專利名稱：制備n－([1,2,4]三唑并嘧啶－2－基)芳基磺酰胺的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在芳族磺酰氯化物化合物與N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺形成N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺化合物的反應(yīng)中，N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)硫亞胺化合物作為催化劑的用途。更特別地，本發(fā)明涉及改進(jìn)方法，其中3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶用作硫亞胺催化的偶合中的堿。
近來，發(fā)現(xiàn)一系列N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺是有價(jià)值的除草劑；參見例如U.S.專利5,858,924、6,518,222和6,559,101。由芳族磺酰氯化物化合物與N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物的反應(yīng)制備通常的三唑并嘧啶磺酰胺和特別的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺典型地得到不令人滿意的結(jié)果，這是由于反應(yīng)緩慢和收率差和易受原材料中雜質(zhì)的影響。U.S.專利5,177,206教導(dǎo)吡啶堿和二甲亞砜的混合物在許多情況下得到改進(jìn)的偶合效果。U.S.專利5,973,148教導(dǎo)硫亞胺在芳族叔胺堿的存在下在某些情況下也促進(jìn)此偶合。然而，其中芳族磺酰氯化合物具有一個(gè)或特別是兩個(gè)鄰位取代基的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的制備通常是特別不令人滿意的，這是由于空間失活效應(yīng)和，當(dāng)取代基是富電子時(shí)，鄰位取代基的電子失活效應(yīng)。即使芳族氮雜環(huán)長(zhǎng)期以來已知用于催化許多磺酰氯化物化合物與胺的反應(yīng)以形成磺酰胺，需要更容易和以改進(jìn)收率獲得N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的方法。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶用作堿極大地改進(jìn)芳族磺酰氯化物與N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺的硫亞胺催化的反應(yīng)，其形成N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺。在涉及相對(duì)非反應(yīng)性芳族磺酰氯化物化合物和/或相對(duì)非反應(yīng)性芳族胺化合物的這樣反應(yīng)中效果是特別顯著的。獲得更快的反應(yīng)速率、降低的硫亞胺數(shù)量和改進(jìn)的收率。
本發(fā)明涉及制備通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的改進(jìn)方法
其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，條件是X或Y之一是N；W表示H或OR，條件是當(dāng)Y表示CZ時(shí)，則W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B獨(dú)立地表示H、鹵素、CF3、R或OR1；D表示H、鹵素或R；E和G表示S或CB，條件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它們每個(gè)任選地具有至多兩個(gè)氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能數(shù)目的氟取代基，該方法包括在芳族叔胺堿、惰性溶劑和催化量的如下通式的N-芳基硫亞胺化合物存在下 其中
R、X、Y和W如以上所定義；R2表示CH3或CH2CH3；和R3表示R2或R2和R3一起表示四亞甲基，使如下通式的磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定義，與如下通式的胺化合物結(jié)合 其中R、X、Y和W如以上所定義其中改進(jìn)包括使用3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作為芳族叔胺堿。
非常優(yōu)選選擇硫亞胺化合物中的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)基團(tuán)與N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)胺化合物相同。
當(dāng)使用化學(xué)計(jì)量比例的胺和磺酰氯化物時(shí)選擇3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作為堿能提供更高的收率，提供更快的反應(yīng)時(shí)間，允許低溫轉(zhuǎn)化，要求較少的硫亞胺催化劑，和改進(jìn)關(guān)于堿當(dāng)量的經(jīng)濟(jì)性。這些屬性的重要結(jié)果在于反應(yīng)可以在寬范圍條件下進(jìn)行，該條件包括進(jìn)料數(shù)量、惰性物質(zhì)的存在和溶劑的選擇。
