反應(yīng)，通過(guò)振蕩，將500ng當(dāng)量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配體，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，結(jié)合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1小時(shí)，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片再次懸浮在50μl HNM中。加入放射性配體，并將反應(yīng)物在RT下溫育1小時(shí)，測(cè)定在測(cè)試化合物存在下進(jìn)行的閃爍近似計(jì)數(shù)。所有的結(jié)合分析都是在96孔板上進(jìn)行的，并且結(jié)合的配體的數(shù)量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測(cè)量的。在10-10M到10-4M的濃度范圍內(nèi)測(cè)量劑量響應(yīng)曲線，重復(fù)三次。
在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受體結(jié)合。對(duì)于每個(gè)96孔反應(yīng)，通過(guò)振蕩，將140ng當(dāng)量的GST-PPARα-LBD融合蛋白結(jié)合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1h，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片溶解在50μl TKE中。為了進(jìn)行放射性配體結(jié)合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，將反應(yīng)物在RT下溫育1h，進(jìn)行閃爍近似計(jì)數(shù)。所有的結(jié)合分析都是在96孔板上進(jìn)行的，并且結(jié)合的配體的數(shù)量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測(cè)量的。非特異性結(jié)合是在10-4M未標(biāo)記化合物存在下測(cè)定的。在10-10M到10-4M的濃度范圍內(nèi)測(cè)量劑量響應(yīng)曲線，重復(fù)三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受體結(jié)合。對(duì)于每個(gè)96孔反應(yīng)，通過(guò)振蕩，將140ng當(dāng)量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白結(jié)合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1h，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片溶解在50μl TKE中。為了進(jìn)行放射性配體結(jié)合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將反應(yīng)物在RT下溫育1h，進(jìn)行閃爍近似計(jì)數(shù)。所有的結(jié)合分析都是在96孔板上進(jìn)行的，并且結(jié)合的配體的數(shù)量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測(cè)量的。非特異性結(jié)合是在10-4M未標(biāo)記化合物存在下測(cè)定的。在10-10M到10-4M的濃度范圍內(nèi)測(cè)量劑量響應(yīng)曲線，重復(fù)三次。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄受體基因分析將新生倉(cāng)鼠腎細(xì)胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，95％O2∶5％CO2氣氛下，在含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)液中生長(zhǎng)。將細(xì)胞以105細(xì)胞/孔的密度接種到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達(dá)質(zhì)粒加報(bào)道質(zhì)粒進(jìn)行批轉(zhuǎn)染。用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)按照建議的草案完成轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染6小時(shí)后，通過(guò)胰酶消化收集細(xì)胞，并以104細(xì)胞/孔的密度接種到96孔板上。在讓細(xì)胞附著24小時(shí)后，除去培養(yǎng)液，換上100μl含有測(cè)試物或?qū)φ张潴w的不含酚紅的培養(yǎng)液(最終的DMSO濃度0.1％)。在將細(xì)胞和上述物質(zhì)溫育24小時(shí)后，棄去50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解細(xì)胞，并且開(kāi)始熒光素酶反應(yīng)。熒光素酶的發(fā)光是在Packard TopCount上測(cè)量的。測(cè)試化合物存在下的轉(zhuǎn)錄激活是以超過(guò)該物質(zhì)不存在時(shí)溫育的細(xì)胞的激活倍數(shù)(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計(jì)算的。
本發(fā)明化合物(R1是氫)的游離酸對(duì)于PPARδ顯示出的IC50值為0.1nM到10μM，優(yōu)選1nM到500nM，和/或?qū)τ赑PARα，IC50值為1nM到10μM，優(yōu)選10nM到5μM。其中R1不是氫的化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成R1是氫的化合物。
下表1顯示了一些選出的本發(fā)明化合物的測(cè)量值。
表1
可以將式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油形式。
藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯和合適的、無(wú)毒的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋倫氏給藥形式。
合適的載體材料不僅有無(wú)機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量分成幾個(gè)劑量單位給藥是方便的。
藥物制劑通常包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。
如下實(shí)施例起到更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的作用，而不是以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例縮寫(xiě)詞AcOEt＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-密啶酮，LDA＝二異丙基氨基化鋰，MeOH＝甲醇，quant.＝定量，RT＝室溫，THF＝四氫呋喃。
實(shí)施例1a][5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇在氬氣氛下，在環(huán)境溫度下，5分鐘內(nèi)將5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(160mg，0.56mmol；PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785A2)的四氫呋喃(2.5ml)溶液加入到氫化鋁鋰(43mg，1.13mmol)在四氫呋喃(2.5ml)中的懸浮液中。將混合物加熱回流12小時(shí)，冷卻至0℃，并且小心地用水(2ml)和10％NaOH水溶液(0.5ml)處理。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，加入冰水/乙酸乙酯1/1，分層。將水層用乙酸乙酯萃取多于一次，將合并的有機(jī)層用冰水/鹽水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到81mg(0.33mmol，59％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS243.1(M+H)+。
b]3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑在0℃下，在氬氣氛下，向[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(40mg，0.17mmol)的氯仿(4ml)溶液中，加入亞硫酰二氯(0.34ml，4.7mmol)。將溶液于40℃攪拌2小時(shí)，并且于60℃攪拌10分鐘。將混合物傾倒至冰水/NaHCO3水溶液1/1上，用二氯甲烷萃取兩次，并且將合并的萃取物用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到43mg(0.165mmol，97％)的標(biāo)題化合物，為白色晶體。
c][6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯在氬氣氛下，向6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(13g，52.5mmol)和碳酸銫(18.8g，57.8mmol)在DMF(130ml)中的冰冷卻的溶液中，加入溴代-乙酸叔丁酯(8.5ml，57.8mmol)。將混合物自然地溫?zé)嶂潦覝?，攪?4小時(shí)，傾倒在2N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化剩余物，得到14.3g(39.6mmol，75％)的標(biāo)題化合物，為黃色油。
MS362.4(M+H)+。
