專(zhuān)利名稱(chēng)：：取代的嗎啉和硫代嗎啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的取代的嗎啉和硫代嗎啉衍生物，其是KCNQ家族鉀離子通道的開(kāi)放劑。該化合物可用于治療對(duì)KCNQ家族鉀離子通道的開(kāi)放敏感的病癥和疾病，這種疾病之一是癲癇。
背景技術(shù)：
：離子通道是調(diào)節(jié)離子流進(jìn)出細(xì)胞的細(xì)胞蛋白質(zhì)，離子包括鉀、鈣、氯和鈉。這樣的通道存在于所有的動(dòng)物和人類(lèi)的細(xì)胞中，并影響包括神經(jīng)元的傳導(dǎo)、肌肉收縮和細(xì)胞分泌的各種過(guò)程。人類(lèi)具有超過(guò)70個(gè)在結(jié)構(gòu)與作用方面具有巨大多樣性的基因編碼的鉀通道亞型(JentschNatureReviewsNeuroscience2000，1，21-30)。在腦部發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元的鉀通道，主要負(fù)責(zé)保持負(fù)的靜息膜電位，以及在動(dòng)作電位之后控制膜的復(fù)極化。鉀通道基因的一個(gè)亞型是KCNQ家族。已經(jīng)顯示，在五個(gè)KCNQ基因中的四個(gè)的突變，是包括心臟的心律失常、耳聾和癲癇的疾病的原因(JentschNatureReviewsNeuroscience2000，1，21-30)。認(rèn)為KCNQ4基因把在耳蝸的外毛細(xì)胞和在前庭器官的類(lèi)型I毛細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的鉀通道的分子相關(guān)物編碼，在這里突變導(dǎo)致形成遺傳性耳聾。KCNQ1(KvLQT1)與KCNE1(最低限度的K(+)-通道蛋白質(zhì))基因產(chǎn)物在心臟中共同組合，形成類(lèi)似于K(+)電流的心臟延遲整流器。在此通道中的突變，可以引起一種類(lèi)型的遺傳長(zhǎng)QT綜合癥，類(lèi)型1(LQT1)，而且與耳聾的形成有關(guān)(RobbinsPharmacolTher2001，90，1-19)。在1988年發(fā)現(xiàn)基因KCNQ2和KCNQ3，并且在被稱(chēng)為良性家族新生兒驚厥的癲癇的遺傳形式中呈現(xiàn)突變(RogawskiTrendsinNeurosciences2000，23，393-398)。通過(guò)KCNQ2和KCNQ3基因編碼的蛋白質(zhì)，局限于人類(lèi)皮層和海馬的錐形神經(jīng)元、與發(fā)作產(chǎn)生和擴(kuò)展有關(guān)的腦部區(qū)域中(Cooper等人，ProceedingsNationalAcademyofScienceUSA2000，97，4914-4919)。當(dāng)體外表達(dá)時(shí)，KCNQ2和KCNQ3是形成“M-電流”的兩個(gè)鉀通道子單元。M-電流是在許多神經(jīng)元細(xì)胞類(lèi)型中發(fā)現(xiàn)的非失活鉀電流。在每個(gè)細(xì)胞類(lèi)型中，在通過(guò)動(dòng)作電位開(kāi)始范圍內(nèi)的唯一的持續(xù)電流來(lái)控制膜興奮性過(guò)程中，它是起支配作用的(MarrionAnnualReviewPhysiology1997，59，483-504)。M-電流的調(diào)整在神經(jīng)元興奮性上具有驚人的效果，例如電流的激活將會(huì)降低神經(jīng)元興奮性。這些KCNQ通道的開(kāi)放劑或M-電流的激活劑，將會(huì)降低過(guò)量的神經(jīng)元活性，并由此可以在治療發(fā)作(seizure)及其它特征在于過(guò)量神經(jīng)元活性的疾病和病癥中，例如神經(jīng)元的超興奮性包括驚厥性疾患、癲癇和神經(jīng)性疼痛，對(duì)其加以利用。瑞替加濱(Retigabine)(D-23129；N-(2-氨基-4-(4-氟芐基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)和其類(lèi)似物公開(kāi)在EP554543中。瑞替加濱是具有廣譜性的抗驚厥化合物，并在體外和體內(nèi)具有有效的抗驚厥性能。在包括下列的大量抗驚厥劑試驗(yàn)中，在大鼠和小鼠中進(jìn)行口服和腹膜內(nèi)給予后，它具有活性，即，電學(xué)誘導(dǎo)的發(fā)作，化學(xué)上通過(guò)戊撐四唑、苦味毒和N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)誘導(dǎo)的發(fā)作和在遺傳動(dòng)物模型DBA/2個(gè)小鼠中的試驗(yàn)(Rostock等人，EpilepsyResearch1996，23，211-223)。另外，瑞替加濱在復(fù)雜部分發(fā)作的扁桃體激發(fā)模型中是具有活性的，進(jìn)一步表明這種化合物用于抗抽搐治療具有可能性。在臨床試驗(yàn)中，瑞替加濱最近在降低癲癇患者的發(fā)作的發(fā)生率方面顯示了效果(Bialer等人，EpilepsyResearch2002，51，31-71)。已經(jīng)顯示瑞替加濱能夠激活神經(jīng)元細(xì)胞的K(+)電流，并且這種感生電流的藥理學(xué)顯示了與M-通道的公開(kāi)藥理學(xué)一致，其近來(lái)與KCNQ2/3K(+)通道雜多聚體有關(guān)。這樣我們就可以假定KCNQ2/3通道的激活，可以對(duì)這種試劑的部分抗驚厥活性負(fù)責(zé)(Wickenden等人，MolecularPharmacology2000，58，591-600)-而且通過(guò)相同機(jī)理起作用的其它試劑，可能具有類(lèi)似的用途。另?yè)?jù)報(bào)道，KCNQ2和3通道在神經(jīng)性疼痛的模型中做了上調(diào)(Wickenden等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2002，454.7)，并且已經(jīng)假定鉀通道調(diào)節(jié)劑在神經(jīng)性疼痛和癲癇中是活性的(Schroder等人，神經(jīng)藥理學(xué)2001，40，888-898)。還顯示瑞替加濱在神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物模型中是有益的(Blackburn-MunroandJensenEuropeanJ0urnalofPharmacology2003，460，109-116)，我們由此建議，在治療疼痛障礙包括神經(jīng)性疼痛中，可以使用KCNQ通道的開(kāi)放劑。據(jù)報(bào)道KCNQ通道m(xù)RNA的位置在腦部及其它與疼痛有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域中(Goldstein等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003，53.8)。除在神經(jīng)性疼痛中起作用之外，在三叉神經(jīng)和后根神經(jīng)神經(jīng)節(jié)和在三叉神經(jīng)尾核的用于KCNQ2-5的mRNA的表達(dá)，意味這些通道的開(kāi)放劑還可以影響偏頭痛的感覺(jué)突(Goldstein等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003，53.8)。新近的報(bào)道表明，KCNQ3和5的mRNA，除用于KCNQ2的之外，在星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。由此KCNQ2、3和5通道可以幫助調(diào)節(jié)CNS中的突觸的活性，并有助于KCNQ通道開(kāi)放劑的神經(jīng)保護(hù)效果(Noda等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003，53.9)。由此，瑞替加濱及其它KCNQ調(diào)節(jié)劑可以顯示對(duì)癲癇的神經(jīng)變性方面的保護(hù)措施，正如在大鼠中，在紅藻氨酸誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)之后，已經(jīng)顯示瑞替加濱能夠預(yù)防邊緣神經(jīng)退行性變和細(xì)胞程序死亡的標(biāo)示物的表達(dá)(Ebert等人Epilepsia2002，43Suppl5，86-95)。這可以恰當(dāng)?shù)赜糜陬A(yù)防患者中癲癇的進(jìn)展，即，是抗癲癇劑。在大鼠中，一種進(jìn)一步的癲癇進(jìn)展模型，還顯示瑞替加濱可以延遲海馬誘發(fā)的進(jìn)展(Tober等人，EuropeanJournalOfPharmacology1996，303，163-169)。由此我們建議，瑞替加濱及其它KCNQ調(diào)節(jié)劑的這些性能，可以預(yù)防由過(guò)量的神經(jīng)元激活誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，并且可以在治療神經(jīng)變性的疾病中使用這種化合物，可以在癲癇患者中使疾病改善(或是抗癲癇劑)。已知在治療乙醇戒除綜合癥中臨床使用抗驚厥化合物例如苯并二氮類(lèi)和氯美噻唑，其它抗驚厥化合物例如加巴噴丁，在這種綜合癥的動(dòng)物模型中是非常有效的(Watson等人，Neuropharmacology1997，36，1369-1375)，我們希望在這種病癥中，其它抗驚厥化合物例如KCNQ開(kāi)放劑也是有效的。在與焦慮和情感行為例如雙相性病癥如海馬和扁桃體有關(guān)的腦部區(qū)域發(fā)現(xiàn)了KCNQ2和3子單元的mRNA(Saganich等人，JournalofNeuroscience2001，21，4609-4624)，并且據(jù)報(bào)道瑞替加濱在一些焦慮類(lèi)行為的動(dòng)物模型中是活性的(Hartz等人，JournalofPsychopharmacology2003，17suppl3，A28，B16)，并在雙相性病癥的治療中，使用其它臨床上使用的抗驚厥化合物。由此，KCNQ開(kāi)放劑可以用于治療焦慮病癥和雙相性病癥。WO200196540公開(kāi)了由用于失眠的KCNQ2和KCNQ3基因表達(dá)形成的M-電流的調(diào)節(jié)劑的用途，同時(shí)WO2001092526公開(kāi)了KCNQ5的調(diào)節(jié)劑可以用于睡眠障礙的治療。WO01/022953描述了使用瑞替加濱防治神經(jīng)性疼痛例如異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏性疼痛、幻痛，與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛有關(guān)的神經(jīng)性疼痛。WO02/049628描述了使用瑞替加濱治療下列癥狀焦慮障礙例如焦慮，廣泛性焦慮障礙，恐慌焦慮，強(qiáng)迫性的強(qiáng)制障礙，社交恐怖癥，行為焦慮，外傷后的應(yīng)激反應(yīng)障礙，急性的應(yīng)激反應(yīng)，適應(yīng)障礙，疑病癥，分離焦慮障礙，廣場(chǎng)恐怖癥和特異的恐怖癥。WO97/15300描述了使用瑞替加濱治療下列病癥神經(jīng)變性病癥例如阿爾茨海默氏??；亨廷頓舞蹈病；硬化癥例如多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化；克-雅??；帕金森氏癥；AIDS誘導(dǎo)的腦病及其它由風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體和未知的病原體所引起的感染相關(guān)的腦病，外傷引起的神經(jīng)退行性變，神經(jīng)元興奮過(guò)度狀態(tài)例如在藥物戒除或沉醉狀態(tài)(intoxication)中，和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性障礙例如多發(fā)性神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)炎。因此，對(duì)于新的化合物有很大的需求，這些化合物是鉀通道的KCNQ家族的有效開(kāi)放劑。同樣需求的是新的、相對(duì)于已知的化合物具有改進(jìn)性能的化合物，其是KCNQ家族鉀通道的開(kāi)放劑，例如瑞替加濱。要求改進(jìn)一個(gè)或多個(gè)下列參數(shù)半衰期，廓清率，選擇性，與其它藥物的相互作用，生物有效率，效價(jià)，可制劑性(formulability)，化學(xué)穩(wěn)定性，代謝穩(wěn)定性，膜通透性，溶解性和治療指數(shù)。這種參數(shù)的改進(jìn)可以導(dǎo)致例如下列的改進(jìn)·通過(guò)降低一天需要?jiǎng)┝康臄?shù)量改進(jìn)了給藥方式，·便于給予需要多重藥物的患者，·降低了副作用，·增大了治療指數(shù)，·改進(jìn)了可容許性，或·改進(jìn)了順應(yīng)性。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其是KCNQ族鉀通道的有效的開(kāi)放劑。本發(fā)明的化合物是通式I的取代的嗎啉和硫代嗎啉衍生物或其鹽。其中q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如下面所定義。本發(fā)明提供用作藥物的式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括式I化合物的藥物組合物和其用途。本發(fā)明由此提供了一種藥物組合物，其包含式I的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明提供了式I化合物用于制備治療發(fā)作病癥、焦慮病癥、神經(jīng)性疼痛和偏頭痛或神經(jīng)變性病癥的藥物的用途。此外本發(fā)明涉及式I化合物在治療發(fā)作病癥、焦慮病癥、神經(jīng)性疼痛和偏頭痛或神經(jīng)變性病癥的方法中的用途。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及新的取代的嗎啉和硫代嗎啉衍生物，其是KCNQ鉀通道的有效開(kāi)放劑。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及通式I的取代的嗎啉和硫代嗎啉衍生物其中q是0或1；W是O或S；X是CO；Z是O；R1選自鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；R2選自鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，任選取代的苯基和任選取代的吡啶基；其中苯基和吡啶基任選被-個(gè)或多個(gè)獨(dú)立是下列的取代基取代鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R3選自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；和R4、R5、R6和R7每個(gè)獨(dú)立地選自氫和Ar；以游離堿或其鹽的形式存在。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，q是0；在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，q是1。在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，W是氧原子；在另一個(gè)實(shí)施方案中，W是硫原子。在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，R1選自C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自鹵素，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基和氰基。一般地，R1選自鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基。為了進(jìn)一步說(shuō)明而非限制本發(fā)明，R1的一個(gè)實(shí)施方案是鹵素；R1的另一個(gè)實(shí)施方案是氰基；R1的另一個(gè)實(shí)施方案是C1-6-烷(烯/炔)基；R1的另一個(gè)實(shí)施方案是鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；R1的另一個(gè)實(shí)施方案是C1-6-烷(烯/炔)基氧基。在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，R2選自C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自鹵素，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基和氰基。一般地，R2選自鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，任選取代的苯基和任選取代的吡啶基。為了進(jìn)一步說(shuō)明而非限制本發(fā)明，R2的一個(gè)實(shí)施方案是鹵素；R2的另一個(gè)實(shí)施方案是氰基；R2的另一個(gè)實(shí)施方案是C1-6-烷(烯/炔)基；R2的另一個(gè)實(shí)施方案是鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；R2的另一個(gè)實(shí)施方案是C1-6-烷(烯/炔)基氧基；R2的另一個(gè)實(shí)施方案是任選取代的苯基；R2的另一個(gè)實(shí)施方案是任選取代的吡啶基；在R2化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，任選取代的苯基和任選取代的吡啶基可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或C1-6-烷(烯/炔)基的取代基取代；在R2的另一個(gè)實(shí)施方案中，苯基和吡啶基不是被取代的；在R2的又一個(gè)實(shí)施方案中，任選取代的苯基和任選取代的吡啶基被一個(gè)取代基取代；在R2的又一個(gè)實(shí)施方案中，任選取代的苯基和任選取代的吡啶基被兩個(gè)取代基取代；在R2的又一個(gè)實(shí)施方案中，任選取代的苯基和任選取代的吡啶基被三個(gè)取代基取代；在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，R3選自C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基和Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。一般地，R3選自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar為了進(jìn)一步說(shuō)明而非限制本發(fā)明，R3的一個(gè)實(shí)施方案是C1-10-烷(烯/炔)基；R3的另一個(gè)實(shí)施方案是C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R3的另一個(gè)實(shí)施方案是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基；R3的另一個(gè)實(shí)施方案是Ar。在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，Ar選自任選取代的呋喃，任選取代的噻唑，任選取代的喹啉，任選取代的吲哚，任選取代的嘧啶，任選取代的吡咯和任選取代的唑；在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar選自任選取代的苯基，任選取代的噻吩和任選取代的萘基；在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar選自任選取代的苯基，任選取代的噻吩，任選取代的萘基和任選取代的2，3-二氫-苯并呋喃；在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar選自任選取代的苯基和任選取代的吡啶。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Ar表示任選取代的苯基，任選取代的萘基，任選取代的噻吩或任選取代的2，3-二氫-苯并呋喃。一般地，Ar選自任選取代的苯基，任選取代的萘基，任選取代的吡啶，任選取代的2，3-二氫-苯并呋喃和任選取代的噻吩。為了進(jìn)一步說(shuō)明而非限制本發(fā)明，Ar的一個(gè)實(shí)施方案是任選取代的苯基；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是任選取代的萘基；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是任選取代的吡啶；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是任選取代的2，3-二氫-苯并呋喃；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是任選取代的噻吩。在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，Ar是指任選取代的5-10個(gè)碳原子的芳香族系統(tǒng)。典型地，這種任選取代的5-10個(gè)碳原子的芳香族系統(tǒng)選自任選取代的苯基和任選取代的萘基。在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，Ar是指任選取代的5-10個(gè)碳原子的芳香族系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)碳原子被獨(dú)立選自N、S或O的雜原子替代。在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，這種任選取代的5-10個(gè)碳原子的芳香族系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)碳原子被選自下列的雜原子替代任選取代的吡啶，任選取代的噻吩，任選取代的呋喃，任選取代的噻唑，任選取代的喹啉，任選取代的吲哚，任選取代的2，3-二氫-苯并呋喃，任選取代的嘧啶，任選取代的吡咯和任選取代的唑。典型地，這種任選取代的5-10個(gè)碳原子的芳香族系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)碳原子被選自下列的雜原子替代任選取代的吡啶，任選取代的2，3-二氫苯并呋喃和任選取代的噻吩。在式I化合物的進(jìn)一步實(shí)施方案中，Ar任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地為下列的取代基取代羥基，酰基，硝基或氰基，-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-NH2，-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-S-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2和-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基，或兩個(gè)相鄰取代基可以與它們相連接的芳香基一起形成4-8元環(huán)，其任選含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子；在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地是下列的取代基取代鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基或C3-8-烷(烯/炔)基氧基；在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地是鹵素或鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基的取代基取代。