專利名稱：包含碘代單體以及二聚體混合物的x射線造影制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及造影劑制劑，特別涉及非離子型X射線造影制劑，含有該制劑的放射性組合物及利用該組合物進(jìn)行X射線造影的方法。
幾十年來，人們一直在尋找能夠用于X射線放射診斷術(shù)研究的理想造影劑。次硝酸鉍是最早應(yīng)用在消化道造影上的放射性造影劑。隨后，硫酸鋇—更安全的試劑，問世了。硫酸鋇至今仍是最廣泛使用的消化道放射造影劑(W.H.Strain，International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics，Section 76，Vol.1，Radiocontrast Agents，Chapter 1，Historical Development ofRadiocontrast Agents，1971，Pergamon Press)。無機(jī)的不易溶解的口服試劑，例如次硝酸鉍、硫酸鋇，是胃腸放射診斷的有用工具。
與胃腸放射診斷不同，尿路和血管造影X射線過程需要血管內(nèi)給予安全的、水溶性的、射線不透的造影劑。自20世紀(jì)60年代早期水溶性離子型三碘代苯甲酸衍生物，例如泛影酸、碘拉酸問世以來，血管系統(tǒng)的放射造影已經(jīng)成為最重要的X射線造影應(yīng)用了。這些X射線術(shù)在診斷和評估各種疾病中有用，這些疾病涉及或?qū)е抡５难芙馄驶蛏戆l(fā)生改變。
X射線造影的發(fā)展進(jìn)步有廣泛的文獻(xiàn)記載；例如，U.Speck，″X-rayContrast Media″，Medical Division Publication，Department of MedicalInformation，Schering AG；D.P. Swanson et al.，″Pharmaceuticals in MedicalImaging″(1990)McMillan Publishing Co.；M.Sovak，″Radiocontrast Agents″，(1984)，Springer Verlag。優(yōu)選的血管內(nèi)X射線造影劑應(yīng)該具有以下期望特性組合。該特性包括以下不同程度的各方面(1)高X-射線阻光性；(2)生物安全性；(3)高水溶性；(4)化學(xué)穩(wěn)定性；(5)低克分子滲壓濃度；(6)低粘度。尤其，研究表明高克分子滲壓濃度與不期望的X-射線造影生理不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、發(fā)熱、疼痛相關(guān)。
基于X射線造影三碘苯領(lǐng)域的顯著進(jìn)步已經(jīng)發(fā)展到非離子型三碘苯甲酸衍生物，例如碘帕醇(iopamidol)、碘海醇(iohexol)以及碘佛醇(ioversol)。通常，這些非離子型試劑水溶液比早先的試劑克分子滲壓濃度低，所以注射時(shí)病人更舒適。與離子型三碘苯衍生物相比，不良反應(yīng)、特別是痛感、灼熱以及血流動力學(xué)效應(yīng)顯著減少。然而，在等碘濃度下，這些非離子型制劑的粘度仍高于基于對照的離子型三碘苯甲酸制劑。
由于非離子型二聚體造影劑如伊索顯(iotrolan)及碘克沙醇(iodixanol)的問世，X-射線造影劑克分子滲壓濃度有進(jìn)一步降低。與非離子單聚體試劑相比，這些試劑由于等滲，可通過減少靜脈注射的惡心嘔吐以及通過可引致外周動脈注射的較少痛苦而使病人更加舒適。然而，該非離子二聚體遲副反應(yīng)在病人中發(fā)生的頻率和強(qiáng)度更高。這種基于非離子二聚體試劑的制劑粘度，也基本上較相應(yīng)的單聚體類似物高。因此，仍需要低粘度、低克分子滲壓濃度的安全X-射線造影制劑。
在美國專利5,698,739(Sovak)中，Sovak描述了分離的一組帶有至少一個伯甲酰氨基團(tuán)取代的二聚體非離子X-射線造影劑，該組二聚體的一個例子是losmin。按照Sovak的說法，伯甲酰氨基團(tuán)的存在提供了更高的碘含量，并且空間上可外露相鄰碘分子之間的疏水性從而確保制劑的凝集而降低克分子滲壓濃度。
另一個優(yōu)化制劑的嘗試涉及將低粘度單聚體與低克分子滲壓濃度二聚體組合，其中碘代芳香基團(tuán)的取代類似。美國專利US 5,695,742公開了相對于純?nèi)芤河兄械瓤朔肿訚B壓濃度的包含非離子碘代芳族單聚體和非離子碘代芳族二聚體混合物的注射用水溶液組合物，其中混合物也公開了較預(yù)期有較低粘度。
為了減少非離子二聚體的遲副反應(yīng)，德國專利DE 19627309公開了包含離子、非離子三碘代芳族化合物以及釓絡(luò)合物化合物的單聚體和二聚體混合物。由于該混合物包含離子型造影劑，所以該混合物的克分子滲壓濃度將比純非離子型二聚體造影劑的克分子滲壓濃度高。
現(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)了新的有改良特性的，例如克分子滲壓濃度(osmolality)和粘度有改良的單聚體-二聚體混合物，其中二聚體在三碘代苯母核上至少有一個伯甲酰氨基而單聚體在三碘代苯母核上沒有伯甲酰氨基。