d](6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯向[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(4.2g，11.6mmol)在THF(24ml)中的冰冷卻的溶液中，于15分鐘內(nèi)加入1M氟化四丁銨的THF(11.6ml，11.6mmol)溶液。在環(huán)境溫度下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，傾倒至1N HCl/冰水1/1中，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水/冰水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到3.4g(quant.)的標(biāo)題化合物，為褐色油，其不進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
MS265.5(M+NH4)+，248.4(M+H)+。
e]{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯將(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(37mg，0.15mmol)，3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(43mg，0.16mmol)、碳酸銫(54mg，0.16mmol)和痕量碘化鉀的混合物懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中。將懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，并且于80℃攪拌4小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物溶解于1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分層，并且用乙酸乙酯萃取水層兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌兩次，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且將剩余物由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到5mg(10μmol，7％)的標(biāo)題化合物，為橙色油。
f]{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸向{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(5mg，10μmol)的THF/甲醇2/1(750μl)溶液中，加入1N LiOH水溶液(600μl)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)，并且減壓濃縮。將剩余物溶解于1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中，分層，并且將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用冰水/鹽水1/1洗滌，用硫酸鈉干燥，并且真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(3mg，7μmol，68％)，為褐色晶體。
MS412.2(M-H)-。
實(shí)施例2a]5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯將5-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(58mg，0.22mmol；PCTInt.Appl.(1997)，WO 9721682A1)加入至KOH(15mg，0.27mmol)的無(wú)水酒精(1.6ml)溶液中。將溶液于環(huán)境溫度攪拌15分鐘。加入甲基碘(30μl，0.44mmol)，并且將反應(yīng)溶液加熱回流2小時(shí)。減壓除去溶劑，并且將剩余物溶解于鹽水/冰水1/1和乙酸乙酯中。分層，并且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且剩余物由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到29mg(0.1mmol，47％)5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無(wú)色晶體，和22mg(0.08mmol，36％)5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無(wú)色晶體。
5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS279.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS279.0(M+H)+。
b][5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1a]所述的程序，將5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無(wú)色晶體。
MS236.9(M+H)+。
c]5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑類似于對(duì)于實(shí)施例1b]所述的程序，使[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇與亞硫酰二氯在0℃反應(yīng)20分鐘，得到5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑，為黃色油。
MS255.1(M+H)+。
d][6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯在氬氣氛下，向6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(1g，4.04mmol)和碳酸銫(1.45g，4.45mmol)在DMF(10ml)中的冰冷卻溶液中，加入溴代-乙酸乙酯(490μl，4.45mmol)。使混合物自然溫?zé)嶂潦覝?，攪?4小時(shí)，傾倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且剩余物用柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到1.2g(3.6mmol，89％)的標(biāo)題化合物，為黃色油。
MS334.3(M+H)+。
e](6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯向[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(1.15g，3.45mmol)在THF(11.5ml)中的冰冷卻溶液中，在15分鐘內(nèi)加入1M的氟化四丁銨的THF(3.45ml，3.45mmol)溶液。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，傾倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水/冰水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且剩余物由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到590mg(2.7mmol，78％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
MS219.0(M)+，146.0。
f]{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例1e]所述的程序，在丙酮中的碳酸銫和和碘化鉀的存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯與5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑反應(yīng)，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為黃色晶體。
MS438.1(M+H)+。
g]{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1f]所述的程序，將{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無(wú)色晶體。
MS410.3(M+H)+。
實(shí)施例3a]2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例2a]所述的程序，在氫氧化鉀存在下，5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)與甲基碘反應(yīng)，得到2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，二者都為無(wú)色晶體。
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS299.2(M+H)+。
1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯_MS299.2(M+H)+。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1a]所述的程序，將2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色晶體。
MS243.1(M+H)+。
c]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯向(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(35mg，160μmol；實(shí)施例2e])、[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(41mg，160μmol)和三丁基膦(50μl，19μmol)在四氫呋喃(3.5ml)中的冰冷卻溶液中，加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(33mg，19μmol)。移走冷卻浴，并且繼續(xù)攪拌14小時(shí)。將剩余物用硅藻土過(guò)濾，并且減壓除去溶劑，得到褐色油，其由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到22mg(50μmol，30％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。