在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步實(shí)施方案中，Ar被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地是鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基的取代基取代。為了進(jìn)一步說(shuō)明而非限制本發(fā)明，Ar的一個(gè)實(shí)施方案是被鹵素取代；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是被C1-6-烷(烯/炔)基取代；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是被鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基取代；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是被C1-6-烷(烯/炔)基氧基取代；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是未取代的；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是被1個(gè)取代基取代；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是被2個(gè)取代基取代；Ar的另一個(gè)實(shí)施方案是被3個(gè)取代基取代；一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5中的至少一個(gè)不是Ar。另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R6和R7中的至少一個(gè)不是Ar。又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R4、R5、R6和R7中的至少三個(gè)不是Ar。又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至多一個(gè)包括Ar；又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至多兩個(gè)包括Ar；又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至多三個(gè)包括Ar；又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R3不包括Ar；又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R4不包括Ar；又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R5不包括Ar；又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R6不包括Ar；又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R7不包括Ar。一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5所連接的碳原子上的立體構(gòu)型是S-構(gòu)型。另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5所連接的碳原子上的立體構(gòu)型是R-構(gòu)型。又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R6和R7所連接的碳原子上的立體構(gòu)型是S-構(gòu)型。又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R6和R7所連接的碳原子上的立體構(gòu)型是R-構(gòu)型。又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5所連接碳原子上的立體構(gòu)型與R6和R7所連接碳原子上的立體構(gòu)型相同。又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5所連接碳原子上的立體構(gòu)型與R6和R7所連接碳原子上的立體構(gòu)型不同。下面列舉的化合物和其鹽舉例說(shuō)明了本發(fā)明，不應(yīng)將該列表視為限制N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺；N-(2-氯-6-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3-環(huán)己基-丙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-硫代嗎啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-環(huán)戊基-乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)己基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁基酯；2-(4-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-環(huán)己基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)庚基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉--基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸芐基酯；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸2-氯-芐基酯；3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；辛酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；庚酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺；3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氯苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-對(duì)-甲苯基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-間-甲苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基-丙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-(2-氯-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嗎啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-環(huán)戊基-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺；2-(2-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基苯基)-乙酰胺；戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；4-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；5-甲基-己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；己-5-烯酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-乙基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)戊基-N-(4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(4’-氟-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(4’-甲基-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(3’-甲基-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(3’，4’-二氟-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺；2-(4-氟-苯基)-N-(4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二乙基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二異丙基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；己酸(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲基-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)乙酰胺；5-甲基-戊酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)酰胺；5-甲基-己酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；3，3-二甲基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；4-甲基-戊酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；5-甲基-己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2-氯-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；和N-(2-氯-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺；以游離堿或其鹽的形式存在。這些化合物每個(gè)被看作是一個(gè)具體實(shí)施方案，并可以作為各個(gè)權(quán)利要求的主題。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的鹽，典型地，為藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的鹽包括酸加成鹽、金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。本發(fā)明的鹽優(yōu)選是酸加成鹽。本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選是本發(fā)明的化合物與無(wú)毒的酸形成的藥學(xué)可接受的鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。合適的無(wú)機(jī)酸的例子包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸等等。合適的有機(jī)酸的例子包括甲酸，乙酸，三氯乙酰，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，肉桂酸，檸檬酸，富馬酸，乙醇酸，衣康酸，乳酸，甲磺酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸，焦性葡萄酸，水楊酸，琥珀酸，甲磺酸，乙磺酸，酒石酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，雙亞甲基水楊酸，乙二磺酸，葡糖酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，EDTA，乙醇酸，對(duì)-氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸的酸，茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿，例如8-溴代茶堿等等。藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步例子包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的藥學(xué)可接受的鹽，將其引入本文中作為參考。還要指出酸加成鹽是現(xiàn)有的化合物能夠形成的水合物。金屬鹽的例子包括鋰，鈉，鉀，鎂鹽等等。銨和烷基化銨鹽的例子包括銨、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羥乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基銨鹽等等。此外，本發(fā)明的化合物可以以與藥學(xué)可接受的溶劑比如水，乙醇等等的未溶劑化的和溶劑化的形式存在。通常，對(duì)于本發(fā)明的目的，溶劑化的形式是與未溶劑化的形式同等被考慮的。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)的中心，是指以單獨(dú)的、純的或部分純化的旋光異構(gòu)體(即對(duì)映體或非對(duì)映體)或其任何混合物包括外消旋混合物，即立體異構(gòu)體的混合物形式存在的任何旋光異構(gòu)體，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？蓪⑼庀男问酵ㄟ^(guò)已知的方法拆分成旋光對(duì)映體，例如，通過(guò)用旋光活性的酸分離其非對(duì)映體鹽，并通過(guò)用堿處理而釋放旋光活性的胺化合物。將外消旋物拆分為旋光對(duì)映體的另一個(gè)方法是基于在旋光活性的基質(zhì)上的色譜法。本發(fā)明的外消旋化合物還可以例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶被拆分為它們的旋光對(duì)映體。還可以通過(guò)非對(duì)映體衍生物的形成拆分本發(fā)明的化合物。可以使用為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的用于旋光異構(gòu)體的拆分的其它方法。這種方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，JohnWileyandSons，NewYork(1981)中所討論的那些。還可以由旋光性的起始原料或通過(guò)立體選擇合成制備旋光性的化合物。此外，當(dāng)雙鍵或者完全或部分飽和的環(huán)系存在于分子中時(shí)，可以形成幾何異構(gòu)體。要指出，以單獨(dú)的、純的或部分純化的幾何異構(gòu)體或其混合物形式存在的任何幾何異構(gòu)體，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣地，具有阻旋作用的鍵的分子可以形成幾何異構(gòu)體。這些同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的一些化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且要指出，化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明同樣包括所提供的化合物的前體藥物，給藥時(shí)，其在成為藥理學(xué)活性物質(zhì)之前，通過(guò)代謝過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化。通常，這種前體藥物是通式I化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰氖絀化合物。合適的前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法在例如“DesignofProdrugs”，H.Bundgaard編，Elsevier，1985中作出了描述。本發(fā)明同樣包括所提供化合物的活性代謝物。本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用作藥物的式I的化合物或其鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一或多種按照本發(fā)明的化合物在治療方法中的用途。將被治療的障礙或疾病是對(duì)鉀通道例如KCNQ族鉀離子通道中的增強(qiáng)的離子流敏感的。這種障礙或疾病優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙或疾病。在又一個(gè)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包括一或多種藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑和一或多種式I的化合物或其鹽的藥物組合物。本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案涉及式I化合物或其鹽用于制備治療一種疾病或病癥的藥物組合物的用途，其中KCNQ鉀通道開(kāi)放劑例如KCNQ2鉀通道開(kāi)放劑對(duì)該疾病或病癥是有益的。典型地，這種病癥或疾病選自發(fā)作病癥、焦慮病癥、神經(jīng)性疼痛和偏頭痛或神經(jīng)變性病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以作為唯一治療有效的化合物進(jìn)行給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以作為聯(lián)合治療的一部分給予，即本發(fā)明的化合物可以在與其它具有例如抗抽搐性能的治療有效的化合物的組合中給予。這種具有抗抽搐性能的其它化合物的效果可以包括但不局限于在下列上的活性·離子通道例如鈉，鉀，或鈣通道·興奮性氨基酸系列例如NMDA受體的阻斷或調(diào)整·抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系列例如GABA釋放的增加，或GABA吸收的阻斷或·膜穩(wěn)定效果?，F(xiàn)行的抗抽搐藥物包括，但不局限于噻加賓，酰胺咪嗪，丙戊酸鈉，拉莫三嗪，加巴噴丁，普加巴林，乙琥胺，左乙拉西坦，苯妥英，托吡酯，唑尼沙胺以及苯并二氮類(lèi)和巴比妥酸鹽類(lèi)的藥物。在哺乳動(dòng)物例如人類(lèi)的依賴(lài)于電位的鉀通道中，考慮使用本發(fā)明的化合物來(lái)增強(qiáng)離子流。由此認(rèn)為該化合物可用于治療對(duì)依賴(lài)于電位的鉀通道例如KCNQ家族鉀離子通道中的離子流增加敏感的病癥和疾病。這種病癥或疾病優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，該病癥或疾病選自發(fā)作病癥；例如急性的發(fā)作，驚厥，癲癇持續(xù)狀態(tài)和癲癇例如癲癇綜合癥和癲癇發(fā)作；尤其是驚厥、癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該病癥或疾病選自神經(jīng)性疼痛和偏頭痛病癥；例如異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏性疼痛、幻痛、與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的神經(jīng)性疼痛、與三叉神經(jīng)痛有關(guān)的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛有關(guān)的神經(jīng)性疼痛；尤其是異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏性疼痛、幻痛、與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛有關(guān)的神經(jīng)性疼痛。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該病癥或疾病選自焦慮病癥；例如焦慮和與恐慌發(fā)作有關(guān)的病癥和疾病，廣場(chǎng)恐怖癥，帶有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌病癥，沒(méi)有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌病癥，沒(méi)有恐慌病癥歷史的廣場(chǎng)恐怖癥，特殊恐怖癥，社交恐怖癥及其它特殊的恐怖癥，強(qiáng)迫性-強(qiáng)制病癥，外傷后的應(yīng)激反應(yīng)病癥，急性應(yīng)激反應(yīng)病癥，廣泛性焦慮病癥，由于通常的醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮病癥，分離焦慮病癥，適應(yīng)障礙，行為焦慮，疑病癥障礙，由于通常的醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮障礙和物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮障礙和沒(méi)有另外具體原因的焦慮障礙；尤其是焦慮，廣泛性焦慮病癥，恐慌性焦慮，強(qiáng)迫癥，社交恐怖癥，行為焦慮，外傷后應(yīng)激反應(yīng)病癥，急性應(yīng)激反應(yīng)，適應(yīng)病癥，疑病癥，分離焦慮病癥，廣場(chǎng)恐怖癥，特異恐怖癥，由于通常的醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮病癥和物質(zhì)引起的焦慮病癥。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該病癥或疾病選自神經(jīng)變性病癥；例如阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，克-雅病，帕金森氏癥，AIDS誘發(fā)的腦病或其它由風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體和未知病原體感染所誘發(fā)的腦病，外傷誘發(fā)的神經(jīng)退行性變，神經(jīng)元興奮過(guò)度狀態(tài)例如在藥物戒除或沉醉狀態(tài)中，和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，例如多發(fā)性神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)炎；尤其是阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，AIDS誘發(fā)的腦病及其它由風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體和未知病原體感染所誘發(fā)的腦病，克-雅病，帕金森氏癥，外傷誘發(fā)的神經(jīng)退行性變。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該病癥或疾病選自神經(jīng)元的興奮過(guò)度狀態(tài)例如在藥物戒除或沉醉狀態(tài)中。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該病癥或疾病選自雙相性病癥。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該病癥或疾病選自睡眠障礙；例如失眠。本文中與疾病或病癥結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“治療”，視情況而定，也包括預(yù)防、抑制和改善。在一個(gè)實(shí)施方案中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)KCNQ族、特別是KCNQ2子單元的鉀通道有影響。