用于本發(fā)明的催化N-芳基硫亞胺化合物，它可以由通式A表示 或者，由通式B表示
其特征為具有半極性氮-硫鍵。此鍵可以說明為雙鍵，和其中的硫原子是四價(jià)的，如在通式A中，或可以說明為單鍵，其中的氮原子帶負(fù)電荷和其中的硫原子帶正電荷，如在通式B中。具有這樣鍵的化合物通常稱為葉立德(ylides)?？梢岳斫獾氖沁@些化合物可以描述為各種共振形式，其中例如負(fù)電荷可位于三唑并嘧啶體系的其它氮原子上。為簡(jiǎn)便起見，本發(fā)明的硫亞胺化合物在此說明為具有通式A的結(jié)構(gòu)的化合物及理解這些化合物與說明為具有通式B的結(jié)構(gòu)的化合物或其共振形式相同。硫亞胺化合物也可以它們與酸如HCl和HBr的鹽制備、分離和采用。
硫原子上的取代基是R2和R3，其中R2表示甲基或乙基，R3表示R2，或其中R2和R3一起表示四亞甲基。通常優(yōu)選其中R2和R3均表示甲基的這樣化合物。
在此使用的術(shù)語烷基、烯基和炔基(包括改進(jìn)的鹵代烷基和烷氧基)包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。因此，典型的烷基是甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1，1-二甲基乙基和環(huán)丙基。通常優(yōu)選甲基和乙基。烷基有時(shí)在此稱為正(n)、異(i)、仲(s)或叔(t)的。具有最大可能數(shù)目氟原子的典型烷基包括三氟甲基、單氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基等；通常優(yōu)選三氟甲基和2，2-二氟乙基。術(shù)語鹵素包括氟、氯、溴和碘。
通式A的N-芳基硫亞胺化合物可以由本領(lǐng)域已知的幾種通用方法制備。在Chemical Reviews，77，409-435(1977)，Synthesis，165-185(1981)，Joumal of Organic Chemistry，552-555(1982)和Russian ChemicalReviews，59，819-831(1990)和其中引用的參考文獻(xiàn)中描述的方法可以僅采用常規(guī)適應(yīng)而使用。
一種制備方法包括如下通式的亞砜化合物 其中R2和R3如先前所定義，與如下通式的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物
其中R、X、Y和W如先前所定義，和活化劑如三氧化硫、2-磺基苯甲酸環(huán)酸酐、三氟乙酸酐、碳酰氯、草酰氯或脂族或芳族磺酰氯化物的反應(yīng)。將反應(yīng)混合物采用堿如芳族叔胺處理以完成工藝。工藝通常在約-70℃和約20℃的溫度下在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。例如，將N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物、亞砜化合物和芳族叔胺的混合物在反應(yīng)溶劑中結(jié)合、冷卻到所需反應(yīng)溫度，然后加入活化劑化合物。然后將混合物攪拌1-12小時(shí)，有時(shí)伴隨著溫度的調(diào)節(jié)，以完成反應(yīng)。N-芳基硫亞胺化合物可通常采用如下方式回收以它的鹽形式從反應(yīng)混合物的直接過濾，或可以由常規(guī)措施分離和精制。不總是需要將硫亞胺產(chǎn)物從反應(yīng)混合物回收，通常有利的是將催化量的混合物與N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物、芳族磺酰氯化物和另外的3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶結(jié)合以生產(chǎn)所需的磺酰胺產(chǎn)物。
或者，通式A的N-芳基硫亞胺化合物可以由通式R2-S-R3的硫化物化合物與N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物和氯或溴的反應(yīng)制備。工藝通常在約-30℃和約20℃之間的溫度下在有機(jī)溶劑如二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行。典型地，將硫化物化合物在溶劑中的溶液制備和冷卻到所需反應(yīng)溫度。加入大約一摩爾當(dāng)量的氯或溴。在短反應(yīng)時(shí)間之后，加入N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物，將混合物在規(guī)定的溫度范圍下攪拌1-12小時(shí)，該溫度范圍可高于初始溫度。規(guī)定的溫度范圍隨胺底物變化，但通常為約-30℃和約20℃之間。N-芳基硫亞胺產(chǎn)物以它的鹽酸鹽或氫溴酸鹽在有機(jī)溶劑中的淤漿形式形成，可以由過濾回收或可以由硫亞胺反應(yīng)混合物與偶合反應(yīng)混合物的直接結(jié)合而使用，如對(duì)于先前方法所述。
制備的替代方法包括使用氯化劑或溴化劑如用N-氯琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺代替氯或溴。因此，將N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物和烷基硫化物在有機(jī)溶劑如二氯甲烷和乙腈中結(jié)合和冷卻到所需的反應(yīng)溫度，通常約-30℃和約20℃之間。典型地作為在有機(jī)溶劑如二氯甲烷或乙腈中的溶液，在保持溫度在所需范圍內(nèi)的速率下加入氯化劑，該所需溫度范圍隨胺底物變化。N-芳基硫亞胺作為它的鹽酸鹽或氫溴酸鹽形成，該鹽可以典型地由反應(yīng)混合物的過濾而分離。
