專利名稱：胰島素抗性改善劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分的胰島素抗性改善劑。
背景技術(shù)：
關(guān)于以考來米得(colestimide)(商品名CHOLEBINE，三菱制藥株式會社)為代表的作為降膽固醇制劑而為人們所知的陰離子交換樹脂，迄今已有報道指出，當(dāng)其施用一定時間以后血糖有所降低(非專利文獻(xiàn)1)，并有報道指出，其對合并2型糖尿病的高膽固醇血癥患者的血糖日變化也具有影響(專利文獻(xiàn)1)。但是其作用機(jī)制尚未明確。例如，已有報道指出考來烯胺樹脂(cholestyramine resin)具有降血糖作用(非專利文獻(xiàn)2)，但其機(jī)制并非為對胰島素抗性的改善，而是由于其抑制了由CCK介導(dǎo)的消化道的運動并促進(jìn)了胰島素的分泌。
對于胰島素制劑、硫酰脲類制劑、速效胰島素分泌促進(jìn)劑等藥劑來說，盡管它們顯示出降低血糖的作用，但基本上不具有改善胰島素抗性的作用。而延遲糖吸收的α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物也不過僅僅具有很小的、間接的改善胰島素抗性的作用，因此，對具有降低血糖作用的藥物而言，不能一概而論其具有胰島素抗性改善作用。由于這些藥物是非吸收的，因而無法將其與末梢肌肉等的抵抗性改善和肝臟中的改善聯(lián)系起來。
目前，作為胰島素抗性改善劑的代表，已知有格列酮類的抗糖尿病藥物，格列酮類藥物在機(jī)制上具有脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用，由于該作用改善了脂肪細(xì)胞的糖吸收能力，因而使血糖降低，但其副作用是導(dǎo)致脂肪組織的增加(肥胖增加)。另外還有報道指出其造成體液儲留(浮腫)，因此，對糖尿病患者中的很多心功能低下者必須慎重投藥。另外，由于擔(dān)心其對肝臟的毒性，必須頻繁進(jìn)行肝功能檢查。
因此，希望開發(fā)出能夠改善上述問題的新的藥劑，即，希望開發(fā)出下述的非吸收性的藥物，該藥物能改善胰島素抗性而不伴隨體重(脂肪)的增加、并且在使用時可以不必?fù)?dān)心浮腫、肝毒性。
就本發(fā)明的發(fā)明人所知，迄今還沒有關(guān)于可藥用的陰離子交換樹脂顯示出的對胰島素抗性的改善作用的任何報道。
專利文獻(xiàn)1WO03/011398號公報非專利文獻(xiàn)1臨床醫(yī)藥，12卷，8期，1996年6月，1641頁非專利文獻(xiàn)2Ann Intern Med.，1994；121416-422發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供一種胰島素抗性改善劑，該胰島素抗性改善劑以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分。
本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述問題進(jìn)行了銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以作為降膽固醇劑而被公知的考來米得、鹽酸考來維侖(colesevelamhydrocholoride)、以及以作為高磷血癥治療劑而被公知的鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride)顯示出明確的胰島素抗性改善作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的要旨如下1、一種胰島素抗性改善劑，該胰島素抗性改善劑以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分。
2、如前述1所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂具有膽汁酸吸附能力。
3、如前述1或2所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
4、如前述1或2任一所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為環(huán)氧氯丙烷(表氯醇，epichlorohydrin)衍生物和以咪唑衍生物為代表的胺類通過聚合反應(yīng)而合成的陰離子交換樹脂。
5、如前述1至4任一所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為考來米得。
6、如前述1至5任一所述的胰島素抗性改善劑，其中，同時、獨立或相繼地使用口服降血糖制劑。
7、如前述6所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述口服降血糖制劑選自由α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍制劑、胰島素增敏劑、硫酰脲類藥物、速效促胰島素分泌劑、GLP-1及其衍生物組成的醫(yī)藥制劑以及DPP-IV抑制劑。
