專利名稱：Nmda受體拮抗劑聯(lián)合抗癲癇藥物治療癲癇癥和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，例如癲癇癥、癲癇發(fā)作和抽搐性病癥的組合物和方法。
背景技術(shù)：
癲癇病，影響約0.5％到1.0％人口的病癥，是以周期發(fā)作、無故發(fā)作為特征的腦病癥。因為腦皮層神經(jīng)細胞的過度和/或超同步非正常行為，癲癇發(fā)作期間能產(chǎn)生嚴重的腦損傷，診斷為癲癇癥的患者一般立即進行治療。
癲癇病和其他癲癇發(fā)作和抽搐性病癥一般采用多種藥物進行治療，這些藥物包含鈉通道抑制劑、鈣通道抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、GABA調(diào)節(jié)劑、苯二氮卓類和谷氨酸鹽釋放抑制劑。然而，許多用于治療這些病癥的治療方法一般得到難以盡如人意的功效和帶來嚴重的衰竭副作用。這些包含，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)行為的降低(例如，疲勞、嗜眠和認知問題)、不正常視覺、皮疹和肝衰竭。
因此，需要較好的組合物和制劑來治療癲癇病、癲癇發(fā)作、疼痛和抑郁癥。
發(fā)明概述一般來說，本發(fā)明提供了通過對需要其的患者進行聯(lián)合NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥物(AED)給藥來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥的方法和組合物，這些病癥如癲癇癥、抽搐性病癥、癲癇發(fā)作、和疼痛。這里描述的聯(lián)合給藥導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥有關(guān)或由其引發(fā)癥狀的緩解和預(yù)防，該病癥包含，如癲癇癥、頭痛、疼痛、神經(jīng)病、cerebroischemia、癡呆、運動障礙、多重硬化癥、和精神方面的疾病。
NMDA受體拮抗劑、AED，或兩種藥劑可按伴有速釋成分或不伴有速釋成分的控釋劑型或緩釋劑型提供以最大化每個治療效果，而減少每個無需的副作用。當(dāng)這些藥物按不受益于控釋成分或緩釋成分的口服劑型被提供時，經(jīng)過幾分鐘或幾個小時后，這些藥物被釋放到和運送到體液中。
NMDA受體拮抗劑、抗癲癇藥物，或兩種藥物可按類似于對受體一般給藥的劑量進行給藥。非必須地，NMDA受體拮抗劑、抗癲癇藥物，或兩種藥物的劑量可按大于或小于對受體一般給藥的劑量進行給藥。例如，如果沒有這里描述的改良制劑，需要確實地影響患者反應(yīng)(含不良反應(yīng))的美金剛(Memantine)的劑量可按每天2.5-80mg給藥而不是一般每天10-20mg給藥。本發(fā)明中較高劑量的NMDA受體拮抗劑可被用于如非神經(jīng)病變性疼痛的病癥，然而NMDA受體拮抗劑與抗癲癇藥物聯(lián)合使用時，其較低劑量對達到患者的治療效果是足夠的。非必須地，當(dāng)作為單一治療進行給藥時，相對于每個藥物的劑量，較低劑量或被減少劑量的NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥物在單位劑量中使用。
在這里使用的，”C”統(tǒng)指生物樣品中的活性藥物用成分的濃度，例如患者樣品(如，血液、血清和腦脊液)。生物樣品中藥物的濃度可采用一些本領(lǐng)域中周知的標(biāo)準檢測方法進行確定。術(shù)語”Cmax”統(tǒng)指生物樣品中給定劑量藥物的達到的最大濃度。術(shù)語”Cmean”統(tǒng)指樣品中的藥物隨時間的平均濃度。Cmax和Cmean可進一步定義為統(tǒng)指相對于藥物給藥的具體時間段。具體患者樣品中要求達到最大濃度(“Cmax”)的時間統(tǒng)指”Tmax”。聯(lián)用的藥物在制劑中進行給藥，這種制劑減少了一段時間后活性藥物濃度比例的變化，因此最大化了治療效果而最小化了副作用。
必要時，劑型以非劑量遞增形式、每天兩次或每天一次形式提供。在這種病例中，濃縮梯度(或Tmax作用)可被減少以至于作為時間函數(shù)的濃度變化(dC/dT)被改變來減少或消除遞增藥物劑量的需要。例如，dC/dT的減少可通過按相對的成比例方式增加Tmax實現(xiàn)。因此，增加兩倍Tmax值可通過約2的因子減少dC/dT。因此，伴隨Tmax的延遲，NMDA受體拮抗劑可被提供，以速釋(所謂IR)劑型后顯著性被減少的dC/dT進行釋放。制藥組合物可配制成在通過24小時、16小時、8小時、4小時、2小時、或至少1小時的Tmax時間內(nèi)改變。dC/dT的相關(guān)減少可按約0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8因子進行。在某些實施方案中，這可通過釋放少于30％、50％、75％、90％或95％的NMDA受體拮抗劑來實現(xiàn)，或在這種給藥的一個小時內(nèi)，兩者都進入循環(huán)系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)來實現(xiàn)。
聯(lián)用的兩種藥物的濃度比例統(tǒng)稱為”Cratio”，其因為聯(lián)用的藥物被釋放、進入循環(huán)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、代謝、排出而受到波動。本發(fā)明的一個目的是穩(wěn)定這里描述的聯(lián)用藥物的Cratio。期望，Cratio不隨時間而改變，并且它的相應(yīng)變化”Cratio.var”接近于0。
因此，本發(fā)明描述了為減少每個藥劑分別給藥相關(guān)的不良反應(yīng)的針對優(yōu)化劑量或釋放修改的聯(lián)用制劑。像在下面描述的，NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥物的聯(lián)用可導(dǎo)致相加作用或協(xié)同效應(yīng)。
因此，一個方面，本發(fā)明提供了制藥組合物，該制藥組合物包含NMDA受體拮抗劑、抗癲癇癥藥物(AED)的第二種藥物，和非必須的，藥物用載體。在一些實施方案中，NMDA受體拮抗劑或第二種藥物中的至少一個是以緩釋劑型提供的。
在本發(fā)明的另一個方面中，NMDA受體拮抗劑和抗癲癇癥藥物制成單一的藥物組合物。NMDA受體拮抗劑、抗癲癇癥藥物、或兩個藥物可按控釋劑型來提供。
在另一個方面中，本發(fā)明描述了預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥的方法，該方法包括給需要該方法受體進行有效治療劑量的NMDA受體拮抗劑和第二種藥劑抗癲癇癥藥物的聯(lián)合給藥。在一些實施方案中，聯(lián)用的NMDA受體拮抗劑或第二種藥劑中至少一個是以緩釋劑型提供。
必要時，NMDA受體拮抗劑按比觀察到的相同劑量拮抗劑的速釋(IR)制劑更低的速率釋放到受體樣品中，其中在速釋制劑的0到Tmax時間內(nèi)的一段設(shè)定期間，釋放速率按dC/dT進行測量，并且dC/dT速率小于速釋速率的約80％。在一些實施方案中，dC/dT速率小于速釋制劑速率的約60％、50％、40％、30％、20％、或10％。類似地，抗癲癇癥藥物也可按比觀察到的相同劑量拮抗劑的速釋(IR)制劑更低的速率釋放到患者樣品中，其中在速釋制劑的0到Tmax時間內(nèi)的一段設(shè)定期間，釋放速率按dC/dT進行測量，并且dC/dT速率小于速釋制劑速率的約80％，如小于60％、50％、40％、30％、20％、或10％。
