專利名稱：：含有難溶于水的藥物的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有難溶于水的藥物的固體制劑，更具體的說，涉及一種含有比沙可啶(bisacodyl)的固體制劑。
背景技術(shù)：
：比沙可啶直接作用于大腸粘膜并主要以口服制劑的形式作為瀉藥通過增強(qiáng)腸蠕動來刺激通便。已知這種藥物極其難溶于水。問題在于，當(dāng)在小腸上部之前的位置吸收時(shí)，比沙可啶由于腸肝循環(huán)而重復(fù)其作用。因此，優(yōu)選使比沙可啶能夠在小腸下部到大腸的區(qū)域發(fā)揮作用。琥珀酸二辛酯磺酸鈉是已知的瀉藥。其直接作用于腸內(nèi)的干硬糞便，并使水滲入其中以使其軟化并溶脹，然后促進(jìn)排泄。傳統(tǒng)上描述了一種用于改進(jìn)由比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉結(jié)合在一起的制劑的穩(wěn)定性的技術(shù)(專利參考文件1)。在一些文獻(xiàn)中報(bào)告了使用各種包衣(coating)來包覆比沙可啶，從而在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放比沙可啶(專利參考文件2至4)。然而，還沒有任何技術(shù)能夠使比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉在小腸下部到大腸的區(qū)域同時(shí)釋放。專利參考文件1日本公開專利S57-99,521。專利參考文件2日本公開專利H10-203,983。專利參考文件3專利申請PCT國際公開的公開日本譯本H11-506,432。專利參考文件4專利申請PCT國際公開的公開日本譯本H11-506,433。
發(fā)明內(nèi)容即使通過涂覆各種包衣以便在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放，比沙可啶也會由于其低溶解性而不夠有效，從而無法得到令人滿意的排泄作用。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供含有足夠有效的比沙可啶的制劑。在為解決上述問題進(jìn)行了深入的研究之后，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以用腸溶衣來包覆由比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉(dioctylsodiumsulfosuccinate)結(jié)合在一起的芯材(core)——該腸溶衣可以使芯材在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放，從而改進(jìn)比沙可啶在其作用位置的溶解性，并且為相同的藥物劑量協(xié)同地提供更高的藥物效力，從而最終實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。本發(fā)明提供了[1]一種固體制劑，其包括用腸溶衣包覆的含有比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的芯材，該腸溶衣可以使藥物在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放；[2]如[1]所述的固體制劑，其中芯材含有輕質(zhì)無水硅酸；和[3]如[1]或[2]所述的固體制劑，其中根據(jù)日本藥典中的崩解試驗(yàn)(DisintegrationTest)，該制劑在第一流體中2小時(shí)不溶，在第二流體中具有超過60分鐘的崩解時(shí)間。在本發(fā)明中，芯材是指用腸溶衣包覆的物體，包括將包含琥珀酸二辛酯磺酸鈉和比沙可啶的粉末?；瞥傻念w粒、素片(plaintablet)、以及粉末和凝膠。在本文中，腸溶衣包括用于顆?；蛩仄哪ぁ⒁约霸谀c內(nèi)溶解的膠囊。當(dāng)使用膠囊時(shí)，在腸溶膠囊材料中裝入作為芯材的顆粒以產(chǎn)生膠囊。在本發(fā)明中，在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放藥物的腸溶衣是指根據(jù)日本藥典中的崩解試驗(yàn)，在第一流體中2小時(shí)不溶并且在第二流體中具有超過60分鐘的崩解時(shí)間的包衣。