專利名稱：包含屈螺酮的皮膚用藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含屈螺酮的皮膚用藥物制劑。在制劑的初始狀態(tài)下其中含有的屈螺酮的量不超過其飽和溶解度，而在制劑施用于皮膚后，由于增溶組分的外流，制劑中的屈螺酮超過其飽和溶解度。
現(xiàn)有技術(shù)即使在目前，類固醇激素(steroids hormone)仍大量經(jīng)皮給藥，在男性和女性激素替代治療期間應(yīng)用或用于女性避孕。
盡管有大量的經(jīng)皮給藥藥物劑型，但是迄今為止僅有少量甾體活性成分能夠以這種方式給藥雌激素類的雌二醇和炔雌醇(例如Estraderm、Climara、Fem7、OrthoEVRA、EstraDOT)，和孕激素類的左炔諾孕酮、炔諾酮和醋酸炔諾酮(例如Fem7 Combi、CombiPatch)和諾孕曲明(Norelgestromin)。
在男性學(xué)中，睪酮可用于經(jīng)皮給藥藥物劑型(例如Androderm、Testoderm、Testogel)。
但是，經(jīng)皮給藥的可行性并不基于類固醇激素的良好皮膚穿透性，而僅在于它們作用的高效性。炔雌醇和左炔諾孕酮起效的日劑量范圍為每日20-50μg。醋酸炔諾酮是一種活性更弱的物質(zhì)，其經(jīng)皮給藥通常的日劑量為每日125-250μg。
目前用于治療的孕激素中，根據(jù)每日必需劑量，地諾孕素和屈螺酮屬于較低效的物質(zhì)，因?yàn)橐l(fā)揮例如其避孕作用，它們通常必須以口服日劑量2-3mg給藥。相比之下，所謂的高效孕激素如孕二烯酮或諾孕曲明，它們的日劑量在更低的兩位數(shù)微克的范圍內(nèi)，因此迄今為止有必要認(rèn)為屈螺酮和地諾孕素不適用于經(jīng)皮給藥。
目前能經(jīng)皮給藥的日劑量在毫克范圍內(nèi)的唯一類固醇激素是睪酮。然而，由于使用部位——位于陰囊(Testoderm)——以及貼劑的必需尺寸為74cm2(Androderm，2片同時(shí)施用)，因此已知患者對市售貼劑產(chǎn)品Testoderm和Androderm的局部耐受性低且接受度低。
另一方面，凝膠產(chǎn)品Testogel可用于經(jīng)皮睪酮治療，并且同樣允許每日吸收約5-10mg睪酮，且同時(shí)局部刺激可能性低、使用更加方便。
專利文獻(xiàn)公開了大量含有孕激素的皮膚用藥物制劑。
WO 97/11680 A1描述了一種用于給藥孕激素和雌激素的給藥裝置。
德國專利DE 199 06 152 A1在篇首要求保護(hù)在其中活性成分溶解于揮發(fā)性溶劑如乙醇中的貯庫系統(tǒng)(Reservoirsysteme)。描述了通過粘附基質(zhì)系統(tǒng)經(jīng)皮給藥活性成分。
WO99/15156 A1描述了一種制備經(jīng)皮給藥形式的方法，其中活性成分可以是甾體激素，并且后者以飽和或過飽和的狀態(tài)存在于位于支持體(Trger)上的基質(zhì)中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找低效能孕激素的皮膚用經(jīng)皮給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，通過包含屈螺酮的皮膚用藥物制劑達(dá)到所述目的，其中在制劑的初始狀態(tài)下所含有的屈螺酮的量不超過飽和溶解度，在制劑用于皮膚后，由于增溶組分從制劑中外流，制劑中的屈螺酮的量超過其飽和溶解度。
根據(jù)本發(fā)明，在施用時(shí)制劑中的屈螺酮可能超過其飽和溶解度，因子至少為5，優(yōu)選因子至少為10。
在施用時(shí)，制劑中的屈螺酮在僅1小時(shí)后即可能超過其飽和溶解度，因子至少為2，優(yōu)選因子至少為5。
所述藥物制劑可以含有乙醇或異丙醇。