8、一種對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，該藥物以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分。
9、如前述8所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂具有膽汁酸吸附能力。
10、如前述8或9所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
11、如前述8或9所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為環(huán)氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物為代表的胺類通過聚合反應(yīng)而合成的陰離子交換樹脂。
12、如前述8至11任一項所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為考來米得。
13、如前述8至12任一項所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，同時、獨立或相繼地使用口服降血糖制劑。
14、如前述13所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述口服降血糖制劑選自由α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍制劑、胰島素增敏劑、硫酰脲類藥物、速效促胰島素分泌劑、GLP-1及其衍生物組成的醫(yī)藥制劑以及DPP-IV抑制劑。
15、一種預(yù)防、改善和/或治療由胰島素抗性引起的疾病或癥狀的藥物，其中，該藥物以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分。
16、如前述15所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，由胰島素抗性引起的疾病或癥狀選自高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝異常、動脈硬化癥、血管內(nèi)皮功能異常、冠狀動脈疾病、循環(huán)器官疾病、腎功能障礙、高血壓、脂肪肝、2型糖尿病、高尿酸血癥、多風(fēng)險因素癥候群(multiriskfactor syndrome)以及妊娠性糖尿病。
17、如前述15所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，由胰島素抗性引起的疾病或癥狀選自高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝異常、血管內(nèi)皮功能異常、冠狀動脈疾病、循環(huán)器官疾病、腎功能障礙、高血壓、脂肪肝、2型糖尿病以及高尿酸血癥。
18、如前述15所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，由胰島素抗性引起的疾病或癥狀選自高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝異常、腎功能障礙、脂肪肝、2型糖尿病以及高尿酸血癥。
19、如前述16或17所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述冠狀動脈疾病和循環(huán)器官疾病為心肌梗塞、腦梗塞和腦卒中。
20、如前述16所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述多風(fēng)險因素癥候群為X綜合癥、內(nèi)臟脂肪癥候群和代謝綜合癥。
21、如前述15至20任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂具有膽汁酸吸附能力。
22、如前述15至21任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
23、如前述15至21任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為環(huán)氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物為代表的胺類通過聚合反應(yīng)而合成的陰離子交換樹脂。
24、如前述15至23任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為考來米得。
25、如前述15至24任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，同時、獨立或相繼地使用口服降血糖制劑。