用于本發(fā)明的腸溶膜可以是能夠在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放藥物的任何材料。例如，可以使用包括腸溶聚合物(例如，專利參考文件2至4所述的乙酸鄰苯二甲酸纖維素)的多層包衣實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。考慮到排泄作用，比沙可啶在本發(fā)明中的含量優(yōu)選為0.75至45毫克，更優(yōu)選5至15毫克/劑。當(dāng)其劑型是片劑時(shí)，含量優(yōu)選為0.75在本發(fā)明中，考慮到與比沙可啶的協(xié)同作用，琥珀酸二辛酯磺酸鈉的含量優(yōu)選為3至360毫克，更優(yōu)選8至30毫克/劑含有比沙可啶的制劑。當(dāng)其劑型是片劑時(shí)，含量優(yōu)選為3至120毫克，更優(yōu)選5至30毫克/片。在本發(fā)明中，當(dāng)直接用腸溶衣包覆芯材時(shí)，涂料量優(yōu)選為芯材質(zhì)量的1至30％。用于本發(fā)明的芯材優(yōu)選如下制備將琥珀酸二辛酯磺酸鈉溶于例如水和乙醇之類的溶劑以制備溶液。通過噴涂或一次性涂布，將溶液加入賦形劑(例如輕質(zhì)無水硅酸)并與其混合，并將由此獲得的粉末?；闪罘勰?。在所得粒狀粉末中加入比沙可啶，如需要，在其中加入常用于制備藥用產(chǎn)品的另一藥用成分或添加劑，隨后將混合物混合、照常粉化或?；蕴峁╊w粒、藥片或類似形式的芯材?？梢杂媚c溶衣包覆由此獲得的芯材，該腸溶衣能夠通過已知方法使藥物在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放，以提供本發(fā)明的固體制劑。為了制備本發(fā)明的芯材，粉末優(yōu)選含有常用作粘合劑的水溶性聚合物。水溶性聚合物的例子包括羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素。水溶性聚合物的含量優(yōu)選為芯材顆?？偭康拇蠹s10wt％。為制備本發(fā)明的固體制劑，考慮到其性能，芯材優(yōu)選含有輕質(zhì)無水硅酸。對于1質(zhì)量份的琥珀酸二辛酯磺酸鈉來說，輕質(zhì)無水硅酸的含量優(yōu)選為0.5至1.5質(zhì)量份，更優(yōu)選0.6至1.3質(zhì)量份。作為本發(fā)明制劑的藥物釋放位置的小腸下部相當(dāng)于大腸的入口，因此相當(dāng)于分泌少量消化液的胃腸道。對于人體胃腸道的消化液量，其通常從小腸向大腸降低。因此，當(dāng)藥物在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放時(shí)，藥物本身的溶解性通常對其效力具有影響。本發(fā)明的制劑中所含的琥珀酸二辛酯磺酸鈉還起到表面活性劑作用，因此在與藥物結(jié)合時(shí)可以改進(jìn)藥物溶解性。具體的說，在分泌少量消化液的位置能夠非常有效地溶解低溶解性藥物。在本發(fā)明中，在小腸下部到大腸的區(qū)域同時(shí)釋放出比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉以表現(xiàn)出協(xié)同作用。對于普通包衣(其不是能夠使藥物在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放出來的包衣)，即使同時(shí)口服給藥這兩種成分，也不能期望獲得協(xié)同作用，因?yàn)槊糠N成分不能在目標(biāo)位置足量利用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的固體制劑改進(jìn)了比沙可啶在其作用位置的溶解性，從而在排泄(catharsis)效果上提供協(xié)同改進(jìn)。圖1顯示了對DSS和比沙可啶的流通池溶解試驗(yàn)(flow-throughcelldissolutiontest)的結(jié)果。圖2顯示了對比沙可啶的流通池溶解試驗(yàn)(flow-throughcelldissolutiontest)的結(jié)果。圖3顯示了同時(shí)給藥DSS和比沙可啶時(shí)的排泄效果，其中縱坐標(biāo)和橫坐標(biāo)分別是排泄發(fā)生率(catharsisincidencerates)和樣品。