在所述的所有方法中，N-芳基硫亞胺產(chǎn)物典型地包含一些數(shù)量(1-50％)的未反應(yīng)的起始胺。這并不影響化合物的性能，盡管當(dāng)選擇采用的物質(zhì)數(shù)量時(shí)需要考慮組成。
通式A的N-芳基硫亞胺化合物用作制備通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的催化劑或活化劑 其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，條件是X或Y之一是N；W表示H或OR，條件是當(dāng)Y表示CZ時(shí)，則W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B獨(dú)立地表示H、鹵素、CF3、R或OR1；D表示H、鹵素或R；E和G表示S或CB，條件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它們每個(gè)任選地具有至多兩個(gè)氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能數(shù)目的氟取代基，
其如下通式的芳族磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定義，與如下通式的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺的反應(yīng)進(jìn)行制備 其中R、X、Y和W如以上所定義。
在3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和加入的催化量的通式A的N-芳基-硫亞胺化合物(或其鹽)存在下，通過使芳族磺酰氯化物化合物與N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺接觸進(jìn)行改進(jìn)的方法 其中R、X、Y、W、R2和R3如以上所定義?？梢允褂萌魏我阎氖狗磻?yīng)物和催化劑接觸的過程。例如，在有機(jī)溶劑中使磺酰氯化合物、摩爾當(dāng)量的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺、4-6摩爾當(dāng)量或更多的3-甲基吡啶或1-4摩爾當(dāng)量或更多的3，5-二甲基吡啶和催化有效量(1-10摩爾％)的N-芳基硫亞胺(或其鹽)結(jié)合。有時(shí)優(yōu)選具有輕微過量的磺酰氯化物，盡管化學(xué)計(jì)量相等的數(shù)量典型地用于最大化兩種試劑的效率?？梢圆捎萌魏雾樞蚴乖噭┙Y(jié)合。通常優(yōu)選在容器中制備N-芳基硫亞胺催化劑和向其中加入N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)-胺、芳族磺酰氯化物、3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和另外的反應(yīng)溶劑。N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺可以在N-芳基硫亞胺催化劑的制備期間存在；即，過量N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺可用于制備N-芳基硫亞胺催化劑和采用的過量為工藝中所有或一部分的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺試劑。所需的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺在隨后的反應(yīng)中制備。通常最優(yōu)選在3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和惰性溶劑存在下通過芳族磺酰氯化物、N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺和亞砜、最優(yōu)選二甲亞砜的反應(yīng)原位形成N-芳基硫亞胺。
對(duì)于每種N-(1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺制備可以容易地由常規(guī)試驗(yàn)確定催化有效量的通式A的N-芳基硫亞胺化合物。在大多數(shù)情況下，采用芳族磺酰氯化物化合物數(shù)量的約1-約10摩爾％的量，更優(yōu)選芳族磺酰氯化物數(shù)量的約1-約6摩爾％的量。
方法通常在約-20℃和約65℃之間的溫度下進(jìn)行。下限是在非常低溫度下由于反應(yīng)變得太緩慢而不實(shí)際和上限是由于在高溫下N-芳基硫亞胺催化劑變不穩(wěn)定和降解/副反應(yīng)增加。通常優(yōu)選是在室溫和約50℃之間的溫度。反應(yīng)器中的壓力不是關(guān)鍵的；通常優(yōu)選是接近大氣壓的壓力。持續(xù)和有效的混合通常是有幫助的。2小時(shí)-約24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間對(duì)于工藝完成是典型的。反應(yīng)通常在基本無水條件下進(jìn)行。
適于這樣工藝的溶劑是在其中芳族磺酰氯化物化合物、N-芳基硫亞胺化合物和芳基胺化合物具有至少一些溶解度和對(duì)于采用的試劑是惰性的有機(jī)溶劑。合適的溶劑包括乙腈、丙腈、苯甲腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯等。采用足夠的有機(jī)溶劑以促進(jìn)反應(yīng)混合物的攪拌和因此達(dá)到均勻性和促進(jìn)試劑之間的良好接觸。