26、如前述25所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述口服降血糖制劑選自由α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍制劑、胰島素增敏劑、硫酰脲類藥物、速效促胰島素分泌劑、GLP-1及其衍生物組成的醫(yī)藥制劑以及DPP-IV抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種對就餐量和消化道的糖吸收均無影響的、具有胰島素抗性改善作用的藥劑。


圖1為表示實施例1的體重變化的圖。
圖2為表示實施例1的攝食量變化的圖。
圖3表示在實施例1的試驗期間的1-12周中對照組和考來米得預(yù)防組的平均攝食量的比較(圖3-1)和在試驗期間的12-20周中對照組、考來米得預(yù)防組和考來米得治療組的平均攝食量的比較(圖3-2)。
圖4表示實施例1的血漿中的血糖值(葡萄糖值)的變化。
圖5表示實施例1的血漿中的胰島素值的變化。
圖6表示實施例1的胰島素敏感性指標(biāo)(胰島素抗性的改善作用)。
圖7表示與實施例1的抗性改善作用相伴隨的末梢組織的糖吸收的變化。
圖8表示實施例2中的對照組和考來米得組的空腹血糖值(圖8-1)、對照組和考來米得組的空腹胰島素值(圖8-2)、對照組和考來米得組的血糖值A(chǔ)UC值(0-120分鐘)(圖8-3)。
圖9表示實施例3中的對照組和鹽酸考來維侖組的空腹血糖值(圖9-1)、對照組和鹽酸考來維侖組的空腹胰島素值(圖9-2)、對照組和鹽酸考來維侖組的血糖值A(chǔ)UC值(0-120分鐘)(圖9-3)。
圖10表示實施例4中的對照組和鹽酸司維拉姆組的空腹血糖值(圖10-1)、對照組和鹽酸司維拉姆組的空腹胰島素值(圖10-2)、對照組和鹽酸司維拉姆組的血糖值A(chǔ)UC值(0-120分鐘)(圖10-3)。
具體實施例方式
下面，進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。
本發(fā)明中，所謂可藥用的陰離子交換樹脂是指能夠作為藥品進(jìn)行施用的陰離子交換樹脂，例如優(yōu)選為具有膽汁酸吸附能力的陰離子交換樹脂。另外，當(dāng)對以下實施例所示的高脂血癥的疾病模型施用該陰離子交換樹脂時，只要是顯示出胰島素抗性改善作用的陰離子交換樹脂即可，不作特別限定。
作為其最優(yōu)選的一個示例，可以列舉的是考來米得(2-甲基咪唑-環(huán)氧氯丙烷共聚物)?？紒砻椎镁哂薪M裝成的不規(guī)則且復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)，該物質(zhì)由下述通式(I)的基本結(jié)構(gòu)表示，而且，該式(I)的結(jié)構(gòu)可部分地由下述通式(II)表示；該物質(zhì)是由環(huán)氧氯丙烷衍生物與以咪唑衍生物為代表的胺的聚合反應(yīng)而得到的，即，通過日本特開昭60-209523號公報中所述的制造方法制得。
考來米得在JAN登記的通用名是colestimide(考來米得，化學(xué)名2-甲基咪唑-環(huán)氧氯丙烷共聚物)；在INN登記的通用名是colestilan(考來替蘭，化學(xué)名1-氯-2，3環(huán)氧丙烷與2-甲基咪唑的聚合物)。
其它優(yōu)選的陰離子交換樹脂的例子包括由Sigma公司出售的上述的考來烯胺樹脂和考來替泊(加成(氯甲基)環(huán)氧乙烷的N-(2-氨乙基)-N’-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-1，2-乙二胺聚合物)。所述考來烯胺樹脂是包含加成了季銨基團(tuán)的苯乙烯-二乙烯苯共聚物的強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，其基本結(jié)構(gòu)由以下的式(III)表示。
鹽酸司維拉姆的基本結(jié)構(gòu)如下式所示，該物質(zhì)可通過美國專利第5,496,545號公報中所述的方法或與之相似的方法制得。
鹽酸考來維侖的基本結(jié)構(gòu)如下式所示，該物質(zhì)可由美國專利第5,607,669號公報中所述的方法或與之相似的方法制得。
另外，在不超出本發(fā)明要旨的范圍內(nèi)，日本特表平9-504782號、9-500368號、10-501264號、10-501842號、11-507093號、11-512074號和5-512332號公報以及日本特開平8-208750號、9-202732號、10-114661號和11-228449號等公報中所述的陰離子交換樹脂也可用于本發(fā)明。
本發(fā)明的胰島素抗性改善劑可以使用作為活性成分的上述化合物本身，優(yōu)選通過采用常規(guī)的制劑用添加劑制造成包含上述活性成分的藥物組合物進(jìn)行使用。
所述的這些藥物組合物包括片劑、膠囊劑、微粒劑、丸劑、錠劑和液體制劑等，它們用于經(jīng)口服用(包括舌下服用形式)。