必要時，在本發(fā)明的所有前述方面中，藥物組合物中至少50％、90％、95％或基本全部NMDA受體拮抗劑可按控釋劑型被提供。在一些實施方案中，在藥物組合物進入受體內(nèi)之后的一個小時，至少99％的NMDA受體拮抗劑保持持續(xù)劑型。在NMDA受體拮抗劑進入受體內(nèi)后約2個小時到至少8個小時、12個小時、16個小時、24個小時，NMDA受體拮抗劑可具有約1.6、1.5、1.4、1.3或更少的Cmax/Cmean比值。
在本發(fā)明的所有前述方面中，第二藥劑也可按控釋制劑形式提供。因此，至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、或基本全部抗癲癇癥藥物可作為控釋制劑提供。如果按此提供，在第二藥劑進入受體內(nèi)后的約2個小時到至少6個小時、8個小時、12個小時、16個小時、24個小時，第二藥劑具有Cmax/Cmean的比值約1.6、1.5、1.4、1.3或更少。
非必須地，藥物達到穩(wěn)態(tài)條件之后或用藥后第一個24小時期間，NMDA受體拮抗劑、抗癲癇癥藥物、或兩種藥物的Cratio.Var小于100％，例如，少于70％、50％、30％、20％、或10％。在一些實施方案中，給藥后第一個4小時、6小時、8小時或12小時內(nèi)，Cratio.Var小于相同活性藥物成分的速釋給藥Cratio.Var的約90％(例如，約75％或50％)。
依照本發(fā)明，可采用這里描述的聯(lián)合治療和方法進行治療可被治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥可為，如，癲癇相關(guān)病癥(如癲癇癥、癲癇發(fā)作、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神經(jīng)痛)。其它的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥包含任何形式的癲癇癥、癲癇發(fā)作、或與這種病癥有關(guān)的癥狀。癲癇病癥包含復(fù)雜性、單純性、次發(fā)性泛發(fā)之局部發(fā)作、普遍性癲癇—包含失神、癲癇大發(fā)作(強直陣攣發(fā)作)、強直發(fā)作、失張力發(fā)作、肌陣攣、新生兒和嬰兒痙攣。另外的特殊的癲癇綜合癥為青少年肌陣攣性癲癇、Lennox-Gastaut綜合癥、內(nèi)側(cè)顳葉癲癇、夜間額葉癲癇、智障進行性癲癇、和進行性肌陣攣型癲癇。
本發(fā)明的聯(lián)合治療也對于其它病癥的治療和預(yù)防是有利的，其包含頭痛、腦血管疾病、運動神經(jīng)元病、癡呆、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、運動障礙、共濟失調(diào)性綜合癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、腦神經(jīng)紊亂、脊髓病、創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷、輻射腦損傷、多重硬化癥、腦膜炎后綜合癥、朊病、脊髓炎、脊神經(jīng)根炎、神經(jīng)病、疼痛綜合癥、軸突腦損傷、腦病、慢性疲勞綜合癥、精神疾病、和藥物依賴。
在本發(fā)明的前述方面中，NMDA受體拮抗劑可存在于氨基金剛烷衍生物美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)、金剛乙胺(1-(1-氨乙基)金剛烷)、或金剛烷胺(1-氨基-金剛烷)。第二藥物可為GABA transmaminase抑制劑、GABA再攝取抑制劑、碳酸酐酶抑制藥、苯二氮卓類、或鈉通道抑制劑。或者，第二藥物可為γ-乙烯基GABA、β-丙胺酸、鹽酸去甲基檳榔次堿、3-哌啶甲酸、鹽酸利魯唑、鹽酸SKF 89976A、(S)-SNAP 5114、TACA、噻加賓、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、唑尼沙胺、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、氯瑞唑、美沙比妥、惡嗪基-二酮、苯巴比通、苯巴比妥、撲米酮、托加比特、托吡酯、丙戊酰胺、或唑尼沙胺?；蛘?，第二藥物為麻醉劑(例如，嗎啡、可待因、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、氫可酮(Hydrocodone)、羥考酮、哌替啶、丙氧吩、曲馬多、布托啡諾、丁丙諾啡、和芬太尼)、非固醇類抗炎藥(例如，對乙酰氨基酚、ketoralac、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生(naproxen)、吲哚美辛、吡羅昔康、塞來昔布(Celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、和乙酰水楊酸鹽)、麻醉劑(例如，普魯卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、氯普魯卡因、羅哌卡因、二丁卡因、依替卡因、和苯坐卡因)。因此，NMDA拮抗劑可為金剛胺，而第二藥物可為奧卡西平、加巴噴丁(Gabapentin)、拉莫三嗪、托吡酯(Topiramate)、丙戊酸、唑尼沙胺、或氨己烯酸(vigabatrin)。
在一個優(yōu)選實施方案中，美金剛與托吡酯組合，并且這個組合用于治療慢性傷害感受性疼痛。
NMDA受體拮抗劑、第二藥物、或兩者可按配制成口服給藥、腸胃外給藥、直腸給藥、口腔給藥、透皮貼片給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥、局部下透過上皮細胞給藥、真皮下給藥、或吸入給藥。因此，這里描述的藥物可按配方制成懸浮液、膠囊、藥片、栓劑、洗液、貼片、或裝置(例如，真皮植入給藥設(shè)備或吸入泵)。必要時，NMDA受體拮抗劑和抗癲癇癥藥物可混合成單一組合物?；蛘撸瑑煞N藥物以分開制劑連續(xù)、或在1個小時內(nèi)、2個小時內(nèi)、3個小時內(nèi)、6個小時內(nèi)、12個小時內(nèi)、或24個小時內(nèi)給藥。如果分開給藥，兩種藥物可采用相同的或不同的途徑按每天2次、每天1次、或每兩天一次進行給藥。
非必須地，NMDA受體拮抗劑和第二藥物以單位藥劑形式提供。
必要時，藥物組合物中NMDA受體拮抗劑的劑量少于當(dāng)NMDA受體拮抗劑在無第二藥物情況下給藥時治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥得到相同治療效果的單位藥劑中需要的NMDA受體拮抗劑的劑量。或者，藥物組合物中第二藥物的劑量少于當(dāng)?shù)诙幬镌跓oNMDA受體拮抗劑情況下給藥時治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥得到相同治療效果的單位藥劑中需要的第二藥物的劑量。
或者，藥物組合物中NMDA受體拮抗劑的劑量是在無第二藥物情況下對受體給藥為對人受體有毒性的劑量。必要時，藥物組合物中第二藥物的劑量是在無第二藥物情況下對受體給藥為對人受體有毒的劑量。
如果沒有其它說明，所有在這里使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有可被本發(fā)明所屬領(lǐng)域中技術(shù)人員理解的相同含義。雖然，類似于或等同于這里描述的方法和材料可在本發(fā)明的實踐中或測試中使用，適宜的方法和材料在下面進行了描述。上述所有引用的出版物、專利申請、專利、及其他參考資料都通過在此引述而合并于本文。在發(fā)生沖突的情況下，將以本說明書，包含定義為準。此外，材料、方法、和實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。如無其它詳細說明，所有的等份和百分比按重量計算。
附圖的簡要說明

圖1是一條曲線圖，其顯示了NMDA受體拮抗劑的控釋導(dǎo)致了dC/dt的減少。