MS458.3(M+H)+。
d]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1f]所述的程序，將{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為褐色晶體。
MS428.5(M-H)-。
實(shí)施例4a]3-(4-氯-苯甲?；?-2-氧代-戊酸乙酯在無(wú)水條件下，在氬氣氛下，將叔丁醇鉀(292mg，2.6mmol)的乙醚(100ml)溶液冷卻至-78℃并且攪拌10分鐘。通過(guò)注射器加入商購(gòu)的2MLDA的庚烷/THF/乙基苯(13ml，26mmol)溶液，并且將混合物攪拌15分鐘。攪拌下滴加4-氯丁酰苯(5g，26mmol)的乙醚(35ml)溶液，歷時(shí)30分鐘。在另一個(gè)30分鐘之后，以一份加入草酸二乙酯(3.53ml，26mmol)。移走冷卻浴，并且將反應(yīng)物在達(dá)到環(huán)境溫度后攪拌2.5小時(shí)。在放置3天后，過(guò)濾出沉淀的褐色固體。將固體在1M HCl和乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的萃取液用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)固體得到740mg(4.6mmol，18％)的標(biāo)題化合物，為橙色油。
b]5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在氬氣氛下，將在環(huán)境溫度下的一水合肼(0.13ml，3mmol)加入到3-(4-氯-苯甲酰基)-2-氧代-戊酸乙酯(740mg，3mmol)的乙醇(4ml)溶液中。將該溶液在回流溫度下攪拌8小時(shí)，減壓除去溶劑，并且使剩余物在1M HCl/冰水和乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的萃取液用鹽水洗滌(3次)，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到橙色油，其經(jīng)柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到355mg(1.27mmol，49％)的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
MS278.1(M+H)+。
c]5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例2a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與甲基碘在氫氧化鉀存在下反應(yīng)，得到5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為黃色晶體，和5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為黃色油。
5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS293.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS332.3(M+K)+。
d][5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1a]所述的程序，將5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無(wú)色晶體。
MS251.0(M+H)+。
e]{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦的存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例1d])與[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無(wú)色油。
MS480.3(M+H)+。
f]{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1f]所述的程序，將{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為褐色晶體。
MS422.1(M-H)-。
實(shí)施例5a]5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例2a]所述的程序，使5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(T.van Herk等，J.Med.Chem.2003，46，3945-3951)與甲基碘在氫氧化鉀存在下反應(yīng)，得到5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無(wú)色晶體，和5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無(wú)色油。
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS265.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS265.0(M+H)+。
b][5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無(wú)色晶體。
MS223.2(M+H)+。
c]{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例1d])與[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無(wú)色油。
MS452.3(M+H)+。
d]{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1f]所述的程序，{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為灰白色晶體。
MS394.1(M-H)-。
實(shí)施例6a][5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
b]{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例1d])與[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無(wú)色晶體。
MS452.3(M+H)+。
c]{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1f]所述的程序，將{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無(wú)色晶體。
MS396.1(M+H)+。
實(shí)施例7a]2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例2a]所述的程序，5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)與乙基碘在氫氧化鉀存在下反應(yīng)，得到2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無(wú)色晶體。
b][2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1a]所述的程序，將2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無(wú)色晶體。
MS271.1(M+H)+。
c]{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例1d])與[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無(wú)色油。
MS500.4(M+H)+。
d]{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1f]所述的程序，將{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為黃色晶體。
MS442.3(M-H)-。
實(shí)施例8a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑在氬氣氛下，將叔丁基氯二甲基硅烷(32mg，0.21mmol)加入到[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(50mg，0.2mmol；實(shí)施例3b])和咪唑(15mg，0.22mmol)在DMF(0.5ml)中的冰冷卻的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)后，將混合物用冰水(5ml)淬滅，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用冰水和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到黃色晶體，其由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到55mg(0.15mmol，76％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
MS371.3(M+H)+。
b]4-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑于0℃，氬氣氛下，在10分鐘內(nèi)，將5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(162mg，437μmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液加入到溴(20μl，480μmol)和碳酸鈉(93mg，880μmol)在二氯甲烷(4.3ml)中的混合物中。在0至5℃攪拌1小時(shí)，然后于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)后，將混合物用水(5ml)淬滅，并且用二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取液用NaHSO3飽和水溶液和鹽水/冰水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到灰白色晶體，其經(jīng)柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到90mg(0.2mmol，46％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