具體實(shí)施例方式本發(fā)明將參照實(shí)施例、對比例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地描述。實(shí)施例1按照表1所示的組成制備該制劑。其是通過將比沙可啶作為活性成分與乳糖、羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素和輕質(zhì)無水硅酸混合制成的組合物。另外，將另一活性成分琥珀酸二辛酯磺酸鈉溶于乙醇與純凈水的混合物，并將所得?；芤簢姷浇M合物上以制備顆粒。干燥之后，將所得顆粒與粉末形式的輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鎂和?；樘呛喜⒁灾苽浠旌项w粒，然后制片以制備質(zhì)量為50毫克/片的藥片。其可以用作芯材顆粒。接下來，使甲基丙烯酸共聚物(S、L混合物)、硬脂酸鎂和蓖麻油分散并溶解在乙醇和丙酮中以制備包覆溶液，使用其以8毫克/片的量包覆芯材顆粒以制備本發(fā)明的固體制劑。對比例1如實(shí)施例1中所述制備不含包衣的芯材顆粒，并用作對比例1。表1試驗(yàn)例1通過溶解試驗(yàn)評估實(shí)施例1和對比例1中的制劑。試驗(yàn)方法按照日本藥典的方法3(流通池法)，并且通過HPLC測定洗脫的琥珀酸二辛酯磺酸鈉的量。該試驗(yàn)是制劑在人體胃腸道內(nèi)的性能再現(xiàn)，因?yàn)樵谠撛囼?yàn)中，加入池中的試驗(yàn)溶液的酸度和堿度隨時(shí)間改變，并且因此適用于評測靶向(site-targeting)制劑的洗脫性能。表2顯示了試驗(yàn)溶液性能的酸度和堿度以及洗脫時(shí)間。表2圖1顯示了琥珀酸二辛酯磺酸鈉的溶解曲線。從圖中看出，實(shí)施例1中的制劑在模擬小腸下部的高pH區(qū)域引發(fā)藥物釋放，而只含芯材顆粒的對比例1中的制劑在模擬胃部的pH為1.2的區(qū)域引發(fā)藥物釋放。此外，由實(shí)施例1的制劑進(jìn)行的類似的比沙可啶溶解評價(jià)表明，正如琥珀酸二辛酯磺酸鈉那樣，其在小腸下部引發(fā)藥物釋放。試驗(yàn)例2該制劑的特征在于，與普通腸溶制劑不同，在胃腸道下部引發(fā)藥物釋放，因此是更有效的瀉藥。為說明這一點(diǎn)，在該制劑與含有比沙可啶的普通(市售)腸溶制劑之間比較崩解和溶解性能。通過日本藥典中的崩解法和振蕩法(shakingmethod)測定實(shí)施例1中的制劑的崩解時(shí)間。在振蕩法中，將大約10毫升試驗(yàn)溶液和一個(gè)藥片置于50毫升的量瓶中。用振蕩器以大約100下/分鐘的速度和3厘米的振幅振蕩混合物，同時(shí)記錄藥片崩解的時(shí)間。在該試驗(yàn)中，使用第一流體J.P.(pH1.2)、第二流體J.P.(pH6.8)和pH為8.3的試驗(yàn)溶液，并對于每一溶液，測定崩解時(shí)間。作為對比例，通過振蕩法評價(jià)市售制劑。表3顯示了每一試驗(yàn)溶液的崩解時(shí)間。表3從該表中可以看出，振蕩法中的試驗(yàn)結(jié)果表明，與普通腸溶制劑不同，該制劑在pH為6.8的試驗(yàn)溶液中在120分鐘內(nèi)未崩解。還表明，在日本藥典的崩解法中，該制劑在pH為6.8的第二流體中未崩解，而是僅僅在pH為8.3的試驗(yàn)溶液中崩解。這里所使用的“崩解”是指腸溶衣溶解并由此引發(fā)內(nèi)部藥物的釋放。試驗(yàn)例3使用比沙可啶作為參照物，通過流通池法評價(jià)實(shí)施例1和市售制劑的藥物釋放性能。結(jié)果顯示在圖2中。如該圖中所示，該制劑在與胃和小腸上部相對應(yīng)的pH范圍內(nèi)不能引發(fā)比沙可啶的溶解，但是在與小腸下部相對應(yīng)的高pH范圍內(nèi)引發(fā)溶解。上述崩解和溶解試驗(yàn)結(jié)果表明，該制劑與普通腸內(nèi)制劑相比，在較高pH范圍(也就是小腸下部)內(nèi)崩解并引發(fā)藥物釋放。試驗(yàn)例4在比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉并存的情況下研究比沙可啶溶解性的變化。使比沙可啶分散在純凈水中，并將分散體在給定條件下振蕩5小時(shí)。將所得液體以3000分鐘-1離心5分鐘。然后，收集上清液，并通過HPLC測定溶解比沙可啶的量。