發(fā)明概述在本發(fā)明的各方面，應(yīng)該注意提供的非離子型造影劑，放射性組合物及X射線顯像方法；提供的有改進(jìn)克分子滲壓濃度和粘度的且基本無毒的這種試劑。
簡而言之，本發(fā)明涉及包括至少一種衍生自三碘代苯衍生物的單聚體和至少一種衍生自三碘代苯衍生物的二聚體的混合物。單聚體對應(yīng)化學(xué)式I，二聚體對應(yīng)化學(xué)式II； 其中A1、B1和D1獨(dú)立地-CON(R3)R1或-N(R)C(O)R2；A2、A3、B3和D2獨(dú)立地為-CON(R)R1或-N(R)C(O)R2，條件是A2和A3中至少一個是-CONH2；E2和E3獨(dú)立地選自由-CON(R)-、-N(R)C(O)-和-N(COR2)-組成的組；每個R獨(dú)立地是H、任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基或者(C3-C7)環(huán)狀殘基成員，其中所述環(huán)狀殘基任選被-O-、-S-或-NR4-間隔和/或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代，環(huán)狀殘基包括R、同環(huán)相連的氮原子以及另外一部分，(i)當(dāng)A1、A2、A3、B1、B3、D1或D2為-N(R)C(O)R2時(shí)，另外那部分為-C(O)R2；或(ii)當(dāng)A2、A3、B3或D2為-CON(R)R1時(shí)，另外那部分為R1；每個R1獨(dú)立地是(i)氫、(ii)任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合或被-NRC(O)R1或-C(O)N(R)R1取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(iii)糖基，或(iv)(C3-C7)環(huán)狀殘基成員，其中所述環(huán)狀殘基任選被-O-、-S-或-NR4-間隔，和/或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代，環(huán)狀殘基包括R、同環(huán)相連的氮原子以及另外一部分，(a)當(dāng)A2、A3、B3或D2為-CON(R)R1時(shí)，另外那部分為R；或(ii)當(dāng)A1、B1和D1為-CON(R3)R1時(shí)，另外那部分為R3；每個R2獨(dú)立地是(i)任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，或(ii)(C3-C7)環(huán)狀殘基成員，其中所述環(huán)狀殘基任選被-O-、-S-或-NR4-間隔，和/或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代，環(huán)狀殘基包括R2、R、同R相連的氮原子以及同R2相連的羰基部分；每個R3獨(dú)立地是任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，或者其與R1及R3、R1相連氮原子一起形成(C3-C7)環(huán)狀殘基，其中所述環(huán)狀殘基任選被-O-、-S-或-NR4-間隔，和/或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代；每個R4獨(dú)立地是氫或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基；以及X為鍵或任選被至多6個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選被-O-、-S-、-NR4-或-N(R)C(O)-基團(tuán)間隔。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括單體、二聚體和至少一種除了單體和二聚體的顯像劑混合物，其中單體對應(yīng)化學(xué)式I，二聚體對應(yīng)化學(xué)II。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及診斷成像的方法，該方法包括向個體給藥包括至少一種單體和至少一種二聚體混合物的造影劑，其中單體對應(yīng)化學(xué)式I，二聚體對應(yīng)化學(xué)式II，以及對該個體進(jìn)行成像操作。