本發(fā)明在一個(gè)或多個(gè)下列試驗(yàn)中提供了顯示效果的化合物·“通過(guò)KCNQ2通道的相對(duì)流出量”其是測(cè)量化合物在靶通道的效價(jià)的度量·“最大電休克”其是通過(guò)電方法進(jìn)行的由非特異性CNS刺激作用誘發(fā)的發(fā)作的度量·“毛果蕓香堿誘發(fā)的發(fā)作”由毛果蕓香堿誘發(fā)的發(fā)作常常難以用許多存在的抗發(fā)作藥物治療，從而反映了“耐藥性發(fā)作”的模型·“電引發(fā)的發(fā)作-閾值試驗(yàn)”和“化學(xué)引發(fā)發(fā)作-閾值試驗(yàn)”這些模型測(cè)定了引發(fā)發(fā)作的閾值，因而是檢測(cè)化合物是否可以延遲發(fā)作開(kāi)始的模型。·“扁桃體誘發(fā)”用其作為疾病進(jìn)展的度量，正如在正常動(dòng)物中，當(dāng)動(dòng)物受到進(jìn)一步的刺激作用時(shí)，該模型中的發(fā)作變得更嚴(yán)重?！ぁ癈HO細(xì)胞中的電生理膜片-鉗記錄”和“卵母細(xì)胞中的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5通道的電生理記錄”在這些試驗(yàn)中，記錄了電壓-激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5電流。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是KCNQ2活性的，具有通過(guò)試驗(yàn)“通過(guò)KCNQ2通道的相對(duì)流出量”測(cè)定的、小于15000nM例如小于10000nM的EC50值。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是KCNQ2活性的，具有通過(guò)試驗(yàn)“通過(guò)KCNQ2通道的相對(duì)流出量”測(cè)定的、小于2000nM例如小于1500nM的EC50值。在又一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是KCNQ2活性的，具有通過(guò)試驗(yàn)“通過(guò)KCNQ2通道的相對(duì)流出量”測(cè)定的、小于200nM例如小于150nM的EC50值。試驗(yàn)“通過(guò)KCNQ2通道的相對(duì)流出量”描述如下。在一個(gè)實(shí)施方案中，在試驗(yàn)“最大電休克”中，化合物具有小于15mg/kg的ED50。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在試驗(yàn)“最大電休克”中，化合物具有小于5mg/kg的ED50。試驗(yàn)“最大電休克”描述如下。在一個(gè)實(shí)施方案中，在如下所述的試驗(yàn)“電引發(fā)的發(fā)作-閾值試驗(yàn)”和“化學(xué)引發(fā)發(fā)作-閾值試驗(yàn)”中，化合物具有小于5mg/kg的ED50。一些化合物具有很小的或臨床上微不足道的副作用。因而在不需要的化合物的鎮(zhèn)靜、低體溫和運(yùn)動(dòng)失調(diào)作用的模型中試驗(yàn)一些化合物。正如通過(guò)在一個(gè)旋轉(zhuǎn)棒上的行為所測(cè)定的，一些化合物，在抗驚厥效果和副作用例如運(yùn)動(dòng)活性的損傷或共濟(jì)失調(diào)作用之間，具有很大的治療指數(shù)。在發(fā)現(xiàn)副作用之前，在允許使用高劑量的患者中，這種化合物將會(huì)有更好的耐受性。從而治療的順應(yīng)性將是很好的，并且可以允許給予高劑量，使得對(duì)于其它藥物會(huì)另外具有副作用的患者治療更有效。本發(fā)明的非限制方面涉及按照下面實(shí)施方案1-10的化合物1.通式I的取代的嗎啉和硫代嗎啉衍生物其中q是0或1；W是O或S；X是CO；Z是O；R1和R2獨(dú)立地選自鹵素，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基和氰基；R3選自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；和R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫和Ar；以游離堿或其鹽的形式存在。2.按照實(shí)施方案1的化合物，所述化合物選自N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺；N-(2-氯-6-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3-環(huán)己基-丙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)硫代嗎啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-環(huán)戊基-乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)己基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁基酯；2-(4-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-環(huán)己基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)庚基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸芐基酯；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸2-氯-芐基酯；3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；辛酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；庚酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺；3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-對(duì)-甲苯基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-間-甲苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；和N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；3.一種藥物組合物，包括一或多種藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑和一或多種按照實(shí)施方案1和2的任一項(xiàng)的化合物。4.按照實(shí)施方案3的藥物組合物，用于增加哺乳動(dòng)物例如人類(lèi)的依賴(lài)于電位的鉀通道中離子流的用途。5.按照實(shí)施方案4的用途，用于治療對(duì)依賴(lài)于電位的鉀通道中增強(qiáng)的離子流敏感的病癥或疾病，這種病癥或疾病優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病。6.按照實(shí)施方案5的用途，其特征在于病癥或疾病選自發(fā)作病癥例如驚厥、癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)。7.按照實(shí)施方案5的用途，其特征在于病癥或疾病選自神經(jīng)性和偏頭痛障礙，例如異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏的疼痛、幻痛，與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛有關(guān)的神經(jīng)性疼痛。8.按照實(shí)施方案5的用途，其特征在于病癥或疾病選自焦慮病癥例如焦慮，廣泛性焦慮病癥，恐慌焦慮，強(qiáng)迫癥，社交恐怖癥，行為焦慮，外傷后的應(yīng)激反應(yīng)病癥，急性的應(yīng)激反應(yīng)，適應(yīng)障礙，疑病癥，分離焦慮病癥，廣場(chǎng)恐怖癥，特異的恐怖癥，由于通常的醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮病癥和物質(zhì)誘發(fā)的焦慮病癥。9.按照實(shí)施方案5的用途，其特征在于病癥或疾病選自神經(jīng)變性的病癥例如阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，AIDS誘發(fā)的腦病及其它由風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體和未知病原體所引起的感染涉及的腦病，克-雅病，帕金森氏癥，外傷誘發(fā)的神經(jīng)退行性變。10.按照實(shí)施方案5的用途，其特征在于病癥或疾病選自神經(jīng)元的興奮過(guò)度狀態(tài)例如在藥物戒除或沉醉狀態(tài)中。定義術(shù)語(yǔ)雜原子是指氮、氧或硫原子。鹵素是指氟、氯、溴或碘；措詞C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基，C2-6-烯基，或C2-6-炔基。術(shù)語(yǔ)C1-6-烷基是指具有從一至六個(gè)碳原子(包括首尾數(shù)在內(nèi))的支鏈或非支鏈烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。類(lèi)似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分別表示這種基團(tuán)具有從兩至六個(gè)碳原子、分別包括一個(gè)雙鍵和一個(gè)三鍵，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。措詞C1-10-烷(烯/炔)基是指C1-10-烷基，C2-10-烯基，或C2-10-炔基。術(shù)語(yǔ)C1-10-烷基是指具有從一至十個(gè)碳原子(包括首尾數(shù)在內(nèi))的支鏈或非支鏈烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，1-戊基，1-己基，1-庚基，1-辛基，1-壬基，1-癸基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。類(lèi)似地，C2-10-烯基和C2-10-炔基分別表示這種基團(tuán)具有從兩至十個(gè)碳原子、分別包括一個(gè)雙鍵和一個(gè)三鍵，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基。措詞C3-8-環(huán)烷(烯)基是指C3-8-環(huán)烷基-或環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烷基表示具有三至八個(gè)C-原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不局限于環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，[1.1.1]二環(huán)戊基，二環(huán)[2.2.1]庚基，[2.2.2]二環(huán)辛基和[3.3.0]二環(huán)辛基，等等。術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烯基表示具有三到八個(gè)C原子且包含一個(gè)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)。術(shù)語(yǔ)鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包括但不局限于三氟甲基。類(lèi)似地，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基表示被-個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C3-8-環(huán)烷(烯)基。在措詞鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，術(shù)語(yǔ)C1-6-烷(烯/炔)基和鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基如以上所定義。當(dāng)兩個(gè)相鄰取代基與它們所連接的芳香基一起形成任選含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子的4-8元環(huán)時(shí)，則環(huán)系由4-8個(gè)選自4-8個(gè)碳原子和0-3個(gè)雜原子的原子形成，雜原子選自N、S或O。這種兩個(gè)相鄰的取代基可以一起形成-(CH2)a-CH2-，-CH＝CH-(CH2)b-，-CH2-CH＝CH-(CH2)c，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)a-O-，-O-(CH2)b-O-，-CH2-O-(CH2)c-O-，-CH2-O-CH2-O-CH2-，-(CH2)a-S-，-S-(CH2)b-S-，-CH2-S-(CH2)c-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，-(CH2)a-NH-，-NH-(CH2)b-NH-，-CH2-NH-(CH2)c-NH-，-CH＝CH-NH-，-O-(CH2)b-NH-，-CH2-O-(CH2)c-NH-或-O-(CH2)c-NH-CH2-，-S-(CH2)b-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-或-N＝CH-S-或-N＝N-NH-，其中b是1、2或3，a是2、3或4，c是1或2。術(shù)語(yǔ)Ar是指任選取代的5-10個(gè)碳原子的芳香族系統(tǒng)，其中0、1、2、3或4個(gè)碳原子可以被獨(dú)立選自N、S或O的雜原子代替。這種Ar基團(tuán)的例子是任選取代的苯基，任選取代的萘基，任選取代的吡啶，任選取代的噻吩，任選取代的呋喃，任選取代的噻唑，任選取代的喹啉，任選取代的吲哚，任選取代的2，3-二氫-苯并呋喃，任選取代的嘧啶，任選取代的吡咯和任選取代的唑。Ar可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地是下列的取代基取代羥基，鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-烷(烯/炔)基氧基，?；?，硝基或氰基，-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-N-(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-NH2，-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-N-(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-S-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2和-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基；或兩個(gè)相鄰取代基可以與它們所連接的芳香基一起形成4-8元環(huán)，其任選含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子。當(dāng)Ar被CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基或CO-N-(C1-6-烷(烯/炔)基)2取代時(shí)，則CO基團(tuán)的碳原子與Ar連接。當(dāng)Ar被NH2、NH-C1-6-烷(烯/炔)基或N(C1-6-烷(烯/炔)基)2取代時(shí)，則氮原子與Ar相連接。當(dāng)Ar被-S-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2N-(C1-6-烷(烯/炔)基)2或-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基取代時(shí)，則硫原子與Ar相連接。術(shù)語(yǔ)酰基是指甲?；?，C1-6-烷(烯/炔)基羰基，C3-8-環(huán)烷(烯)基羰基，Ar-羰基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和Ar如以上所定義。術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基；表示其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和Ar如以上所定義的這種基團(tuán)。類(lèi)似地，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基表示其中C3-8-環(huán)烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基如以上所定義的這種基團(tuán)。措詞Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基和Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基表示其中C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基和Ar如以上所定義的這種基團(tuán)。藥物組合物本發(fā)明也涉及藥物組合物。本發(fā)明的化合物或其鹽可以單獨(dú)或在與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的組合中、以單次量或多次量的形式給予。按照本發(fā)明的藥物組合物可以按照傳統(tǒng)方法，例如在RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，Gennaro，Ed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，1995中公開(kāi)的那些，與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的輔藥和賦形劑來(lái)配制。可以將藥物組合物具體地配制成用于任何合適的給藥途徑，例如口服，直腸，鼻，肺，局部(包括頰和舌下)，透皮，腦池內(nèi)，腹膜內(nèi)，陰道和腸胃外(包括皮下，肌肉內(nèi)，鞘內(nèi)，靜脈注射和皮內(nèi))途徑，優(yōu)選口服途徑。應(yīng)理解，優(yōu)選的途徑將根據(jù)所治療的患者的一般條件和年齡、所治療病癥或疾病的性質(zhì)和選擇的活性組分。通過(guò)將本發(fā)明化合物與藥學(xué)可接受的載體混合形成的藥物組合物，可以容易地以各種適合于公開(kāi)的給藥途徑的劑型給予。制劑可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法方便地存在于單位劑型中。本發(fā)明的化合物通常以游離物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽的形式使用。一個(gè)實(shí)例是具有游離堿應(yīng)用性的化合物的酸加成鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有游離酸時(shí)，這種鹽可以以常規(guī)的方式、通過(guò)用化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)可接受的酸處理本發(fā)明游離堿的溶液或懸浮液來(lái)制備。代表性的例子如上所述。用于口服的藥物組合物可以是固體或液體。適合于口服的固體劑型包括例如膠囊、片劑、糖衣丸、藥丸、糖錠、粉末、顆粒劑和巧克力形條(tablette)，例如放入硬膠囊中的粉末或小丸形式，或例如片劑或糖錠形式。其中恰當(dāng)?shù)氖牵凑毡绢I(lǐng)域熟知的方法，可以將口服藥物組合物制備成帶有包衣的制劑，例如腸溶衣，或可以將它們配制，以便提供活性組分的控制釋放，例如持續(xù)或延長(zhǎng)釋放。用于口服的液體劑型包括例如溶液，乳狀液，懸浮液，糖漿液和酏劑。適合于口服的本發(fā)明制劑，可以以分散單位形式提供，例如膠囊或片劑，每個(gè)含有預(yù)定數(shù)量的活性組分，并且其可以包括合適的賦形劑。此外，口服適宜的制劑可以是粉末或顆粒劑、在含水或非水液體中的溶液或懸浮液、或水包油或油包水液體乳液的形式。合適的藥學(xué)載體包括惰性固體稀釋劑或填料，無(wú)菌含水溶劑和各種有機(jī)溶劑。固體載體的例子是乳糖，白土，蔗糖，環(huán)糊精，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸，纖維素的低級(jí)烷基醚，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，樹(shù)膠等等。液體載體的例子是糖漿，花生油，橄欖油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧乙烯和水。載體或稀釋劑可以包括任何本領(lǐng)域已知的持續(xù)釋放物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)地或與石蠟混合?？梢允褂猛ǔ１挥糜诒热缰⒄{(diào)味、防腐等等目的的任何輔藥或添加劑，條件是它們與活性組分是相容的。固體載體的量可以改變，但通常從約25mg至約1g。如果使用液體載體，制劑可以是糖漿、乳狀液、軟膠囊、無(wú)菌注射液例如含水或非水液體懸浮液或溶液的形式。片劑可以通過(guò)以下方法制備將活性組分與普通的輔藥和/或稀釋劑混合，隨后將混合物在常規(guī)的壓片機(jī)中壓制。用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無(wú)菌的含水和非水可注射溶液，分散體，懸浮液或乳狀液以及使用之前可在無(wú)菌注射溶液或分散體中重新組成的無(wú)菌粉末。長(zhǎng)效可注射制劑同樣包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對(duì)于腸胃外給藥，可以使用本發(fā)明化合物在無(wú)菌含水溶液、含水丙二醇、含水維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的話(huà)，應(yīng)該適當(dāng)緩沖這種含水的溶液，并且用足夠的鹽水或葡萄糖首先使液體稀釋劑成為等滲的。含水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。使用的無(wú)菌水介質(zhì)可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)很容易地得到。注射溶液可以通過(guò)將活性組分和可能的添加劑溶解在部分注射溶劑中，優(yōu)選無(wú)菌水，將溶液調(diào)至所需體積，將溶液無(wú)菌處理并將其裝到適宜的安瓿或管瓶中來(lái)制備?？梢约尤氡绢I(lǐng)域慣用的任何適宜的添加劑，比如張度劑，防腐劑，抗氧化劑，等等。其它合適的給藥形式包括栓劑，噴霧劑，膏劑，霜?jiǎng)z，吸入劑，皮膚貼片，植入片等等。典型的口服劑量每天約0.001至約100mg/kg體重的范圍，優(yōu)選每天從約0.01至約50mg/kg體重，且更優(yōu)選每天從約0.05至約10mg/kg體重，以單次或多次量例如1至3次量給藥。準(zhǔn)確的劑量將根據(jù)給藥的頻率和方式，所治療患者的性別、年齡、體重和一般條件，所治療病癥或疾病和所治療的任何伴生疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重度，及其它對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的因素。制劑可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法方便地存在于單位劑型中。每天用于口服一或多次的典型單位劑型，每天例如1至3次，可以含有從0.01至約1000mg，例如約0.01至約100mg，優(yōu)選從大約0.05至大約500mg，且更優(yōu)選從約0.5mg至約200mg。用于腸胃外途徑例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)和類(lèi)似的給藥，典型劑量大約是口服使用劑量的一半。