用于反應(yīng)的3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶的數(shù)量可以從對(duì)芳族磺酰氯化物數(shù)量的化學(xué)計(jì)量數(shù)量到6倍或甚至更大過量。事實(shí)上，過量3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶可有效地用作溶劑；然而，典型地要求加入其它溶劑和酸化以方便地回收產(chǎn)物。
通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺可以從工藝介質(zhì)由標(biāo)準(zhǔn)過程回收，包括加入酸性水相和隨后過濾產(chǎn)物固體或溶劑萃取；或加入合適的有機(jī)溶劑和過濾產(chǎn)物固體；或直接過濾反應(yīng)固體和隨后處理固體以脫除不需要的組分。在回收時(shí)獲得的產(chǎn)物可通常由標(biāo)準(zhǔn)過程如再結(jié)晶精制。
芳族磺酰氯化物化合物和N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)胺化合物是本領(lǐng)域已知的或可以由本領(lǐng)域公開的方法的通常改進(jìn)而制備。
提供如下實(shí)施例以說明本發(fā)明。
除非另外說明，在無水條件下使用干燥溶劑和氮?dú)獗３诌M(jìn)行如下反應(yīng)及將3-甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶堿在使用之前采用分子篩干燥。3，5-二甲基吡啶既作為高純度商業(yè)形式(99％)和也作為技術(shù)級(jí)(90-95％)使用，其中余量主要由各種烷基吡啶如其它二甲基吡啶異構(gòu)體組成。對(duì)于實(shí)際的目的，使用技術(shù)材料“如同”它是100％。除非另外說明，所有報(bào)道的分析為通過HPLC進(jìn)行，重量％基于與純標(biāo)準(zhǔn)的比較。除非另外說明，起始物質(zhì)量報(bào)導(dǎo)為活性物的克數(shù)。
實(shí)施例1制備2-(2，2-二氟乙氫基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺將2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(5.6g，0.029mol)在二氯甲烷(100mL)中淤漿化和加入甲基硫化物(1.9g，0.031mol)。將混合物冷卻到-25℃，將N-氯酰珀酰亞胺(4.2g，0.031mol)在乙腈(40mL)中的溶液在一小時(shí)內(nèi)加入反應(yīng)淤漿，保持內(nèi)部溫度在-22到-28℃。當(dāng)加料完成時(shí)，允許反應(yīng)在幾小時(shí)內(nèi)升溫到室溫。過濾新淤漿和將固體采用乙腈(2×40mL)洗滌。在真空烘箱中干燥固體以得到淡黃褐色固體的7.7g N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-S，S-二甲基硫亞胺鹽酸鹽，m.p.170-174℃。由HPLC分析知物質(zhì)是95面積％純，剩余部分是胺起始材料。
將以上獲得的硫亞胺鹽(0.3g，0.001mol)、2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(3.5g，0.018mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(5.8g，0.018mol)在3-甲基吡啶(11g，0.12mol)和乙腈(50mL)中結(jié)合。將淤漿在48℃下攪拌和加熱20小時(shí)。然后將混合物冷卻到30℃和傾入15％硫酸(100mL)。將獲得的淤漿攪拌一小時(shí)，然后過濾，用水洗滌固體。在真空下在55℃下干燥之后，獲得7.8g為白色固體的產(chǎn)物，測(cè)定為97重量％(87％收率)。
實(shí)施例2制備2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6(三氟甲基)苯磺酰胺將甲基硫化物(0.34g，0.0055mol)在乙腈(40mL)中的溶液冷卻到-25℃。向冷溶液中在幾分鐘內(nèi)加入冷的新制備的氯在乙腈(2.4g，0.0057mol)中的17重量％溶液。在仍然冷的同時(shí)，加入1.1g的2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5c]嘧啶(1.1g，0.0056mol)和3-甲基吡啶(0.95g，0.010mol)。允許混合物升溫到8℃。將3-甲基吡啶(48g，0.52mol)、2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(18.4g，0.094mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(32.5g，0.10mol)按順序加入反應(yīng)器。將混合物在-40℃下攪拌和加熱24小時(shí)，然后在室溫下攪拌和加熱48小時(shí)。通過加入乙腈(600mL)和水(100mL)將反應(yīng)淤漿轉(zhuǎn)化成溶液。將溶液通過HPLC測(cè)定產(chǎn)物，確定為含有42g(86％收率，原位，來自磺酰氯化物)。