本發(fā)明的其他方面及特征，部分顯而易見，部分在下文指出。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)相應(yīng)于至少一種化學(xué)式I單體和至少一種化學(xué)式II二聚體混合物的造影劑組合物，其與單獨(dú)基于混合物中單體和二聚體貢獻(xiàn)所預(yù)期的克分子滲壓濃度和粘度值相比，有意想不到有利的低克分子滲壓濃度和粘度值，其中該造影劑組合物中化學(xué)式II二聚體包含至少一個伯甲酰氨基取代且化學(xué)式I單體不包含任何伯甲酰氨基取代。在本文優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中、造影劑組合物是化學(xué)式I單體和化學(xué)式II二聚體的混合物。不受任何特定理論的限制、考慮到單體和二聚體取代有性質(zhì)差異，驚奇地發(fā)現(xiàn)，該單體-二聚體混合物組合物在化學(xué)式II二聚體和化學(xué)式I單體之間有有利的分子間吸引而導(dǎo)致分子聚集，從而減少溶液中的有效顆粒數(shù)進(jìn)而降低混合物的克分子滲壓濃度。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，本發(fā)明包含至少一種單體和至少一種二聚體混合物的X射線造影劑可以制備出有改進(jìn)的粘度和克分子滲壓濃度特性。相應(yīng)地、本發(fā)明混合物優(yōu)選包括以各自基于混合物中碘濃度(例如mgI/mL制劑)的單體和二聚體中碘重量比計(jì)的單體和二聚體。較寬范圍，單體中碘與二聚體中碘重量比為約1∶20至約20∶1。在一個具體實(shí)施方式
中，混合物包括重量比為約1∶9至約9∶1的單體與二聚體。在一個優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，例如，混合物包括重量比為約1∶5.7至約5.7∶1的單體與二聚體。在另一優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，混合物包括重量比為約1∶9至約1∶1的單體與二聚體。在還一優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，混合物包括重量比為約1∶3至約1∶1的單體與二聚體。
依前所述，本發(fā)明所述的造影劑包含相應(yīng)于化學(xué)式I的單體。
其中A1、B1和D1如前述定義。在一個具體實(shí)施方式
中，A1和B1分別為-C(O)N(R3)R1，D1是-N(R)C(O)R2，A1、B1和D1中每個R1、R2、R3分別獨(dú)立選自化學(xué)式I相關(guān)的最初定義的取代基范圍。例如，在該具體實(shí)施方式
中，A1和B1為-CONHR3，其中A1和B1中的R3獨(dú)立地為甲基、羥甲基(-CH2OH)、乙基、羥乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羥丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更優(yōu)選地，在該具體實(shí)施方式
中，A1和B1中的R3獨(dú)立地為羥乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、羥丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在該具體實(shí)施方式
中，進(jìn)一步的例子，D1中的R和R2取代基獨(dú)立地選自氫、甲基、羥甲基(-CH2OH)、乙基、羥乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羥丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)、1-甲氧基-2-羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OCH3)或二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更優(yōu)選地，在該具體實(shí)施方式
中，D1中的R和R2取代基優(yōu)選選自甲基、羥甲基(-CH2OH)、羥乙基(-CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)和二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在該具體實(shí)施方式
中，進(jìn)一步的例子，A1和B1為-CON(CH3)R3其中A1和B1中的R3均獨(dú)立地是甲基、羥甲基(-CH2OH)、乙基、羥乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羥丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更優(yōu)選地，在該具體實(shí)施方式
中，A1和B1中的R3均獨(dú)立地是羥乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、羥丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在該具體實(shí)施方式