本發(fā)明的制劑配方的典型實(shí)例如下1)按照游離堿計(jì)算，含有5.0mg本發(fā)明化合物的片劑式I的化合物5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羥丙基纖維素2.4mg微晶纖維素19.2mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉類(lèi)型A2.4mg硬脂酸鎂0.84mg2)按照游離堿計(jì)算，含有0.5mg本發(fā)明化合物的片劑式I的化合物0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚烯吡酮1.8mg微晶纖維素14.4mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉類(lèi)型A1.8mg硬脂酸鎂0.63mg3)每毫升糖漿含有下列式I的化合物25mg山梨糖醇500mg羥丙基纖維素15mg甘油50mg羥苯甲酸甲酯1mg羥苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005mL調(diào)味劑0.05mg糖精鈉0.5mg水加至1mL4)每毫升注射溶液含有式I的化合物0.5mg山梨糖醇5.1mg乙酸0.05mg糖精鈉0.5mg水加至1mL通過(guò)表述，本發(fā)明的化合物是指本文描述的式I的實(shí)施方案的任一項(xiàng)。在進(jìn)一步方面中，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明化合物的方法，如下所述。本發(fā)明化合物的制備通式I的本發(fā)明的化合物，其中q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如以上所定義，可以通過(guò)反應(yīng)路線表示的方法來(lái)制備，如下所述反應(yīng)路線1反應(yīng)路線2反應(yīng)路線3反應(yīng)路線4反應(yīng)路線5反應(yīng)路線6反應(yīng)路線7在通式I-XV的化合物中，q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式I所定義。通式II、III、VI、VIII和XI的化合物可以從商業(yè)渠道獲得，或通過(guò)為本領(lǐng)域熟練的化學(xué)工作者所知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備?；蛘撸ㄊ絀II的化合物，其中R2是鹵素例如Cl、Br或I(反應(yīng)路線1)，是利用本領(lǐng)域技術(shù)熟練的化學(xué)工作者熟知的、在合適的溶劑例如乙酸中、用合適的親電子試劑例如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺、溴、碘或氯化碘(iodochloride)進(jìn)行區(qū)域選擇性親電芳香取代獲得的，如“Electrophilichalogenations”byP.B.D.delaMare，CambridgeUniversityPress，Cambridge，1976所述?？梢詫⑼ㄊ絀II，IX和XIII化合物(反應(yīng)路線1，4和6)的硝基用合適的還原劑例如鋅或鐵粉、在酸例如乙酸或氫氯酸水溶液的存在下還原，或在合適的氫化催化劑例如鈀/活性碳的存在下、在合適的溶劑例如甲醇、乙醇或四氫呋喃中，在合適的溫度或在超聲波照射下用氫氣或甲酸銨還原，分別獲得通式IV，V和XIV的苯胺?；蛘?，可以在本領(lǐng)域化學(xué)工作者熟知的條件下使用氯化錫(II)或連二亞硫酸鈉作為還原劑來(lái)還原。通式I和VII的化合物(反應(yīng)路線1，2，3和4)可以通過(guò)在有或者沒(méi)有加入堿，例如吡啶、三烷基胺、碳酸鉀、氧化鎂或醇鋰、鈉或鉀的情況下，在一種合適的溶劑，例如乙酸乙酯、二烷、四氫呋喃、乙腈或乙醚中，在適宜的溫度下，例如室溫或回流溫度下，使通式V和VI的化合物分別與合適的親電子試劑，例如，但不局限于，合適取代的羧酸酰氯、羧酸酰溴、羧酸酰碘、羧酸酐、活化酯、氯甲酸酯反應(yīng)來(lái)制備?；蛘撸ㄊ絀和V(反應(yīng)路線2和3)的化合物可以通過(guò)在合適取代的通式VII和VI化合物和合適取代的嗎啉或硫代嗎啉之間的鈀催化C-N鍵-形成反應(yīng)來(lái)制備，如S.L.Buchwald等人在(M.C.Harris，X.HangandS.L.Buchwald，OrganicLetters，2002，4，2885)中所描述。通式V和XV的化合物(反應(yīng)路線1和6)可以通過(guò)在有或者沒(méi)有加入堿，例如三烷基胺、碳酸鉀或醇鋰、鈉或鉀的情況下，在合適的溶劑，例如二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在適宜的溫度下，例如室溫或回流溫度下，使通式IV和XIV的化合物與合適取代的二(2-鹵代乙基)醚反應(yīng)來(lái)制備?；蛘?，通式V的化合物(反應(yīng)路線3)可以通過(guò)在鈀催化劑，例如二(二亞芐基丙酮)鈀外加合適的膦配體，例如(±)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘的存在下，在堿例如碳酸鉀或醇鋰、鈉或鉀的存在下，在合適的溶劑，例如甲苯或四氫呋喃中，在適宜的溫度下，例如室溫或回流溫度下，使通式VI的化合物與合適取代的嗎啉或硫代嗎啉衍生物反應(yīng)來(lái)制備。通式IX的化合物(反應(yīng)路線4)可以通過(guò)在有或者沒(méi)有加入堿，例如碳酸鉀的情況下，在合適的溶劑，例如二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在適宜的溫度下，例如室溫或回流溫度下，使通式VIII的化合物與合適取代的嗎啉或硫代嗎啉反應(yīng)來(lái)制備。通式I的化合物，其中R2是Ar或Het(反應(yīng)路線5)，可以利用本領(lǐng)域熟練的化學(xué)師已知的交叉偶合反應(yīng)，例如Suzuki偶合，Stille偶合，或其它過(guò)渡金屬催化交叉偶合反應(yīng)，從通式X的化合物制備(D.W.Knight，″Couplingreactionsbetweensp2carboncenters″inComprehensiveOrganicSynthesis，v.3，pp.481-520，PergamonPress，1991)。通式VI的化合物(反應(yīng)路線7)，可以利用本領(lǐng)域熟練的化學(xué)師熟知的親電芳香取代反應(yīng)，用合適的親電試劑例如N-溴代琥珀酰亞胺或溴，在合適的溶劑例如乙酸中，從通式XI的化合物制備，如P.B.D.delaMare和J.H.Ridd所述，″Preparativemethodsofaromatichalogenation″inAromaticsubstitutions，pp.105-115，ButterworthsScientificPublications，London，1959。通式XII的化合物(反應(yīng)路線6)可以通過(guò)在有或者沒(méi)有加入堿，例如吡啶、三烷基胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氧化鎂或醇鋰、鈉或鉀的情況下，在合適的溶劑，例如吡啶、乙酸乙酯、二烷、四氫呋喃、乙腈或乙醚中，在適宜的溫度例如室溫或回流溫度下，使通式XI的化合物與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)來(lái)制備。通式XIII的化合物(反應(yīng)路線6)可以從通式XII的化合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)熟練的化學(xué)師已知的硝化反應(yīng)，例如在合適的溶劑，如冰醋酸、乙酸酐、三氟乙酸、濃硫酸或其混合物中，在合適的溫度下與濃硝酸、亞硝酸鈉或硝酸鈉反應(yīng)，來(lái)制備，例如，如P.B.D.delaMare和J.H.Ridd所述，″Preparativemethodsofnitration″inAromaticsubstitutions，pp.48-56，ButterworthsScientificPublications，London，1959。通式V(反應(yīng)路線6)的化合物可以通過(guò)在強(qiáng)酸性條件例如硫酸水溶液或氫氯酸水溶液下，在合適的溫度，例如室溫或回流溫度下，處理通式XV的化合物來(lái)制備。實(shí)施例LC-MS分析數(shù)據(jù)是在裝有常壓光電離和ShimadzuLC-8A/SLC-10ALC體系的PESciexAPI150EX儀器上獲得的。柱具有3.5μm顆粒尺寸的30×4.6mmWatersSymmetryC18柱；溶劑體系A(chǔ)＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法于4分鐘內(nèi)用90％A到100％B線性梯度洗脫，流速為2毫升/分鐘。純度通過(guò)UV(254納米)和ELSD示蹤積分測(cè)定。保留時(shí)間(tR)以分鐘表示。制備LC-MS-純化是在相同的儀器上用常壓化學(xué)電離進(jìn)行的。柱50×20mmYMCODS-A，顆粒尺寸為5μm；方法于7分鐘內(nèi)用80％A到100％B線性梯度洗脫，流速為22.7毫升/分鐘。級(jí)份收集是通過(guò)分流的MS檢測(cè)進(jìn)行的。LC-MS-TOF(TOF＝飛行時(shí)間)分析數(shù)據(jù)是在配備有Waters2488/Sedex754檢測(cè)器系統(tǒng)的微質(zhì)譜LCT4-通道(micromassLCT4-ways)MUX上獲得的。柱具有3.5μm顆粒尺寸的30×4.6mmWatersSymmetryC18柱；溶劑體系A(chǔ)＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法于4分鐘內(nèi)用90％A到100％B線性梯度洗脫，流速為2毫升/分鐘。純度通過(guò)UV(254納米)和ELSD示蹤積分測(cè)定。保留時(shí)間(tR)以分鐘表示。GC-MS數(shù)據(jù)是在配備了與VarianSaturn2000iontrap質(zhì)譜儀偶聯(lián)的phenomenex柱(ZebronZB-5，長(zhǎng)度15米，內(nèi)徑0.25毫米)的VarianCP3800氣相色譜儀上獲得的。方法持續(xù)時(shí)間15分鐘，柱流速1.4毫升/分鐘(載氣是氦)，烘箱升溫梯度0-1分鐘，60℃；1-13分鐘，60-300℃；13-15分鐘，300℃。使用BrukerAvanceDRX500儀器、在500.13MHz處記錄1H-NMR波譜。使用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲基亞砜(99.8％D)作為溶劑。使用TMS作為內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移值以ppm-值表示。用下面的縮寫(xiě)來(lái)表示NMR信號(hào)的多重性s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙二重峰，ddd＝雙雙二重峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰和b＝寬的單峰。微波實(shí)驗(yàn)使用得自于Milestone的PersonalChemistry或MilestoneMicrosynth儀器的Emrys合成器或Emrys優(yōu)化器EXP，在密封的加工管瓶中進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)在微波儀器中加熱時(shí)，它在下一工序前被冷卻到25℃。中間體的制備2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺。將雙(二亞芐基丙酮)鈀(2.88克)和(±)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(4.69克)加入到干燥的甲苯(175毫升，用氬氣吹掃)中，并在氬氣氛圍下攪拌15分鐘。隨后加入叔丁醇鉀(7.06克)，嗎啉(8.7毫升)和4-溴-2，6-二甲苯胺(10.03克)。在氬氣氛圍下將反應(yīng)混合物加熱至回流，回流16小時(shí)，冷卻，并通過(guò)二氧化硅(200克)過(guò)濾。加入鹽水(250毫升)，并將混合物用乙酸乙酯(3×200毫升)提取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品溶于乙醚(250毫升)，通過(guò)二氧化硅(200克)過(guò)濾，并真空濃縮，提供8.5克(41％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的深色油。產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。GC-MS(m/z)206(M+)；tR＝6.90。1HNMR(500MHz，CDCl3)2.18(s，6H)，3.02(m，4H)，3.85(m，4H)，6.62(b，2H)。N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺。將4-溴-2，6-二甲苯胺(5.92克)和環(huán)戊基乙酰氯(4.87毫升)溶于乙腈(26毫升)，并在密封的微波加工管瓶中加熱到150℃，加熱10分鐘。將反應(yīng)冷卻至0℃，濾出產(chǎn)物，用冷乙腈(50毫升)洗滌，得到8.43克(產(chǎn)率92％)標(biāo)題化合物的褐色固體。粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。LC-MS(m/z)312(MH+)；tR＝3.10，(UV，ELSD)89％，99％。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.22(m，2H)，1.52(m，2H)，1.63(m，2H)，1.77(m，2H)，2.06(s，6H)，2.31(m，1H)，2.64(d，2H)，7.15(s，2H)，9.98(b，1H)。2-溴-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺。將溴(0.60毫升)溶于乙酸(11毫升)，逐滴加入到4-硝基-2-三氟甲基-苯胺(2.4克)的乙酸(12毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，加熱2.5小時(shí)，傾倒到水(400毫升)里，并過(guò)濾。將收集的固體用水(200毫升)洗滌，并真空干燥，提供3.03克(91％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的黃色固體。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)7.08(s，2H)，8.23(d，1H)，8.51(d，1H)。2-溴-6-三氟甲基-苯-1，4-二胺。將氯化氫水溶液(2M，45毫升)慢慢地加入到鋅粉(8.6克)和2-溴-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺(2.5克)在四氫呋喃(50毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，過(guò)濾并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)中和。加入水(100毫升)，并將混合物用乙酸乙酯(2×100毫升)提取。將合并的有機(jī)相用水(2×200毫升)和鹽水(200毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，提供2.22g(98％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物紅色固體。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)4.55(s，2H)，4.91(s，2H)，6.76(d，1H)，7.01(d，1H)。2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺。將2-溴-6-三氟甲基-苯-1，4-二胺(2.21克)，二(2-溴乙基)醚(1.30毫升)和N，N-二異丙基-乙胺(4.64毫升)在N，N-二甲基甲酰胺(19毫升)中混合，并在密封的微波加工管瓶中加熱到180℃，加熱30分鐘。加入飽和碳酸氫鹽水溶液(100毫升)，并將粗品混合物用乙酸乙酯(100毫升)提取。將有機(jī)相用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)品用急驟層析法純化，提供1.78克(63％)標(biāo)題化合物的黃色固體。LC-MS(m/z)326(MH+)；tR＝2.54，(UV，ELSD)83％，75％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.99(m，4H)，3.70(m，4H)，5.00(s，2H)，7.00(d，1H)，7.38(d，1H)。2，5-二氨基-3-氯-芐腈。將氯化氫水溶液(12M，5.3毫升)慢慢地加入到鋅粉(2.01克)和2-氨基-3-氯-5-硝基-芐腈(0.50克)在四氫呋喃(40毫升)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用飽和碳酸鈉水溶液(50毫升)中和，并用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，提供0.42g(99％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物紅色固體。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)4.89(s，2H)，5.13(s，2H)，6.64(d，1H)，6.89(d，1H)。2-氨基-3-氯-5-嗎啉-4-基-芐腈。將2，5-二氨基-3-氯-芐腈(387毫克)，二(2-溴乙基)醚(0.35毫升)和N，N-二異丙基-乙胺(1.25毫升)在N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)中混合，并在密封的微波加工管瓶中加熱到180℃，加熱30分鐘。加入飽和碳酸氫鹽水溶液(20毫升)，并將粗品混合物用乙酸乙酯(20毫升)提取。將有機(jī)相用水(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，提供0.50g(91％)的標(biāo)題化合物褐色固體。LC-MS(m/z)238(MH+)；tR＝2.31，(UV，ELSD)85％，95％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.97(m，4H)，3.69(m，4H)，5.59(s，2H)，7.04(d，1H)，7.29(d，1H)。-氨基甲酸叔丁基酯。在0℃下向攪拌的氨基甲酸叔丁基酯(0.22克)的乙腈(6毫升)溶液中順序加入氫氧化鈉(52毫克)的水(5毫升)溶液；2分鐘之后，加入次氯酸叔丁酯(139μl)；10分鐘之后，加入在水(1毫升)中的鋨酸(VI)鉀二水合物(9毫克)；1分鐘之后，加入在乙腈(4毫升)中的氫化奎寧(蒽醌-1，4-二基)二醚(26毫克)；3分鐘之后，加入乙腈(6.7毫升)和磷酸鹽緩沖液(3.3毫升，0.5M，pH值7.65)；5分鐘之后，加入足夠的磷酸二氫鈉一水合物，以使pH值＝7.65；和最后加入4-氟苯乙烯。將反應(yīng)在25℃下攪拌3小時(shí)之后，用在水(2毫升)中的亞硫酸鈉(0.20克)在0℃下猝滅。分離各相，將水層用乙酸乙酯(3×20毫升)提取。將合并的有機(jī)相用水(1×50毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并用急驟層析法純化，提供90毫克(57％)的標(biāo)題化合物無(wú)色油。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.18(m，1H)，3.23(m，1H)，3.44(m，1H)，4.83(m，1H)，4.92(b，1H)，7.04(t，2H)，7.34(m，2H)。類(lèi)似地制備下面的化合物[2-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。產(chǎn)率82％。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.44(s，9H)，3.26(m，1H)，3.52(m，2H)，4.40(b，1H)，4.92(b，1H)，7.49(d，2H)，7.61(d，2H)。-氨基甲酸叔丁基酯。產(chǎn)率61％。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.44(s，9H)，3.32(m，1H)，3.51(m，1H)，4.23(m，1H)，5.08(b，1H)，5.19(b，1H)，7.20(m，1H)，7.28(m，1H)，7.59(m，1H)。2-(4-氟-苯基)-嗎啉。將[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(90毫克)的二氯甲烷(1毫升)和三氟乙酸(1毫升)溶液在25℃攪拌1小時(shí)，而后真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(5ml)和飽和碳酸鉀水溶液(5ml)之間分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并再溶解在干燥四氫呋喃(3mL)和三乙胺(54μL)中。在0℃，逐滴加入氯乙酰氯(31μL)的干燥四氫呋喃(1毫升)溶液。30分鐘之后，用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應(yīng)，并用水/鹽水(1∶1，3×10mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并再溶解在叔丁醇(5mL)中。加入叔丁醇鉀(79mg)，并在25℃攪拌該反應(yīng)1.5小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(30mL)淬滅，并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并與甲苯(2×5mL)共同蒸發(fā)。在氬氣氛圍中，將殘余物溶于干燥甲苯(5mL)中，并用雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(70％，在甲苯中，205μL)滴加處理，并在25℃攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)在0℃用10％氫氧化鈉水溶液(5mL)猝滅，并用乙醚(2×15mL)提取該混合物。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，提供60毫克(94％)的標(biāo)題化合物無(wú)色油。LC-MS(m/z)182(MH+)；tR＝1.06，(UV，ELSD)78％，98％。類(lèi)似地制備下面的化合物2-(4-三氟-苯基)-嗎啉。產(chǎn)率85％。LC-MS(m/z)232(MH+)；tR＝1.59，(UV，ELSD)79％，99％。2-(2-氯-苯基)-嗎啉。產(chǎn)率86％。LC-MS(m/z)198(MH+)；tR＝1.21，(UV，ELSD)66％，99％。4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺。向溶于乙腈(200毫升)中的2-甲氧基-6-甲基-苯胺(10.0克)中加入N-溴代琥珀酰亞胺(14.3克)，并將反應(yīng)混合物在密封的微波處理容器中加熱至145℃，保持15分鐘。將粗品混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醚(200mL)稀釋?zhuān)脷溲趸c(2M，2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，通過(guò)急驟層析純化，提供3.4g(26％)的標(biāo)題化合物黑色固體。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.06(s，3H)，3.77(s，3H)，4.55(s，2H)，6.78(d，1H)，6.82(d，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物4-溴-2-甲基-6-三氟甲基-苯胺。產(chǎn)率80％。