c][4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例2e]所述的程序，4-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑用在THF中的氟化三丁銨處理，得到[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為黃色油。
MS335.1(M+H)+。
d]{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2e])與[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無(wú)色晶體。
MS536.3(M+H)+。
e]{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1f]所述的程序，將{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無(wú)色晶體。
MS508.2(M-H)-。
實(shí)施例9a]5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑類似于對(duì)于實(shí)施例1b]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例3b])與在氯仿中的亞硫酰二氯反應(yīng)，得到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，為黃色油。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈將氰化四丁銨(1.96g，7mmol)加入到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(1.54g，6mmol)的乙腈(35ml)溶液中。將溶液于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液/冰水1/1和乙酸乙酯，并且分層。將水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用冰水/鹽水1/1洗滌，用硫酸鈉干燥，并且真空蒸發(fā)溶劑，得到橙色油，其由柱色譜(硅膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到267mg(1mmol，18％)的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
MS266.0(M+H)+。
c][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸將[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈(267mg，1mmol)、氫氧化鈉(403mg，10mmol)，水(4ml)和乙醇(4ml)的混合物于85℃強(qiáng)力攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰和HCl水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到286mg(1mmol，quant.)的標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。
MS283.1(M-H)-。
d]2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇于0℃，將[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸(286mg，1mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液用1M的BH3*THF的四氫呋喃(2.5ml，3mmol)溶液處理。移走冷卻浴，并且將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。小心地用MeOH和冰水淬滅，用AcOEt進(jìn)行兩倍萃取，用冰水/鹽水1/1洗滌，硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，其在MeOH中回流30分鐘，定量地釋放出游離醇。真空蒸發(fā)溶劑，得到273mg(1mmol，quant.)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
MS271.1(M+H)+。
e](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2e])與2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應(yīng)，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無(wú)色晶體。
MS472.1(M+H)+。
f](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似于在實(shí)施例1 f]中所述的程序，將(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，為黃色晶體。
MS442.4(M-H)-。
實(shí)施例10a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑于-78℃，在氬氣氛下，將1.5M叔丁基鋰的戊烷(0.5ml，748μmol)溶液滴加到4-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(280mg，623μmol；實(shí)施例8b])的THF(2ml)溶液中。15分鐘后，于-78℃加入甲基碘(177mg，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌另外的30分鐘，然后于RT攪拌2小時(shí)。在用飽和NaHCO3水溶液淬滅后，將反應(yīng)混合物在叔丁基甲基醚和水之間分配。將醚相用硫酸鈉干燥，并且真空濃縮，得到240mg(620μmol，quant.)5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，為黃色油，其沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
b][2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例2e]所述的程序，將5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑用在THF中的氟化四丁銨處理，得到[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為黃色油。
MS271.1(M+H)+。
c]{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2e])與[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯為黃色油。
d]{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為黃色固體。
MS442.2(M-H)-。
實(shí)施例11a](Z)-2-羥基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯在氬氣氛下，在20分鐘內(nèi)將1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(5g，24mmol)和草酸二乙酯(3.25ml，24mmol)的乙醇(5ml)溶液加入至金屬鈉(552mg，24mmol)在乙醇(15ml)中的冰冷卻溶液中。移走冷卻浴，并且在達(dá)到環(huán)境溫度后，將反應(yīng)攪拌30分鐘。在放置14小時(shí)后，過(guò)濾沉淀的黃色固體。將該固體在1M HCl/冰水1/1和叔丁基甲基醚之間分配。將水層用叔丁基甲基醚萃取兩次，將合并的萃取液用鹽水/冰水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)固體得到7.2g(23.8mmol，99％)的標(biāo)題化合物，為橙色晶體。
MS305.0(M+H)+。
b]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1N-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例4b]所述的程序，使(Z)-2-羥基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯與一水合肼在乙醇中于回流條件下反應(yīng)，得到5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為黃色晶體。
MS301.0(M+H)+。
c]2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例2 a]所述的程序，在氫氧化鉀存在下，使5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與甲基碘反應(yīng)，得到為白色晶體的2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和為黃色油狀物的1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS315.0(M+H)+。
d][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，用氫化鋁鋰還原2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色晶體。
MS273.1(M+H)+。
e]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，將(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2e])與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為黃色晶體。