中，進(jìn)一步的例子，D1中的R和R2取代基均獨(dú)立地是氫、甲基、羥甲基(-CH2OH)、乙基、羥乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羥丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)、1-甲氧基-2-羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OCH3)或二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更優(yōu)選地，在該具體實(shí)施方式
中，D1中的R和R2取代基優(yōu)選選自甲基、羥甲基(-CH2OH)、羥乙基(-CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)和二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，造影劑包括選自下列組的單體碘美普爾{C17H22I3N3O8；N，N′-二(2，3-二羥丙基)-5-[(羥基乙?；?甲氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][78649-41-9]}， 碘普胺{C18H24l3N3O8；N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-5-[(甲氧乙?；?氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][73334-07-3]}
碘佛醇{C18H24I3N3O9；N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-5-[(羥基乙?；?(2-羥乙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][87771-40-2]} 碘海醇{C19H26I3N3O9；5-[乙?；?(2，3-二羥基丙基)氨基]-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][66108-95-0]} 碘噴托{C20H28I3N3O9；5-[乙酰(2-羥基-3-甲氧基丙基)氨基]-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，CAS[RN][89797-00-2]}
碘帕醇{C17H22I3N3O8；5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-N，N′-雙(2-羥基-1-(羥甲基)乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺CAS[RN][60166-93-0]} 以及碘比醇{C20H28I3N3O9；N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-5-[[3-羥基-2-(羥甲基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][136949-58-1]} 本發(fā)明描述的造影劑也含有相應(yīng)于化學(xué)式II的二聚體 其中A2、A3、B3、D2、E2、E3和X如上文所定義。在一個具體實(shí)施方式
中，X是亞甲基(-CH2-)或亞乙基(-CH2CH2-)、優(yōu)選亞甲基；A2、A3、B3、D2、E2和E3則選自化學(xué)式I和II相關(guān)的最初定義。在另一個具體實(shí)施方式
中，A2和A3均為-C(O)NH2、B3和D2均為-C(O)N(R)R1、E2、E3、X、每個R、每個R1則均選自化學(xué)式I和II相關(guān)的最初定義。在另一個具體實(shí)施方式
中，A2和A3均為-C(O)NH2、B3和D2均為-CONHR、E2、E3、X和每個R則均選自化學(xué)式I和II相關(guān)的最初定義。在另一個具體實(shí)施方式
中，A2和A3均為-C(O)NH2、B3和D2均為-C(O)NHR1，-E2-X-E3-為-N(R)C(O)CH2C(O)N(R)-并且每個R和R1均選自化學(xué)式I和II相關(guān)的最初定義。在另一個具體實(shí)施方式
中，A2和A3均為-C(O)NH2、B3和D2均為-CONHR、-E2-X-E3-為-N(R)C(O)CH2C(O)N(R)-并且每個R和R1獨(dú)立地選自氫、甲基、羥甲基(-CH2OH)、乙基、羥乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羥丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羥丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更優(yōu)選地，在該具體實(shí)施方式
中，每個R和R1獨(dú)立地是羥乙基、羥丙基或二羥丙基。在又一個具體實(shí)施方式