GC-MS(m/z)254(M+)；tR＝3.73。2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺。將雙(二亞芐基丙酮)鈀(0.63克)和(2’-二環(huán)己基phophanyl-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(0.68克)加入到干燥甲苯(100毫升，用氬氣吹掃)中，并在氬氣氛圍中攪拌15分鐘。隨后加入叔丁醇鉀(3.70克)、嗎啉(4.0毫升)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺(3.40克)。在氬氣氛圍下將反應(yīng)混合物加熱至回流，回流16小時(shí)，冷卻，并通過(guò)二氧化硅(50克)過(guò)濾。加入氫氧化鈉(2M，200毫升)，并用乙酸乙酯(3×200mL)提取該混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水(1×200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)品用急驟層析法純化，提供1.0克(29％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的黑油。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.05(s，3H)，2.91(t，4H)，3.69(t，4H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，6.23(d，1H)，6.39(d，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺。產(chǎn)率28％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.13(s，3H)，2.93(t，4H)，3.70(t，4H)，4.67(s，2H)，6.75(d，1H)，6.99(d，1H)。4-(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-嗎啉。將2，4，6-三氟硝基苯(4.95克)和碳酸鉀(4.63克)在干燥二甲基亞砜(40毫升)中混合，并在氬氣氛圍中冷卻至10℃。加入嗎啉(2.56毫升)，并使反應(yīng)混合物升溫至25℃，在氬氣氛圍中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。加入鹽水(50毫升)，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗品用急驟層析法純化，提供2.49克(37％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的黃色固體。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.43(t，4H)，3.69(t，4H)，6.87(d，2H)。2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯胺。將濃鹽酸(4.2毫升)慢慢地加入到冷卻至0℃的鋅粉(3.3克)和4-(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-嗎啉(2.49克)在四氫呋喃(40毫升)的混合物中。然后將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)、在25℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土(10克)過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)急驟層析法純化，提供1.96克(90％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的白色固體。GC-MS(m/z)214(M+)；tR＝5.83。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.94(t，4H)，3.69(t，4H)，4.53(s，2H)，6.57(m，2H)。2-氯-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺。將4-硝基-2-三氟甲基-苯胺(5.6g)和N-氯代琥珀酰亞胺(4.0克)懸浮在乙腈(15毫升)中，并在密封的微波處理管瓶中加熱到150℃，保持10分鐘。加入乙酸乙酯(80毫升)，并將有機(jī)相用5％NaOH水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并真空濃縮。將粗產(chǎn)品用急驟層析法純化，提供4.9克(75％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物的黃色固體。1HNMR(500MHz，CDCl3)5.35(b，2H)，8.35(b，1H)，8.37(b，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物2-氯-6-甲基-4-硝基-苯胺。產(chǎn)率95％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.22(s，3H)，6.56(b，2H)，7.89(d，1H)，8.00(d，1H)。N-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺。將2-氯-6-甲基-4-硝基-苯胺(6.0克)和環(huán)戊基乙酰氯(5.1克)溶于乙腈(45毫升)中，并在密封的微波處理容器中加熱到150℃，保持20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物，用冷乙腈洗滌，提供5.5克(58％)標(biāo)題化合物黃色固體。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.24(m，2H)，1.58(m，4H)，1.78(m，2H)，2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.38(d，2H)，8.15(d，1H)，8.18(d，1H)，9.83(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物N-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率72％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，3.77(s，2H)，7.10(dt，1H)，7.21(m，2H)，7.39(m，1H)，8.14(d，1H)，8.19(d，1H)，10.15(s，1H)。2-氯-6-三氟甲基-苯-1，4-二胺。將乙酸(13毫升)慢慢地加入到鋅粉(12.4克)和2-氯-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺(4克)在四氫呋喃(40毫升)的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，通過(guò)二氧化硅過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)品用急驟層析法純化，提供2.9克(83％)標(biāo)題化合物的黑色固體。1HNMR(500MHz，CDCl3)3.44(b，2H)，4.16(b，2H)，6.77(d，1H)，6.86(d，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺。產(chǎn)率69％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.21(m，2H)，1.57(m，4H)，1.76(m，2H)，2.00(s，3H)，2.23(d，2H)，2.26(m，1H)，5.23(s，2H)，6.36(d，1H)，6.48(d，1H)，8.98(s，1H)。N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率88％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.90(s，3H)，3.62(s，2H)，5.26(s，2H)，6.35(d，1H)，6.49(d，1H)，7.07(dt，1H)，7.20(m，2H)，7.37(m，1H)，9.34(s，1H)。2-氯-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺。將2-氯-6-三氟甲基-苯-1，4-二胺(2.9克)、二(2-氯乙基)醚(1.7毫升)和碘化鈉(516毫克)混合在乙腈(45毫升)中，并在密封的微波處理容器中加熱到165℃，保持1小時(shí)。將粗品混合物真空濃縮，再溶解在乙酸乙酯(100mL)中，并用水(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并真空濃縮。將粗產(chǎn)品用急驟層析法純化，提供940毫克(24％)標(biāo)題化合物的黑油。1HNMR(500MHz，CDCl3)3.02(m，4H)，3.84(m，4H)，4.30(b，2H)，6.97(d，1H)，7.06(d，1H)。N-(2，6-二異丙基-4-硝基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。將2，6-二異丙基-苯胺(1.80毫升)和對(duì)甲苯磺酰氯(2.00克)溶于吡啶(4毫升)中，并在密封的微波處理管瓶中加熱到160℃，保持10分鐘。將得到的漿液用乙酸乙酯(10ml)稀釋?zhuān)⒂名}酸(2M，10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并懸浮在65％硝酸(15mL)和水(60mL)中。依次加入乙酸(60毫升)和亞硝酸鈉(0.99克)，并將反應(yīng)混合物加熱到100℃，保持12小時(shí)。將混合物冷卻到25℃，并傾倒在冰水(200mL)中，過(guò)濾，提供2.07g(58％)標(biāo)題化合物黃色固體。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.06(d，12H)，2.43(s，3H)，3.19(m，2H)，6.29(s，1H)，7.28(d，2H)，7.59(d，2H)，7.97(s，2H)。N-(4-氨基-2，6-二異丙基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。向N-(2，6-二異丙基-4-硝基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(3.72克)的乙醇(50毫升)懸浮液中加入氯化亞錫(II)二水合物(11.2克)，并將混合物加熱到80℃，保持1.5小時(shí)。然后將其倒在冰(300mL)上，用固體氫氧化鈉(20g)產(chǎn)生強(qiáng)堿性，并用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將懸浮液過(guò)濾，并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品用急驟層析法純化，提供2.60克(76％)標(biāo)題化合物灰白色固體。1HNMR(500MHz，CDCl3)0.95(d，12H)，2.40(s，3H)，3.02(m，2H)，3.68(b，2H)，5.74(s，1H)，6.39(s，2H)，7.23(d，2H)，7.60(d，2H)。2，6-二異丙基-4-嗎啉-4-基-苯胺。將N-(4-氨基-2，6-二異丙基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(346毫克)、二(2-溴乙基)醚(151μL)、N，N-二異丙基-乙胺(0.53毫升)和N-甲基吡咯烷(1.0毫升)的混合物在密封的微波處理管瓶中加熱到180℃，保持20分鐘。將混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋?zhuān)名}水(30mL)和飽和碳酸鉀水溶液(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。將有機(jī)相真空濃縮，并再溶解在硫酸(1.9mL)和水(0.1mL)的混合物中，在40℃攪拌3小時(shí)。加入冰(30mL)和水(30mL)，并將混合物用固體碳酸鉀堿化。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)提取，并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，提供260毫克(99％)標(biāo)題化合物白色固體。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.26(d，12H)，2.95(m，2H)，3.06(m，4H)，3.49(b，2H)，3.87(m，4H)，6.69(s，2H)。N-(2，6-二乙基-4-硝基苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。在密封的微波處理管瓶中將2，6-二乙基-苯胺(1.57毫升)和對(duì)甲苯磺酰氯(2.00克)溶于吡啶(4毫升)中，并加熱到160℃，保持10分鐘。將得到的漿液用乙酸乙酯(10ml)稀釋?zhuān)⒂名}酸(2M，10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并懸浮在65％硝酸(15mL)和水(60mL)中。依次加入乙酸(60毫升)和亞硝酸鈉(0.99克)，并將反應(yīng)混合物加熱到100℃，保持12小時(shí)。將混合物冷卻到25℃，并傾倒在冰水(200mL)中，用固體氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯提取(3×50mL)。將合并的有機(jī)相用鹽水(1×100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，提供0.31g(9％)的標(biāo)題化合物黃色稠漿液。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.98(t，6H)，2.34(s，3H)，3.30(m，4H)，7.25(d，2H)，7.52(d，2H)，7.80(s，2H)。N-(4-氨基-2，6-二乙基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。將連二亞硫酸鈉(772毫克)水溶液(6毫升)加入到N-(2，6-二乙基-4-硝基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(309毫克)的四氫呋喃(6毫升)溶液中，并將得到的混合物在50℃攪拌20小時(shí)。冷卻之后，用碳酸鉀將水飽和，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過(guò)急驟層析純化，提供70毫克(25％)的標(biāo)題化合物灰白色固體。將產(chǎn)物直接在下面反應(yīng)中使用，不需要光譜表征。N-(2，6-二乙基-4-嗎啉-4-基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。將N-(4-氨基-2，6-二乙基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(70毫克)、二(2-溴乙基)醚(33μL)、N，N-二異丙基-乙胺(115μL)和N-甲基吡咯烷(0.3毫升)的混合物在密封的微波處理管瓶中加熱到180℃，保持20分鐘。將混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋?zhuān)名}水(30mL)和飽和碳酸鉀水溶液(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。將有機(jī)相真空濃縮，提供78毫克(91％)標(biāo)題化合物。LC-MS(m/z)389(MH+)；tR＝2.77，(UV，ELSD)57％，98％。粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。(3，4-二氟-苯基)-乙酰氯。向溶于1，2-二氯乙烷(5毫升)中的(3，4-二氟-苯基)-乙酸(2.0克)中加入亞硫酰氯(5毫升)，并在氬氣氛圍中將該混合物回流16小時(shí)。將粗品混合物真空濃縮，提供2.2克(100％)標(biāo)題化合物黃色油。1HNMR(500MHz，CDCl3)4.10(s，2H)，7.00(m，1H)，7.11(m，1H)，7.17(m，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物(3-氟-苯基)-乙酰氯。產(chǎn)率99％。1HNMR(500MHz，CDCl3)4.13(s，2H)，6.92(m，1H)，7.01(m，2H)，7.34(m，1H)。本發(fā)明的化合物本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以容易地通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。實(shí)施例11aN-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。在密封的微波處理管瓶中，將2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺(0.236克)和4-氟苯基乙酰氯(0.105毫升)溶于乙腈(5毫升)中，并加熱到150℃，保持10分鐘。加入水(25毫升)，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。將有機(jī)相用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)急驟層析法純化，提供0.027克(9％)標(biāo)題化合物灰白色固體。LC-MS(m/z)462(MH+)；tR＝2.84，(UV，ELSD)96％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.23(m，4H)，3.62(s，2H)，3.72(m，4H)，7.14(dd，2H)，7.19(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.46(d，1H)，9.78(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物1b2-環(huán)戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率22％。LC-MS(m/z)436(MH+)；tR＝2.95，(UV，ELSD)97％，98％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.20(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.77(m，2H)，2.24(m，1H)，2.26(d，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.19(d，1H)，7.46(d，1H)，9.46(s，1H)。1cN-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺。產(chǎn)率20％。LC-MS(m/z)450(MH+)；tR＝3.20，(UV，ELSD)99％，98％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.09(m，2H)，1.49(m，2H)，1.59(m，4H)，1.76(m，2H)，1.80(m，1H)，2.27(t，2H)，3.22(m，4H)，3.72(m，4H)，7.18(d，1H)，7.46(d，1H)，9.48(s，1H)。1dN-(2-氯-6-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3-環(huán)己基-丙酰胺。產(chǎn)率24％LC-MS(m/z)376(MH+)；tR＝3.10，(UV，ELSD)98％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.90(m，2H)，1.23(m，4H)，1.51(m，2H)，1.64(m，1H)，1.70(m，4H)，2.33(t，2H)，3.22(m，4H)，3.71(m，4H)，7.37(s，2H)，9.79(s，1H)。1eN-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基-丙酰胺。產(chǎn)率19％。LC-MS(m/z)464(MH+；tR＝3.38，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.86(dq，2H)，1.16(m，3H)，1.27(m，1H)，1.48(q，2H)，1.61(m，1H)，1.70(m，4H)，2.27(t，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.18(d，1H)，7.46(d，1H)，9.47(s，1H)。1fN-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率44％。LC-MS(m/z)462(MH+)；tR＝2.85，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.23(m，4H)，3.67(s，2H)，3.72(m，4H)，7.10(m，2H)，7.18(m，2H)，7.36(m，1H)，7.46(m，1H)，9.82(s，1H)。1gN-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。產(chǎn)率41％。LC-MS(m/z)382(MH+)；tR＝2.16，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.09(t，3H)，2.27(q，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.19(d，1H)，7.47(d，1H)，9.46(s，1H)。1hN-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺。產(chǎn)率76％。LC-MS(m/z)396(MH+)；tR＝2.43，(UV，ELSD)99％，96％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.93(t，3H)，1.60(m，2H)，2.24(t，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.18(d，H1)，7.46(d，1H)，9.45(s，1H)。1iN-(2-氯-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率21％。LC-MS(m/z)417(MH+)；tR＝2.84，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.23(m，4H)，3.67(s，2H)，3.72(m，4H)，7.07(dt，1H)，7.15(m，3H)，7.32(d，1H)，7.36(m，1H)，9.76(s，1H)。1jN-(2-氯-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺。產(chǎn)率76％。LC-MS(m/z)391(MH+)；tR＝2.97，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.19(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.76(m，2H)，2.23(m，1H)，2.26(d，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.15(d，1H)，7.32(d，1H)，9.40(s，1H)。實(shí)施例22a2-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氬氣氛圍中，將雙(二亞芐基丙酮)鈀(37毫克)和(2’-二環(huán)己基phophanyl-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(38毫克)在干燥脫氣的甲苯(2毫升)中混合5分鐘。