專利名稱：亞甲基酰胺衍生物在心血管疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)所示的亞甲基酰胺衍生物在預(yù)防和/或治療心血管疾病如冠脈阻塞和心力衰竭特別是預(yù)防和/或治療心力衰竭中內(nèi)皮功能障礙中的用途。本發(fā)明的化合物在治療慢性心力衰竭中的外周血管收縮增大上特別有用。
背景技術(shù)：
盡管近數(shù)十年來心臟病學(xué)和心臟外科領(lǐng)域有了長足的進(jìn)步，但是，心力衰竭仍然導(dǎo)致高的發(fā)病率和死亡率。
近五百萬美國人罹患心力衰竭，在65歲以上老齡人中發(fā)病率為千分之十(Jessup et al.，2005，N.EngL J.Med，348(20)，2007-2018)。
在過去十年中，心力衰竭的住院治療增加159％(Jessup et aL，2003，同上)。發(fā)病率如此遞增的原因是人口老化、心臟病如急性心肌梗塞和非心臟疾病如癌癥的治療改善。
心力衰竭是心臟功能不全引起的體征和癥狀相互影響之結(jié)果。根據(jù)其發(fā)展的和累進(jìn)的性質(zhì)，專家們將心力衰竭從心力衰竭發(fā)生高危至心臟進(jìn)行性結(jié)構(gòu)異常至末期癥狀的過程定義為四個階段(1-4)(Hunt et aL，2001，J.Jim.Coll.Cardiol.，38，2101-13)。
心力衰竭主要定義為心臟無力射血，不能對外周器官提供足夠的灌注。心力衰竭不僅影響心肌，而且對外周循環(huán)產(chǎn)生很多不良影響，尤其當(dāng)心力衰竭伴有繼發(fā)于外周血管收縮的外周阻力增加時。血管收縮由不同因素形成，主要影響“非重要”臟器，如皮膚、腸和骨骼肌，以維持心輸出量減少時“重要”臟器如腦或心臟的灌注。但是，這種初始的適應(yīng)機(jī)制可長期地增加心臟后負(fù)荷(對心室收縮的抗力)和心臟作功，從而加重收縮異常，促使代償性心力衰竭向非代償性心力衰竭轉(zhuǎn)變。心肌活動性的長期損傷或降低導(dǎo)致慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)生。
內(nèi)皮由位于血液和血管壁界面的單層細(xì)胞構(gòu)成。內(nèi)皮通過釋放內(nèi)皮衍生的氧化亞氮(NO)在控制人血管緊張度和調(diào)節(jié)血小板和白細(xì)胞功能上起著重要作用。
通常由對血流量響應(yīng)的內(nèi)皮NO產(chǎn)生減少來評定內(nèi)皮功能異常，內(nèi)皮功能異常增強(qiáng)外周血管收縮從而增加外周阻力。實驗和臨床早期心血管疾病，包括長期心力衰竭，均顯示內(nèi)皮功能異常。
NO在控制血管緊張度、區(qū)域血流量和血壓上起著主要作用。內(nèi)皮細(xì)胞通過激活內(nèi)皮NO合成(eNOS)而持續(xù)地釋放NO。
血流量是對NO持續(xù)釋放的主要生理刺激，導(dǎo)致血流依賴性血管舒張或血流介導(dǎo)的血管舒張(FMD)。通過血流介導(dǎo)的eNOS激活達(dá)到血流介導(dǎo)的血管舒張。組成型NO的產(chǎn)生對抗血管收縮因子如交感神經(jīng)系統(tǒng)或血管收縮肽血管緊張素II或內(nèi)皮素的影響，現(xiàn)已普遍被認(rèn)為與循環(huán)中存在持久性強(qiáng)血管舒張效應(yīng)有關(guān)。
NO的生理作用不限于血管舒張。事實上，內(nèi)皮衍生的NO還通過增加血小板cGMP成為血小板聚集和粘附的有效抑制劑(Radomski等，1987，Br.J.Pharmacol.，92，639-646)。當(dāng)NO以生理濃度產(chǎn)生時，還顯示有效的抗炎效應(yīng)，特別是抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。
內(nèi)皮NO的產(chǎn)生減少，引起外周血管收縮和血小板聚集，分別導(dǎo)致繼發(fā)性血管痙攣和血栓形成的危險增加。此外，設(shè)定NO對白細(xì)胞激活和粘附具有抑制效應(yīng)，則內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是局部血管炎癥應(yīng)答的引發(fā)因子之一，后者導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生(Ross，1993，Nature，362801-809)。
最近一些臨床資料著重于內(nèi)皮功能障礙、NO產(chǎn)生受損或eNOS基因突變或心血管疾病缺陷的作用。關(guān)于內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化之間關(guān)系的假說受到一些流行病學(xué)研究的支持，這些研究表明，早期內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化和冠心病發(fā)展的預(yù)警(Suwaidi等，2000，Circulation，101，948-954；Schachinger等，2000，Circulation，101，1899-1906；Perticone等，2001，Circulation，104，191-196)。最近的臨床研究報告，eNOS基因突變縮短N(yùn)OS在患者體內(nèi)的半衰期，伴有心力衰竭患者無事件生存的劣化(McNamara等，2003，Circulation，107，1598-1602)，與eNOS缺陷小鼠的資料一致(Scherrer-Crosbie等，2001，Circulation，104，1286-1291)。
對通式(I)所示的取代的亞甲基酰胺衍生物作為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP)抑制劑特別是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑進(jìn)行了研究，用于治療胰島素耐性或高血糖介導(dǎo)的代謝疾病的治療(WO 03/064376)。
蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP)在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)磷酸化上起著重要作用，代表激酶配對物。PTP通過催化胰島素受體激酶細(xì)胞底物的脫磷酸作用來調(diào)節(jié)胰島素與其受體的相互作用和受體后信號傳導(dǎo)途徑。PTP-1B的抑制劑在糖尿病治療上是已知的(Moller等，2000，Current Opinion in Drug Discovery & Development3(5)，527-540)。
已經(jīng)開發(fā)了幾種心力衰竭治療劑，如β-阻斷劑、利尿劑、血管緊張素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Chin等，2001，Current Opinion inInvestigational drugs，2(7)，923-928)。
但是，心力衰竭的多因素和進(jìn)行性性質(zhì)為對心力衰竭的治療干預(yù)和對心力衰竭新治療方式的需求提供了多種可能性，尤其對于慢性心力衰竭而言。
以上列出的臨床證據(jù)提示，外周阻力的增加部分是由于血管舒張影響的減弱，特別是持久的血流引起的氧化亞氮(NO)釋放。
因此，外周NO產(chǎn)生的受損可能促使心力衰竭加重，藥物介入以恢復(fù)心力衰竭時NO的產(chǎn)生可在此病中發(fā)揮有益的效應(yīng)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式(I)所示的亞甲基酰胺衍生物 在治療和/或預(yù)防心血管疾病如冠脈阻塞和心力衰竭特別是治療和/或預(yù)防慢性心力衰竭中內(nèi)皮功能障礙中的用途。本發(fā)明的化合物在治療慢性心力衰竭中的外周血管收縮上特別有用。
發(fā)明詳述以下段落提供構(gòu)成本發(fā)明化合物的各種化學(xué)基團(tuán)的定義，它們一致地應(yīng)用于整個說明書和權(quán)利要求書中，除非另外特別闡述的定義提供更寬的定義。
“PTP”是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，包括例如PTP1B、TC-PTP、PTP-β、DEP-1、LAR、SHP-1、SHP-2、GLEPP-1、PTP-κ、PTP-μ、VHR、hVH5、LMW-PTP、PTEN。
“C1-C12烷基”或“C1-C15烷基”指具有1-12個或1-15個碳原子的直鏈或支鏈一價烷基。該術(shù)語可舉如下基團(tuán)為例甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正辛基、正壬基、正十二烷基、十三烷基、十五烷基、正戊基等，以及它們的直鏈或支鏈形式。
“芳基”指6-14個碳原子的不飽和芳香族碳環(huán)，具有一個單環(huán)(如苯基)或多個稠合環(huán)(如萘基)。較佳的芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C12烷基芳基”指具有芳基取代基(包括苯基、苯乙基等)的C1-C12烷基。
“雜芳基”指單環(huán)雜芳基或二環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳基。雜芳基的具體例子包括可任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮雜萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌啉基、喋啶基、咔唑基、呫噸基或苯并喹啉基。
“C1-C12烷基雜芳基”指具有雜芳基取代基的C1-C12烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“鏈烯基”指具有2-6個碳原子及至少1-2個烯基不飽和部位的鏈烯基。較佳的鏈烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“炔基”指具有2-18個碳原子及至少1-2個炔基不飽和部位的炔基，例如乙炔基(-CH≡CH)、丙炔基(-CH2CH≡CH)或-CH≡CH(C1-C16)烷基等。
“酰基”指基團(tuán)-C(O)R，其中R包括“C1-C12烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C12烷基芳基”、“C1-C12烷基雜芳基”。
“酰氧基”指基團(tuán)-OC(O)R，其中R包括“C1-C12烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C12烷基芳基”、“C1-C12烷基雜芳基”。
“烷氧基”指基團(tuán)-O-R，其中R包括“C1-C12烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基雜芳基”。較佳的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基羰基”指基團(tuán)-C(O)OR，其中R包括“C1-C12烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基雜芳基”。
“氨基羰基”指基團(tuán)-C(O)NRR′，其中R、R’獨立地包括“氫”或“C1-C12烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基雜芳基”。
“酰基氨基”指基團(tuán)-NR(CO)R′，其中R、R’獨立地包括“氫”或“C1-C12烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基雜芳基”。
“鹵素”指氟、氯、溴和碘原子。
“取代或未取代的”除非關(guān)于各別取代基的定義限定，上述基團(tuán)，如“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”、“芳基”和“雜芳基”等基團(tuán)可任選地被選自以下組中的1-5個取代基所取代“C1-C6烷基”、“C2-C6鏈烯基”、“C2-C6炔基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基雜芳基”、“C1-C6烷基環(huán)烷基”、“C1-C6烷基雜環(huán)烷基”、“氨基”、“銨基”、“酰基”、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“芳基”、“氨基甲酸酯基”、“雜芳基”、“亞硫?；?、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“鹵素”、“羧基”、“三鹵代甲基”、“氰基”、“羥基”、“巰基”、“硝基”，等等?；蛘撸鋈〈部砂ㄒ韵虑樾梧徑〈?jīng)歷閉環(huán)作用，特別是涉及鄰近的功能取代基時，從而形成例如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)酐，也可以通過閉環(huán)例如為了獲得保護(hù)基團(tuán)而形成縮醛、硫代縮醛、縮醛胺。
“磺?；敝富鶊F(tuán)“-SO2-R”，其中R選自H、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C12烷基”、被鹵素取代的“C1-C12烷基”如-SO2-CF3基團(tuán)、“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基雜芳基”。
“亞硫?；敝富鶊F(tuán)“-S(O)-R”，其中R選自H、“C1-C12烷基”、被鹵素取代的“C1-C12烷基”如-SO-CF3基團(tuán)、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基雜芳基”。
“硫代烷氧基”指基團(tuán)-S-R，其中R包括“C1-C12烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基雜芳基”。較佳的硫代烷氧基包括硫代甲氧基、硫代乙氧基等。
“阻力動脈”指直徑足夠小(＜300μm)的動脈，對血管而言，這樣的直徑可明顯地影響對血流的局部阻力及其調(diào)節(jié)。血流的主要外周阻力由阻力動脈提供，因此在主要器官系統(tǒng)的血壓以及血流的控制和調(diào)節(jié)上十分重要。
術(shù)語“心力衰竭”包括諸如Jessup等(2003)描述的演變和進(jìn)展的各個階段。它包括例如心臟結(jié)構(gòu)異常、舒張期心力衰竭和收縮期心力衰竭。
“藥學(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物”指下面的具體通式(I)化合物的鹽或復(fù)合物。這些鹽的例子包括(但不限于)通式(I)化合物與無機(jī)堿如選自堿金屬(鈉、鉀或鋰)、堿土金屬(如鈣或鎂)的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或與有機(jī)堿如有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)形成的堿加成鹽。衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、嗎啉、N-甲基-D-葡萄糖胺、N，N’-二(苯基甲基)-1，2-乙二胺、氨基丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基嗎啉、普魯卡因、哌啶、哌嗪等的胺鹽被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還包括與無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)或與有機(jī)酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成鹽。