中，造影劑包含為二聚體的iosmin(也叫iosimenol){C31H36I6N6O14；5，5′-[(1，3-二氧代-1，3-丙亞基)雙[(2，3-二羥丙基)亞氨基]]雙[N-(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][181872-90-2]]； 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，造影劑包括化學(xué)式II的二聚體和選自碘美普爾、碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘普胺、碘比醇、碘噴托所組成的組的一種或多種單體共同組成，二聚體優(yōu)選iosmin，單體則優(yōu)選碘佛醇、碘海醇、碘帕醇，更優(yōu)選碘佛醇。
可選擇地，本發(fā)明的造影劑進(jìn)一步包含一種不相應(yīng)于化學(xué)式I和化學(xué)式II的顯像劑。例如，造影劑可以另外包括不相應(yīng)于化學(xué)式I和化學(xué)式II的X射線顯像劑。另外，造影劑可以包含其他類型的顯像劑，例如超聲顯像劑、磁共振(MR)顯像劑、放射性核素顯像劑和視像顯像劑，并且造影劑可以用于其他的顯像應(yīng)用。其他類型的顯像劑記載于H.SThomsen、R.N.Muller and R.F.Mattrey、Editors、Trends in Contrast Media、(BerlinSpringer-Verlag、1999)；E.M.Sevick-Muraca、et al.、Near-Infrared Imaging withFluorescent Contrast Agents、InM.-A.Mycek and B.W.Pogue、Editors、Handbook of Biomedical Fluorescence、(New YorkMarcel-Dekker、2003、chapter 14)；以及Textbook of Contrast Media Edited by Peter Dawson、DavidCosgrove andRonald Grainger，ISIS Medical Media 1999；這些文獻(xiàn)合并在此用作參考。寬泛地，這種可選顯像劑的量占混合物中單體和二聚體的總摩爾數(shù)的約0.01～15的摩爾百分比。
放射性組合物可以通過下述用于制備注射制劑的方法，制備含有上述提到的用作X-射線造影劑的碘化非離子化合物與藥學(xué)上可接受的放射性載體共同組成的混合物。藥學(xué)上可接受的放射性載體包括適合注射用的那些載體，例如水緩沖液，如三(羥甲基)氨基甲烷及其鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽等等，滅菌注射用水、生理鹽水以及包含正常血漿陽離子例如鈣、鈉、鉀、鎂氯化物和/或碳酸氫鹽以及其他鈉、鉀、鎂、鈣鹵化物、碳酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽的平衡離子溶液。其他緩沖溶液在Remington′s Practice ofPharmacy，Eleventh Edition中有記載，例如在170頁上。有益地，載體可包含少量的(例如，0.01至15.0摩爾百分比)的鰲合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸鈣鈉EDTA或其他藥學(xué)上可接受的鰲合劑如鈣單鈉DTPA-BMEA(Versetamide；Mallinckrodt Inc.)。組合物更進(jìn)一步包括選自由賦形劑如丙三醇、聚乙二醇，葡聚糖和抗凝劑如肝素、水蛭素組成的組的非放射性添加劑。
本發(fā)明X射線造影劑在可藥用載體例如水中的濃度，可隨特定使用領(lǐng)域變化。充足的量可以提供滿意的X-射線顯象。例如，當(dāng)選用水溶液用于血管造影術(shù)時(shí)，碘濃度在約100-500mg/ml范圍內(nèi)，優(yōu)選約140-400mg/ml，劑量則在25-300ml范圍內(nèi)。放射性組合物被給予以至造影劑在活體中能保留約0.5～3小時(shí)，盡管更短或更長的保存期在需要時(shí)也可以接受。這樣，如果用于血管造影，本文公開的混合物及類似的混合物可方便地盛裝于可含有10～2000ml水溶液的小玻璃瓶、瓶子、安瓿或注射器中。這些容器可以由玻璃，塑料，或其它適合藥劑產(chǎn)品的材料制成。
在一個
具體實(shí)施例方式
中、本發(fā)明混合物可以制成微囊、脂質(zhì)體和微/納米粒子。該制劑可以增強(qiáng)遞送和定位本發(fā)明的混合物至/在期望的器官或位置。通過加入合適的靶分子如肽類、糖類、脂肪酸類及類似物可以增強(qiáng)混合物的靶向?qū)Ｒ恍浴＿@些制劑的制備和應(yīng)用是本領(lǐng)域已知的。
本發(fā)明的診斷組合物以常規(guī)方式使用。組合物給予患者，典型地是溫血動物，或者，系統(tǒng)或局部地給予要顯象的器官或組織，在合適的情況下最佳選用動力注射器，然后對患者進(jìn)行成像操作。例如，在選擇性冠狀動脈造影術(shù)中，將可充分提供顯像的一定量的放射性組合物注射于冠狀系統(tǒng)，用合適的儀器如熒光屏進(jìn)行察看。該試劑可用于多種其他放射造影過程，如心動描記術(shù)、冠狀動脈造影術(shù)、主動脈造影術(shù)、大腦和周圍血管造影術(shù)、正射投影術(shù)、靜脈腎盂造影術(shù)以及尿路造影術(shù)。