圖2A是一系列曲線圖，其顯示了速釋給藥后24小時和10天后的API濃度。美金剛20mg bid(Tmax為3小時，T1/2為60小時)并且拉莫三嗪200mg qd(Tmax為2小時，T1/2為12小時)。
圖2B是一系列曲線圖，其顯示了控釋制劑1后第一個24小時和10天后的API濃度。美金剛22.5mg qd(Tmax為12小時，T1/2為60小時)并且拉莫三嗪50mg qd(Tmax為12小時，T1/2為12小時)。
圖2C是一系列曲線圖，其顯示了控釋制劑2后第一個24小時和10天后的API濃度。美金剛45mg qd(Tmax為12小時，T1/2為60小時)并且拉莫三嗪50mg qd(Tmax為12小時，T1/2為12小時)。
圖2D是一條曲線圖，其顯示了速釋給藥和控釋制劑1的拉莫三嗪濃度相對于美金剛濃度的比例。
圖2E是一條曲線圖，其顯示了速釋給藥和控釋制劑2的拉莫三嗪濃度相對于美金剛濃度的比例。
圖3A是一個表格，其總結(jié)了作為速釋制劑和控釋制劑的加巴噴丁和美金剛的藥物動力學(xué)特性。
圖3B到3G是曲線圖，其顯示了作為速釋制劑和控釋制劑的美金剛和加巴噴丁的PK性質(zhì)和Cratios。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥的方法和組合物，該病癥包含，如，癲癇癥、頭痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變、cerebroischemia、癡呆、運動障礙、多重硬化癥、和精神方面的疾病。聯(lián)合治療包含第一個成分和第二個成分，其中第一個成分是NMDA受體拮抗劑，第二個成分是抗癲癇藥物(AED)。服用該聯(lián)合藥物，進行治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥的綜合癥得到緩解或預(yù)防，或者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥的發(fā)展減弱。預(yù)期地，這兩種藥物的任何一種，或甚至兩種藥物，配制為緩釋劑型，因此在預(yù)期時間內(nèi)，得到的濃度和最佳濃度比例對于治療效果是足夠高的，但對避免受體內(nèi)任一成分的過量水平相關(guān)的不良反應(yīng)是足夠低的。
NMDA受體拮抗劑任何NMDA受體拮抗劑可在本發(fā)明的方法和組合物中使用，特別是當(dāng)在本發(fā)明的聯(lián)合治療中使用時無毒性的那些。術(shù)語”無毒性”用在相對含義并且用于指定一些物質(zhì)，該物質(zhì)經(jīng)由美國食品藥品監(jiān)督管理局(“FDA”)批準給人服用或，與建立的管理標(biāo)準和實踐一致，易于得到美國食品藥品監(jiān)督管理局(“FDA”)或任何國家的類似管理機構(gòu)批準給人或動物服用。
NMDA受體拮抗劑可為氨基-金剛烷化合物，該化合物包含，如，美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)、金剛乙胺(1-(1-氨乙基)金剛烷)、或金剛烷胺(1-氨基-金剛烷)，以及其藥物用鹽。美金剛在，如美國專利3,391,142、5,891,885、5,919,826，和6,187,338中進行了描述。金剛烷胺在，如U.S.P.N.3,152,180、5,891,885、5,919,826，和6,187,338中進行了描述。另外的氨基-金剛烷化合物在，如美國專利4,346,112、5,061,703、5,334,618、6,444,702、6,620,845，和6,662,845中進行了描述。所有這些專利通過在此引述而合并于本文。
進一步，可使用的NMDA受體拮抗劑包含，如克他命、依利羅地、艾芬地爾(Ifenprodil)、地佐環(huán)平(dizocilpine)、neramexane、立馬醋胺(remacemide)、拉莫三嗪(Iamotrigine)、利魯唑(riluzole)、阿替加奈(Aptiganel)、苯環(huán)己哌啶(phencyclidine)、氟吡汀(Flupirtine)、celfotel、非氨酯(Felbamate)、精胺、亞精胺、左依莫帕米(Levemopamil)、右甲嗎喃(Dextromethorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)和它的代謝物、右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、藥物用鹽或其酯，或任何前述物質(zhì)的代謝前驅(qū)物質(zhì)。
伴隨在Tmax時間內(nèi)延遲，NMDA受體拮抗劑可被提供，它以在速釋(所謂的IR)藥型后顯著性減少的dC/dT速率進行釋放。藥物組合物可配制成在經(jīng)過24個小時、16個小時、8個小時、4個小時、2個小時、或至少一個小時的Tmax時間內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)變。dC/dT的相關(guān)減少可為約0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8的因子。此外，NMDA受體拮抗劑可被提供使得在NMDA受體拮抗劑進入受體內(nèi)之后的約2小時到至少8個小時，它以使Cmax/Cmean比值約2或更少的速度被釋放。藥物組合物可配制成來提供劑量在1到80mg/天、5到40mg/天、或10到20mg/天范圍內(nèi)變化的美金剛；劑量在25到500mg/天、25到300mg/天、或100到300mg/天范圍內(nèi)變化的金剛烷胺；劑量在1到5000mg/天、1到1000mg/天、或100到800mg/天或200到500mg/天范圍內(nèi)變化的右甲嗎喃。兒童劑量一般低于確定的成人劑量。
表1顯示了美金剛、金剛烷胺、金剛乙胺的示范性藥物動力學(xué)特性(例如，Tmax和T1/2)表1人體內(nèi)選擇的受體拮抗劑的藥物動力學(xué)和毒理學(xué)
抗癲癇藥物(AEDs)適宜的抗癲癇藥物包含，例如，抑制鈉通道、調(diào)節(jié)GABA受體、或減少鈣電流或T電流的藥物。示范性抗癲癇藥物是GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑(如，在Schechter，et al.，Neurology 34182-186，1984中進行描述的γ-乙烯基GABA)、GABA再攝取抑制劑(例如，β-丙氨酸、鹽酸去甲檳榔次堿、3-哌啶甲酸、鹽酸利魯唑、鹽酸SKF 89976A、(S)-SNAP 5114、TACA和唑尼沙胺)。其它的示范性抗癲癇藥物是氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、氯瑞唑、美沙比妥、惡嗪基-二酮、苯巴比通、苯巴比妥、撲米酮、托加比特、托吡酯、和丙戊酰胺。
聯(lián)合用藥的奧卡西平的成人劑量一般在約400mg/天到1600mg/天或在約1000mg/天到1400mg/天范圍內(nèi)變化，并且兒童劑量在約10到30mg/kg/天或15到約25mg/kg/天的化合物的范圍內(nèi)變化。聯(lián)合用藥的唑尼沙胺的成人劑量在約50到400mg/天和200mg/天和300mg/天的范圍內(nèi)變化，并且兒童劑量在約2到約8mg/kg/天或4到約6mg/kg/天的范圍內(nèi)變化。聯(lián)合用藥的加巴噴丁的成人劑量在約600到約3200mg/天和約1800到約2800mg/天的范圍內(nèi)變化，并且兒童劑量在約20到約60mg/kg/天或在30到約50mg/kg/天范圍內(nèi)變化。聯(lián)合用藥的氨己烯酸的成人劑量一般在約1000mg到2000mg之間范圍內(nèi)變化，并且兒童劑量在50mg/kg/天到約150mg/kg/天到75mg/kg/天到100mg/kg/天范圍內(nèi)變化。