經(jīng)口服用的藥物組合物可通過例如混合、填充或壓縮等現(xiàn)有技術(shù)廣泛使用的方法制得。此外，通過反復(fù)的配制操作，該活性成分可分布于應(yīng)用了大量賦形劑的藥物組合物中。例如，優(yōu)選以單位劑量的形式提供用于經(jīng)口服用的片劑或膠囊劑，并且它們可包含常用的制劑用載體，例如粘合劑、充填劑、稀釋劑、壓縮劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、香味劑和濕潤劑等?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域公知方法制造片劑，例如采用包衣劑將其制成包衣片劑。
作為優(yōu)選的充填劑，可列舉例如纖維素、甘露醇或乳糖等，可用作制劑用添加劑的還有崩解劑，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或淀粉乙醇酸鈉等淀粉衍生物等；以及潤滑劑，如十二烷基硫酸鈉等。經(jīng)口服用的液體形式的藥物組合物可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑等藥物組合物的形式；或者是可在使用前再溶解于水或適當(dāng)介質(zhì)中的干燥的藥物組合物的形式。
在液體制劑中，可加入常用的添加劑，例如防沉淀劑，如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，如卵磷脂、山梨聚糖單油酸酯或阿拉伯膠；油性酯，如杏仁油、精制椰子油或甘油酯；非水性介質(zhì)，如丙二醇或乙醇(可包括食用油)；防腐劑，如對羥基苯甲酸的甲酯、乙酯或丙酯，或者山梨酸；如果需要的話，也可以加入常規(guī)的香味劑或著色劑。
以上的如片劑、膠囊劑或微粒劑等形式的經(jīng)口施用的藥物組合物通常包含5重量％～95重量％的所述活性成分，優(yōu)選包含25重量％～90重量％的所述活性成分。
考來米得已由三菱制藥株式會社以商品名“cholebine”出售，在本發(fā)明中，可以直接使用cholebine。另外，鹽酸司維拉姆由中外制藥株式會社和Genzyme公司以商品名“renagel”出售，并由麒麟麥酒株式會社以商品名“phosblock”出售，在本發(fā)明中，可以直接使用renagel。另外，鹽酸考來維侖由三共制藥公司以商品名“welchol”市售，在本發(fā)明中，也可以直接使用welchol。
可根據(jù)所用的活性成分、患者的年齡、健康狀態(tài)、體重、疾病的嚴(yán)重程度、同時進(jìn)行的治療/處置的類型和頻率以及所需療效的性質(zhì)等因素，適當(dāng)?shù)卮_定本發(fā)明的胰島素抗性改善劑的給藥量。通常來說，以考來米得為例，成人的每日劑量可在1g至60g活性成分重量的范圍內(nèi)變化，所述藥劑可每日一次或每日分多次施用。
在本發(fā)明中，可同時、獨立或相繼地使用上述列舉的可藥用陰離子交換樹脂和其它口服降糖藥物。具體來說，分別根據(jù)病人的年齡、病情、性別或癥狀等因素對施用劑量進(jìn)行適宜的增減，可以基于所確定的劑量，將以上述可藥用的陰離子交換樹脂作為有效成分的藥物和經(jīng)口施用的降糖藥物作為一種藥物組合物來施用，也可將其各自作為單獨的藥物組合物進(jìn)行施用。在各自作為單獨的藥物組合物進(jìn)行施用時，可以分別以相同或不同的施用形式同時進(jìn)行施用，也可以分別以相同或不同的施用形式同日錯開時間進(jìn)行施用，或者，可根據(jù)患者的年齡、病情、性別或癥狀等因素，在幾天內(nèi)、幾個星期內(nèi)或幾個月內(nèi)每隔一定時間施用所述藥物。
本發(fā)明中使用的所述口服降血糖制劑包括α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍制劑、胰島素增敏劑、硫酰脲類藥物、速效促胰島素分泌劑等，但并不僅限于此。對α-葡萄糖苷酶抑制劑不作特別限定，可列舉例如阿卡波糖、伏格列波糖；對雙胍制劑也不作特別限定，可列舉例如二甲雙胍；對胰島素增敏劑也不作特別限定，例如包括吡格列酮；對硫酰脲類藥物不作特別限定，可列舉例如格列齊特、格列本脲、格列美脲(グリメピド)等；對胰島素分泌促進(jìn)劑也不作特別限定，可列舉例如那格列萘等。這些經(jīng)口服用的降血糖藥物可以使用市售的試劑，在已有藥品上市的情況下，也可以使用藥品。
上述均是圍繞作為胰島素抗性的改善劑的形式為中心進(jìn)行了記述，但無論是將其作為對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物的形式時，還是作為對由胰島素抗性引發(fā)的疾病或癥狀進(jìn)行預(yù)防、改善和/或治療的藥物的情況下，都同樣可以適用。
胰島素抗性癥候群于1991年由DeFrozo所提出，被認(rèn)為是糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一。該抗性不僅具有糖尿病的風(fēng)險，也是高脂血癥、高血壓的威脅因素；肥胖被認(rèn)為是該抗性的原因。還認(rèn)為該抗性是動脈硬化的直接原因。