“藥學(xué)活性衍生物”指給予受者后能直接或間接提供本說明書所述活性的任何化合物。術(shù)語“間接”也包含經(jīng)內(nèi)源性酶或代謝作用可轉(zhuǎn)化為藥物活性形式的藥物前體。所述藥物前體由活性藥物化合物本身和化學(xué)掩蔽基組成。
“對映體過量”(ee)指通過不對稱合成即涉及非消旋起始材料和/或試劑的合成或包括至少一種對映選擇性步驟的合成所獲得的產(chǎn)物，以此得到至少約52％ee的過量的一種對映體。在缺乏不對稱合成的情況下，如通式(I)所示的取代亞甲基酰胺相應(yīng)的酯，通常得到的是外消旋產(chǎn)物，然而，它們也具有PTP抑制活性。
所述結(jié)構(gòu)式也包括它的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的光學(xué)活性形式及其外消旋化合物，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。較佳的通式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是通式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的堿如N-甲基-D-葡萄糖胺、氨基丁三醇、鈉、鉀或鈣的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物反應(yīng)形成的堿加成鹽。
本發(fā)明的亞甲基酰胺衍生物是通式(I)所示化合物 通式(I)所示化合物也包括其幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式(包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)及其外消旋化合物，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物。
通式(I)中取代基R1、R2a、R2b和Cy定義如下R1選自取代或未取代的(C1-C15)烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C2-C12)鏈烯基、取代或未取代的(C2-C12)炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的(3-8元)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷基芳基或取代或未取代的(C1-C12)烷基雜芳基、取代或未取代的(C2-C12)鏈烯基-芳基/-雜芳基、取代或未取代的(C2-C12)炔基-芳基/-雜芳基；R2a和R2b各自獨立地選自H或取代或未取代的(C1-C12)烷基，R2a和R2b較佳均為H；Cy選自D和E；D選自取代的噻吩基和取代的苯基，其中取代基選自苯基、噁二唑基或選自-NH-CO-R3，-SO2-NR3R3′和-CO-NR3R3′的一個或兩個基團(tuán)，其中R3和R3′各自獨立地選自H、取代或未取代的(C1-C15)烷基、取代或未取代的(C2-C12)鏈烯基、取代或未取代的(C2-C12)炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的(3-8元)環(huán)烷基或取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷基-芳基/-雜芳基、取代或未取代的(C2-C12)鏈烯基-芳基/-雜芳基、取代或未取代的(C2-C12)炔基-芳基/-雜芳基；E選自芳基、雜芳基、(3-8元)-環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、(3-8元)-環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可被任意取代的(C2-C18)炔基取代；這樣的芳基或雜芳基包括苯基、萘基、菲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、苯并(1，2，5)-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并嘧啶基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噠嗪基、嘧啶基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌啉基、喋啶基、呫噸基、苯并喹啉基、氧雜戊環(huán)基(oxolanyl)，吡咯烷基、吡唑烷基、2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯基(2H-benzo[d]1，3-dioxolenyl)、茚滿基、咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷基(1，2，4-oxadiazolidinyl)、1，2，5-噁二唑烷基、1，3，4-噁二唑烷基或異噁唑烷基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R2a和R2b為H。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，R1為A，其中A選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的(3-8元)雜環(huán)芳基，及取代或未取代的(3-8元)環(huán)烷基，特別是取代或未取代的苯基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，R1為通式-CH2-A或-CH2-CH2-A所示基團(tuán)，其中A選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的(3-8元)雜環(huán)芳基，及取代或未取代的(3-8元)環(huán)烷基。
特別是，A可為苯基、吡啶基、苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基(benzo-1，3-dioxolenyl)、聯(lián)苯基、萘基、喹喔啉基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或哌啶基，可任選地被選自以下組的1個或2個基團(tuán)取代氰基、鹵素、NO2、(C1-C6)烷氧基、芳氧基或雜芳氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C12)烷基、可被任意鹵代的(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C2-C12)炔基、芳基、雜芳基、(3-8元)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、(C1-C12)烷基芳基或雜芳基、(C2-C12)鏈烯基芳基或雜芳基、(C2-C12)炔基芳基或雜芳基、-COR3、-COOR3、-CO-NR3R3’、NHCOR3，其中R3為(C1-C12)烷基或(C2-C12)鏈烯基，-SOR3、-SO2R3、-SO2NR3R3’，其中R3、R3’各自獨立地選自H、直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C2-C12)炔基、芳基、雜芳基、(3-8元)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
按照一個實施方案，Cy為D。
按照另一個實施方案，R3’為H，R3選自聯(lián)苯基乙基、十二烷基、辛基、4-戊基芐基、4-苯氧基苯乙基、乙基噻吩-2-基、十五烷基、十三烷基、己氧基苯基、(2-乙基)-己基。
按照另一個實施方案，Cy為E。
按照還有一個實施方案，Cy為E，其中E選自苯基、吡啶基、萘基和苯并呋喃基，苯基、吡啶基、萘基和苯并呋喃基被B-R4取代，其中B為乙炔基，R4為取代或未取代的(C6-C16)烷基、取代或未取代的(3-8元)環(huán)烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷基-(3-8元)環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的(C1-C12)烷基苯基。
更特別的是，E為被B-R4取代的苯基，其中B為乙炔基，R4為取代或未取代的(C6-C16)烷基。
按照另一個實施方案，R2a和R2b均為H，R1為-CH2-A或-CH2-CH2-A，其中A為苯基或噻吩基，可任選地被氰基、鹵素、甲氧基、羥基、苯氧基、-NO2、三氟甲基取代，而Cy為D，其中D選自噻吩基、苯基和聯(lián)苯基；其中噻吩基、苯基和聯(lián)苯基被-SO2R3、-CO-NR3R3’取代，其中R3’為H，R3為(C7-C12)烷基，特別是(C8-C12)烷基，更特別地為十二烷基。
按照還有一個實施方案，R2a和R2b均為H，R1為-CH2-A或-CH2-CH2-A，其中A為苯基或噻吩基，可任選地被氰基、鹵素、甲氧基、羥基、苯氧基、-NO2、三氟甲基取代，而Cy為D，其中D選自噻吩基、苯基和聯(lián)苯基；其中噻吩基、苯基和聯(lián)苯基被-SO2R3、-CO-NR3R3’取代，其中R3’為H，R3為(C7-C15)烷基，特別是(C8-C15)烷基，更特別地為十二烷基。
按照還有一個實施方案，R2a和R2b均為H，R1選自苯基、芐基、苯乙基、1-甲基芐基，可被(C1-C6)烷基或環(huán)烷基取代；Cy為D，其中D選自苯基和聯(lián)苯基，其中苯基和聯(lián)苯基被選自-NH-CO-R3、-CO-NH-R3的基團(tuán)取代，以及被R3取代的噁二唑基，其中R3為(C7-C15)烷基，特別是(C8-C15)烷基，更特別地為十二烷基。
更優(yōu)選的化合物是通式(I’)所示化合物，
其中R1選自苯基、芐基、苯乙基、1-甲基芐基，可被(C1-C6)烷基或環(huán)烷基取代；Cy為D，其中D選自苯基和聯(lián)苯基；苯基和聯(lián)苯基可被選自-NH-CO-R3、-CO-NH-R3和R3取代的噁二唑基的取代基所取代，其中R3為(C7-C15)烷基，特別是(C8-C15)烷基，更特別是十二烷基。
本發(fā)明的化合物特別包括如下化合物(芐基{4-[十二烷基氨基]羰基}芐基}氨基)(氧代)乙酸；氧代{{4-[(十五烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；(芐基{4-[(十五烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；(芐基{4-[(十三烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[芐基(4-{[十二烷基(甲基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；{(4-{[十二烷基(甲基)氨基]羰基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；([1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；({[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；氧代{[4-(十三烷?；被?芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；[芐基(4-{[4-(己氧基)苯甲?；鵠氨基}芐基)氨基](氧代)乙酸；氧代{[4-三氟甲基]芐基}[4-(10-十一碳烯?；被?芐基]氨基}乙酸；氧代{{4-[(9E)-9-十四碳烯?；被鵠芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{芐基[4-(十三烷?；被?芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(2-羥基十二烷基)氨基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；
{({5-[(十二烷基氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}({1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}甲基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-羧基-1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基](氧代)乙酸；(4-溴{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}苯胺基)(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}苯胺基)(氧代)乙酸；([2-(3-氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[(d，1)-反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}(氧代)乙酸；([(d，1)-反式-2-芐氧基]環(huán)戊基){4-[((十二烷基氨基)羰基)芐基]-氨基}(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}-4-苯氧基苯胺基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(1，2，3，4-四氫-1-萘基)氨基](氧代)乙酸；((1-芐基-4-哌啶基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；((2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；(([1，1’-聯(lián)苯基]-3-基甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；(3-(芐氧基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}芐基)苯胺基)(氧代)乙酸；([4-(芐氧基氨基)芐基]{4-[((十二烷基氨基)羰基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；N-(羧基羰基)-N-{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}-3-苯基-β-苯胺；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-苯基芐基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[1-(1-萘基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；(芐基{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；