根據(jù)本發(fā)明，所述藥物制劑可以包含結(jié)晶抑制添加劑和/或至少一種與屈螺酮有關(guān)的滲透促進(jìn)劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所述結(jié)晶抑制添加劑可采用可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
所述藥物制劑可以是一種以含有醇的凝膠形式存在的半固體制劑，或者是以洗劑、泡沫劑或噴霧劑的形式存在的含有醇的液體制劑。
所述液體或半固體的含有醇的制劑還可形成貯庫系統(tǒng)型透皮貼劑的部分。
已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在施用時(shí)，制劑中的屈螺酮超過其飽和溶解度，因子至少為1.5，優(yōu)選因子至少為2，并且所述含醇制劑含有至少60％(m/m)、優(yōu)選至少65％(m/m)的醇。
除屈螺酮外，還可以存在雌激素。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在施用于皮膚時(shí)，雌激素含量同樣存在從亞飽和或剛剛飽和狀態(tài)至過飽和狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。
所述雌激素可以是炔雌醇。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案采用含有乙醇和水的經(jīng)皮凝膠的形式存在。活性成分屈螺酮以完全溶解的形式存在。為了保證屈螺酮具有含量優(yōu)選為0.2-2％(m/m)、特別優(yōu)選0.5-1％(m/m)的足夠的溶解度，在凝膠中，還提供含量至少是60％(m/m)、特別優(yōu)選甚至至少是65％(m/m)的乙醇。
由于含醇量高，適合的凝膠形成劑不僅是基于聚丙烯酸的離子型凝膠形成劑(卡波姆或卡波普，例如卡波普940、941或980)，也可以是纖維素衍生物，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基纖維素。
特別適合的其他添加劑是滲透促進(jìn)劑、再潤滑劑(Rückfettungsmittel)和抗氧化劑。
為了使本發(fā)明的系統(tǒng)在使用期間可能達(dá)到過飽和狀態(tài)，優(yōu)選使用一組低分子量賦形劑，它們一方面對于屈螺酮有良好的溶解能力，另外在使用條件下通過高揮發(fā)性或良好的皮膚穿透性釋出制劑，從而使屈螺酮達(dá)到過飽和。最后，這些優(yōu)選的賦形劑在應(yīng)用于皮膚上時(shí)也具有良好的毒理學(xué)可接受性。
這種物質(zhì)優(yōu)選但不限于選自以下組中乙醇、異丙醇(2-丙醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、雙丙甘醇、1，3-丁二醇、二乙二醇單甲基和單乙基醚、碳酸丙二醇酯、異丙叉甘油(isopropylidene glycerol)和揮發(fā)油的單萜組分。
如果需要，這些通過蒸發(fā)或經(jīng)皮吸收很容易從制劑中釋出的屈螺酮增溶劑可以同一種或多種既不易蒸發(fā)又無良好的皮膚吸收能力的共溶劑組合。
貯庫型的經(jīng)皮系統(tǒng)是本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案。
同一陳述適用于所包含的半固體制劑如經(jīng)皮凝膠。
貯庫系統(tǒng)可以以眾所周知的方法生產(chǎn)和填充。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在水乙醇類(hydro-ethanolischen)載體中的屈螺酮在施用時(shí)幾乎與睪酮同樣良好地在體外滲透通過小鼠皮膚。由此可推斷，與睪酮相似的更低毫克范圍內(nèi)的屈螺酮日劑量也能施用于人體。這一意外的發(fā)現(xiàn)可能與在共同應(yīng)用的載體的干燥時(shí)活性成分達(dá)到高度過飽和有關(guān)。盡管討論了特別是醇從經(jīng)皮凝膠、洗劑或噴霧劑中蒸發(fā)而達(dá)到過飽和的機(jī)理，就本發(fā)明制劑而言，出乎意料的高度過飽和被證明對于屈螺酮是有利的、可行的。