X射線造影成像過程在Albert A.Moss、M.D.，Gordon Gamsu、M.D.，andHarry K.Genant、M.D.，Computed Tomography of the Body，(Philadelphia、PAW.B.Saunders Company，1992)及M.Sovak、Editor，Radiocontrast Agents，(BerlinSpringer-Verlag，1984)中有記載。
下面的例子解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。在每一實(shí)施例中，克分子滲壓濃度用Wescor 5500 Vapor Pressure Osmometer儀在37℃下測定。粘度值用Brookfield Analog Micro Viscometer Model LVT或Digital Model DV-II+Cone/Plate Viscometer儀在25℃和37℃下測定。
實(shí)施例11A.320mgI/ml Iosimenol注射制劑取62.13克Iosimenol、0.224克氨基丁三醇(tromethamine)、0.1克依地酸鈣二鈉和0.22克NaCl于75ml注射用水(WFI)中在室溫(RT)下混合至完全溶解。用1N鹽酸溶液或1N氫氧化鈉溶液調(diào)pH至6.8。用注射用水稀釋至100ml。量取上述溶液50ml放在瓶中在121C下高壓滅菌20分鐘。滅菌和沒滅菌的上述溶液按已有方法測定克分子滲壓濃度(在37℃)及粘度值(在25℃和37℃)。
1B.混合的XRCM制劑等體積的上述沒有滅菌的注射用Iosimenol和320mgI/ml市售碘佛醇制劑(安射力-320；MallinckrodtInc.，St.Louis MO，USA銷售)混合。1ml安射力-320包含678mg碘佛醇、3.6mg的氨基丁三醇作緩沖液、0.2mg依地酸鈣二鈉作穩(wěn)定劑，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH6～7.4。部分混合液于121C高壓滅菌20分鐘。
滅菌和沒滅菌的上述溶液按已有方法測定克分子滲壓濃度(在37℃)及粘度值(在25℃和37℃)。結(jié)果見表1。表1統(tǒng)計(jì)了注射用Iosimenol實(shí)驗(yàn)1A，滅菌前和滅菌后(分別用編號1和2表示)及混合的MRCM化合物的克分子滲壓濃度及粘度值，實(shí)驗(yàn)1B，滅菌前和滅菌后(分別用編號3和4表示)。滅菌和未滅菌樣品的克分子滲壓濃度和粘度值相當(dāng)，因此，以下樣品均未滅菌。
表1.混合的XRCM制劑-320mgI/ml

實(shí)施例2320mgI/ml Iosimenol制劑按實(shí)施例1A所述方法制備，但不加NaCl。制劑不進(jìn)行高壓滅菌。
將碘佛醇320mgI/ml制劑(安射力-320)與上述Iosimenol制劑以不同的比例混合。按已有方法測定起始樣品和沒滅菌的混合樣品的克分子滲壓濃度(在37℃下)和粘度值(在25℃和37℃下)，結(jié)果見表2。對于樣品組編號1、3和4，單獨(dú)樣品(Iosimenol和碘佛醇)和不同比例混合樣品于同一天檢測。樣品組編號2，單獨(dú)樣品(Iosimenol和碘佛醇)和混合樣于同一天檢測，但是與編號1、3和4樣品于不同天檢測。表2也列出了混合物克分子滲壓濃度和粘度的理論期望值(理論)。這些理論值是按含有的純物質(zhì)所占的百分比計(jì)算的。
表2.混合的XRCM制劑-320mgI/ml

實(shí)施例3將實(shí)施例1A的高壓滅菌Iosimenol注射制劑(IF)樣品用WFI稀釋成濃度為300mgI/ml。取300mgI/ml市售樣品碘佛醇(安射力-300，MallinckrodtInc，St.Louis MO，USA銷售)，市售樣品碘帕醇(碘帕醇注射劑-300，Bracco，Milan，ITALY銷售)和市售樣品碘海醇(歐乃派克-300，Amersham，London，UK銷售)。
每毫升安射力-300包含636mg碘佛醇、3.6mg氨基丁三醇作緩沖劑、0.2mg依地酸鈣二鈉作穩(wěn)定劑，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH6～7.4。每毫升碘帕醇注射劑-300包含612mg碘帕醇、1mg氨基丁三醇作緩沖劑、0.39mg依地酸鈣二鈉作穩(wěn)定劑，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH6.5～7.5。每毫升歐乃派克-300包含647mg of碘海醇、1.21mg氨基丁三醇、0.1mg依地酸鈣二鈉，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH6.8～7.7.