{{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}(氧代)乙酸；((3-氰基芐基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[(4-氯芐基)(3-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；氧代{[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)芐基][4-((三氟甲基)芐基)氨基]乙酸；{芐基[(3′-{[(2，2-聯(lián)苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氰基芐基)[(3′-{[(2，2-聯(lián)苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-氯芐基)[3′-{[(2，2-聯(lián)苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{[(3′-{[(2，2-聯(lián)苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；((3-氰基芐基){[3′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；氧代{{[3′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基}-[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；[(3-氰基芐基)({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；[(4-氯芐基)({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；{({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氰基芐基)[(3′-{[(3-苯基丙基)氨基]羰基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基}氨基}(氧代)乙酸；[(3-氰基芐基)({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；[(4-氯芐基)({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；{({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{芐基[(3′-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氰基芐基)[3′-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-氯芐基)[3′-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[(3′-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[(3′-{[(4-苯基丁基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{(3-氰基芐基)[(3′-{[(2-基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-氯芐基)[(3′-{[(2-基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{[(3′-{[(2-基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；((4-氯芐基){[3′-({[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-甲氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-甲基磺酰基)芐基}氨基}(氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-甲氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；{{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；4-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]苯甲酸；({3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{4-[羥基(環(huán)氧)氨基]芐基}-氨基)(氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-氟芐基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸； 芐基}(3-噻吩基甲基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-羥基芐基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；({3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-氨基)(氧代)乙酸；3-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]苯甲酸；5-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]-2-硫代苯羧酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{4-[羥基(環(huán)氧)氨基]芐基}-氨基)(氧代)乙酸；((1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-氟芐基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[((十二烷基氨基)羰基)芐基](4-苯氧基芐基)氨基}(氧代)乙酸；4-[((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]苯甲酸；5-[((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]-2-硫代苯羧酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-噻吩基甲基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(異丙基)氨基](氧代)乙酸；(3，5-二氯芐基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[(3，5-二氯芐基)(4-{[(3，3-聯(lián)苯基丙基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；[(4-{[(2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙基)氨基]羰基}芐基)(3，5-二氯芐基)-氨基](氧代)乙酸；[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)(4-{[(2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙基)]氨基]羰基}芐基]氨基](氧代)乙酸；(2，3-二氫-1H-茚-1-基{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{2，3-二氫-1H-茚-1-基[4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；([4-(二甲基氨基)芐基{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(3-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；((4-氰基芐基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸； 芐基}(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[2-(4-嗎啉基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-氨基)(氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(3-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(3-羥基芐基)氨基](氧代)乙酸；((4-氰基芐基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(1，3噻唑-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；({3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[2-(4-嗎啉基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；((1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-噻吩基甲基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-吡啶基甲基)氨基]](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(3-噻吩基甲基)氨基]](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-羥基芐基)氨基]](氧代)乙酸；3-[((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]苯甲酸；[環(huán)戊基({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基](氧代)乙酸；[芐基({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基](氧代)乙酸；(({5-[(十二烷基氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基){3-[[羥基(環(huán)氧)氨基]芐基]氨基}(氧代)乙酸；[({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)(4-甲氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)(2-氟芐基)氨基](氧代)乙酸；{({5-[(十二烷基氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)[4-(甲基磺?；?-芐基]氨基}(氧代)乙酸；[({5-[(十二烷基氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)(4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；4-{[(羧基羰基)({5-[(十二烷基氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)氨基]甲基}苯甲酸；
(({5-[(十二烷基氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基){[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；{({5-[(十二烷基氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)[3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[(3-氯芐基)({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基](氧代)乙酸；{[(5-{[(3，3-聯(lián)苯基丙基)氨基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基][3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氯芐基)[(5-{[(3，3-聯(lián)苯基丙基)氨基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{{[5-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}[3-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；((3-氯芐基){[5-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；{[(5-{[(2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙基)氨基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基][3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；(({1-[(環(huán)己基氨基)羰基]-4-哌啶基}甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；([(1-{[4-(二甲基氨基)苯胺基]羰基}-4-哌啶基)甲基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[(1-己酰基-4-哌啶基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[1-(3-碘苯甲酰基)-4-哌啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[(1-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-哌啶基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[1-(2-喹喔啉基羰基)-4-哌啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；[({1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}甲基)(4-{[(4-苯氧基芐基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；[{[1-(3-碘苯甲?；?-4-哌啶基]甲基}(4-{[(4-苯氧基芐基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；氧代{(4-{[(4-苯氧基芐基)氨基]羰基}芐基)[(1-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯?；鶀-4-哌啶基)甲基]氨基}乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}[2-(甲氧基羰基)芐基]-氨基}(氧代)乙酸；[[4-({[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4基)乙基]氨基}羰基)-2-溴芐基](4-碘芐基)氨基](氧代)乙酸；[(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)(4-碘芐基)氨基](氧代)乙酸；[{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-碘芐基)氨基](氧代)乙酸；[(2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)(4-碘芐基)氨基](氧代)乙酸；((4-碘芐基){[4′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1′-聯(lián)苯基-4基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；{[2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基][(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-({[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴芐基][(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-溴-4-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}芐基)[(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{[2，6-二溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基][(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-({[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4基)乙基]氨基}羰基)-2，6二溴芐基][(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(2，6-二溴-4-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}芐基)[(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；([(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]{[4′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；{({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}甲基)[(4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)[2-(三氟甲氧基)-芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)[2-(三氟甲氧基)-芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{{[4′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}-[2-(三氟甲氧基)芐基]氨基}乙酸；{({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}甲基)[2-(三氟甲氧基)-芐基]氨基}(氧代)乙酸；[[2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基](3-甲氧基-芐基)氨基](氧代)乙酸；[[4-({[2-(1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴芐基](3-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)(3-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[[2，6-二溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基](3-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[[4-({[2-(1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2，6-二溴芐基](3-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[(2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)(3-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(3-苯氧基芐基)-氨基](氧代)乙酸；氧代((3-苯氧基芐基){[4′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1’-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)乙酸；氧代[[(4′-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)甲基](3-苯氧基芐基)氨基]乙酸；[({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1’-聯(lián)苯基-4-基}甲基)(3-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[[2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基](2-碘芐基)氨基](氧代)乙酸；[[4-({[2-(1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴芐基](2-碘芐基)氨基](氧代)乙酸；[(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)(2-碘芐基)氨基](氧代)乙酸；[{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-碘芐基)氨基](氧代)乙酸；([2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基]{[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；([4-({[2-(1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴芐基]{[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；((2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基){[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；((2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基){[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基](氧代)乙酸；({2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；([4-({[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2，6-二溴芐基]{[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；((2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基){[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；({2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基](氧代)乙酸；(({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1’-聯(lián)苯基-4-基}甲基){[2′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；[[4-({[2-(1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴芐基](1，1’-聯(lián)苯基-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；[(1，1’-聯(lián)苯基-2-基甲基)(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；((1，1’-聯(lián)苯基-2-基甲基){2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{(1，1’-聯(lián)苯基-2-基甲基)[2，6-二溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基]氨基}(氧代)乙酸； 氨基}羰基)-2，6-二溴芐基](1，1’-聯(lián)苯基-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；[(1，1’-聯(lián)苯基-2-基甲基)(2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；((1，1’-聯(lián)苯基-2-基甲基){2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}-氨基)(氧代)乙酸；{(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}甲基)[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[[2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基](4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[[4-({[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴芐基](4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)(4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[[4-({[2-(1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2，6-二溴芐基](4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；[(2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)(4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；{[4-({[2-(1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴芐基][4-(三氟甲基)芐基氨基](氧代)乙酸；{(2-溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2，6-二溴-4-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[(4′-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[(4′-{[(4-戊基芐基)氨基]羰基}-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲基][3-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{({4′-[(辛基氨基)羰基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{(4-十四-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；
{(4-十二-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-甲氧基苯基)氨基](氧代)乙酸；((1，2-聯(lián)苯基乙基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；N-(羧基羰基)-N-{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}-L-苯丙氨酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(3-苯氧基苯基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-異苯氧基苯基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-碘苯基)氨基](氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；((3-氯-2-甲基苯基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；4′-((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)-1，1’-聯(lián)苯基-2-羧酸；((2，4-二氯芐基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(1-苯基丙基)氨基](氧代)乙酸；([2-(4-氯苯基)丙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-異丙氧基苯基)氨基](氧代)乙酸；([4-芐氧基]苯基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-甲氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；([(IR)-1-(4-氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；((3，4-二氯芐基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；((1-苯并噻吩-3-基甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；([2-(2，6-二氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；([(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[(1S)-1-苯基乙基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[(1R)-1-苯基乙基]氨基}(氧代)乙酸；([3-(芐氧基)苯基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；N-(羧基羰基)-N-{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}-D-苯丙氨酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