向該混合物中加入N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺(200毫克)、叔丁醇鉀(90毫克)和硫代嗎啉(80毫克)，并在氬氣氛圍中、在密封的4mL管瓶中將該反應(yīng)混合物加熱到90℃，保持16小時(shí)，冷卻并通過(guò)二氧化硅(2g)過(guò)濾。加入水/鹽水(1∶1，4mL，全部)，并用乙酸乙酯(3×2mL)提取該混合物。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品用制備LC-MS純化，提供5.6毫克(3％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。LC-MS-TOF(m/z)333(MH+)；tR＝2.03，(UV，ELSD)98％，100％。類(lèi)似地制備下面的化合物2b2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺。產(chǎn)率3％。LC-MS-TOF(m/z)393(MH+)；tR＝3.11，(UV，ELSD)96％，98％。2c2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺。產(chǎn)率4％。LC-MS-TOF(m/z)409(MH+)；tR＝3.30，(UV，ELSD)99％，98％。2d2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺。產(chǎn)率12％。LC-MS-TOF(m/z)410(MH+)；tR＝2.00，(UV，ELSD)99％，100％。2e2-環(huán)戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-硫代嗎啉-4-基]-苯基-乙酰胺。產(chǎn)率6％。LC-MS(m/z)477(MH+)；tR＝3.64，(UV，ELSD)95％，100％。2fN-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-環(huán)戊基-乙酰胺。產(chǎn)率20％。LC-MS-TOF(m/z)444(MH+)；tR＝3.59，(UV，ELSD)89％，100％。2g2-環(huán)戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嗎啉-4-基]-苯基}-乙酰胺。產(chǎn)率26％。LC-MS(m/z)461(MH+)；tR＝3.55，(UV，ELSD)90％，95％。2hN-{4-[2-(2-氯-苯基)-嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-環(huán)戊基-乙酰胺。產(chǎn)率35％。LC-MS(m/z)427(MH+)；tR＝3.44，(UV，ELSD)77％，95％。2i2-環(huán)戊基-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺。產(chǎn)率17％。LC-MS(m/z)411(MH+)；tR＝3.17，(UV，ELSD)98％，99％。實(shí)施例33a2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氬氣氛圍中，在亞硫酰氯和1，2-二氯乙烷的1∶1混合物(10mL，全部)中，將二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-乙酸(0.41克)加熱到50℃，保持2小時(shí)。真空除去溶劑，將得到的?；仍偃芙庠谝译?5毫升)中，并加入2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺(0.50克)。在密封的微波處理管瓶中，將反應(yīng)混合物加熱到150℃，保持10分鐘。加入水(25毫升)，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。將合并的有機(jī)相用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)急驟層析法純化，提供0.074克(9％)標(biāo)題化合物灰白色固體。LC-MS-TOF(m/z)343(MH+)；tR＝2.21，(UV，ELSD)98％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.14(m，4H)，1.41(m，4H)，1.90(m，1H)，2.02(m，1H)，2.06(s，6H)，2.10(m，1H)，2.20(m，2H)，3.05(m，4H)，3.71(m，4H)，6.62(s，2H)，8.92(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物3b2-環(huán)己基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率19％。LC-MS-TOF(m/z)331(MH+)；tR＝2.21，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.98(m，2H)，1.22(m，4H)，1.68(m，6H)，2.07(s，6H)，2.15(d，2H)，3.05(m，4H)，3.71(m，4H)，6.63(s，2H)，8.93(s，1H)。3c3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺。產(chǎn)率40％。LC-MS-TOF(m/z)375(MH+)；tR＝2.39，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.95(s，6H)，2.60(t，2H)，2.91(t，2H)，3.04(m，4H)，3.71(m，4H)，6.60(s，2H)，7.10(m，1H)，7.34(m，2H)，8.97(s，1H)。實(shí)施例44a2-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在密封的微波處理管瓶中，將2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺(0.50克)和環(huán)戊基乙酰氯(0.53毫升)溶于乙腈(5毫升)中，并加熱到150℃，保持10分鐘。加入水(25毫升)，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。將有機(jī)相用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)急驟層析法純化，提供0.138克(20％)標(biāo)題化合物灰白色固體。LC-MS-TOF(m/z)317(MH+)；tR＝1.93，(UV，ELSD)95％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.21(m，2H)，1.52(m，2H)，1.61(m，2H)，1.76(m，2H)，2.07(s，6H)，2.11(m，1H)，2.25(d，2H)，3.05(dd，4H)，3.71(dd，4H)，6.63(s，2H)，8.94(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物4b(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁基酯。產(chǎn)率2％。LC-MS-TOF(m/z)307(MH+)；tR＝2.25，(UV/ELSD)99％，100％。4c2-(4-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率8％。LC-MS-TOF(m/z)359(MH+)；tR＝2.16，(UV，ELSD)98％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.01(s，6H)，3.04(dd，4H)，3.60(s，2H)，3.71(dd，4H)，6.62(s，2H)，7.39(m，4H)，9.24(s，1H)。4d2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率13％。LC-MS-TOF(m/z)353(MH+)；tR＝2.11，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.01(s，6H)，3.05(dd，4H)，3.30(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.71(dd，4H)，5.31(dd，1H)，6.64(s，2H)，6.88(t，2H)，7.15(t，1H)，7.25(d，1H)，9.33(s，1H)。4e3-環(huán)己基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺。產(chǎn)率8％。LC-MS-TOF(m/z)345(MH+)；tR＝2.64，(UV，ELSD)97％，98％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(m，2H)，1.16(m，2H)，1.25(m，2H)，1.49(q，2H)，1.63(m，1H)，1.69(m，4H)，2.06(s，6H)，2.27(t，2H)，3.05(dd，4H)，3.71(dd，4H)，6.63(s，2H)，8.95(s，1H)。4f3-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺。產(chǎn)率34％。LC-MS(m/z)331(MH+)；tR＝2.33，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.11(m，2H)，1.49(m，2H)，1.60(m，4H)，1.77(m，2H)，2.07(s，6H)，2.28(t，2H)，3.11(dd，4H)，3.73(dd，4H)，6.74(s，2H)，9.01(s，1H)。4gN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率13％。LC-MS-TOF(m/z)343(MH+)；tR＝2.05，(UV，ELSD)98％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.01(s，6H)，3.05(m，4H)，3.59(s，2H)，3.70(m，4H)，6.61(s，2H)，7.16(dd，2H)，7.38(dd，2H)，9.22(s，1H)。4hN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺。產(chǎn)率3％。LC-MS-TOF(m/z)331(MH+)；tR＝1.94，(UV，ELSD)97％，100％。4iN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。產(chǎn)率43％。LC-MS-TOF(m/z)305(MH+)；tR＝2.14，(UV，ELSD)99％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.05(s，9H)，2.09(s，6H)，2.17(s，2H)，3.05(m，4H)，3.72(m，4H)，6.63(s，2H)，8.89(s，1H)。4j己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率14％。LC-MS(m/z)305(MH+)；tR＝1.99，(UV，ELSD)95％，97％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(t，3H)，1.31(m，4H)，1.60(m，2H)，2.06(s，6H)，2.26(t，2H)，3.05(m，4H)，3.71(m，4H)，6.63(s，2H)，8.94(s，1H)。實(shí)施例55a2-環(huán)庚基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氬氣氛圍中，在草酰氯(2M，在二氯甲烷中)和1，2-二氯乙烷的1∶1混合物(12mL，全部)中，將環(huán)庚基-乙酸(0.45克)和一滴N，N-二甲基甲酰胺在25℃攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，將得到的?；仍偃芙庠谝译?8毫升)中，并加入2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺(0.50克)和氧化鎂(0.20克)。在氬氣氛圍下將反應(yīng)混合物在25℃攪拌16小時(shí)，而后通過(guò)硅藻土(10克)過(guò)濾。將有機(jī)相真空濃縮，并將粗產(chǎn)品用急驟層析法純化，提供0.133克(16％)的標(biāo)題化合物灰白色固體。LC-MS(m/z)345(MH+)；tR＝2.36，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.23(m，2H)，1.44(m，4H)，1.60(m，4H)，1.73(m，2H)，1.99(m，1H)，2.07(s，6H)，2.18(d，2H)，3.05(m，4H)，3.71(m，4H)，6.63(s，2H)，8.94(s，1H)。實(shí)施例66a(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸芐基酯。將氯甲酸芐基酯(32毫克)加入到0.15M2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺和0.30MN，N-二異丙基-乙胺的1，2-二氯乙烷溶液(1毫升)中。將管瓶搖動(dòng)16小時(shí)，真空濃縮。加入氫氧化鈉水溶液(1M，2毫升)，并將粗品混合物用乙酸異丙酯/四氫呋喃(4∶1，2.5mL)提取。將有機(jī)相真空濃縮，并再溶解在二甲基亞砜(0.5mL)中，對(duì)其中的0.2mL進(jìn)行制備LC-MS純化，提供9.5mg(47％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物油。LC-MS(m/z)341(MH+)；tR＝2.28，(UV，ELSD)100％，100％。類(lèi)似地制備下面的化合物6b(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸2-氯-芐基酯。產(chǎn)率33％。LC-MS(m/z)375(MH+)；tR＝2.53，(UV，ELSD)99％，100％。6c3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率36％。LC-MS(m/z)347(MH+)；tR＝2.53，(UV，ELSD)99％，100％。6d辛酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率47％。LC-MS(m/z)333(MH+)；tR＝2.47，(UV，ELSD)99％，100％。6e庚酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率40％。LC-MS(m/z)319(MH+)；tR＝2.20，(UV，ELSD)91％，99％。6fN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺。產(chǎn)率35％。LC-MS(m/z)325(MH+)；tR＝1.80，(UV，ELSD)99％，100％。實(shí)施例77a2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氬氣氛圍中，在草酰氯(2M，在二氯甲烷中)和1，2-二氯乙烷的1∶1混合物(1mL，全部)中，將3，4-二氯苯基乙酸(39毫克)在25℃攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，并將0.15M2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺和0.30MN，N-二異丙基-乙胺的1，2-二氯乙烷溶液(1毫升)加入到得到的酰基氯中。將管瓶搖動(dòng)16小時(shí)，真空濃縮。加入氫氧化鈉水溶液(1M，2毫升)，并將粗品混合物用乙酸異丙酯/四氫呋喃(4∶1，2.5mL)提取。將有機(jī)相真空濃縮，并再溶解在二甲基亞砜(0.5mL)中，對(duì)其中的0.2mL進(jìn)行制備LC-MS純化，提供2.7mg(11％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物油。LC-MS(m/z)394(MH+)；tR＝2.40，(UV，ELSD)80％，100％。類(lèi)似地制備下面的化合物7b2-(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率14％。LC-MS(m/z)415(MH+)；tR＝2.40，(UV，ELSD)91％，100％。7cN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率18％。LC-MS(m/z)393(MH+)；tR＝2.31，(UV，ELSD)97％，100％。7dN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺。產(chǎn)率16％。LC-MS(m/z)375(MH+)；tR＝2.27，(UV，ELSD)83％，100％。7e3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺。產(chǎn)率10％。LC-MS(m/z)373(MH+)；tR＝2.23，(UV，ELSD)71％，94％。7fN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率44％。LC-MS(m/z)353(MH+)；tR＝2.21，(UV，ELSD)80％，100％。7g2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率22％。LC-MS(m/z)404(MH+)；tR＝2.19，(UV，ELSD)95％，100％。7h2-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率25％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.13，(UV，ELSD)95％，100％。7iN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-對(duì)-甲苯基-乙酰胺。產(chǎn)率26％。LC-MS(m/z)339(MH+)；tR＝2.04，(UV，ELSD)99％，100％。7jN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-間-甲苯基-乙酰胺。產(chǎn)率24％。LC-MS(m/z)339(MH+)；tR＝2.03，(UV，ELSD)88％，100％。7k2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率24％。LC-MS(m/z)361(MH+)；tR＝2.03，(UV，ELSD)99％，100％。7lN-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率12％。LC-MS(m/z)343(MH+)；tR＝1.90，(UV，ELSD)88％，97％。7m2-(2-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率2％。LC-MS(m/z)359(MH+；tR＝2.01，(UV，ELSD)98％，99％。7n戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。將戊酸(0.37克)、N，N-二異丙基-乙胺(1.51毫升)和N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亞甲基]-N-甲基-甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(1.66克)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中混合，并在氬氣氛圍中攪拌2分鐘。將溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺(0.50克)加入到該反應(yīng)混合物中，將其在氬氣氛圍中、在25℃攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(20毫升)，并將有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液/水(1∶1，20毫升)、水(20毫升)、鹽水/水(1∶1，20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并通過(guò)急驟層析法純化，提供0.28克(40％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)291(MH+)；tR＝1.61，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.91(t，3H)，1.34(m，2H)，1.58(qui，2H)，2.06(s，6H)，2.27(t，2H)，3.04(t，4H)，3.71(t，4H)，6.62(s，2H)，8.94(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物7o4-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率28％。LC-MS(m/z)305(MH+)；tR＝1.88，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.91(d，6H)，1.49(m，2H)，1.57(m，1H)，2.06(s，6H)，2.27(t，2H)，3.05(t，4H)，3.71(t，4H)，6.63(s，2H)，8.95(s，1H)。7p2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率69％。LC-MS(m/z)315(MH+)；tR＝1.82，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.51(m，2H)，2.06(m，1H)，2.08(s，6xi)，2.23(m，1H)，2.29(m，1H)，2.34(m，2H)，3.05(m，4H)，3.72(m，4H)，5.73(m，LH)，5.76(m，1H)，6.63(s，2H)，8.98(s，1H)。7q5-甲基-己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率41％。LC-MS(m/z)319(MH+)；tR＝2.18，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.87(d，6H)，1.21(m，2H)，1.59(m，3H)，2.07(s，6H)，2.24(t，2H)，3.05(t，4H)，3.72(t，4H)，6.63(s，2H)，8.94(s，1H)。7r3-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率31％。LC-MS(m/z)305(MH+)；tR＝1.86，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.89(t，3H)，0.93(d，3H)，1.22(m，1H)，1.39(m，1H)，1.88(m，1H)，2.07(s，6H)，2.26(m，1H)，3.05(t，4H)，3.72(t，4H)，6.63(s，2H)，8.95(s，1H)。7s己-5-烯酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率68％。LC-MS(m/z)303(MH+)；tR＝1.71，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.69(qui，2H)，2.07(s，6H)，2.09(m，2H)，2.28(t，2H)，3.05(t，4H)，3.71(t，4H)，4.99(dd，1H)，5.04(dd，1H)，5.84(m，1H)，6.63(s，2H)，8.95(s，1H)。