相關(guān)制劑在施用時(shí)存在的過飽和因子的確定-半固體凝膠、洗劑、泡沫劑和噴霧劑為了簡化研究，尤其是分析樣品的處理，在這些制劑以及通過干燥所自其中得到的殘余物中的屈螺酮的溶解度是基于半理論基礎(chǔ)而測定。半理論方法由在本檢驗(yàn)中僅考慮制劑中的液體成分組成。就凝膠、洗劑和噴霧劑而言，凝膠或薄膜形成聚合物或增稠聚合物的量通?？杀缓雎裕喈?dāng)干擾樣品的分析處理。僅含有液體成分的試液作為所述制劑的典型代表用于本發(fā)明的情況。
在實(shí)施例2制劑的具體情況下，將以下混合物作為典型代表進(jìn)行研究-試液實(shí)例(干燥前)份(m/m)十四烷酸異丙酯 1.00純化水 23.55*96％乙醇73.50*總共20.0g水加上源自3.70g 0.1N NaOH中的3.55g水(未使用NaOH，因?yàn)镹aOH只在聚合物存在時(shí)使用，而在不存在聚合物時(shí)將形成高堿度、易分解的基質(zhì))。
如下測定屈螺酮在干燥前的試液中的溶解度在磁力攪拌棒攪拌下將屈螺酮加入到稱定的約10g試液中，直到形成清晰可見的沉淀物。將該溶液攪拌至少24小時(shí)，之后所述沉淀物必須仍存在。否則，加入更多的屈螺酮并重復(fù)上述操作。攪拌過程完成之后，取出約1.0ml的試液并移入1.5ml帶有螺旋帽的自動(dòng)進(jìn)樣器瓶中。最后將樣品在至少3000G下離心10分鐘，以使未溶解的屈螺酮沉積在樣品底部。然后，在所得上清液的等分試樣中用適宜的HPLC方法測定屈螺酮濃度。結(jié)果對應(yīng)于未干燥前的試驗(yàn)混合物中屈螺酮的飽和溶解度(屈螺酮S1[mg/ml])。
適用于本發(fā)明制劑的條件是屈螺酮init小于/等于屈螺酮S1，其中屈螺酮init[mg/ml]是制劑中屈螺酮的初始濃度。
-如下測定屈螺酮在實(shí)施干燥后的液體試驗(yàn)混合物中的溶解度將試液在平坦的惰性載體上鋪展成厚度約50μm的層，并在沒有覆蓋的環(huán)境條件下，于約32℃(皮膚表面溫度)干燥既定的一段時(shí)間。
所述時(shí)間取決于預(yù)期的使用時(shí)間；單獨(dú)每日施用對應(yīng)于24小時(shí)。例如，如果要確定在施用結(jié)束之前的某時(shí)期的干燥程度，也可以選擇較短的干燥時(shí)間。在本發(fā)明的有效范圍內(nèi)，50μm的層厚度被定義為凝膠、洗劑和噴霧劑經(jīng)皮給藥的標(biāo)準(zhǔn)層厚度。就市售Testogel而言，例如5ml凝膠施用于上臂。以此處定義的50μm標(biāo)準(zhǔn)層厚度計(jì)算，5ml的理論施用面積為約90cm2(假定凝膠的密度為約0.9g/cm3)，從而達(dá)到與體內(nèi)施用足夠的近似度。
對于上述試液實(shí)例而言，將精密稱取的約4.36g試液(重量＝WT1)鋪展在一個(gè)已稱重的直徑10cm的培養(yǎng)皿中(相當(dāng)于78.53cm2)，形成厚約50μm的層。
將該批次置于熱板(hotplate)上于約32℃干燥24小時(shí)(相當(dāng)于1天施用1次)，試液的量和皿的直徑為示例性而非限制性的。數(shù)值可在所描述的關(guān)系內(nèi)變化。在試驗(yàn)期間，不機(jī)械攪拌或混合受試混合物，而是任其靜置。未對樣品實(shí)施特殊的空氣循環(huán)。
試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，測定試液的干燥殘余物重量(重量＝WT2)。
由所得值通過方程式1計(jì)算試液的干燥因子方程式1FD＝WT1/WT2精確稱取干燥前制劑中的試液約250.0g(重量＝WR1)，置于已稱重的500ml廣口瓶中。
將該批次在Rotavapor中于32℃減壓下濃縮，直至所述量的重量比同在培養(yǎng)皿中干燥既定時(shí)間后所得的相同，即直到瓶中剩余重量(重量＝WR2)的量滿足方程式2方程式2WR2＝WR1/FD在Rotavapor中使用放大批次的試液以獲得足夠量的殘余物，以用于隨后屈螺酮溶解度的測定。為了以數(shù)量上加快而定性上偏差最小化的形式重現(xiàn)皮膚表面的蒸發(fā)條件，操作再次在32℃下進(jìn)行。