；([(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{(1-{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}乙基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1-{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}乙基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{(4-{[(4-辛基苯基)氨基]羰基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氯芐基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氯芐基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{環(huán)戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(十三烷酰氨基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代([4-(三氟甲基)芐基]{[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-萘基]-甲基}氨基)乙酸；氧代([4-(三氟甲基)芐基]{[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-萘基]-甲基}氨基)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{環(huán)戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{環(huán)戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苯基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苯基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[4-(辛氧基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-(辛氧基)芐基][4-三氟甲基]芐基}氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；[[2-(3-氯苯基)乙基](4-癸-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；([2-(3-氯苯基)乙基]{4-[(1Z)-癸-1-烯基]芐基}氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{[4-(三氟甲基)苯基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)苯基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；[(3-氯芐基)(4-癸-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；[(3-氯芐基)(4-癸-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；[[2-(3-氯苯基)乙基](4-辛-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；[[2-(3-氯苯基)乙基](4-辛-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸；((4-癸-1-炔基芐基){1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；((4-癸-1-炔基芐基){1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；[(4-溴芐基)(4-辛-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-羥基-1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；((4-癸-1-炔基芐基){1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；((4-癸-1-炔基芐基){1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{{4-[(9Z)-十四-9-烯酰氨基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{(4-十二烷基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二烷基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[4-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}羰基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-{[4-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3，5-二氯芐基)[4-(十三烷酰氨基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3，5-二氯芐基)[4-(十三烷酰氨基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{4-[(4-辛基苯基)乙炔基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][4-(5-十一烷基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][4-(5-十一烷基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{4-[2-(4-辛基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-{[4-(庚氧基)苯基]乙炔基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(4-丁基苯基)]乙炔基}芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(4-己基苯基)]乙炔基}芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(4-己基苯基)]乙炔基}芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{(4-{[4-(戊氧基)苯基]乙炔基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；氧代{(4-{[4-(丙基苯基)乙炔基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基)乙酸；[[2-(3-氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；[[2-(3-氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{(4-辛-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(11-羥基十一-1-炔基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(11-甲氧基-11-氧代十一-1-炔基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；11-[4-({(羧基羰基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)苯基]十一-10-炔酸；{(4-{[4-(芐氧基)苯基]乙炔基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-{2-[4-(庚氧基)苯基]乙基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[2-(4-丁基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{(4-{2-[4-(戊氧基)苯基]乙基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；
氧代{(4-{2-[4-(丙基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基)乙酸；11-[4-({(羧基羰基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)苯基]十一烷酸；{[4-(11-羥基十一烷基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代([4-(三氟甲基)芐基]{4-[2-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]芐基}氨基)乙酸；氧代([4-(三氟甲基)芐基]{4-[2-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]芐基}氨基)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{4-[2-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[2-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{4-[(4-辛基苯甲?；?氨基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(4-辛基苯甲?；?氨基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{[(1-十三烷?；哙?4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{{[1-(4-辛基苯甲?；?哌啶-4-基]甲基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{[1-(4-辛基苯甲?；?哌啶-4-基]甲基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[(3-癸-1-炔基-1-苯并呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[(3-十二-1-炔基-1-苯并呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{({3-[(4-丙基苯基)乙炔基]-1-苯并呋喃-5-基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；[(4-十二-1-炔基芐基)(4-氟芐基)氨基](氧代)乙酸；[二(4-辛-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；{[(6-十二-1-炔基吡啶-3-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-十二-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(2-氟苯基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{5，6，7，8-四氫萘-1-基[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{5，6，7，8-四氫萘-1-基[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；[[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基](5，6，7，8-四氫萘-1-基)氨基](氧代)乙酸；{(1，1′-聯(lián)苯基-3-基甲基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1，1′-聯(lián)苯基-3-基甲基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1，1′-聯(lián)苯基-3-基甲基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[2-(三氟甲基)芐基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；
氧代{[2-三氟甲基]芐基}[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基][2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[3-(三氟甲基)芐基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[3-(三氟甲基)芐基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基][3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-甲氧基芐基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-甲氧基芐基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-甲氧基芐基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{{4-[(三氟甲基)磺酰基]芐基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{{4-[(三氟甲基)磺?；鵠芐基}[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；([4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]{4-[(三氟甲基)磺酰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[(4-十二-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[(4-癸-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[(4-癸-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][4-(4-十一烷基-1，3-噻唑-2-基)芐基]氨基}乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二-1-炔基芐基)[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(辛氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-十二-1-炔基芐基)[2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(辛氧基)芐基][2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；[[2-(3，4-二氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；([2-(3，4-二氯苯基)乙基]{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(辛氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；({4-[(4-己基苯基)乙炔基]芐基}{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；{[4-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)芐基][4-三氟甲基]芐基}氨基}(氧代)乙酸；{{3-[(4-己基苯基)乙炔基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(4-乙基-3-羥基辛-1-炔基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，L-賴氨酸鹽；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，氨基丁三醇(即(2-氨基-2-羥基甲基)-1，3-丙二醇)鹽；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，L-精氨酸鹽；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸鈉。