7t3-乙基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。在密封的微波處理管瓶中，將3-乙基戊酸(0.79克)和亞硫酰氯(0.44毫升)在乙腈(10毫升)中混合，并加熱到110℃，保持5分鐘。在密封的微波處理管瓶中，將溶于乙腈(10mL)中的2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺(1.25克)加入到該反應(yīng)混合物中，并加熱到150℃，保持15分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液/鹽水/水(1∶1∶1，50毫升)加入到該粗品混合物中，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品用熱甲苯重結(jié)晶，通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，用冷甲苯洗滌，并真空干燥，提供0.59克(30％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物灰白色固體。LC-MS(m/z)319(MH+)；tR＝2.04，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.87(t，6H)，1.35(qui，4H)，1.76(m，1H)，2.07(s，6H)，2.20(d，2H)，3.05(t，4H)，3.71(t，4H)，6.62(s，2H)，8.94(s，1H)。實(shí)施例88a2-環(huán)戊基-N-(4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。在密封的微波處理管瓶中，將2-環(huán)戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺(1b，15毫克)、3-吡啶基硼酸(21毫克)、碳酸鉀水溶液(5M，90μl)和乙酸鈀(II)(1毫克)在丙酮(2毫升)中混合，并加熱到130℃，保持20分鐘。將反應(yīng)混合物通過(guò)二氧化硅(500mg)過(guò)濾，真空濃縮，，再溶解在二甲基亞砜(0.5mL)中，并進(jìn)行制備LC-MS純化，提供2.7mg(18％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物無(wú)色油。LC-MS(m/z)434(MH+)；tR＝1.89，(UV，ELSD)99％，99％。類(lèi)似地制備下面的化合物8b2-環(huán)戊基-N-(5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺。產(chǎn)率46％。LC-MS(m/z)433(MH+)；tR＝3.16，(UV，ELSD)96％，99％。8c2-環(huán)戊基-N-(4’-氟-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺。產(chǎn)率20％。LC-MS(m/z)451(MH+)；tR＝3.18，(UV，ELSD)99％，99％。8d2-環(huán)戊基-N-(4’-甲基-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺。產(chǎn)率51％。LC-MS(m/z)447(MH+)；tR＝3.32，(UV，ELSD)97％，99％。8e2-環(huán)戊基-N-(3’-甲基-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺。產(chǎn)率37％。LC-MS(m/z)447(MH+)；tR＝3.33，(UV，ELSD)99％，99％。8f2-環(huán)戊基-N-(3’，4’-二氟-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺。產(chǎn)率51％。LC-MS(m/z)469(MH+)；tR＝3.29，(UV，ELSD)99％，99％。8g2-(4-氟-苯基)-N-(4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率25％。LC-MS(m/z)460(MH+)；tR＝1.81，(UV，ELSD)94％，99％。實(shí)施例99a2-環(huán)戊基-N-(2，6-二乙基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。將N-(2，6-二乙基-4-嗎啉-4-基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(78毫克)、硫酸(0.95毫升)和水(50μL)在40℃攪拌3小時(shí)。加入冰(30mL)和水(30mL)，并將混合物用固體碳酸鉀堿化。用乙酸乙酯(3×20毫升)提取混合物，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘余物再溶解在四氫呋喃(1mL)中，并與吡啶(49μL)和環(huán)戊基乙酰氯(44μL)混合。將混合物在25℃攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯(20mL)稀釋?zhuān)?0％碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過(guò)急驟層析純化，提供35毫克(51％)的標(biāo)題化合物褐色固體。LC-MS(m/z)345(MH+)；tR＝2.27，(UV，ELSD)84％，98％。9b2-環(huán)戊基-N-(2，6-二異丙基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。向2，6-二異丙基-4-嗎啉-4-基-苯胺(279毫克)和吡啶(245μL)的四氫呋喃(2毫升)溶液中加入環(huán)戊基乙酰氯(210μL)，并將該混合物在25℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋?zhuān)?0％碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過(guò)急驟層析法純化。用熱乙酸乙酯/庚烷將粗品褐色物質(zhì)重結(jié)晶，提供122mg(33％)的標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)373(MH+)；tR＝2.58，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.19(d，12H)，1.27(m，2H)，1.60(m，2H)，1.68(m，2H)，1.93(m，2H)，2.40(m，1H)，2.41(m，2H)，3.05(m，2H)，3.17(m，4H)，3.87(m，4H)，6.49(s，1H)，6.70(s，2H)。實(shí)施例1010a2-環(huán)戊基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在密封的微波處理管瓶中，將2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯胺(0.20g)和環(huán)戊基乙酰氯(149μL)溶于乙腈(4毫升)中，并加熱到150℃，保持10分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并用急驟層析法純化，提供228毫克(75％)的標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)325(MH+)；tR＝2.61，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.19(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.74(m，2H)，2.19(m，1H)，2.26(d，2H)，3.14(m，4H)，3.70(m，4H)，6.68(d，2H)，9.20(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物10b己酸(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率84％。LC-MS(m/z)313(MH+)；tR＝2.60，(UV，ELSD)99％，98％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.87(t，3H)，1.29(m，4H)，1.57(qui，2H)，2.27(t，2H)，3.14(t，4H)，3.70(t，4H)，6.68(d，2H)，9.22(s，1H)。10cN-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。產(chǎn)率58％。LC-MS(m/z)313(MH+)；tR＝2.49，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.02(s，9H)，2.15(s，2H)，3.14(m，4H)，3.71(m，4H)，6.68(d，2H)，9.15(s，1H)。10dN-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率68％。LC-MS(m/z)351(MH+)；tR＝2.52，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.14(t，4H)，3.67(s，2H)，3.70(t，4H)，6.69(d，2H)，7.09(m，1H)，7.14(m，2H)，7.37(m，1H)，9.58(s，1H)。10e2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氬氣氛圍中，將環(huán)戊-2-烯基乙酸(0.17毫升)、N，N-二異丙基-乙胺(0.50毫升)和N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亞甲基]-N-甲基-甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(0.55克)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中混合，并攪拌2分鐘。將溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯胺(0.20克)加入到該反應(yīng)混合物中，將其在氬氣氛圍中、在25℃攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(20毫升)，并將有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液/水(1∶1，20毫升)、水(20毫升)、鹽水/水(1∶1，20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并通過(guò)急驟層析法純化，提供0.21克(71％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)323(MH+)；tR＝2.49，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.48(m，1H)，2.02(m，1H)，2.29(m，4H)，3.03(m，1H)，3.14(t，4H)，3.71(t，4H)，5.71(m，1H)，5.76(m，1H)，6.68(d，2H)，9.25(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物10f2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率56％。LC-MS(m/z)351(MH+)；tR＝2.90，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.11(m，4H)，1.43(m，4H)，1.85(m，1H)，2.00(m，1H)，2.11(m，1H)，2.21(m，2H)，3.14(t，4H)，3.71(t，4H)，6.67(d，2H)，9.19(s，1H)。實(shí)施例1111a2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。在氬氣氛圍中，將二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-乙酸(160毫克)、N，N-二異丙基-乙胺(0.44毫升)和N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亞甲基]-N-甲基-甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(0.47克)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中混合，并攪拌2分鐘。將溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺(0.18克)加入到該反應(yīng)混合物中，將其在氬氣氛圍中、在25℃攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(20毫升)，并將有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液/水(1∶1，20毫升)、水(20毫升)、鹽水/水(1∶1，20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并通過(guò)急驟層析法純化，提供16毫克(6％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)397(MH+)；tR＝3.12，(UV，ELSD)91％，98％。類(lèi)似地制備下面的化合物11b5-甲基-戊酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率6％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.76，(UV，ELSD)94％，99％。11c5-甲基-己酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率6％。LC-MS(m/z)373(MH+)；tR＝3.06，(UV，ELSD)85％，99％。11d2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率25％。LC-MS(m/z)369(MH+)；tR＝2.70，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.48(m，1H)，2.04(m，1H)，2.25(m，2H)，2.34(m，2H)，3.06(m，1H)，3.16(t，4H)，3.74(t，4H)，5.71(m，1H)，5.76(m，1H)，7.00(m，1H)，7.13(m，1H)，9.23(s，1H)。11e2-環(huán)戊基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。在密封的微波處理管瓶中，將2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺(0.18克)和環(huán)戊基乙酰氯(112mg)溶于乙腈(4毫升)中，并加熱到150℃，保持10分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋?zhuān)?水(2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，通過(guò)急驟層析純化，提供132毫克(52％)的標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)371(MH+)；tR＝2.87，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.20(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.76(m，2H)，2.11(s，3H)，2.24(m，1H)，2.26(d，2H)，3.16(t，4H)，3.73(t，4H)，7.00(d，1H)，7.12(d，1H)，9.16(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物11f己酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率64％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.86，(UV，ELSD)95％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(t，3H)，1.30(m，4H)，1.58(qui，2H)，2.11(s，3H)，2.26(t，2H)，3.16(t，4H)，3.73(t，4H)，6.99(d，1H)，7.11(d，1H)，9.17(s，1H)。11g3，3-二甲基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺。產(chǎn)率58％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.76，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.03(s，9H)，2.13(s，3H)，2.18(s，2H)，3.16(t，4H)，3.73(t，4H)，7.00(d，1H)，7.12(d，1H)，9.12(s，1H)。11h2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率23％。LC-MS(m/z)415(MH+)；tR＝2.77，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.03(s，3H)，3.16(t，4H)，3.63(d，2H)，3.72(t，4H)，7.00(d，1H)，7.11(d，1H)，7.17(m，1H)，7.38(m，2H)，9.52(b，1H)。11i己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率87％。LC-MS(m/z)321(MH+)；tR＝2.04，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(t，3H)，1.31(m，4H)，1.57(qui，2H)，2.04(s，3H)，2.23(t，2H)，3.13(t，4H)，3.71(s，3H)，3.75(t，4H)，6.43(b，1H)，6.49(b，1H)，8.78(s，1H)。11j2-環(huán)戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率81％。LC-MS(m/z)333(MH+)；tR＝2.06，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.21(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.75(m，2H)，2.05(s，3H)，2.21(m，1H)，2.23(d，2H)，3.17(m，4H)，3.71(s，3H)，3.77(m，4H)，6.48(b，1H)，6.55(b，1H)，8.80(s，1H)。11kN-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。產(chǎn)率90％。LC-MS(m/z)321(MH+)；tR＝1.95，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.03(s，9H)，2.08(s，3H)，2.14(s，2H)，3.17(m，4H)，3.71(s，3H)，3.78(m，4H)，6.49(b，1H)，6.55(b，1H)，8.73(s，1H)。11l2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率41％。LC-MS(m/z)377(MH+)；tR＝2.12，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.96(s，3H)，3.09(t，4H)，3.59(s，2H)，3.71(s，3H)，3.72(t，4H)，6.34(d，1H)，6.42(d，1H)，7.19(m，1H)，7.40(m，2H)，9.13(s，1H)。11m2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率27％。LC-MS(m/z)331(MH+)；tR＝1.91，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.51(m，1H)，2.04(m，1H)，2.05(s，3H)，2.22(m，2H)，2.29(m，2H)，3.04(m，1H)，3.13(t，4H)，3.71(s，3H)，3.75(t，4H)，5.74(m，2H)，6.43(b，1H)，6.49(b，1H)，8.82(s，1H)。11n2-(3-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。產(chǎn)率14％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.02，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.96(s，3H)，3.09(t，4H)，3.61(s，2H)，3.71(s，3H)，3.72(t，4H)，6.34(d，1H)，6.42(d，1H)，7.07(dt，1H)，7.19(m，2H)，7.36(m，1H)，9.13(s，1H)。11o2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氬氣氛圍中，將二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-乙酸(0.17克)溶于草酰氯(2M，在二氯甲烷中，0.7毫升)中，并在25℃攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，將得到的?；仍偃芙庠谝译?4毫升)中，并加入2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺(50mg)。將反應(yīng)混合物在密封的微波處理管瓶中加熱到150℃，保持10分鐘，而后用乙酸乙酯(20mL)稀釋?zhuān)⒂盟?2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，通過(guò)急驟層析純化，提供20毫克(25％)的標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.30，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.14(m，4H)，1.43(m，4H)，1.86(m，1H)，2.03(s，3H)，2.06(m，2H)，2.19(m，2H)，3.11(t，4H)，3.70(s，3H)，3.74(t，4H)，6.38(b，1H)，6.45(b，1H)，8.74(s，1H)。類(lèi)似地制備下面的化合物11p4-甲基-戊酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率66％。LC-MS(m/z)321(MH+)；tR＝1.99，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.90(d，6H)，1.47(m，2H)，1.58(m，1H)，2.03(s，3H)，2.24(t，2H)，3.13(m，4H)，3.70(s，3H)，3.75(m，4H)，6.42(b，1H)，6.48(b，1H)，8.79(s，1H)。11q5-甲基-己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。產(chǎn)率54％。