從瓶中最后獲得的殘余物量中取出1.0g*，并轉(zhuǎn)移到1.5ml帶有螺旋帽的自動(dòng)進(jìn)樣器瓶中。將100mg屈螺酮加入該殘余物中。然后將該混合物在超聲水浴中處理1小時(shí)。將樣品于環(huán)境條件下靜置24小時(shí)。最后，樣品在至少3000G下離心10分鐘，以使未溶解的屈螺酮沉積在樣品底部。然后，在等分試樣的所得上清液中用適宜的HPLC方法測定屈螺酮的濃度。所得結(jié)果對應(yīng)于干燥的試液中屈螺酮的飽和溶解度(屈螺酮S2[mg/ml])。
----------*在可轉(zhuǎn)移的殘余物不足1g的情況下，通常是當(dāng)FD＞200時(shí)，Rotovapor中的批量可相應(yīng)地?cái)U(kuò)大，或?qū)⒆詈蟮臏y定量減少到例如0.5g干燥的試液中的50mg屈螺酮。
干燥過程中試液中屈螺酮的過飽和因子FSS通過方程式3計(jì)算，制劑中屈螺酮的起始濃度記為屈螺酮init[mg/ml]方程式3FSS＝屈螺酮init[mg/ml]×FD/屈螺酮S2[mg/ml]本專利申請的權(quán)利要求書中即涉及由此建立的過飽和因子FSS。
例如，F(xiàn)SS值為5表示在使用所述制劑時(shí)，屈螺酮以因子5超過其飽和溶解度。
-貯庫型透皮貼劑考察活性成分貯庫制劑中屈螺酮的溶解度。
再次應(yīng)用研究試液的半理論方法，所述試液僅由代表半固體貯庫制劑的液體成分構(gòu)成?；诖耍耘c測定如上所述的凝膠、洗劑和噴霧劑中的屈螺酮S1[mg/ml]相似的方法測定所述貯庫制劑中的飽和溶解度。
貯庫由于液體成分的經(jīng)皮滲透而干燥，因此干燥因子FD于此處出現(xiàn)用于濃縮因子FC的測定。
貯庫系統(tǒng)的活性成分釋放面積用膜片覆蓋，并且稱量在這種裝置中的貯庫系統(tǒng)的重量(WRS1)。然后，在預(yù)定時(shí)間內(nèi)將貯庫系統(tǒng)暴露于作為接受液的32℃純水中。對于每天施用一次的系統(tǒng)，預(yù)定時(shí)間為24小時(shí)。
而后稱量系統(tǒng)的重量(WRS2)。
貯庫制劑中的干燥因子FD由通過方程式4確定的減失重量求得方程式4FD＝WRF/(WRF-(WRS1-WRS2))，其中WRF是試驗(yàn)前包含在貯庫系統(tǒng)中的含有活性成分的貯庫制劑的重量。
與由方程式1計(jì)算凝膠、洗劑和噴霧劑的前述陳述類似，但以FC代替FD，從而測定濃縮貯庫制劑中屈螺酮的飽和溶解度(屈螺酮S2)和過飽和因子FSS。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1-水乙醇凝膠份(m/m)屈螺酮 1.0Testogel99.0將屈螺酮直接與市售的Testogel混合并在其中完全溶解。
Testogel對應(yīng)于Androgel的組分100g凝膠中包含睪酮1.0g卡波普980 0.90g十四烷酸異丙酯 0.50g0.1N NaOH 4.72g乙醇(95％w/w) 72.5g*凈化水 加至100g*相當(dāng)于67g乙醇實(shí)施例2-聚丙烯酸酯基水乙醇凝膠份(m/m)屈螺酮 1.0炔雌醇 0.1十四烷酸異丙酯 1.0卡波普940 0.70.1N NaOH3.7凈化水 2096％醇 加至100.0以本領(lǐng)于技術(shù)人員公知的方式通過溶解/混合所有組分、最后在凝膠開始形成時(shí)用稀氫氧化鈉溶液中和凝膠形成劑而制備。十四烷酸異丙酯用作皮膚再潤滑劑。施用過程中，由于乙醇蒸發(fā)，屈螺酮變成過飽和狀態(tài)。
實(shí)施例3-含有結(jié)晶抑制添加劑的纖維素基水乙醇凝膠份(m/m)屈螺酮0.5油酸乙酯 2.0Collidon 12 PF0.5羥乙基纖維素 1.0水30.096％乙醇 加至100.0通過以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將所述凝膠形成劑甲基纖維素與水和醇混合、并最后加入賦形劑和活性成分制備。