將Iosimenol注射制劑(300mgI/ml)(IF)分別與等體積300mgI/ml市售碘佛醇(安射力-300)、碘帕醇(碘帕醇-300)和碘海醇(歐乃派克-300)混合。依法測定所有樣品(N＝7)的克分子滲壓濃度(在37℃下)和粘度值(在25℃和37℃)。結(jié)果見表3。“理論值”同實(shí)施例2。
表3.混合XRCM制劑-300mgI/ml

實(shí)施例4320mgI/ml losimenol注射制劑按實(shí)施例1A所述方法制備。將10mllosimenol制劑與1.059克碘佛醇粉末混合，就得到370mgI/ml的混合制劑(13.5％碘來自單體/86.5％碘來自二聚體)。經(jīng)檢測，該制劑37℃克分子滲壓濃度為277mOsm/kg，37℃粘度值為9.1厘泊(cps)。
權(quán)利要求
1.一種在放射檢查過程中用于X射線造影的注射用放射組合物，該組合物包含可藥用載體和至少一種單體和至少一種二聚體的混合物，單體對應(yīng)于分子式I，二聚體對應(yīng)于分子式II 其中A1、B1和D1獨(dú)立地-CON(R3)R1或-N(R)C(O)R2；A2、A3、B3和D2獨(dú)立地為-CON(R)R1或-N(R)C(O)R2，條件是A2和A3中至少一個是-CONH2；E2和E3獨(dú)立地選自由-CON(R)-、-N(R)C(O)-和-N(COR2)-組成的組；每個R獨(dú)立地是H、任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基或者(C3-C7)環(huán)狀殘基成員，其中所述環(huán)狀殘基任選被-O-、-S-或-NR4-間隔和/或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代，環(huán)狀殘基包括R、同環(huán)相連的氮原子以及另外一部分，(i)當(dāng)A1、A2、A3、B1、B3、D1或D2為-N(R)C(O)R2時(shí)，另外那部分為-C(O)R2；或(ii)當(dāng)A2、A3、B3或D2為-CON(R)R1時(shí)另外那部分為R1；每個R1獨(dú)立地是(i)氫、(ii)任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合或-NRC(O)R1或-C(O)N(R)R1取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(iii)糖基，或(iv)(C3-C7)環(huán)狀殘基成員，其中所述環(huán)狀殘基任選被-O-、-S-或-NR4-間隔和/或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代，環(huán)狀殘基包括R、同環(huán)相連的氮原子以及另外一部分，(a)當(dāng)A2、A3、B3或D2為-CON(R)R1時(shí)另外那部分為R；或(ii)當(dāng)A1、B1和D1為-CON(R3)R1時(shí)，另外那部分為R3；每個R2獨(dú)立地是(i)任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基，或(ii)(C3-C7)環(huán)狀殘基成員，其中所述環(huán)狀殘基任選被-O-、-S-或-NR4-間隔和/或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代，環(huán)狀殘基包括R2、R、同R相連的氮原子以及同R2相連的羰基部分；每個R3獨(dú)立地是任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基或者其與R1及R3、R1相連氮原子一起形成(C3-C7)環(huán)狀殘基，其中所述環(huán)狀殘基任選被-O-、-S-或-NR4-間隔和/或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代；每個R4獨(dú)立地是氫或任選被一個或多個羥基、烷氧基、羥基烷氧基或它們的組合取代的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基；以及X為鍵或任選被至多6個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選被-O-、-S-、-NR4-或-N(R)C(O)-基團(tuán)間隔。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中A2和A3獨(dú)立地是-C(O)NH2。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中X是亞甲基。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中A1和B1為-C(O)N(R3)R1，且A1和B1中R3和R1如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中D1為-N(R)C(O)R2，且R和R2如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中A1和B1為-CONHR3，其中A1和B1中每個R3獨(dú)立為甲基、羥甲基、乙基、羥乙基、丙基、羥丙基或二羥丙基。