作為由胰島素抗性引發(fā)的疾病或癥狀的具體例子，可列舉例如高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝異常、動脈硬化癥、血管內(nèi)皮功能異常、冠狀動脈疾病、循環(huán)器官疾病、腎功能障礙、高血壓、脂肪肝、2型糖尿病、高尿酸血癥、多風(fēng)險因素癥候群以及妊娠性糖尿病等。其中，冠狀動脈疾病和循環(huán)器官疾病包括心肌梗塞、腦梗塞和腦卒中等。而多風(fēng)險因素癥候群包括1988年由Reaven提出的X綜合癥、1987年由松澤等提出的內(nèi)臟脂肪癥候群、1989年由Kaplan提出的死亡四重奏以及2001年在美國膽固醇教育項目(NCEPNATIONAL Cholesterol EducationProgram)ATP-III(Adult Treatment Panel III)中所提出的代謝綜合癥等。
實施例以下列舉實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但本發(fā)明并不僅限于這些實施例。另外，以下使用的考來米得按照特開昭60-209523號公報中記載的方法制造。鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖是將市售的產(chǎn)品進(jìn)行適當(dāng)調(diào)制而進(jìn)行使用。
實施例11.試驗方法對ApoE3 Leiden小鼠(雄性、TNO Pharma，萊頓，荷蘭)(n＝45)飼以三周高脂肪食物(45.4％脂肪)，按體重和血清參數(shù)(總膽固醇值(TC)、甘油三酯值(TG)、血糖值(Glc))分為兩組，一組(n＝30)繼續(xù)原樣地飼以高脂肪食物(高脂肪食物組)，另一組(n＝15)給予高脂肪食物中含有1.5(w/w)％考來米得的食物(考來米得預(yù)防組)。
12周以后，將高脂肪食物組根據(jù)前述的體重和血清參數(shù)(TC、TG、Glc)再分成2個組，一組為高脂肪食物組(對照組，n＝15)，另一組給予高脂肪食物中含有1.5(w/w)％考來米得的食物(考來米得治療組，n＝15)。
8周以后，用高胰島素鉗夾法(hyperinsulinemic clamp)測定胰島素抗性。將動物麻醉(0.5ml/kg的芬太尼和12.5mg/g的midazalom)，向尾靜脈插入留置針，輸入胰島素從而成為高胰島素血狀態(tài)(hyperinsulinemicstate)。持續(xù)注入12.5％的D-葡萄糖溶液并同時調(diào)整速度從而將由于輸入胰島素而降低的血糖值控制在7.0mM。
胰島素敏感性指標(biāo)采用為了將血糖值保持在7.0mM而所注入的12.5％的D-葡萄糖的必須量(葡萄糖輸入速度)來表示，也即，胰島素敏感性越好，D-葡萄糖的注入量就越高。
胰島素敏感性指標(biāo)＝葡萄糖輸入速度(mmol葡萄糖/min/kg)。
2、結(jié)果(1)體重圖1表示對照組(+)、考來米得預(yù)防組(○)、考來米得治療組(▲)的體重變化?？紒砻椎妙A(yù)防組(給藥20周)的體重與對照組的體重相比具有顯著降低(p＜0.05)?？紒砻椎弥委熃M(從第12周開始給藥8周)的體重與對照組的體重相比通常有降低，但二者沒有顯著差別。
(2)攝食量圖2表示對照組(+)、考來米得預(yù)防組(○)、考來米得治療組(▲)的攝食量的變化。與對照組相比，考來米得預(yù)防組的攝食量在給藥第1周開始總是以高值推移(p＜0.05)。而與對照組相比，考來米得治療組的攝食量給藥以后的短時間內(nèi)有所增加，但二者沒有顯著差異。
圖3-1表示試驗期間的1-12周的平均攝食量的比較，圖3-2表示試驗期間的12-20周的平均攝食量的比較。在圖3-1的柱形圖中，左側(cè)表示對照組，右側(cè)表示考來米得預(yù)防組；在圖3-2的柱形圖中，左側(cè)表示對照組，中間表示考來米得預(yù)防組，右側(cè)表示考來米得治療組。與對照組相比，考來米得預(yù)防組和考來米得治療組的平均攝食量具有明顯增加(p＜0.05)。
另外，根據(jù)圖3-1、3-2及圖1的結(jié)果可以看出，與對照組相比，考來米得預(yù)防組不僅使攝食量增加，并且還使體重顯示出降低。
(3)血漿中的血糖值(葡萄糖值)圖4表示對照組(+)、考來米得預(yù)防組(○)、考來米得治療組(▲)的血漿中的血糖值(葡萄糖值)的變化。與對照組相比，考來米得預(yù)防組從第2周至12周、以及考來米得預(yù)防組和考來米得治療組在16周時的血糖值(葡萄糖值)均具有顯著降低(p＜0.05)。
(4)血漿中胰島素值圖5表示對照組(+)、考來米得預(yù)防組(○)、考來米得治療組(▲)的血漿中胰島素值的變化。在圖5的柱形圖中，左側(cè)表示對照組，中間表示考來米得預(yù)防組，右側(cè)表示考來米得治療組。對照組的胰島素值在飼以高脂肪食物16周以后顯著增加。這表示小鼠在此時顯示具有胰島素抗性。而考來米得預(yù)防組和考來米得治療組的胰島素值則均顯示出顯著降低(p＜0.05)。