油酸乙酯用作滲透促進(jìn)劑。
施用過程中由于乙醇蒸發(fā)，屈螺酮變成過飽和狀態(tài)。
實(shí)施例4-貯庫系統(tǒng)型透皮貼劑屈螺酮5.0mg*96％乙醇 約196μlAndroderm 1×2.5mg貼劑將防護(hù)罩從事先精密稱重的Androderm貼劑上揭去，暴露頂層的薄膜，將內(nèi)容物在環(huán)境條件下蒸發(fā)，直到蒸發(fā)掉約180mg內(nèi)容物。再以保護(hù)膜覆蓋貯庫。為在貯庫中創(chuàng)造足夠的空間以隨后加入屈螺酮溶液，這種預(yù)處理是必要的。
通過超聲將100mg屈螺酮溶解于4ml 96％乙醇中。用帶有適宜鋼制針頭(0.9×40mm)的1ml一次性注射器吸取約500μl該溶液。用該注射器穿入Androderm貼劑的貯庫中，注入約200μl溶液。這可以通過在半固體貯庫中氣泡所在的位置刺出另一通氣孔實(shí)現(xiàn)。
然后將一片膠帶薄膜(tesa-Film)粘在兩個(gè)穿孔位置。用手指小心揉捏貯庫中的內(nèi)容物幾分鐘。在用于試驗(yàn)前，將系統(tǒng)在環(huán)境條件下平衡至少24小時(shí)。
在系統(tǒng)施用過程中，主要由于比屈螺酮的吸收更快的乙醇透皮吸收，屈螺酮變成過飽和狀態(tài)。
實(shí)施例5-經(jīng)皮噴霧劑份(m/m)屈螺酮 0.5炔雌醇 0.1油醇1.01，2-丙二醇 0.596％醇 60.0二甲醚 加至100.0在施用時(shí)，主要由于乙醇的揮發(fā)，使屈螺酮變成過飽和狀態(tài)。二甲醚用作噴霧劑的拋射劑。
實(shí)施例6對實(shí)施例1的制劑進(jìn)行考察，將屈螺酮通過小鼠皮膚的滲透性與睪酮進(jìn)行對比研究——見

圖1。
將約200mg實(shí)施例1的制劑施用于固定在改良Franz擴(kuò)散池中作為滲透膜的裸鼠皮膚。
圖1的結(jié)果為n＝7次試驗(yàn)的平均值。
皮膚裸鼠皮膚，HsdCpb NMRI-nu/nu，Harlan Bioservice，WalsrodeFranz擴(kuò)散池接收介質(zhì)氯化鉀0.6g磷酸二氫鉀0.09g氯化鈉10.905g磷酸氫二鈉二水化物0.09gHEPES 8.94g硫酸慶大霉素 0.075g
γ-環(huán)糊精7.5g凈化水 加至1500g在第3、6、9、12、15和18小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，通過自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)從Franz擴(kuò)散池的接收介質(zhì)中分別吸取100μl樣品注入自動(dòng)HPLC。
HPLC方法色譜柱LiChrospher 100 RP 18，5μm，125×3mm流動(dòng)相乙腈/H2O(40/60)流速 1ml/min柱溫 40℃進(jìn)樣體積 100μl檢測波長(UV)244nm(睪酮)，261nm(屈螺酮)實(shí)施例7對實(shí)施例1的制劑進(jìn)行考察，將屈螺酮通過人類皮膚(來源于整容復(fù)位術(shù)(kosmetischer Reduktion)的女性腹部皮膚，去除真皮(dermatomisiert)至厚約450μm)的滲透性與睪酮進(jìn)行對比研究——見圖2。
表1實(shí)施例1的睪酮通過人類皮膚的滲透Testogel(K2053)中1％睪酮通過去除真皮的人類皮膚的平均累積滲透量[μg/cm2]

表2實(shí)施例1的屈螺酮通過人類皮膚的滲透Testogel(K2053)中1％屈螺酮通過去除真皮的人類皮膚的平均累積滲透量[μg/cm2]

從這些數(shù)據(jù)可以推斷，在施用于人類皮膚時(shí)，屈螺酮的滲透量最高可達(dá)睪酮的40％。由于Testogel被批準(zhǔn)以每天5-10mg給藥，因此可推斷出屈螺酮也能用這種形式以約3-5mg/d經(jīng)皮給藥。因此，避孕有效量的屈螺酮也可經(jīng)皮施用。