NMDA受體拮抗劑或抗癲癇藥物的劑量也可采用醫(yī)師案頭參考進行確定。
表2人體內(nèi)選擇的抗癲癇藥物的藥物動力學(xué)
除了這里公開的具體聯(lián)合用藥，第一個NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥物的聯(lián)合用藥可通過測試選取的NMDA受體拮抗劑和用于減輕癲癇綜合癥的一個或多個抗癲癇藥物的測試聯(lián)合用藥的能力來進行確定。優(yōu)選的聯(lián)合用藥是那些當(dāng)每個藥物分別進行測試時，相對于要求得到相同抗癲癇效果的相同劑量NMDA受體拮抗劑和/或抗癲癇藥物而具有較低有效治療劑量的NMDA受體拮抗劑和/或抗癲癇藥物。
NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥物的劑量和比例便于變化以最大化治療效果和最小化毒性或安全問題。NMDA受體拮抗劑可在它的常用有效劑量的20％到200％之間變化，并且抗癲癇藥物可在其常用有效劑量的20％到200％之間變化。精確比例可按照治療的病癥而變化。在一個實施例中，美金剛的劑量在每天2.5到40mg之間變化，托吡酯的劑量在25到200mg/天范圍內(nèi)變化。
除了這里公開的具體聯(lián)合用藥之外，NMDA受體拮抗劑如氨基金剛烷化合物和抗癲癇藥物聯(lián)合用藥可通過測試用于減輕癲癇發(fā)作相關(guān)或疼痛相關(guān)病癥的綜合癥的測試聯(lián)合用藥的能力來進行確定(參見實施例1和2)。
對于具體的范圍，醫(yī)生或其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)療衛(wèi)生人員一般根據(jù)患者的性別、年齡、體重、病理狀態(tài)和其它的參數(shù)為特定患者確定最好的藥劑。在一些病例中，使用藥物包裝上印制的治療患者的規(guī)定劑量范圍之外的劑量可能是必要的。這些病例對主診醫(yī)生或主診獸醫(yī)將是顯而易見的。
在一些實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合用藥達到了治療水平，而最小化了使人衰弱的副作用，這種副作用經(jīng)常與速釋制劑有關(guān)。此外，由于獲得血漿水平峰值時間中的延遲和有效治療的血漿水平的潛在延長時間段，用藥頻率可減少到每天用藥一次或兩次，因此提高患者治療的遵從性和依循性。
因此，本發(fā)明的聯(lián)合用藥允許NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥物聯(lián)合給藥，這種聯(lián)合給藥提高了功效并且避免了不必要的兩種藥物的副作用。例如，通過使用控釋方法，改變Tmax到較長時間，從而減少藥物的dC/dT，可減輕包含與NMDA受體拮抗劑給藥有關(guān)的精神病和認知缺損的副作用的嚴重性和頻率。藥物dC/dT的減少不僅增加了Tmax，而且減少了在Tmax時的藥物濃度，并且減少了Cmax/Cmean比值，該比值在給定時間期間內(nèi)為治療患者提供更持久劑量的藥物并且減少了與定量給藥相關(guān)的不良事件。類似的，也通過控釋方法，可減少了使用抗癲癇藥物產(chǎn)生的副作用的嚴重性和頻率。
在某些實施方案中，聯(lián)合用藥帶來了相加作用。在無控釋技術(shù)情況下，通過聯(lián)合活性藥劑得到相加性。在其它的實施方案中，特別地當(dāng)聯(lián)合的活性制藥成分的藥物動力學(xué)不相同時，控釋制劑最優(yōu)化了活性制藥藥劑的藥物動力學(xué)來減少隨時間Cratio的可變性。在規(guī)定時間內(nèi)，Cratio可變性的減少啟動了那段時間內(nèi)藥物的協(xié)同效果，最大化聯(lián)合的效力。Cratio可變性(“Cratio.var”)定義為在一段給定時間內(nèi)得到的一系列Cratio的標(biāo)準偏差，分別為那些乘以100％的Cratio的平均值。像在圖2A-2E和表3中顯示，在包含給藥后即刻和穩(wěn)定態(tài)時的任何重要時間期間內(nèi)，控釋制劑的Cratio比同一藥物聯(lián)合的速釋制劑的Cratio更一致。相對于速釋制劑，這由本發(fā)明的控釋制劑的較低Cratio.var證明得到。在圖2D和2E中的數(shù)據(jù)在下表中進行了總結(jié)。
表3.速釋(IR)制劑和控釋(CR)制劑中金剛烷胺拉莫三嗪Cratio數(shù)據(jù)
給藥方式本發(fā)明的聯(lián)合用藥可以任一局部或系統(tǒng)方式或貯庫制劑或緩釋方式給藥。在一個優(yōu)選實施方案中，NMDA受體拮抗劑、抗癲癇藥物、或兩種藥物可被配制成而提供受控、延時釋放(像在這里描述的)。例如，提供NMDA受體拮抗劑、抗癲癇藥物、或兩種藥物可控釋放的藥物組合物可通過聯(lián)合預(yù)期藥物或具有一個或更多附加成分的藥物而制成，當(dāng)對受體給藥時，該附加成分導(dǎo)致各自的藥劑或藥劑以目標(biāo)速度釋放具體的一段時間。這些藥劑可優(yōu)選以口服、透皮或經(jīng)鼻形式輸送。
兩個成分優(yōu)選以從聯(lián)合用藥的第一個成分和第二個成分中提供預(yù)期功效的方式給藥。非必須地，在第一個藥劑和第二個藥劑進入受體內(nèi)之前，它們被混合到單一制劑中。聯(lián)合用藥可很方便地再分成單位劑量，該單位劑量含有適當(dāng)劑量的第一藥劑和第二藥劑。單位劑型可為，例如，膠囊或藥片或它可為包裝中適當(dāng)量的這種組合物。單位劑型中的活性成分的量可根據(jù)治療病癥的特殊需要而改變或調(diào)整。
或者，一直到在它們進入受體內(nèi)之后，聯(lián)合用藥的NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥劑也不可被混合。因此，術(shù)語“聯(lián)合”圍繞著實施方案，NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥以分開制劑來提供并且被連續(xù)給藥。例如，NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥可在2天、1天、18小時、12小時、1小時、半小時、15分鐘、或更少時間之內(nèi)彼此分開對受體給藥。每個藥劑可以多個、單個膠囊或藥片來提供，膠囊或藥片分開對受體給藥?；蛘?，NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥彼此從藥物組合物中分離，使得直到藥物組合物進入到受體內(nèi)之后它們沒有被混合?；旌峡赡苷迷趯κ荏w給藥前，或在對受體聯(lián)合用藥之前發(fā)生。
必要時，NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥可對患者給藥并聯(lián)合其它的治療方法，例如，藥物、手術(shù)、或其它介入治療方案。聯(lián)合用藥包含非藥物治療，只要聯(lián)合用藥和其它治療方法的合作得到有利功效，非藥物治療可在任何適當(dāng)時間下進行。例如，在適當(dāng)?shù)牟±校?dāng)治療藥劑給藥暫無非藥物治療或許幾天或甚至幾個星期時，仍然得到有利功效。
特殊路線給藥的制劑聯(lián)合用藥可提供為藥物組合物，藥物組合物對于特殊形式的給藥是最佳的。例如，口服給藥的藥物組合物使用藥物用載體制成，該藥物用載體在本領(lǐng)域中是眾所周知的。載體能使聯(lián)合用藥中的藥劑配制成，例如，受體口服攝取的藥片、藥丸、膠囊、溶液、懸浮液、緩釋制劑、粉末、液體或凝膠。
或者，本發(fā)明的組合物可通過一些策略經(jīng)透皮給藥，包含的那些策略在美國專利Nos.5,186,938、6,183,770、4,861,800和WO89/09051中進行了描述。在貼片中提供的聯(lián)合藥物特殊對給定的那些具有相對高的皮膚通量的藥劑是有用的。