(5)胰島素敏感性指標(biāo)(胰島素抗性的改善作用)其結(jié)果如圖6所示。在圖6的柱形圖中，左側(cè)表示對照組，中間表示考來米得預(yù)防組，右側(cè)表示考來米得治療組。與對照組相比，考來米得預(yù)防組和考來米得治療組的胰島素敏感性指標(biāo)均有顯著增加，可以認(rèn)為是胰島素敏感性的改善(p＜0.05)。
(6)與胰島素敏感性的改善相伴隨的組織的糖吸收的變化其結(jié)果如圖7所示。在圖7的柱形圖中，左側(cè)表示對照組，中間表示考來米得預(yù)防組，右側(cè)表示考來米得治療組。在胰島素輸入前的狀態(tài)(基礎(chǔ)狀態(tài)，basal)時，幾組中組織的糖吸收均沒有顯著差異。但在高胰島素狀態(tài)下，與對照組相比，在考來米得預(yù)防組和考來米得治療組中，末梢組織(骨骼肌)的糖吸收呈顯著上升(p＜0.05)。這表示，只有在胰島素存在的狀態(tài)下末梢組織的糖吸收才具有上升，可以認(rèn)為末梢組織的胰島素敏感性得到改善。
根據(jù)以上結(jié)果可以看出，考來米得顯示出具有對胰島素抗性的改善作用，而且，其作用并不是因為抑制就餐量和消化道的糖吸收。
實施例21、試驗方法使用KKAy小鼠(雄性，日本クレア，n＝8)。對照組飼以高脂肪食物(23.6％脂肪)，考來米得組給予含有2％考來米得的高脂肪食品。在給藥后的第2周，按常規(guī)的方法進(jìn)行糖耐受試驗。將小鼠絕食一晚，進(jìn)行葡萄糖耐受前的采血，然后口服給予葡萄糖溶液，測定30、60、90、120分鐘后的血糖值。利用得到的血糖值計算出血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)?？崭寡呛涂崭挂葝u素值采用葡萄糖耐受前的血樣進(jìn)行測定。
2、結(jié)果(1)空腹血糖值圖8-1表示對照組、考來米得組的空腹血糖值。考來米得組的空腹血糖值比對照組顯著降低(p＜0.01)。
(2)胰島素值圖8-2表示對照組、考來米得組的空腹胰島素值?？紒砻椎媒M的空腹胰島素值比對照組顯著降低(p＜0.01)。
(3)血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)圖8-3表示對照組、考來米得組的血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)?？紒砻椎媒M的血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)比對照組顯著降低(p＜0.01)。
以上結(jié)果顯示，考來米得具有對胰島素抗性的改善作用。
實施例31、試驗方法使用KKAy小鼠(雄性，日本クレア，n＝8)。對照組飼以高脂肪食物(23.6％脂肪)，鹽酸考來維侖組給予含有2％鹽酸考來維侖的高脂肪食品。在給藥后的第2周，按常規(guī)的方法進(jìn)行糖耐受試驗。將小鼠絕食一晚，進(jìn)行葡萄糖耐受前的采血，然后口服給予葡萄糖溶液，測定30、60、90、120分鐘后的血糖值。利用得到的血糖值計算出血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)?？崭寡呛涂崭挂葝u素值采用葡萄糖耐受前的血樣進(jìn)行測定。
2、結(jié)果(1)空腹血糖值圖9-1表示對照組、鹽酸考來維侖組的空腹血糖值。鹽酸考來維侖組的空腹血糖值比對照組顯著降低(p＜0.01)。
(2)腹胰島素值圖9-2表示對照組、鹽酸考來維侖組的空腹胰島素值。鹽酸考來維侖組的空腹胰島素值比對照組顯著降低(p＜0.01)。
(3)血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)圖9-3表示對照組、鹽酸考來維侖組的血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)。鹽酸考來維侖組的血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)比對照組顯著降低(p＜0.01)。
以上結(jié)果顯示，鹽酸考來維侖具有對胰島素抗性的改善作用。
實施例41、試驗方法使用KKAy小鼠(雄性，日本クレア，n＝8)。對照組飼以高脂肪食物(23.6％脂肪)，鹽酸司維拉姆組給予含有2％鹽酸司維拉姆的高脂肪食品。在給藥后的第2周，按常規(guī)的方法進(jìn)行糖耐受試驗。將小鼠絕食一晚，進(jìn)行葡萄糖耐受前的采血，然后口服給予葡萄糖，測定30、60、90、120分鐘后的血糖值。利用得到的血糖值計算出血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)。空腹血糖和空腹胰島素值采用葡萄糖耐受前的血樣進(jìn)行測定。
2、結(jié)果(1)空腹血糖值圖10-1表示對照組、鹽酸司維拉姆組的空腹血糖值。鹽酸司維拉姆組的空腹血糖值比對照組顯著降低(p＜0.05)。