MS474.0(M+H)+。
f]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，用LiOH處理{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸為灰白色晶體。
MS495.3(M+H)+。
實(shí)施例12a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚將5-羥基-吲哚(5g，38mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.13g，39.4mmol)和咪唑(5.37g，68.1mmol)在DMF(50ml)中的溶液在RT下攪拌20小時(shí)。加入乙醚，并且將混合物用1N HCl和水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到9.4g(38mmol，quant.)5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚。
MS248.1(M+H)+。
b][5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯將5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(9.2g，37.2mmol)、溴乙酸乙酯(4.79ml，40.9mmol)和碳酸銫(36.4g，111.5mmol)在DMF(140ml)中的懸浮液于RT攪拌3小時(shí)。加入乙醚，并且將混合物用1N HCl和水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。將醚相減壓濃縮，得到12.9g(quant.)[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，其沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
MS334.1(M+H)+。
c](5-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯向[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(12.9g，38.7mmol)在THF(130ml)中的冰冷卻溶液中，加入氟化四丁銨水合物(12.5g，38.7mmol)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌1小時(shí)，用乙醚稀釋，并且用1N HCl和水洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑，得到7.07g(32.2mmol，83％)(5-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯。
MS220.1(M+H)+。
d]{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(5-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無(wú)色油。
MS474.0(M+H)+。
e]{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為黃色泡沫。
MS446.0(M+H)+。
實(shí)施例13a]2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯在氬氣氛下，將氫化鈉(55％在礦物油中的分散液，203mg，5mmol)加入到5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1g，4mmol；PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)在DMF(60ml)中的冰冷卻的溶液中。將溶液于0℃攪拌10分鐘，并且于環(huán)境溫度攪拌40分鐘。加入三氟甲磺酸三氟乙酯(1.07g，5mmol)，并且將混合物于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，加入1N HCl/冰水1/2和二氯甲烷。將水層用二氯甲烷萃取兩次，并且合并的萃取液用鹽水/冰水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色晶體，其由柱色譜(硅膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到833mg(2.27mmol，65％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，將2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無(wú)色晶體。
MS324.0(M)+。
c]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無(wú)色油。
MS526.0(M+H)+。
d]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為灰白色晶體。
MS498.3(M+H)+。
實(shí)施例14a]6-芐氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸將2M的氫氧化鉀的乙醇(0.48ml，0.97mmol)溶液加入至6-芐氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg，0.32mmol；PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001044186 A1)的乙醇(1ml)溶液中。將混合物加熱回流1.5小時(shí)，用1N HCl酸化，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到90mg(0.32mmol，99％)的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
b]6-芐氧基-4-甲基-1H-吲哚將6-芐氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(28mg，0.95mmol)和亞鉻酸銅(19mg，0.06mmol)在喹啉(1.4ml)中的懸浮液于230℃(浴溫)加熱1.5小時(shí)。將混合物傾倒在2N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取液用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到黑色油，其由柱色譜(硅膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到90mg(0.32mmol，34％)的標(biāo)題化合物，為褐色油。
MS252.4(M+H)+。
c](6-芐氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例1 c]中所述的程序，在DMF中的碳酸銫存在下，6-芐氧基-4-甲基-1H-吲哚與溴代-乙酸叔丁酯反應(yīng)，得到(6-芐氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，為黃色油。
MS352.1(M+H)+。
d](6-羥基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，將(6-芐氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(140mg，0.4mmol)的乙醇(14ml)溶液用10％鈀/炭氫化3小時(shí)。過(guò)濾掉催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，得到100mg(0.38mmol，96％)的標(biāo)題化合物，為褐色油，其沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
MS279.3(M+NH4)+。
e]{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯類似于對(duì)于實(shí)施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，為無(wú)色液體。
MS516.5(M+H)+。
f]{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH處理，得到{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無(wú)色晶體。
MS460.4(M+H)+。
實(shí)施例15a]2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例13 a]所述的程序，5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(實(shí)施例11 b])與三氟甲磺酸三氟乙酯反應(yīng)，得到2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為無(wú)色固體。
MS382.1(M)+。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，將2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無(wú)色固體。
MS341.0(M+H)+。
c]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為黃色油。
MS542.2(M+H)+。
d]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為褐色油。
MS514.2(M+H)+。
實(shí)施例16a][1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，將1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(實(shí)施例11 c])用氫化鋁鋰還原，得到[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，為褐色固體。
MS273.0(M+H)+。
b]{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無(wú)色固體。