含有NMDA受體拮抗劑和/或聯(lián)合用藥的第二藥劑的藥物組合物也可以加壓包裝、霧化吸入劑或可溶性干粉吸入劑的氣霧噴霧制劑給藥。用在霧化吸入劑中的合適的推進劑包含，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。通過提供壓力噴霧時輸送規(guī)定劑量的化合物的值來確定用量。
吸入組合物或注氣法組合物包含藥物用、含水的或有機溶劑、或其混合物、和粉末中的溶液和懸浮液。液體或固體組合物可包含上面列出的適宜的藥物用賦形劑。為得到局部或全身功效，優(yōu)選組合物可口服給藥、鼻內(nèi)給藥、或呼吸道給藥。在優(yōu)選的消毒藥物用溶劑中的組合物可通過使用惰性氣體進行噴霧。噴霧溶液可從噴霧裝置中直接吸入或者噴霧裝置可連接面罩、帳篷或間歇正壓呼吸器。溶液、懸浮液或粉末組合物可以，優(yōu)選口服或鼻腔，從輸送適當(dāng)方式的制劑的設(shè)備中給藥。
在一些實施方案中，例如，組合物可鼻內(nèi)輸送到篩狀板優(yōu)于經(jīng)吸入使活性成分經(jīng)嗅覺通道遷移進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并減少了全身給藥。一般用于這種給藥路線的設(shè)備包含于美國專利6,715,485中。經(jīng)過這種路線傳送的組合物可能增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)定量給藥或減少全部身體負擔(dān)，減少與某一藥劑有關(guān)的全身性毒性危險。
適于其它給藥方式的附加制劑包含直腸膠囊或栓劑。對于栓劑，傳統(tǒng)的粘結(jié)劑和載體可包含，例如，聚二醇類或三酸甘油酯；這種栓劑可從含有范圍在0.5％到10％，優(yōu)選1％到2％活性成分的混合物加工制成。
聯(lián)合用藥可非必須地被配制成用于提供連續(xù)長期輸送的容器內(nèi)輸送，例如，輸送30天、60天、90天、180天，或一年。例如，容器能用生物相容材料如鈦制成。對提高患者的遵從性，并提高組合的穩(wěn)定性，長期輸送制劑在慢性病癥患者體內(nèi)是特殊有效的。
連續(xù)長期輸送的制劑在如U.S.P.Ns.6,797,283、6,764,697、6,635,268、和6,648,083中被提出。
必要時，成分可在試劑盒中供給。試劑盒額外地包含使用該試劑盒的說明書。在一些實施方案中，試劑盒包含在一個或更多個容器，NMDA受體拮抗劑，并且，分開的，在一個或多個容器內(nèi)，抗癲癇藥劑。在其它的實施方案中，試劑盒提供了在一個或更多容器中混合物的NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥劑的聯(lián)合用藥。試劑盒包含有效治療劑量的藥物，該藥物用于治療癲癇發(fā)作或疼痛相關(guān)病癥。
NMDA受體拮抗劑、抗癲癇藥劑或兩種藥物可按控釋、緩釋劑型供給。在一個實施例中，至少50％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或甚至超過99％的NMDA受體拮抗劑以緩釋劑型提給。例如，預(yù)期時間后，NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥物的釋放程度，通過計算預(yù)期時間范圍的Cmax/Cmean得到特定急性或慢性穩(wěn)態(tài)血清濃度圖譜而便捷地被確定。因此，一對受體(例如，哺乳動物如人)給藥，在這種給藥后約1小時、1.5小時、2小時到至少6小時、8小時、9小時、12小時、21小時、24小時，NMDA受體拮抗劑具有約2.5、2、1.5或1.0的Cmax/Cmean比值。必要時，NMDA受體拮抗劑的釋放可為單相的或多相的(例如，兩相的)。此外，抗癲癇藥劑可配制為緩釋組合物，在對受體給藥后的約1小時、1.5小時、2小時到至少6小時、8小時、9小時、12小時、21小時、24小時，該組合物具有約2.5、2、1.5或1.0的Cmax/Cmean比值。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能使用本領(lǐng)域內(nèi)周知的或下面進行描述的NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥劑以及配制方法來制備具有期望釋放性質(zhì)的組合。
像在表1和表2中顯示的，兩種藥物類型的藥物動力學(xué)性質(zhì)從約3小時到大于60小時的范圍內(nèi)變化。因此，本發(fā)明的一個方面用于選擇合適的制劑來獲得在延長的期間內(nèi)(優(yōu)選從8到24小時)幾乎不變的濃度從而保持兩種成分的比例不變以及急性給藥和慢性給藥的最佳治療效果的濃度。
優(yōu)選的Cratio.Var值小于約100％、70％、50％、30％、20％、10％。優(yōu)選的Cratio.Var值小于給藥后第一個4小時、6小時、8小時、12小時后相同活性制藥成分的速釋的Cratio.Var值的約10％、20％、30％、50％、75％、或90％。
相對于廣泛改變排泄半衰期的藥物，輸送這種不變的、可測性質(zhì)的制劑也允許其達到急性比到慢性比單調(diào)上升。本發(fā)明的這種類型組合物和使用這些組合物治療患者的方法是本發(fā)明的實施方案。如下面描述的，許多途徑達到了預(yù)期的釋放性質(zhì)。
在配制聯(lián)合用藥的適宜方法中，第一個成分、第二個成分、或兩種成分以緩釋制劑中給出，這種緩釋制劑包含在美國專利No.4,606,909中公開的那些(因此通過引述并合并在本文中)。這個參考文獻描述了單獨涂敷層或把其裝入微膠囊單元內(nèi)的控釋多單位制劑，控釋多單位制劑一經(jīng)在動物的胃中制劑的分解(例如，藥丸或藥片)便可得到(參見，例如3列，26行到5列，10行和6列，29行到9列，16行)。每一個單獨涂敷層或微膠囊的單元包含同質(zhì)內(nèi)層，該同質(zhì)內(nèi)層含有微溶活性物質(zhì)的顆粒，而該內(nèi)層涂覆了充分抗酸性環(huán)境的涂層，但在小腸內(nèi)環(huán)境下可被侵蝕。
可供選擇地，該聯(lián)合用藥可使用如美國專利No.4,769,027中公開的方法被配制出。因此，包含藥物用材料(例如，糖/淀粉、鹽和蠟)的顆粒的緩釋制劑可采用含有NMDA受體拮抗劑的透水聚合物基體涂覆一層并且采用含有在其內(nèi)可分散的水溶性形成微孔材料的透水層再涂覆一層。
聯(lián)合用藥的一種成分或兩種成分可附加地按照美國專利No.4,897,268中描述的那樣制備出，該成分包含生物相容、生物降解微膠囊輸送系統(tǒng)。因此，NMDA受體拮抗劑可配制為含有自由流動球形顆粒的組合物，該組合物可通過單獨裝入微膠囊內(nèi)的一些美金剛得到，例如，裝進在以不同速率生物降解的不同共聚物賦形劑中，因此釋放美金剛進入以預(yù)先確定速率的循環(huán)中。一些顆?？删哂羞@種共聚物賦形劑，內(nèi)層活性成分在給藥后迅速被釋放出來，因此在最初的期間內(nèi)輸送活性成分。第二批顆粒具有這種類型的賦形劑，裝入微膠囊內(nèi)成分的輸送當(dāng)?shù)谝慌妮斔烷_始降低時就開始。第三批成分可與不同的賦形劑裝進微膠囊內(nèi)，其導(dǎo)致輸送當(dāng)?shù)诙妮斔烷_始降低時就開始。輸送的速率可通過改變?nèi)樗?乙醇酸共聚物(poly(D，L-lactide-co-glycolide))封裝中丙交酯/乙交酯比值。其它可使用的聚合物包含聚甲醛聚合物、聚原磷酯、聚酰胺酯、聚已酸內(nèi)酯和其共聚物，聚碳酸酯、聚羥基丁酸和其共聚物，聚馬來酰胺、copolyaxalate、多聚糖。