本發(fā)明的通式(I)化合物可用于預(yù)防和/或治療心血管疾病(如冠脈阻塞和心力衰竭)。
本發(fā)明的通式(I)化合物在預(yù)防和/或治療慢性心力衰竭上特別有用。特別是，本發(fā)明的通式(I)化合物在預(yù)防和/或治療選自心力衰竭時內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮NO產(chǎn)生受損和外周血管收縮增加的心血管疾病上特別有用。
按照另一個實施方案，提供本發(fā)明通式(I)化合物在制備預(yù)防和/或治療心血管疾病的藥物中的用途。
按照一個優(yōu)選的實施方案，提供本發(fā)明通式(I)化合物在制備預(yù)防和/或治療心力衰竭特別是慢性心力衰竭的藥物中的用途。
按照再一個實施方案，提供本發(fā)明通式(I)化合物在制備預(yù)防和/或治療心力衰竭特別是慢性心力衰竭時內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮NO產(chǎn)生受損和外周血管收縮增加的藥物中的用途。
按照另一個實施方案，提供預(yù)防和/或治療心血管疾病如冠脈阻塞、心力衰竭(包括慢性心力衰竭)的方法，包括對需要治療者給予通式(I)化合物。
本發(fā)明的亞甲基酰胺衍生物可采用諸如WO03/064376所描述的一般方法和步驟從容易得到的起始材料制得。
本發(fā)明的化合物與常規(guī)使用的佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起，可放入藥物組合物形式及其單位劑量中，這樣的形式可以采用例如固體(如片劑或填充的膠囊)，或液體(如溶液、混懸液、乳劑、酏劑)，或填充著這些液體的膠囊，它們均用于口服，或滅菌可注射溶液，用于胃腸外給藥(包括皮下給藥)。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的成分，有或無外加的活性化合物或成分，這樣的單位劑量形式可包含相當(dāng)于擬采用的每日劑量范圍的合適有效量的活性成分。
本發(fā)明的亞甲基酰胺衍生物典型地以藥物組合物的形式給藥。這樣的藥物組合物可按藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備，包括至少一種活性化合物。一般來說，本發(fā)明的化合物以藥學(xué)上的有效量給藥。實際給予的化合物的量由醫(yī)師根據(jù)有關(guān)情況(包括受治療的病情、所選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、患者的年齡、體重及個體反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等)作出決定。
本發(fā)明的藥物組合物可以各種途徑給藥，包括口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥、皮下給藥、靜脈注射、肌肉注射和鼻內(nèi)給藥。口服給藥用的組合物可取整裝液體、溶液或混懸液、或整裝粉劑的形式。然而，更通常的是，組合物以單位劑量形式提供，以利于準(zhǔn)確定藥量。術(shù)語“單位劑量形式”指適合人和其它哺乳動物受治療者一次次劑量獨立分開的單元，每個單元包含計算產(chǎn)生所需治療效果的活性物質(zhì)的預(yù)定量，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預(yù)裝填、預(yù)定量安瓿或注射器，或在固體組合物的情況下，包括丸劑、片劑、膠囊等。在這樣的組合物中，本發(fā)明的亞甲基酰胺衍生物通常是少量的成分(約0.1重量％至約50重量％，較佳為約1重量％至40重量％)，其余為有助于形成所需劑型的各種載體和操作助劑。
適合于口服給藥的液體劑型可包括合適的水性或非水性載體，及緩沖劑、懸浮劑和分散劑、著色劑、矯味劑等。固體劑型可包括例如任何以下成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯，或橙調(diào)味劑。
可注射組合物典型地基于本領(lǐng)域知曉的可注射滅菌鹽水或磷酸緩沖的鹽水或其它可注射載體。如上所述，在這樣的組合物中，取代的通式(I)亞甲基酰胺衍生物是小量的成分，通常在0.05重量％-10重量％的范圍內(nèi)，其余為可注射載體等。
上述口服給藥的成分或可注射組合物僅僅是代表性的。另外的材料及加工技術(shù)等在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，Marck PublishingCompany，Easton，Pennsylvania的第八部分有描述，它們被納入本說明書作為參考。
本發(fā)明的化合物還可以緩釋劑型或從緩釋給藥系統(tǒng)給藥。代表性的緩釋材料也見于Remington′s Pharmaceutical Sciences中的引用部分。
本發(fā)明的亞甲基酰胺衍生物的藥物劑型制備在WO03/064376中有描述。
下面將借助一些實施例對本發(fā)明進(jìn)行闡述，這些實施例并不視為對本發(fā)明范圍的限制。


圖1顯示小鼠腸系膜動脈以苯腎上腺素預(yù)收縮后流量介導(dǎo)的舒張反應(yīng)(％舒張)對血管內(nèi)流量(μl/min)。
流量介導(dǎo)的腸系膜動脈舒張反應(yīng)以正常小鼠(○)與接受NO合成抑制劑的正常小鼠(左，●)或如實施例1所述誘導(dǎo)的慢性心力衰竭(CHF)小鼠(右，●)進(jìn)行比較。
圖2顯示誘導(dǎo)了慢性心力衰竭(CHF)的小鼠腸系膜動脈以苯腎上腺素預(yù)收縮后流量介導(dǎo)的舒張反應(yīng)(％舒張)對血管內(nèi)流量(μl/min)。
未處理的CHF小鼠流量介導(dǎo)的腸系膜動脈舒張反應(yīng)(左、右，○)，與以10-5M本發(fā)明化合物(1)處理后CHF小鼠流量介導(dǎo)的腸系膜動脈舒張反應(yīng)(左，●)和以10-6M本發(fā)明化合物(1)處理后CHF小鼠流量介導(dǎo)的腸系膜動脈舒張反應(yīng)(右，●)進(jìn)行比較，如實施例所描述的。
下面的縮寫此后用于所附實施例中min(分鐘)、μm(微米)、μl(微升)、M(摩爾)、ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)、CHF(慢性心力衰竭)、FMD(流量介導(dǎo)的舒張)、NO(氧化亞氮)、PTPs(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)。
實施例 生物鑒定為了展現(xiàn)通式(I)化合物在慢性心力衰竭后流量介導(dǎo)的舒張反應(yīng)恢復(fù)上的活性，可將通式(I)化合物作如下試驗。
流量介導(dǎo)的NO釋放可在外周小動脈(即在心力衰竭時促使阻力增加的動脈)上作體外評估，實驗在離體灌注的加壓動脈如小的(直徑＜300μm)腸系膜動脈或后肢動脈上進(jìn)行。
實施例1冠狀動脈閉塞模型按照Varin等1999年(Circulation，99，2951-2957)建立的模型，用冠脈結(jié)扎誘導(dǎo)C57BL6小鼠(n＝12)產(chǎn)生慢性心力衰竭。該模型顯示，在維持NO介導(dǎo)的對乙酰膽堿的反應(yīng)的背景上，慢性心力衰竭消除了流量誘導(dǎo)、NO介導(dǎo)的外周小動脈的舒張。
將小鼠麻醉，進(jìn)行人工呼吸和胸廓切開術(shù)(胸膜腔切開)。將冠狀動脈左總干在起始端結(jié)扎。手術(shù)導(dǎo)致左心室發(fā)生約40％梗塞。此小鼠模型，左心室梗塞后的死亡率為40-50％。
冠脈結(jié)扎后7天和2個月時，在胸腔關(guān)閉情況下用超聲心動圖對心力衰竭的進(jìn)展進(jìn)行評估。假手術(shù)(正常)小鼠除了動脈不被結(jié)扎外，接受同樣的處理。
每組6只小鼠，心肌梗塞幸存小鼠繼續(xù)用于本研究。
2個月后，小鼠麻醉，行剖腹術(shù)(切開腹腔)。在解剖顯微鏡下，小心地分離出部分腸系膜動脈(直徑250-350μm)，將長度為1.5-2.0mm的腸段兩端均插管，轉(zhuǎn)入動脈脈動描記儀(Living Systems Instrumentation)，加壓至60mmHg。
在用苯腎上腺素預(yù)收縮(以10-5M孵育2分鐘)達(dá)到收縮平高線后，評估流量介導(dǎo)的舒張(FMD)，即血管應(yīng)答管腔內(nèi)流量逐步增加(0-200μl/min)所產(chǎn)生的管徑變化。
1)小鼠心力衰竭時內(nèi)皮功能障礙在慢性心力衰竭的此模型上，對血流增加的舒張反應(yīng)(流量介導(dǎo)的舒張)大致被消除了(流量200ml/min時的舒張假手術(shù)24±2％，CHF5±1％)。
如圖1所示，正常動脈在給予NO合成抑制劑(NG-硝基-L-精氨酸，10-5M)的情況下，有相似的舒張反應(yīng)的抑制。
2)流量介導(dǎo)的舒張的恢復(fù)在誘導(dǎo)了慢性心力衰竭的動脈上，用本發(fā)明的{{4-[(4-己基苯基)乙炔基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸(1)(以灌注緩沖液(Krebs buffer)稀釋，從10-3M溶液稀釋至終濃度為10-5M和10-6M)體外孵育30分鐘，可使流量介導(dǎo)的舒張恢復(fù)至正常水平，分別如圖2左和右所示。
本實施例顯示了本發(fā)明化合物可顯著地恢復(fù)慢性心力衰竭小鼠的內(nèi)皮功能。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的亞甲基酰胺衍生物及其幾何異構(gòu)體、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的光學(xué)活性形式及其外消旋形式，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物在制備治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途， 其中R1選自(C1-C15)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C2-C12)炔基、芳基、雜芳基、(3-8元)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、(C1-C12)烷基芳基或(C1-C12)烷基雜芳基、(C2-C12)鏈烯基-芳基/-雜芳基、(C2-C12)炔基-芳基/-雜芳基；R2a和R2b各自獨立地選自H和(C1-C12)烷基；Cy選自D和E；D選自取代的噻吩基和取代的苯基，其中取代基選自苯基、噁二唑基或選自-NH-CO-R3、-SO2-NR3R3′和-CO-NR3R3′的一個或兩個基團(tuán)，E選自芳基、雜芳基、(3-8元)-環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中芳基、雜芳基、(3-8元)-環(huán)烷基和雜環(huán)烷基被(C2-C18)炔基取代；R3和R3′各自獨立地選自H、(C1-C15)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C2-C12)炔基、芳基、雜芳基、(3-8元)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、(C1-C12)烷基-芳基/-雜芳基、(C2-C12)鏈烯基-芳基/-雜芳基、(C2-C12)炔基-芳基/-雜芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R2a和R2b均為H。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中Cy為D。
4.如上述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中R3′為H；R3選自聯(lián)苯基乙基、十二烷基、辛基、4-戊基芐基、4-苯氧基苯乙基、乙基硫代苯-2-基、十五烷基、十三烷基、己氧基苯基或(2-乙基)己基。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中Cy為E。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中E為苯基、吡啶基、萘基或苯并呋喃基，被B-R4取代，其中B為乙炔基，R4為(C6-C16)烷基、(3-8元)環(huán)烷基、(C1-C12)烷基-(3-8元)環(huán)烷基、苯基或(C1-C12)烷基-苯基。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中E為被B-R4取代的苯基，其中B為乙炔基，R4為(C6-C16)烷基。
8.如上述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中R1為-CH2-A或-CH2-CH2-A，A為芳基、雜芳基、(3-8元)雜環(huán)烷基或(3-8元)環(huán)烷基。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的用途，其中R1為A，A為芳基、雜芳基、(3-8元)雜環(huán)烷基或(3-8元)環(huán)烷基。