權(quán)利要求
1.一種包含屈螺酮的皮膚用藥物制劑，其特征在于，初始狀態(tài)下制劑中所含有的屈螺酮的量不超過其飽和溶解度，而在制劑施用于皮膚后，通過增溶組分從制劑中溢出，制劑中的屈螺酮的量超過其飽和溶解度。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，在施用時(shí)制劑中的屈螺酮的量超過其飽和溶解度，因子至少為5，優(yōu)選因子至少為10。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，施用時(shí)在僅1小時(shí)后制劑中的屈螺酮的量超過其飽和溶解度，因子至少為2，優(yōu)選因子至少為5。
4.如上述一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于，其中含有乙醇或異丙醇。
5.如上述一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于，其中存在與屈螺酮相關(guān)的結(jié)晶抑制添加劑。
6.如上述一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于，所述結(jié)晶抑制添加劑是可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
7.如上述一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于，其中至少含有一種滲透促進(jìn)劑。
8.如上述一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于，它是以含有醇的凝膠形式存在的半固體制劑。
9.如上述一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于，它是以洗劑、泡沫劑或噴霧劑形式存在的含有醇的液體制劑。
10.如上述一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于，它是作為貯庫系統(tǒng)型透皮貼劑的組成部分的含有醇的液體或半固體制劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，施用時(shí)制劑中的屈螺酮的量超過其飽和溶解度，因子至少為1.5，優(yōu)選因子至少為2。
12.如權(quán)利要求9-11任意一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，含醇制劑的醇含量至少為60％(m/m)，優(yōu)選至少為65％(m/m)。
13.如上述一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物制劑，其特征在于，除屈螺酮外還存在雌激素。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其特征在于，在施用于皮膚時(shí)雌激素的含量同樣存在從亞飽和或剛剛飽和狀態(tài)至過飽和狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。
15.如權(quán)利要求13或14所述的藥物制劑，其特征在于，所述雌激素是炔雌醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含屈螺酮的皮膚用藥物制劑。在制劑的初始狀態(tài)下其中含有的屈螺酮的量不超過其飽和溶解度。但是在制劑施用于皮膚后，制劑中的屈螺酮超過其飽和溶解度。所述藥物制劑特別使得給藥避孕有效量的屈螺酮成為可能。
文檔編號A61K47/32GK1933843SQ200580009528
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月1日
發(fā)明者斯特凡·布拉赫特 申請人:舍林股份公司