實(shí)施例3制備N-(5.8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-cl嘧啶-2-基]-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺將2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(98g，0.50mol)和147g的2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(147g，0.53mol，1.06eq)在3，5-二甲基吡啶(370mL)中結(jié)合。在10分鐘之后，加入1.4g二甲亞砜(DMSO，1.4g，0.018mol)和在30-45分鐘內(nèi)獲得的放熱將反應(yīng)溫度升高到52℃，其后混合物緩慢回到室溫。在四小時(shí)之后，過濾反應(yīng)淤漿和采用甲苯(200mL)洗滌濾餅。采用乙腈(250mL)和2N HCI(400mL)的混合物處理固體。在室溫下攪拌45分鐘之后，將固體過濾，采用水(100mL)洗滌，在真空下干燥以獲得固體的197g產(chǎn)物，測(cè)定在97.6重量％(來自胺的88％收率；來自磺酰氯化物的83％收率)。
實(shí)施例4制備N-(5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺將2-氨基-5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(9.8g，0.050mol)和N-(5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-S，S-二甲基-硫亞胺鹽酸鹽(1.5g，0.005mol)固體與2-甲氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-磺酰氯化物(14g，0.051mol)在乙腈(40mL)中結(jié)合。加入3，5-二甲基吡啶(31g，93％技術(shù)級(jí))，將混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。將混合物升溫到42℃和采用3N HCl(65mL)處理，其后允許混合物在1.5小時(shí)內(nèi)冷卻到室溫。通過過濾收集固體，采用水∶乙腈的2∶1v/v溶液(20mL)洗滌，在真空下在60℃下干燥以獲得18g產(chǎn)物，測(cè)定在94重量％(78％收率)。
實(shí)施例5制備N-(5，7-二甲氧基[1，2，41三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺將2-氨基-5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(59g，0.30mol)與2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(86g，0.31mol，1.03eq)在乙腈(210mL)和3，5-二甲基吡啶(120g，93％技術(shù)級(jí))中結(jié)合。加入DMSO(1.3g，0.017mol)，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。然后將混合物采用4N HCl(310mL)處理，其后將混合物在25℃下攪拌另外2小時(shí)，然后冷卻到10℃。通過過濾收集固體，采用水∶乙腈的2∶1v/v溶液(160mL)洗滌，采用95％乙醇(2x 80mL)洗滌，在真空下在100℃下干燥以獲得112g產(chǎn)物，測(cè)定在98重量％(來自胺的84％收率，來自磺酰氯化物的82％收率)。
實(shí)施例6制備N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺將2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(19.5g，0.10mol)和2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(27.5g，0.10mol)在乙腈(35mL)中結(jié)合。向其中加入3，5-二甲基吡啶(32g，0.30mol)，隨后加入DMSO(0.23g，0.0030mol)。當(dāng)將反應(yīng)淤漿在環(huán)境條件下攪拌17小時(shí)時(shí)，在初始的小時(shí)內(nèi)注意到輕微的放熱(到約30℃)。然后將混合物升溫到40℃和采用2N HCl(140mL)處理。攪拌新淤漿同時(shí)允許在一小時(shí)內(nèi)冷卻到室溫。將固體由過濾分離，采用水洗滌，在真空下干燥以獲得固體的38g產(chǎn)物，測(cè)定在97重量％(85％收率)。
實(shí)施例7制備2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺將2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(19.5g，0.10mol)和2-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(32.5g，0.10mol)在乙腈(45mL)和3，5-二甲基吡啶(17g，93％技術(shù)級(jí)，～0.16mol)中在室溫下結(jié)合。在10分鐘之后，加入DMSO(0.20g，0.0026mol)和將反應(yīng)淤漿在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物升溫到48℃和在30分鐘內(nèi)通過加入2NHCl(100mL)酸化，在期間將溫度下降到～38℃。將溫暖的混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻到10℃。將沉淀的固體過濾，采用水(30mL)洗滌，采用甲醇(75mL)洗滌，在真空下干燥以獲得淡黃褐色固體的44g產(chǎn)物，測(cè)定在98重量％(89％收率)。