10.如權(quán)利要求8或9所述的用途，其中A選自苯基、吡啶基、苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、聯(lián)苯基、萘基、喹喔啉基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或哌啶基，可任選地被選自以下組的1個或2個基團(tuán)取代氰基、鹵素、NO2、(C1-C6)烷氧基、芳氧基或雜芳氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-X，其中X為鹵素，(C2-C12)鏈烯基、(C2-C12)炔基、芳基、雜芳基、(3-8元)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、(C1-C12)烷基芳基或雜芳基、(C2-C12)鏈烯基芳基或雜芳基、(C2-C12)炔基芳基或雜芳基、-COR3、-COOR3、-CO-NR3R3’、-NHCOR3，其中R3為(C1-C12)烷基或(C2-C12)鏈烯基，-SOR3、-SO2R3、-SO2NR3R3’，其中R3、R3’各自獨立地選自H、直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C2-C12)炔基、芳基、雜芳基、(3-8元)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
11.如權(quán)利要求1-4或8-10中任一項所述的用途，其中R2a和R2b均為H；R1為-CH2-A，其中A為苯基或噻吩基，可任選地被氰基、鹵素、甲氧基、羥基、苯氧基、-NO2、三氟甲基取代；Cy為被-SO2R3、-CO-NR3R3’取代的噻吩基、苯基或聯(lián)苯基，其中R3為H，R3為(C7-C12)烷基。
12.如權(quán)利要求1-4或8-10中任一項所述的用途，其中R2a和R2b均為H；R1為-CH2-A，其中A為苯基或噻吩基，可任選地被氰基、鹵素、甲氧基、羥基、苯氧基、-NO2、三氟甲基取代；Cy為被-SO2R3、-CO-NR3R3’取代的噻吩基、苯基或聯(lián)苯基，其中R3’為H，R3為(C7-C15)烷基。
13.如權(quán)利要求1-4或8-10中任一項所述的用途，其中所述亞甲基酰胺衍生物是通式(I’)所示化合物， 其中R1選自苯基、芐基、苯乙基、1-甲基芐基，可被(C1-C6)烷基或環(huán)烷基取代；Cy為苯基和聯(lián)苯基，可被選自-NH-CO-R3、-CO-NH-R3或R3取代的噁二唑基的取代基所取代，其中R3為(C7-C15)烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中R3為(C8-C15)烷基。
15.如權(quán)利要求13或14所述的用途，其中R3為十二烷基。
16.如上述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中所述亞甲基酰胺衍生物選自以下組(芐基{4-[十二烷基氨基]羰基}芐基}氨基)(氧代)乙酸；氧代{{4-[(十五烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；(芐基{4-[(十五烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；(芐基{4-[(十三烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[芐基(4-{[十二烷基(甲基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；{(4-{[十二烷基(甲基)氨基]羰基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；([1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；({[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；氧代{[4-(十三烷酰基氨基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；[芐基(4-{[4-(己氧基)苯甲?；鵠氨基}芐基)氨基](氧代)乙酸；氧代{[4-三氟甲基]芐基}[4-(10-十一碳烯?；被?芐基]氨基}乙酸；氧代{{4-[(9E)-9-十四碳烯?；被鵠芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{芐基[4-(十三烷?；被?芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(2-羥基十二烷基)氨基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；{({5-[(十二烷基氨基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}({1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌啶基}甲基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-羧基-1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基](氧代)乙酸；(4-溴{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}苯胺基)(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}苯胺基)(氧代)乙酸；([2-(3-氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[(d，1)-反式-2-苯基環(huán)丙基]氨基}(氧代)乙酸；([(d，1)-反式-2-芐氧基]環(huán)戊基){4-[((十二烷基氨基)羰基)芐基]-氨基}(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}-4-苯氧基苯胺基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(1，2，3，4-四氫-1-萘基)氨基](氧代)乙酸；((1-芐基-4-哌啶基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；((2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；(([1，1’-聯(lián)苯基]-3-基甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；(3-(芐氧基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}芐基)苯胺基)(氧代)乙酸；([4-(芐氧基氨基)芐基]{4-[((十二烷基氨基)羰基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；N-(羧基羰基)-N-{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}-3-苯基-β-苯胺；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-苯基芐基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[1-(1-萘基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；(芐基{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}(氧代)乙酸；((3-氰基芐基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[(4-氯芐基)(3-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；氧代{[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)芐基][4-((三氟甲基)芐基)氨基]乙酸；{芐基[(3′-{[(2，2-聯(lián)苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氰基芐基)[(3′-{[(2，2-聯(lián)苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-氯芐基)[3′-{[(2，2-聯(lián)苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{[(3′-{[(2，2-聯(lián)苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；((3-氰基芐基){[3′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；氧代{{[3′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基}-[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；[(3-氰基芐基)({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；[(4-氯芐基)({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；{({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氰基芐基)[(3′-{[(3-苯基丙基)氨基]羰基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基}氨基}(氧代)乙酸；[(3-氰基芐基)({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；[(4-氯芐基)({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；{({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{芐基[(3′-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-氰基芐基)[3′-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-氯芐基)[3′-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[(3′-{[(4-苯基芐基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[(3′-{[(4-苯基丁基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{(3-氰基芐基)[(3′-{[(2-基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-氯芐基)[(3′-{[(2-基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；{[(3′-{[(2-基乙基)氨基]羰基}[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；((4-氯芐基){[3′-({[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-甲氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；{{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-甲基磺酰基)芐基}氨基}(氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-甲氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；{{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}[3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；4-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]苯甲酸；({3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{4-[羥基(環(huán)氧)氨基]芐基}-氨基)(氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-氟芐基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(3-噻吩基甲基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-羥基芐基)氨基](氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-苯氧基芐基)氨基](氧代)乙酸；({3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-氨基)(氧代)乙酸；3-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]苯甲酸；5-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]-2-硫代苯羧酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{4-[羥基(環(huán)氧)氨基]芐基}-氨基)(氧代)乙酸；((1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-氟芐基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[((十二烷基氨基)羰基)芐基](4-苯氧基芐基)氨基}(氧代)乙酸；4-[((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]苯甲酸；5-[((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)甲基]-2-硫代苯羧酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-噻吩基甲基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(異丙基)氨基](氧代)乙酸；(3，5-二氯芐基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[(3，5-二氯芐基)(4-{[(3，3-聯(lián)苯基丙基)氨基]羰基}芐基)氨基](氧代)乙酸；[(4-{[(2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙基)氨基]羰基}芐基)(3，5-二氯芐基)-氨基](氧代)乙酸；[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)(4-{[(2-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基乙基)]氨基]羰基}芐基]氨基](氧代)乙酸；(2，3-二氫-1H-茚-1-基{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；{2，3-二氫-1H-茚-1-基[4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；([4-(二甲基氨基)芐基{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(3-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；((4-氰基芐基){4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