MS474.4(M+H)+。
c]{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無(wú)色固體。
MS446.0(M+H)+。
實(shí)施例17a](Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例11 a]所述的程序，1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮與草酸二乙酯在金屬鈉存在下反應(yīng)，得到(Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯，為灰白色固體。
MS289.0(M+H)+。
b]5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例14 b]所述的程序，在回流條件下，(Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯與在乙醇中的甲基肼反應(yīng)，得到為無(wú)色晶體的5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，和為無(wú)色晶體的5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS299.1(M+H)+。
c][5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，將5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
MS256.0(M)+。
d]{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為無(wú)色油。
MS458.2(M+H)+。
e]{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為褐色晶體。
MS430.4(M+H)+。
實(shí)施例18a](Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例11 a]所述的程序，1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-乙酮與草酸二乙酯在金屬鈉存在下反應(yīng)，得到(Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯，為無(wú)色晶體。
MS307.1(M+H)+。
b]5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例14 b]所述的程序，在回流條件下，(Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯與在乙醇中的甲基肼反應(yīng)，得到為無(wú)色晶體的5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，和為無(wú)色晶體的5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS317.0(M+H)+。
c][5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，將5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
MS275.3(M+H)+。
d]{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為白色固體。
MS476.0(M+H)+。
e]{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為褐色固體。
MS448.1(M+H)+。
實(shí)施例19a]5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑類似于對(duì)于實(shí)施例1 b]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例11 d])與在氯仿中的亞硫酰二氯反應(yīng)，得到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，為無(wú)色油。
MS291.0(M+H)+。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈類似于對(duì)于實(shí)施例9 b]所述的程序，5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑與乙腈中的氰化四丁銨反應(yīng)，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈，為黃色固體。
MS300.4(M+NH4)+。
c][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例9 c]所述的程序，在85℃，將[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈用在水/乙醇1/1中的氫氧化鈉處理，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸，為灰白色固體。
MS301.0(M+H)+。
d]2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇類似于對(duì)于實(shí)施例9 c]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸用1M的BH3*THF的四氫呋喃溶液還原，得到2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇，為無(wú)色晶體。
MS287.0(M+H)+。
e](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應(yīng)，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無(wú)色晶體。
MS488.1(M+H)+。
f](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似于在實(shí)施例1 f]中所述的程序，將(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，為無(wú)色晶體。
MS460.4(M+H)+。
實(shí)施例20a]5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑在回流條件下，將5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(3.2g，11mmol；實(shí)施例19 a])和碘化鈉(8.25g，55mmol)在丙酮(56ml)中的懸浮液加熱30分鐘。加入叔丁基甲基醚，過(guò)濾掉固體，并且在減壓下使濾出液干燥。將剩余物溶解于叔丁基甲基醚中，用冰水/鹽水1/1洗滌，并且用叔丁基甲基醚萃取水層兩次。將合并的萃取液用硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色油，其沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
b]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯將二異丙基氨基化鋰(16.5ml的2M的在四氫呋喃/庚烷/乙基苯中的溶液，33mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液冷卻至-78℃。在30分鐘內(nèi)，加入乙酸乙酯(3.77ml，38mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。將溶液于-78℃攪拌45分鐘，在20分鐘內(nèi)加入DMPU(6.63ml，55mmol)，并且將混合物于-78℃保持另外30分鐘。在20分鐘內(nèi)，加入5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(4.2g，11mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液。將該溶液于-78℃攪拌40分鐘，移走冷卻浴，并且繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在NH4Cl水溶液/冰水上，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用冰水/鹽水洗滌三次，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到橙色油，其經(jīng)柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到1.5g(4.4mmol，40％)的標(biāo)題化合物，為黃色油。
MS343.1(M+H)+。
c]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，將3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯用在乙醚中的氫化鋁鋰還原，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇，為黃色油。
MS300.2(M)+。
d](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇反應(yīng)，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無(wú)色油。
MS502.5(M+H)+。
e](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為黃色泡沫。
MS472.1(M-H)-。
實(shí)施例21a]5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑類似于對(duì)于實(shí)施例1 b]所述的程序，[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例15 b])與在氯仿中的亞硫酰二氯反應(yīng)，得到5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，為無(wú)色油。