實(shí)施例8制備2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺將2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(39g，0.20mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯(65g，0.20mol)在乙腈(100mL)和3-甲基吡啶(95g，1.0mol)中在室溫下結(jié)合。在30分鐘之后，加入DMSO(0.60g，0.0077mol)和將反應(yīng)淤漿在～44℃下加熱4小時(shí)，在該時(shí)間加入另外38g的3-甲基吡啶。將反應(yīng)在～44℃下加熱另外16小時(shí)。然后將混合物升溫到50℃，在30分鐘內(nèi)通過加入3N HCl(430mL)酸化，在期間將溫度下降到～37℃。在30分鐘內(nèi)允許新淤漿冷卻到室溫。將沉淀的固體過濾，采用水(150mL)洗滌，采用乙醇(200mL)洗滌，在真空下干燥以獲得淡黃褐色固體的81g產(chǎn)物，測(cè)定在97重量％(81％收率)。
實(shí)施例9制備2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺將2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(7.8g，0.040mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(13g，0.040mol)在3，5-二甲基吡啶(31g，0.29mol，7.2eq)中結(jié)合。將淤漿采用甲基亞砜(0.040g，0.0005mol，0.012eq)處理和在環(huán)境條件下攪拌8.5小時(shí)。將反應(yīng)淤漿過濾，將濕濾餅在15％硫酸(80mL)和乙腈(20mL)的混合物中淤漿化。將混合物攪拌25分鐘，然后過濾，和采用水處理固體。在真空下在55℃下干燥之后，獲得白色固體的18g產(chǎn)物，測(cè)定在97.4重量％(91％收率)。
實(shí)施例10制備2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺將2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(7.8g，0.040mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(13g，0.040mol)在3，5-二甲基吡啶(31g，0.29mol)中結(jié)合。將淤漿采用DMSO(0.040g，0.012eq)處理和在環(huán)境條件下攪拌8.5小時(shí)，在開始的時(shí)間內(nèi)注意到來自反應(yīng)放熱的溫度的輕微上升。將反應(yīng)淤漿過濾，將濕餅固體轉(zhuǎn)移到分離容器，在15％硫酸(80mL)和乙腈(20mL)的混合物中淤漿化。將混合物攪拌25分鐘，然后過濾和采用水洗滌固體。在真空下在55℃下干燥之后，獲得白色固體的18g產(chǎn)物，測(cè)定在97重量％(90％收率)。
權(quán)利要求
1.制備通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的改進(jìn)方法 其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，條件是X或Y之一是N；W表示H或OR，條件是當(dāng)Y表示CZ時(shí)，則W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B獨(dú)立地表示H、鹵素、CF3、R或OR1；D表示H、鹵素或R；E和G表示S或CB，條件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它們每個(gè)任選地具有至多兩個(gè)氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能數(shù)目的氟取代基，該方法包括在芳族叔胺堿和催化量的如下通式的N-芳基硫亞胺化合物存在下 其中R、X、Y和W如以上所定義；R2表示CH3或CH2CH3；和R3表示R2或R2和R3一起表示四亞甲基，使如下通式的磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定義，與如下通式的胺化合物結(jié)合 其中R、X、Y和W如以上所定義其中改進(jìn)包括使用3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作為芳族叔胺堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R2和R3每個(gè)表示CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中N-芳基硫亞胺化合物為HCl或HBr鹽的形式。
全文摘要
通過選擇3－甲基吡啶或3，5－二甲基吡啶作為堿，改進(jìn)芳族磺酰氯化物與N－([1，2，4]三唑并嘧啶－2－基)胺的N－芳基硫亞胺－催化的偶合以形成N－([1，2，4]三唑并嘧啶－2－基)芳基磺酰胺。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1930164SQ200580008010
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者C·T·漢密爾頓 申請(qǐng)人:美國(guó)陶氏益農(nóng)公司