或者，聯(lián)合用藥可按照美國專利No.5,395,626中描述的那樣被制備出，該美國專利No.5,395,626描述出多層控釋制藥劑型。劑型包含許多涂層顆粒，其中每個在含有NMDA受體拮抗劑和/或抗癲癇藥劑的內(nèi)層周圍具有多層，借此含有內(nèi)層的藥物和至少活性藥物的另一層被控釋載體層包覆，因此提供了來自多層涂覆層顆粒的水溶藥物的至少兩個控釋層。
在一些實施方案中，在這里描述的聯(lián)合用藥的第一個成分和第二個成分在單個或分開的藥物組合物中給出?！八帉W(xué)可用或藥理學(xué)可用”包含分子實體和當(dāng)對動物、或人給藥的適當(dāng)時，產(chǎn)生不良、過敏或其它不良反應(yīng)的組合物?！八帉W(xué)可用載體”包含一些和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗微生物和抗真菌藥物、等張和吸收延遲藥物，以及類似藥。使用用于藥學(xué)活性物質(zhì)的這種介質(zhì)和藥物在本領(lǐng)域中是周知的。但如一些傳統(tǒng)介質(zhì)或藥物與活性成分不相容則屬例外，治療組合物中的使用是預(yù)期的。輔助的活性成分也能加入到組合物中?！八幬镉名}”包含酸式鹽并且該藥物用鹽使用無機酸，如鹽酸或磷酸、或有機酸如乙酸、酒石酸、扁桃酸和類似酸加工成。使用游離羧基群加工成形的鹽也可能來自無機堿如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，來自有機堿像異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因以及類似堿。
根據(jù)本公開，藥學(xué)組合物或藥理學(xué)組合物的制備為本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所周知。配制和給藥的一般技術(shù)在”RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，Twentieth Edition，“LippincottWilliams & amp；Wilkins，Philadelphia，PA中能找到。藥片、膠囊、藥丸、粉末、顆粒、糖衣丸、凝膠、糖漿、藥膏、栓劑溶液、注射液、吸入劑、和噴霧劑為這種制劑的實施例。
經(jīng)由實施例，緩釋口服制劑能使用本領(lǐng)域中的其它的方法進行制備。例如，適宜的緩釋劑型的任一活性藥物成分或兩種成分可為基質(zhì)藥片組合物。適宜的基質(zhì)加工材料包含，如蠟(如，巴西棕櫚、蜂蠟、石蠟、地蠟、蟲膠蠟、脂肪酸、和脂肪醇)、油、篦麻油、牛脂、棕櫚油、和大豆油)、和聚合物(如，羥丙基纖維、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、和聚乙二醇。其它適宜的基質(zhì)壓錠材料為微晶纖維素、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、和其它的載體、和填充物。藥片也可包含粒狀、鍍層粉末、或小球。藥片也可是多層的。當(dāng)活性成分具有顯著的不同藥物動力學(xué)性質(zhì)時，多層藥片是尤其優(yōu)選的。非必須地，制成的藥片可被包覆或不被包覆一層。
涂層組合物一般包含不溶基質(zhì)聚合物(以涂層組成重量計約15-85％)和水溶材料(例如，以涂層組成重量計約15-85％)。非必須的腸溶性聚合物(以涂層組成重量計約1到99％)可被使用或含有。適宜的水溶性材料包含聚合物如聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、和單體材料如糖(例如，乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇和類似糖)、鹽(例如，氯化鈉、氯化鉀和類似鹽)、有機酸(例如，反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、和酒石酸)、和其混合物。適宜的腸溶性聚合物包含羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸鹽、聚醋酸乙烯酞酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素、蟲膠、玉米蛋白、和含有羧基的聚甲基丙烯酸酯。
涂層組合物可根據(jù)涂層混合物的性質(zhì)，如用于涂層組合物的主要成分或成分的混合物或溶劑的玻璃轉(zhuǎn)化溫度而被塑化。適宜的增塑劑可以涂層組合的重量計的從0％到50％加入，并且增塑劑包含，例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、丙三醇、乙?；视王?、乙?；瘷幟仕狨?、癸二酸二丁脂、和篦麻油。必要時，涂層組合物可包含填充物。填充物的用量可以涂層組合全部重量計的1％到約99％，并且可為不溶材料如二氧化硅、二氧化鈦、滑石、高嶺土、氧化鋁、淀粉、粉狀纖維素、微晶纖維素(MCC)、或波拉克林鉀。
涂層組合物可作為有機溶劑或含水溶劑或其混合物中的溶液或乳膠應(yīng)用。如果溶液被應(yīng)用，溶劑的用量可為以被溶解固體全部重量計約25％-99％。適宜的溶劑是水、低級醇、低級氯化烴類、酮、或其混合物。如果乳膠被應(yīng)用，溶劑的用量為以乳膠中的一些聚合材料的重量計的約25-97％。溶劑主要為水。
在這里描述的藥物組合物也可包含例如溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗微生物和抗真菌劑、等張和吸收延遲劑的載體。用于藥物活性物質(zhì)的這種介質(zhì)和媒介物在本領(lǐng)中是周知的。藥物用鹽也能用在組合物中，例如，礦物鹽如氫氯化鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、或硫酸鹽、以及有機酸鹽如醋酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、或安息香酸鹽。組合物也可包含液體、例如水、鹽溶液、丙三醇、和乙醇，以及如潤濕劑、乳化劑、或pH值緩沖劑的物質(zhì)。脂質(zhì)體，如在美國專利No.5,422,120，WO 95/13796，WO 91/14445，or EP524,968 B1中描述的那些也可作為載體使用。
制備控釋制劑的另外的方法在如美國專利Nos.5,422,123、5,601,845、5,912,013、和6,194,000中進行了描述，所有內(nèi)容在此引述并合并于本文中。
透皮貼片中輸送的制劑能使用本領(lǐng)域中周知的方法實現(xiàn)，那些方法包含在如美國專利Nos.5,186,938和6,183,770、4,861,800、和4,284,444中描述的那些。貼片在由于許多抗癲癇藥物的吸收問題引發(fā)的病例中是特殊有效的實施方案。貼片能制成在12小時、24小時、3天、和7天內(nèi)控制透膚活性成分的釋放。在一個實施例中，每天2倍NMDA受體拮抗劑與抗癲癇藥劑一起投到不揮發(fā)流體中。在這里使用的規(guī)定劑量的藥物，優(yōu)選釋放將從12小時到72小時進行。
這種形式的透皮制劑將包含從1％到50％的活性成分。本發(fā)明的組合物以粘性的、不揮發(fā)流體形式給出。優(yōu)選的，聯(lián)合用藥的兩個成員將具有至少10-9mole/cm2/hour的透皮速率。至少5％的活性材料將在24小時內(nèi)流經(jīng)皮膚。穿透皮膚的特殊制劑可采用本領(lǐng)域中的標(biāo)準方法測量出(例如，F(xiàn)ranz et al.，J.Invest.Derm.64194-195(1975))。
在一些實施方案中，例如，組合物可被鼻內(nèi)輸送到大腦而非經(jīng)吸入使活性藥劑經(jīng)過嗅覺通道進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)并且減少了全身給藥。通常用于這種給藥路徑的設(shè)備包含在美國專利6,715,485中。經(jīng)過這種路徑輸送的組合物能增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的定量給藥或減少全身負擔(dān)，減少與特定藥物有關(guān)的全身毒性風(fēng)險。