LC-MS(m/z)335(MH+)；tR＝2.26，(UV，ELSD)94％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(d，6H)，1.22(m，4H)，1.57(m，3H)，2.03(s，3H)，2.21(t，2H)，3.09(t，4H)，3.70(s，3H)，3.73(t，4H)，6.35(d，1H)，6.41(d，1H)，8.74(s，1H)。實(shí)施例1212aN-(2-氯-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。在密封的微波處理管瓶中，將N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺(616毫克)、二(2-氯乙基)醚(260μL)和碘化鉀(400毫克)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(11毫升)中混合，并加熱到180℃，保持30分鐘。加入5％碳酸氫鈉水溶液(100毫升)，并將混合物用乙酸乙酯(3×80毫升)提取。將合并的有機(jī)相用水(2×100毫升)和鹽水(1×100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)急驟層析法純化，提供236毫克(31％)標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)363(MH+)；tR＝2.56，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.04(s，3H)，3.10(m，4H)，3.65(s，2H)，3.70(m，4H)，6.79(d，1H)，6.85(d，1H)，7.07(dt，1H)，7.19(m，2H)，7.37(m，1H)，9.52(s，1H)。12bN-(2-氯-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺。在密封的微波處理管瓶中，將N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺(830毫克)、二(2-氯乙基)醚(3.35毫升)和碘化鉀(470毫克)在無(wú)水的乙醇(33毫升)中混合，并加熱到170℃，保持1小時(shí)。將粗品混合物真空濃縮，并用急驟層析法純化，提供390毫克(41％)的標(biāo)題化合物白色固體。LC-MS(m/z)337(MH+)；tR＝2.61，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.22(m，2H)，1.51(m，2H)，1.61(m，2H)，1.77(m，2H)，2.11(s，3H)，2.25(m，1H)，2.26(m，2H)，3.10(m，4H)，3.71(m，4H)，6.80(d，1H)，6.84(d，1H)，9.18(s，1H)。表1.用于制備實(shí)施例1-12化合物的試劑。體外和體內(nèi)試驗(yàn)在一個(gè)或多個(gè)以下模型中，已經(jīng)試驗(yàn)了本發(fā)明的化合物，并顯示了效果通過(guò)KCNQ2通道的相對(duì)流出量該試驗(yàn)舉例說(shuō)明了用于評(píng)估本發(fā)明化合物的KCNQ2篩選方案。該試驗(yàn)測(cè)定通過(guò)KCNQ2通道的相對(duì)流出量，并且按照具有如下所述改進(jìn)的Tang等人(Tang，W.等人，J.Biomol.Screen.2001，6，325-331)描述的、用于hERG鉀通道的方法進(jìn)行。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，以足夠得到單匯合層的密度，將穩(wěn)定地表達(dá)電位門(mén)控制的KCNQ2通道的足夠數(shù)量的CHO細(xì)胞進(jìn)行涂覆。在實(shí)驗(yàn)前一天播種細(xì)胞，并以1μCi/ml[86Rb]裝載過(guò)夜。實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，用含有HBSS的緩沖液洗滌細(xì)胞。將細(xì)胞用藥物預(yù)培養(yǎng)30分鐘，在另外持續(xù)存在藥物30分鐘的條件下，通過(guò)15mMKCl的亞最大濃度刺激86Rb+流出。合適的培養(yǎng)時(shí)間后，除去上清液，在液體閃爍計(jì)數(shù)器(Tricarb)上計(jì)數(shù)。將細(xì)胞用2mMNaOH溶解，計(jì)算86Rb+的量。計(jì)算相對(duì)流出量((CPM上清液/(CPM上清液+CPM細(xì)胞))化合物/CPM上清液/(CPM上清液+CPM細(xì)胞))15mMKCl)*100-100。本發(fā)明的化合物具有小于20000nM的EC50值，在大多數(shù)情況下小于2000nM，在很多情況下小于200nM。相應(yīng)地，認(rèn)為本發(fā)明的化合物可有效用于治療與KCNQ族鉀通道有關(guān)的疾病。在CHO細(xì)胞中的電生理膜片-鉗記錄在全細(xì)胞膜片-鉗構(gòu)型中，使用常規(guī)的膜片-鉗記錄技術(shù)，由哺乳動(dòng)物CHO細(xì)胞記錄電壓激活的KCNQ2電流(HamillOP等人PflügersArch，1981；39185-100)。具有電壓激活的KCNQ2通道的穩(wěn)定表達(dá)的CHO細(xì)胞，在CO2培養(yǎng)箱中，在正常細(xì)胞培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)，用于在涂覆后1-7天進(jìn)行電生理記錄。KCNQ2鉀通道由下述的電壓激活，即，電壓從膜擁有的電壓-100mV～-40mV，以5～20mV的增量(或用等變率方案)，階躍增加到+80mV(TatulianL等人JNeuroscience2001；21(15)5535-5545)。用電壓激活的KCNQ2電流的各種參數(shù)評(píng)估化合物誘導(dǎo)的電生理效果。特別是，研究了對(duì)于電流的激活閾值和最大感生電流的作用。在此試驗(yàn)中已經(jīng)試驗(yàn)了一些本發(fā)明的化合物。激活閾值的左移位或最大感生鉀電流的增加，預(yù)期減小在神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的活性，并由此在具有增強(qiáng)的神經(jīng)元活性的疾病如癲癇中，化合物是有效的。在卵母細(xì)胞中的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5通道的電生理記錄由注入了編碼KCNQ2、KCNQ2+KCNQ3或KCNQ5離子通道的mRNA的Xenopus卵母細(xì)胞，來(lái)記錄電壓激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5電流(Wang等人，Science1998，282，1890-1893；Lerche等人，JBiolChem2000，275，22395-400)。KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5鉀通道由下述電壓激活，即，電壓從膜擁有的電壓(-100mV～-40mV)，以5～20mV的增量(或通過(guò)等變率方案)，階躍增加到+40mV。用電壓激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5電流的各種參數(shù)評(píng)估化合物誘導(dǎo)的電生理效果。特別是，研究了對(duì)于電流的激活閾值和最大感生電流的作用。也直接試驗(yàn)了一些化合物的超極化對(duì)在電流鉗期間的膜電位的影響。最大電休克該試驗(yàn)是在雄性小鼠的群組中進(jìn)行的，使用角膜電極并給予0.4秒鐘26mA的方波電流，以便誘發(fā)驚厥，其特征在于強(qiáng)直的下肢伸展(Wlaz等人，EpilepsyResearch1998，30，219-229)。毛果蕓香堿誘發(fā)的發(fā)作毛果蕓香堿誘發(fā)的發(fā)作，是通過(guò)給雄性小鼠群組腹膜內(nèi)注射250mg/kg的毛果蕓香堿誘發(fā)的，在30分鐘之內(nèi)觀察導(dǎo)致失態(tài)的發(fā)作活動(dòng)(Starr等人，PharmacologyBiochemistryandBehavior1993，45，321-325)。電致發(fā)作-閾值試驗(yàn)在雄性小鼠群組中，使用改進(jìn)的上下法(Kimball等人，RadiationResearch1957，1-12)測(cè)定誘發(fā)對(duì)角膜電擊響應(yīng)的強(qiáng)直下肢伸展的中間閾值。讓每個(gè)群組的第一個(gè)小鼠接受14mA的電擊(0.4s，50Hz)，觀察發(fā)作活動(dòng)。如果觀察到發(fā)作，對(duì)于下一個(gè)小鼠電流減少1mA，然而，如果沒(méi)有觀察到發(fā)作，那么電流增加1mA。對(duì)于試驗(yàn)組中的所有15只小鼠重復(fù)這種方法?；瘜W(xué)引發(fā)發(fā)作-閾值試驗(yàn)要求誘發(fā)陣攣性驚厥的戊撐四唑的閾劑量，是通過(guò)給雄性小鼠群組的定時(shí)側(cè)尾部輸注戊撐四唑(5mg/ml，0.5ml/min)來(lái)測(cè)定的。(Nutt等人，JPharmacyandPharmacology1986，38，697-698)。扁桃體誘發(fā)對(duì)大鼠進(jìn)行手術(shù)，將三極性電極植入背外側(cè)的扁桃體中。手術(shù)后，在大鼠群組接受變化劑量的試驗(yàn)化合物或藥物載體之前，使動(dòng)物痊愈。動(dòng)物用其初始后放電閾值刺激(每天放電閾值為+25μA，3-5周)，在每個(gè)場(chǎng)合記錄下發(fā)作嚴(yán)重度、發(fā)作持續(xù)時(shí)間和電致后放電的持續(xù)時(shí)間。(Racine.ElectroencephalographyandClinicalNeurophysiology1972，32，281-294)。副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用是通過(guò)測(cè)定小鼠在旋轉(zhuǎn)(rotarod)裝置上的保持時(shí)間來(lái)測(cè)定的(Capacio等人DrugandChemicalToxicology1992，15，177-201)；或通過(guò)統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)籠中交叉的紅外光束數(shù)目來(lái)測(cè)定它們的運(yùn)動(dòng)行為，從而測(cè)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用(Watson等人Neuropharmacology1997，36，1369-1375)。通過(guò)能夠測(cè)定溫度的直腸探針或植入的無(wú)線電遙測(cè)發(fā)射器，測(cè)定化合物在動(dòng)物核心體溫方面降低體溫的作用(Keeney等人，PhysiologyandBehaviour2001，74，177-184)。藥物動(dòng)力學(xué)化合物的藥物動(dòng)力學(xué)性能是通過(guò)靜脈內(nèi)和口服給藥至SpraqueDawley大鼠、而后在20小時(shí)期間抽出血樣來(lái)測(cè)定的。用LC/MS/MS測(cè)定血漿濃度。權(quán)利要求1.通式I的取代的嗎啉或硫代嗎啉衍生物其中q是0或1；W是O或S；X是CO；Z是O；R1選自鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；R2選自鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵代-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，任選取代的苯基和任選取代的吡啶基；其中苯基和吡啶基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立是下列的取代基取代鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R3選自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；和R4、R5、R6和R7每個(gè)獨(dú)立地選自氫和Ar；以游離堿或其鹽的形式存在。2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中q是0。3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中q是1。4.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中W是氧原子。5.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中W是硫原子。6.按照權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基。7.按照權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，任選取代的苯基和任選取代的吡啶基。8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中任選取代的苯基和任選取代的吡啶基可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地是鹵素或C1-6-烷(烯/炔)基的取代基取代。9.按照權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar。10.按照權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)的化合物，其中任何Ar可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地是鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基或C1-6-烷(烯/炔)基氧基的取代基取代。11.按照權(quán)利要求1的取代的嗎啉衍生物，其中q是0或1；W是O或S；X是CO；Z是O；R1和R2獨(dú)立地選自鹵素，鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基和氰基；R3選自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；和R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫和Ar；或其鹽。12.按照權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺；N-(2-氯-6-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3-環(huán)己基-丙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代嗎啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)硫代嗎啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-環(huán)戊基-乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基苯基)-乙酰胺；2-環(huán)己基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁基酯；2-(4-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-環(huán)己基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)庚基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸芐基酯；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸2-氯-芐基酯；3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；辛酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；庚酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺；3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-對(duì)-甲苯基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-間-甲苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-環(huán)己基-丙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-(2-氯-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嗎啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-環(huán)戊基-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺；2-(2-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；4-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；5-甲基-己酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；己-5-烯酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；3-乙基-戊酸(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)戊基-N-(4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(4’-氟-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(4’-甲基-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(3’-甲基-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(3’，4’-二氟-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酰胺；2-(4-氟-苯基)-N-(4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二乙基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二異丙基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；己酸(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；5-甲基-戊酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-甲基-己酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；3，3-二甲基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；2-環(huán)戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-環(huán)戊-2-烯基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺；4-甲基-戊酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；5-甲基-己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2-氯-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；和N-(2-氯-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酰胺。13.一種藥物組合物，包括一或多種藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑和一或多種按照權(quán)利要求1-12的任一項(xiàng)的化合物。14.按照權(quán)利要求13的藥物組合物用于增加哺乳動(dòng)物例如人類(lèi)的鉀通道中離子流的用途。15.按照權(quán)利要求14的用途，用于治療對(duì)鉀通道中增強(qiáng)的離子流敏感的病癥或疾病，這種病癥或疾病優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病。16.按照權(quán)利要求15的用途，其中所治療的病癥或疾病選自發(fā)作病癥、焦慮病癥、神經(jīng)性疼痛和偏頭痛病癥、和神經(jīng)變性病癥。17.按照權(quán)利要求16的用途，其中發(fā)作病癥選自急性發(fā)作、驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇例如癲癇綜合癥和癲癇發(fā)作。18.按照權(quán)利要求16的用途，其中焦慮病癥選自焦慮和與恐慌發(fā)作有關(guān)的病癥和疾病，廣場(chǎng)恐怖癥，帶有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌病癥，沒(méi)有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌病癥，沒(méi)有恐慌病癥歷史的廣場(chǎng)恐怖癥，特殊恐怖癥，社交恐怖癥及其它特殊的恐怖癥，強(qiáng)迫癥，外傷后的應(yīng)激反應(yīng)病癥，急性應(yīng)激反應(yīng)病癥，廣泛性焦慮病癥，由于通常的醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮病癥，分離焦慮病癥，適應(yīng)障礙，行為焦慮，疑病癥，由于通常的醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮病癥和物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮病癥，和沒(méi)有另外指明的焦慮病癥。19.按照權(quán)利要求16的用途，其中神經(jīng)性疼痛和偏頭痛病癥選自異常性疼痛，痛覺(jué)過(guò)敏性疼痛，幻痛，與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的神經(jīng)性疼痛，與三叉神經(jīng)痛有關(guān)的神經(jīng)性疼痛，和與偏頭痛有關(guān)的神經(jīng)性疼痛。20.按照權(quán)利要求16的用途，其中神經(jīng)變性病癥選自阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，克-雅病，帕金森氏癥，AIDS誘發(fā)的腦病或其它由風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體或未知病原體感染所誘發(fā)的腦病，外傷誘發(fā)的神經(jīng)退行性變，神經(jīng)元興奮過(guò)度狀態(tài)例如在藥物戒除或沉醉狀態(tài)中，和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，例如多發(fā)性神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)炎。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的嗎啉和硫代嗎啉衍生物、或其藥學(xué)可接受的鹽與它們的用途。文檔編號(hào)A61K31/541GK1930138SQ200580007885公開(kāi)日2007年3月14日申請(qǐng)日期2005年3月9日優(yōu)先權(quán)日2004年3月12日發(fā)明者C·溫策爾托爾內(nèi),M·羅特蘭德,N·漢津,A·里岑,W·P·沃特森申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司