MS359.0(M+H)+。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈類似于對(duì)于實(shí)施例9 b]所述的程序，5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑與在乙腈中的氰化四丁銨反應(yīng)，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈，為黃色油。
MS350.3(M+NH4)+。
c][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例9 c]所述的程序，在85℃，將[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈用在水/乙醇1/1中的氫氧化鈉處理，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸，為褐色晶體。
MS369.1(M+H)+。
d]2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇類似于對(duì)于實(shí)施例9 c]所述的程序，[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸用1M的BH3*THF的四氫呋喃溶液還原，得到2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇，為無(wú)色油。
MS355.3(M+H)+。
e](6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應(yīng)，得到(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無(wú)色油。
MS556.3(M+H)+。
f](6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似于在實(shí)施例1 f]中所述的程序，將(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，為灰白色固體。
MS528.0(M+H)+。
實(shí)施例22a][rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，[rac]-2-(6-羥基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(J.E.D.Barton，D.Cartwright，C.J.Mathews，Brit.UK Pat.Appl.(1992)，GB 2253848A1)與[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例15 b])反應(yīng)，得到[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯，為無(wú)色油。
MS556.5(M+H)+。
b][rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸類似于在實(shí)施例1 f]中所述的程序，將[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯用LiOH處理，得到[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，為無(wú)色泡沫。
MS528.3(M+H)+。
實(shí)施例23a]2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在90℃，將氯二氟甲烷(28.6g，331mmol)引入到5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2g，7mmol；實(shí)施例11 b])和無(wú)水碳酸鉀(2.76g，20mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(120ml)的懸浮液中2小時(shí)。冷卻后，將混合物傾倒在冰水(400ml)中，并且用二氯甲烷萃取四次。將合并的萃取液用冰水/鹽水洗滌兩次，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到黃色固體，其由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到281mg(0.8mmol，12％)2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為白色固體，和1.29g(3.7mmol，55％)1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為白色固體。
2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS351.3(M+H)+。
1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS351.3(M+H)+。
b][2-二氟甲基-5(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，將2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
MS309.4(M+H)+。
c]{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，為白色固體。
MS510.6(M+H)+。
d]{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸類似于在實(shí)施例1 f]中所述的程序，將{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH處理，得到{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，為無(wú)色晶體。
MS482.5(M+H)+。
實(shí)施例24a][rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，[rac]-2-(6-羥基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(J.E.D.Barton，D.Cartwright，C.J.Mathews，Brit.UK Pat.Appl.(1992)，GB 2253848A1)與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例11 d])反應(yīng)，得到[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯，為無(wú)色油。
MS488.5(M+H)+。
b][rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸類似于在實(shí)施例1f]中所述的程序，將[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯用LiOH處理，得到[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，為灰白色晶體。
MS460.4(M+H)+。
實(shí)施例25a]5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑類似于實(shí)施例20 a]中所述的程序，將5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(實(shí)施例9 a])用丙酮中的碘化鈉處理，得到5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，為黃色固體，其沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
b]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯類似于實(shí)施例20 b]中所述的程序，在二異丙基氨基化鋰和DMPU存在下，5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑與乙酸乙酯反應(yīng)，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯，為黃色固體。
MS327.3(M+H)+。
c]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇類似于對(duì)于實(shí)施例1 a]所述的程序，將3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯用在乙醚中的氫化鋁鋰還原，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇，為黃色油。
MS285.1(M+H)+。
d](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯類似于對(duì)于實(shí)施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羥基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(實(shí)施例2 e])與3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇反應(yīng)，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，為無(wú)色油。
MS486.5(M+H)+。
e](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸類似于對(duì)于實(shí)施例1 f]所述的程序，將(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH處理，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，為無(wú)色晶體。
MS458.5(M+H)+。