皮下植入設(shè)備輸送的藥物組合物的制備能使用本領(lǐng)域中的方法實現(xiàn)，如在美國專利Nos.3,992,518、5,660,848、和5,756,115中描述的方法。
適于聯(lián)合用藥治療的指示劑具有或具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥(如癲癇癥、癲癇發(fā)作、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神經(jīng)痛)風(fēng)險的一些受體可使用在這里描述的聯(lián)合用藥和方法進行治療。癲癇病癥包含復(fù)雜性、單純性、次發(fā)性泛發(fā)之局部發(fā)作、普遍性癲癇—包含失神、癲癇大發(fā)作(強直陣攣發(fā)作)、強直發(fā)作、失張力發(fā)作、肌陣攣、新生兒和嬰兒痙攣。另外的特殊的癲癇綜合癥為青少年肌陣攣性癲癇、Lennox-Gastaut綜合癥、內(nèi)側(cè)顳葉癲癇、夜間額葉癲癇、智障進行性癲癇、和進行性肌陣攣型癲癇。本發(fā)明的聯(lián)合用藥也對于其它病癥的治療和預(yù)防是有利的，其病癥包含頭痛(如，偏頭痛、緊張性頭痛、群發(fā)頭痛)、腦血管疾病、運動神經(jīng)元病(如，肌萎縮性側(cè)索硬化癥、精髓運動萎縮癥、Tay-Sach’s病、Sandoff疾病、家族性痙攣性截癱)、癡呆(如，阿爾茨海默病、帕金森氏癥、皮克氏病、額顳葉失智癥、血管型失智癥、正常壓力的水腦癥、亨丁頓舞蹈癥和緩和的認知損害)、神經(jīng)退行性疾病(如，家族性阿爾茲海默氏征、朊病、小腦共濟失調(diào)、Friedrich’s共濟失調(diào)、脊髓小腦性共濟失調(diào)、威爾遜氏病、靜息電位、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Menke’s Sx、伴皮層下梗塞和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)；脊髓性肌萎縮癥、家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥、肌營養(yǎng)不良癥、腓骨肌萎縮癥、神經(jīng)線纖維瘤病、Von Hippel-Lindau疾病、脆性X綜合癥、痙攣性癱瘓、結(jié)節(jié)性硬化癥、Wardenburg氏癥候群)、中風(fēng)(如，栓塞性中風(fēng)、栓子性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、靜脈縮窄性中風(fēng)、和靜脈性中風(fēng))、運動障礙(如，肌張力障礙、良性原發(fā)性顫抖癥、遲發(fā)的肌緊張度不足、遲發(fā)性運動障礙、妥瑞氏癥候群(tourette’s Syndrome))、共濟失調(diào)性綜合癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(如Shy-Drager綜合癥、Olivopontoicerebellar變性、紋狀體黑質(zhì)變性、帕金森氏癥、亨丁頓舞蹈癥、Gullian-Barre綜合征、灼痛、I型和II型復(fù)雜區(qū)域疼痛癥候群、糖尿病神經(jīng)病變、和酒精性神經(jīng)病)、腦神經(jīng)紊亂(如，三叉神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、Menier’s綜合癥、glossopharangela神經(jīng)痛、吞咽障礙、發(fā)聲困難、和腦神經(jīng)麻痹)、脊髓病、創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷、輻射腦損傷、多重硬化癥、腦膜炎后綜合癥、朊病、脊髓炎、脊神經(jīng)根炎、神經(jīng)病(如，Guillian-Barre綜合癥、不良蛋白血癥相關(guān)糖尿病、甲狀腺素運載蛋白誘發(fā)神經(jīng)病變、HIV相關(guān)神經(jīng)病變、萊姆病相關(guān)神經(jīng)病變、帶狀皰疹相關(guān)神經(jīng)病變、腕隧道癥候群、跗骨隧道癥候群、淀粉誘發(fā)神經(jīng)病變、麻風(fēng)病神經(jīng)病變、貝爾氏麻痹、壓迫性神經(jīng)病變、類肉狀瘤病誘發(fā)神經(jīng)病變、腦部多神經(jīng)炎、重金屬誘發(fā)神經(jīng)病變、過渡金屬誘發(fā)神經(jīng)病變、藥物誘發(fā)神經(jīng)病變)、疼痛綜合癥(如，急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害感受性疼痛、發(fā)炎性疼痛)、軸突腦損傷、腦病、慢性疲勞綜合癥、精神疾病(如，恐慌癥候群、一般性焦慮失調(diào)、所有類型的恐懼綜合癥、躁狂癥、躁郁癥、輕度躁狂、單極型憂郁性疾患、抑郁癥、應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、軀體形式障礙、人格障礙、精神癥和精神分裂癥)、和藥物依賴(例如，酒精、精神興奮藥(如，crack、可卡因、speed、甲安菲他明)、鴉片類藥、和煙堿。這些病癥的任何一些可使用在這里描述的方法和組合物進行治療。
對受體采用聯(lián)合用藥治療可使用本領(lǐng)域中周知的方法進行監(jiān)測。使用聯(lián)合用藥治療的功效優(yōu)選通過檢測受體大量方式的綜合癥進行評估，例如通過記錄復(fù)發(fā)頻率的減少、或綜合癥延期惡化時間的增長。在成功治療病例中，受體的狀況將提高(例如，復(fù)發(fā)的頻率將減少、或延遲進展的時間將提高)。
本發(fā)明將在下面非限制性的實施例中進行舉例說明。
實施例1體內(nèi)確定最佳穩(wěn)態(tài)濃度比值的方法(Cratio，ss)劑量變化范圍研究在適當(dāng)?shù)陌d癇模型中(例如，老鼠電擊療法模型)使用美金剛來確定ED50而進行實施，ED50約為12μm?？拱d癇藥物的ED50以類似的方式進行確定(約5μm)。等效劑量實驗在藥物在它們的EDXX片斷中被組合從而合計達ED100(例如，ED50ED50，ED25ED75，等)的情況下隨即發(fā)生。對數(shù)據(jù)進行處理。實驗指出，曲線圖上ED50點之間的直線下表示協(xié)同效應(yīng)，在線上的點表明相加效應(yīng)，并且在線上方的點表明抑制效應(yīng)。最大偏離等效劑量線的點是最佳比值。這是最佳穩(wěn)態(tài)比值(Cratio.ss)并且根據(jù)成分半衰期進行調(diào)整。類似的規(guī)約可用于許多種類的有效動物模型中。
實施例2NMDA受體拮抗劑和抗癲癇藥物的聯(lián)合用藥低于本發(fā)明組合物的代表性聯(lián)合用藥范圍和比值被給出。這些范圍以在這里描述的配制策略為基礎(chǔ)。
成人劑量和聯(lián)合用藥治療比例
實施例3美金剛和唑尼沙胺的釋放性質(zhì)美金剛和托吡酯的釋放比例在下面表中顯示出來。累積分數(shù)是從制劑釋放到血清或內(nèi)臟中的藥物物質(zhì)的量(例如，美國專利No.4,839,177)。
實施例4.含有美金剛和托吡酯的聯(lián)合用藥的表格緩釋劑型的美金剛和托吡酯制成三個獨立的壓制片。這三個獨立的壓制片，每個具有不同的釋放性質(zhì)，隨后把三個藥片裝進凝膠膠囊內(nèi)，然后關(guān)上并密封膠囊。三個藥片的成分如下。