以類似方式，使比沙可啶分散在含0.07％、0.14％和0.35％琥珀酸二辛酯磺酸鈉的溶液中。將每一分散體以3000分鐘-1振蕩并離心5分鐘。然后，收集上清液并通過HPLC測定溶解比沙可啶的量。結(jié)果顯示在表4中。表4從表4可見，在比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉并存的情況下，發(fā)現(xiàn)比沙可啶的溶解性高于僅存在比沙可啶的情況。此外，其溶解性隨著溶液中琥珀酸二辛酯磺酸鈉濃度的提高而提高。結(jié)果表明，當(dāng)在該制劑中制備芯材顆粒時(shí)，可以提高芯材顆粒中琥珀酸二辛酯磺酸鈉的含量以改進(jìn)比沙可啶的溶解性并由此提高其排泄作用。試驗(yàn)例5結(jié)合比沙可啶和DSS的作用1.試驗(yàn)程序使用SD雄鼠，每組10個(gè)動物。所用的試驗(yàn)物質(zhì)是單獨(dú)的比沙可啶(2毫克/千克)、單獨(dú)的DSS(3.2毫克/千克)、以及比沙可啶(2毫克/千克)+DSS(3.2毫克/千克)。1)回腸內(nèi)部給藥試驗(yàn)大鼠在醚麻醉下進(jìn)行剖腹術(shù)，并且在從回盲腸到口腔20厘米處，通過注射器將試驗(yàn)物質(zhì)以1毫升/千克大鼠體重的劑量注入回腸。在縫合腹部后，動物從麻醉中恢復(fù)知覺，觀察24小時(shí)的排泄發(fā)作。2)口服試驗(yàn)將試驗(yàn)物質(zhì)以5毫升/千克體重的劑量給藥于大鼠，觀察24小時(shí)的排泄發(fā)作。結(jié)果顯示在圖3中。在兩種給藥途徑中，單獨(dú)使用DSS(3.2毫克/千克)時(shí)沒有觀察到排泄作用。在回腸內(nèi)部給藥時(shí)，比沙可啶與DSS的結(jié)合，在排泄作用上表現(xiàn)出協(xié)同增強(qiáng)。相反，在普通口服中，與DSS的結(jié)合不能表現(xiàn)出與比沙可啶的排泄作用相比的增強(qiáng)。這些結(jié)果表明，本發(fā)明的制劑在小腸下部到大腸的區(qū)域中釋放出更高濃度的藥物(比沙可啶和DSS)，因此與單獨(dú)使用每種藥物時(shí)的效果相比，協(xié)同增強(qiáng)其排泄作用。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明可以使難溶于水的藥物(例如比沙可啶)有效地高濃度輸送到藥物作用位置并協(xié)同改進(jìn)其作用，并因此可用于藥用產(chǎn)品和類似物。權(quán)利要求1.一種固體制劑，其包括用腸溶衣包覆的含有比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的芯材，該腸溶衣可以使藥物在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放。2.如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中所述的芯材含有輕質(zhì)無水硅酸。3.如權(quán)利要求1或2所述的固體制劑，其中根據(jù)日本藥典的崩解試驗(yàn)，所述制劑在第一流體中2小時(shí)不溶，在第二流體中具有超過60分鐘的崩解時(shí)間。全文摘要比沙可啶由于其低溶解性而難以溶解，因此即使在各種包衣的作用下其也不能有效地在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放，因此應(yīng)該包含更多藥物。在相關(guān)技術(shù)中，還沒有可以使比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉在小腸下部到大腸的區(qū)域同時(shí)釋放的技術(shù)?？梢允褂冒ㄓ媚c溶衣包覆的含有比沙可啶和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的芯材的固體制劑作為優(yōu)異的藥用產(chǎn)品，該腸溶衣可以使藥物在小腸下部到大腸的區(qū)域釋放。文檔編號A61K9/32GK1929838SQ20058000774公開日2007年3月14日申請日期2005年3月9日優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日發(fā)明者和田熏,安藤伸治申請人:大正制藥株式會社