實(shí)施例A可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑成分 每片核式(I)化合物10.0mg200.0mg微晶纖維素 23.5mg43.5mg含水乳糖 60.0mg70.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃) 0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg將活性成分過(guò)篩并與微晶纖維素混合，并且該混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。將所述顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓縮，得到分別重120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。
實(shí)施例B可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑成分 每個(gè)膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg將所述組分過(guò)篩并混合，然后裝入2號(hào)膠囊中。
實(shí)施例C注射液可以具有如下組成式(I)化合物 3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg碳酸鈉 使最終pH為7.0注射液用水 補(bǔ)足1.0ml
實(shí)施例D可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內(nèi)容物式(I)化合物 5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化的植物油 34.0mg大豆油110.0mg膠囊內(nèi)容物重量165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦 0.4mg氧化鐵黃 1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，并將該混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進(jìn)行處理。
實(shí)施例E可以按照常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，細(xì)粉1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg香味添加劑1.0mg
將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液將其造粒。將所述顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1是氫或C1-7-烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；并且R6、R7和R8中的一個(gè)是 其中R10是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基或氟代-C1-7-烷基；R11是氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12或R13中的一個(gè)是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；和另一個(gè)是孤電子對(duì)；R14是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；R15是芳基或雜芳基；并且n是1、2或3；和其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式I-A 其中R1至R5、R10至R15和n如權(quán)利要求1所定義；R6、R7和R9彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I-A化合物，其中R6、R7和R9是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式I-B 其中R1至R5、R10至R15和n如權(quán)利要求1所定義；R6、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I-B化合物，其中R6、R8和R9是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式I-C 其中R1至R5、R10至R15和n如權(quán)利要求1所定義；R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和其所有對(duì)映異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I-C化合物，其中R7、R8和R9是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2或R3中的至少一個(gè)是甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R4是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R5是氫、C1-7-烷基或鹵素。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中n是1或2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中n是3。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R6、R7和R8中的一個(gè)是 并且R10至R12、R14、R15和n如權(quán)利要求1所定義。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的式I化合物，其中R12是C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R15是未取代的苯基或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的一個(gè)至三個(gè)基團(tuán)所取代的苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R15是被鹵素、氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，該化合物選自{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，和(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，該化合物選自{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，和(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
21.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括a)使式II的化合物 其中R1是C1-7-烷基、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1中所定義，和R6、R7、R8和R9選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基和氰基，條件是R6、R7或R8中的一個(gè)是-OH、與式III的化合物反應(yīng)， 其中X、Y、R10、R11、R12、R13、R14、R15和n如權(quán)利要求1所定義，并且R16是-OH、-Cl、-Br、-I或另一離去基團(tuán)，得到式I的化合物 其中R1是C1-7-烷基和R2至R9如權(quán)利要求1所定義，并且任選地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氫；或，備選地，b)使式IV的化合物 其中R4至R9如權(quán)利要求1中所定義，與式V的化合物反應(yīng)， 其中R1是C1-7-烷基、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，并且R17是鹵素、三氟甲磺酸酯或另一離去基團(tuán)，得到式I的化合物 其中R1是C1-7-烷基，并且R2至R9如權(quán)利要求1所定義，并且任選地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氫。
22.用根據(jù)權(quán)利要求21的方法制造的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物。
23.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
24.用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物。
25.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物。
26.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物，所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。
27.一種治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物給藥到人或動(dòng)物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物的用途。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其用于治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病、代謝綜合征(綜合征X)、肥胖、升高的血壓、內(nèi)皮功能紊亂、促凝血狀態(tài)、脂血異常、多囊卵巢綜合征、炎性疾病、以及增殖疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其用于治療和/或預(yù)防低HDL膽甾醇水平，高LDL膽甾醇水平，高甘油三酯水平，以及代謝綜合征(綜合征X)。
31.基本上如上所述的新型化合物、過(guò)程和方法，以及這樣的化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4155GK1930150SQ200580007531
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月9日
發(fā)明者J·阿克曼, J·埃比, A·賓格尼, U·格雷斯, G·伊爾特, B·庫(kù)茵, H-P·馬克, M·梅爾, P·墨爾, M·B·賴特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司