藥片由單個藥物顆粒的濕法制粒制備出并且其它的部分可使用流化床造粒機做出。表1是速釋劑型，在給藥后1-2小時內(nèi)釋放出活性成分。它不含有美金剛從而避免了當(dāng)前劑型的dC/dT影響。表2和表3采用延遲釋放包覆材料進行鍍層如可使用傳統(tǒng)包覆技術(shù)如噴涂和類似技術(shù)完成。列在上面的表格中的具體成分可使用其它的功能相當(dāng)成分進行替換，例如，稀釋液、粘結(jié)劑、潤滑劑、填充物、包覆、以及類似物。
對患者膠囊的口服給藥將導(dǎo)致具有三個階段的釋放性質(zhì)，伴有從第一個藥片中托吡酯的充分即時的最初釋放，給藥后3-5小時主要發(fā)生從第二個藥片中美金剛和托吡酯的釋放，以及給藥后7-9小時主要發(fā)生從第三個藥片中美金剛和托吡酯的釋放。
實施例5含有美金剛和和唑尼沙胺聯(lián)合用藥的珠子實施例4的方法被重復(fù)，除非含珠子藥物代替藥片而被使用。第一部分珠子由包覆惰性支撐材料如伴有藥物的乳糖進行制備，該藥物提供第一個(速釋)脈沖的。第二部分珠子由帶有一定量的充分提供集中在3-7小時釋放藥物的腸溶性包覆材料包覆速釋珠子而制成。第三部分珠子通過使用更大量的腸溶性包覆材料包覆速釋珠子制成，充分提供集中在7-12小時的藥物釋放，而該速釋珠子具有第一部分珠子的一半唑尼沙胺劑量。三組珠子可如實施例4裝進膠囊，或借助緩沖裝置壓制成單一藥片。或者，三組藥物顆?？杀惶峁┎瓷厦婷枋龇椒ㄟM行包覆，代替藥物涂層乳糖珠子。
實施例6速釋和控釋拉莫三嗪制劑的釋放性質(zhì)與目前市場產(chǎn)品的速釋比較，模擬人PK釋放和Cratio曲線圖在圖2A-2E中顯示出。類似于實施例5的兩種控釋聯(lián)合產(chǎn)品的釋放性質(zhì)和Cratio被列出。對于速釋給藥，口服定量給藥是20mg美金剛b.i.d.和200mg拉莫三嗪qd。
對于控釋制劑1，22.5mg美金剛和50mg拉莫三嗪在控釋口服輸送制劑中給出，12小時后以恒定速率釋放活性劑。由于美金剛劑量是45mg，控釋制劑2不同于控釋制劑1。這些控釋產(chǎn)品將保持兩種活性成分幾乎恒定的Cratio，超過2-24小時到192-240小時的時間范圍Cratio.Var經(jīng)計算為23％和16％。
除了獲得預(yù)期釋放性質(zhì)，這個聯(lián)合用藥制劑將顯示出dC/dT和Cmax/Cmean的優(yōu)選減少量，甚至較高劑量的NMDA受體拮抗劑dC/dT和Cmax/Cmean的優(yōu)選減少量，因此，在無其它要求增加的情況下，為增強治療效果，本發(fā)明可提供更多劑量。此外，增加的劑量允許治療藥物的更少次給藥。
實施例7提供美金剛和加巴噴丁緩釋貼片按照上面描述的，NMDA受體拮抗劑緩釋制劑被配制用于局部給藥。美金剛透皮貼片制劑按照在如美國專利Nos.6,770,295和6,746,689中描述的方法而制成。
對于藥物粘結(jié)劑丙烯酸脂的制備，5g美金剛和4g加巴噴丁溶解在11g乙醇中并且這個混合物被加入到20g Durotak 387-2287(National Starch & Chemical，U.S.A.)中。藥物凝膠使用鍍膜設(shè)備(如，RK Print Coat Instr.Ltd，Type KCC 202控制鍍膜機)涂敷在襯背膜(Scotchpak 1012；3M Corp.，U.S.A.)上。潤濕層厚度是400μm。碾壓在室溫下干燥20分鐘，然后在40℃干燥30分鐘。聚酯釋放襯墊被碾壓在干燥的藥物凝膠上。薄片被切成貼片并在2-8℃下儲存一直到使用(裝入袋中)。貼片中美金剛的濃度范圍在5.6mg/cm2和8mg/cm2之間，而加巴噴丁范圍在4.4mg/cm2和6.5mg/cm2之間。
圖3B-3E是曲線圖，其比較了當(dāng)前實施例的預(yù)期24小時的速釋性質(zhì)。圖3F和3G顯示了作為平滑器反應(yīng)的控釋貼片中Cratio隨時間而增長。這些曲線圖說明幾乎連續(xù)灌輸組分的優(yōu)勢，和建立正確穩(wěn)態(tài)比例(Cratio，ss)的重要性，然后修改劑型濃度而獲得最佳治療效果。
其它的實施例包含在權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包括(a)NMDA受體拮抗劑；(b)第二種藥物，其中所述藥物是抗癲癇藥物(AED)；和(c)藥物用載體，其中所述NMDA受體拮抗劑或所述第二個藥物中的至少一個在緩釋劑型中給出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述NMDA受體拮抗劑具有dC/dT小于速釋制劑速率的約80％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述NMDA受體拮抗劑在其引入受體內(nèi)后約2小時到至少12小時具有約1.6或更少Cmax/Cmean比值。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中上述NMDA受體拮抗劑和第二藥物抗癲癇藥物的相對Cratio.Var小于給藥后從2小時到12小時的100％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中上述NMDA受體拮抗劑和第二藥物抗癲癇藥物的相對Cratio.Var小于給藥后從2小時到12小時速釋制劑的70％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述第二藥物是GABA transmaminase抑制劑、GABA再攝取抑制劑、碳酸酐酶抑制藥、苯二氮卓類、或鈉通道抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述NMDA受體拮抗劑是美金剛并且第二藥物是奧卡西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯、2-丙基戊酸鈉、唑尼沙胺、或氨己烯酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被制成口服輸送、經(jīng)鼻輸送、腸胃外輸送、局部下透過上皮細胞輸送、透皮貼片輸送、真皮下輸送、或吸入輸送。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述NMDA受體拮抗劑是美金剛并且第二藥物是托吡酯。
11.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥的方法，該方法包括對需要其的受體進行有效治療劑量的聯(lián)合用藥，該聯(lián)合用藥包括NMDA受體拮抗劑和第二藥物，其中第二藥物是抗癲癇藥物，其中NMDA受體拮抗劑以緩釋劑型給出。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥是癲癇癥、癲癇發(fā)作、或抽搐性病癥。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和第二種藥物同時給藥或相繼給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和第二種藥物作為單一組合物給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥是慢性傷害感受性疼痛。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和第二種藥物是托吡酯。
全文摘要
控釋本發(fā)明是關(guān)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病癥的方法和組合物。
文檔編號A61K31/185GK1929830SQ200580007919
公開日2007年3月14日 申請日期2005年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月13日
發(fā)明者格雷戈里·溫特, 蒂莫西·J·富爾特茨, 勞倫斯·梅爾遜 申請人:紐熱莫勒丘樂有限公司