}氨基)(氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；({4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}{[2-(4-嗎啉基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-氨基)(氧代)乙酸；[{3-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(4-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-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；[(4-溴芐基)(4-辛-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；[{4-[(十二烷基氨基)羰基]芐基}(2-羥基-1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；((4-癸-1-炔基芐基){1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；((4-癸-1-炔基芐基){1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{{4-[(9Z)-十四-9-烯酰氨基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{(4-十二烷基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二烷基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[4-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}羰基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-{[4-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3，5-二氯芐基)[4-(十三烷酰氨基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3，5-二氯芐基)[4-(十三烷酰氨基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{4-[(4-辛基苯基)乙炔基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][4-(5-十一烷基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][4-(5-十一烷基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{4-[2-(4-辛基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-{[4-(庚氧基)苯基]乙炔基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(4-丁基苯基)]乙炔基}芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(4-己基苯基)]乙炔基}芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(4-己基苯基)]乙炔基}芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{(4-{[4-(戊氧基)苯基]乙炔基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；氧代{(4-{[4-(丙基苯基)乙炔基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基)乙酸；[[2-(3-氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；[[2-(3-氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{(4-辛-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(11-羥基十一-1-炔基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(11-甲氧基-11-氧代十一-1-炔基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；11-[4-({(羧基羰基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)苯基]十一-10-炔酸；{(4-{[4-(芐氧基)苯基]乙炔基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-{2-[4-(庚氧基)苯基]乙基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[2-(4-丁基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{(4-{2-[4-(戊氧基)苯基]乙基}芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；氧代{(4-{2-[4-(丙基苯基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基)乙酸；11-[4-({(羧基羰基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)苯基]十一烷酸；{[4-(11-羥基十一烷基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代([4-(三氟甲基)芐基]{4-[2-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]芐基}氨基)乙酸；氧代([4-(三氟甲基)芐基]{4-[2-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]芐基}氨基)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{4-[2-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[2-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{{4-[(4-辛基苯甲?；?氨基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{4-[(4-辛基苯甲?；?氨基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；氧代{[(1-十三烷酰基哌啶-4-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；{{[1-(4-辛基苯甲?；?哌啶-4-基]甲基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{[1-(4-辛基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脫氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)鹽；{[(3-癸-1-炔基-1-苯并呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[(3-十二-1-炔基-1-苯并呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{({3-[(4-丙基苯基)乙炔基]-1-苯并呋喃-5-基}甲基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}乙酸；[(4-十二-1-炔基芐基)(4-氟芐基)氨基](氧代)乙酸；[二(4-辛-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；{[(6-十二-1-炔基吡啶-3-基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(3-十二-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(2-氟苯基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{5，6，7，8-四氫萘-1-基[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{5，6，7，8-四氫萘-1-基[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；[[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基](5，6，7，8-四氫萘-1-基)氨基](氧代)乙酸；{(1，1′-聯(lián)苯基-3-基甲基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1，1′-聯(lián)苯基-3-基甲基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1，1′-聯(lián)苯基-3-基甲基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[2-(三氟甲基)芐基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[2-三氟甲基]芐基}[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基][2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[3-(三氟甲基)芐基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{[3-(三氟甲基)芐基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基][3-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-甲氧基芐基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-甲氧基芐基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-甲氧基芐基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{{4-[(三氟甲基)磺?；鵠芐基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；氧代{{4-[(三氟甲基)磺酰基]芐基}[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}乙酸；([4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]{4-[(三氟甲基)磺?；鵠芐基}氨基)(氧代)乙酸；{1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[(4-十二-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[(4-癸-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[(4-癸-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[4-(三氟甲基)芐基][4-(4-十一烷基-1，3-噻唑-2-基)芐基]氨基}乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二-1-炔基芐基)[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(辛氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-十二-1-炔基芐基)[2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(辛氧基)芐基][2-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；[[2-(3，4-二氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基芐基)氨基](氧代)乙酸；([2-(3，4-二氯苯基)乙基]{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(辛氧基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；({4-[(4-己基苯基)乙炔基]芐基}{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；{[4-(5-環(huán)己基戊-1-炔基)芐基][4-三氟甲基]芐基}氨基}(氧代)乙酸；{{3-[(4-己基苯基)乙炔基]芐基}[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{[4-(4-乙基-3-羥基辛-1-炔基)芐基][4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(2-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，L-賴氨酸鹽；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，氨基丁三醇(即(2-氨基-2-羥基甲基)-1，3-丙二醇)鹽；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸，L-精氨酸鹽；{(4-癸-1-炔基芐基)[4-(三氟甲基)芐基]氨基}(氧代)乙酸鈉。
17.如上述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中，心血管疾病是心力衰竭。
18.如上述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中，心血管疾病是慢性心力衰竭。
19.如上述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中，心血管疾病是內(nèi)皮功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示取代的亞甲基酰胺衍生物，在治療和/或預(yù)防心血管疾病如冠脈阻塞和心力衰竭中的用途。特別是，本發(fā)明涉及通式(I)所示取代的亞甲基酰胺衍生物在治療和/或預(yù)防治療心力衰竭中的內(nèi)皮功能障礙中的用途。
文檔編號A61P9/04GK1933827SQ200580008722
公開日2007年3月21日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月27日
發(fā)明者R·霍夫特范赫伊斯杜伊奈, V·理查德 申請人:應(yīng)用研究系統(tǒng)Ars股份公司