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中D1為-N(R)C(O)R2，且R和R2如權(quán)利要求1所定義。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中A1和B1為-CONR1R3，其中A1和B1中每個R3和R1獨(dú)立為甲基、羥甲基、乙基、羥乙基、丙基、羥丙基或二羥丙基。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中D1為-N(R)C(O)R2，且R和R2如權(quán)利要求1所定義。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中D1為-N(R)C(O)R2，且D1中的R和R2獨(dú)立地為甲基、羥甲基、乙基、羥乙基、丙基、羥丙基、1-甲氧基-2-羥丙基或二羥丙基。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中A1和B1為-CONHR3，其中A1和B1中每個R3獨(dú)立為甲基、羥甲基、乙基、羥乙基、丙基、羥丙基或二羥丙基。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中A1和B1為-CONR1R3，其中A1和B1中每個R1和R3獨(dú)立為甲基、羥甲基、乙基、羥乙基、丙基、羥丙基或二羥丙基。
13.權(quán)利要求2的組合物，其中A1、B1和D1中至少有一個為-CONR1R3，其中R1為氫。
14.權(quán)利要求2的組合物，其中A1、B1和D1中之一為-N(R)C(O)R2，且R和R2如權(quán)利要求1所定義。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中單體選自由碘美普爾、碘普胺、碘佛醇、碘海醇、碘噴托、碘帕醇和碘比醇組成的組。
16.權(quán)利要求1的組合物，其中二聚體為iosmin。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中單體選自由碘佛醇、碘海醇以及碘帕醇組成的組，且二聚體為iosmin。
18.權(quán)利要求1的組合物，其中單體為碘佛醇，二聚體為iosmin。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的放射性用載體，該載體選自水緩沖液、滅菌注射用水、生理鹽水、均衡離子溶液、螯合劑，以及包括賦形劑和抗凝劑在內(nèi)的其他非放射性添加劑。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述水緩沖液包括三(羥乙基)氨基甲烷及其鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽以及碳酸氫鹽；其中所述均衡離子溶液包括鈣、鈉、鉀、鎂所組成陽離子組的陽離子氯化物鹽、碳酸氫鹽以及鈉、鉀、鎂、鈣的其他鹵化物鹽、碳酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽；其中所述螯合劑由H4EDTA，EDTACaNa2和鈣單鈉DTPA-BMEA組成；其中所述賦形劑是丙三醇、聚乙二醇或葡聚糖；以及其中所述抗凝劑是肝素或水蛭素。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物進(jìn)一步包括除了單體和二聚體外的其它造影劑。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述其它造影劑選自由其它X射線造影劑、核磁共振造影劑、放射性核素成像劑、超聲成像劑以及光學(xué)成像劑組成的組。
23.用于診斷的顯像方法，該方法包括向個體給藥權(quán)利要求1的組合物以及對個體進(jìn)行成像操作。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物包括選自由碘佛醇、碘海醇、和碘帕醇所組成的組的單體，且二聚體為iosimenol。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物包括碘佛醇和iosimenol的混合物。
26.用于診斷的顯像方法，該方法包括向個體給藥權(quán)利要求22的組合物以及對個體進(jìn)行成像操作。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非離子型X射線造影制劑，含有該制劑的放射性組合物，以及利用該組合物進(jìn)行X射線造影的方法。本發(fā)明特別涉及用于X射線造影的可注射放射用組合物，該組合物包括藥學(xué)上可接受的載體及三碘代苯核單體與三碘代苯核雙聯(lián)二聚體的混合物，該組合物具有有益的特性。
文檔編號A61K49/04GK1938050SQ200580007874
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月11日
發(fā)明者穆薩納達(dá)·P·珀里亞撒米, 布賴恩·D·多蒂 申請人:馬林克羅特公司