(2)空腹胰島素值圖10-2表示對照組、鹽酸司維拉姆組的空腹胰島素值。鹽酸司維拉姆組的空腹胰島素值比對照組顯著降低(p＜0.01)。
(3)血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)圖10-3表示對照組、鹽酸司維拉姆組的血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)。鹽酸司維拉姆組的血糖值A(chǔ)UC(0-120分鐘)比對照組顯著降低(p＜0.01)。
以上結(jié)果顯示，鹽酸司維拉姆具有對胰島素抗性的改善作用。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明可以提供一種對就餐量和消化道的糖吸收無影響的、具有胰島素抗性改善作用的藥劑。
另外，本申請基于2004年3月26日申請的日本專利申請(特愿2004-091508號)，在此以引用的方式援引其全文。
權(quán)利要求
1.一種胰島素抗性改善劑，該胰島素抗性改善劑以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂具有膽汁酸吸附能力。
3.如權(quán)利要求1或2所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
4.如權(quán)利要求1或2任一項所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為環(huán)氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物為代表的胺類通過聚合反應(yīng)而合成的陰離子交換樹脂。
5.如權(quán)利要求1至4任一項所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為考來米得。
6.如權(quán)利要求1至5任一項所述的胰島素抗性改善劑，其中，同時、獨立或相繼地使用口服降血糖制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的胰島素抗性改善劑，其中，所述口服降血糖制劑選自α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍制劑、胰島素增敏劑、硫酰脲類藥物、速效促胰島素分泌劑、GLP-1及其衍生物組成的醫(yī)藥制劑以及DPP-IV抑制劑。
8.一種對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，該藥物以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分。
9.如權(quán)利要求8所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂具有膽汁酸吸附能力。
10.如權(quán)利要求8或9所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
11.如權(quán)利要求8或9所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為環(huán)氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物為代表的胺類通過聚合反應(yīng)而合成的陰離子交換樹脂。
12.如權(quán)利要求8至11任一項所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為考來米得。
13.如權(quán)利要求8至12任一項所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，同時、獨立或相繼地使用口服降血糖制劑。
14.如權(quán)利要求13所述的對胰島素抗性癥候群的發(fā)病進(jìn)行抑制和/或治療的藥物，其中，所述口服降血糖制劑選自α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍制劑、胰島素增敏劑、硫酰脲類藥物、速效促胰島素分泌劑、GLP-1及其衍生物組成的醫(yī)藥制劑以及DPP-IV抑制劑。
15.一種預(yù)防、改善和/或治療由胰島素抗性引起的疾病或癥狀的藥物，其中，該藥物以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分。
16.如權(quán)利要求15所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述由胰島素抗性引起的疾病或癥狀選自高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝異常、動脈硬化癥、血管內(nèi)皮功能異常、冠狀動脈疾病、循環(huán)器官疾病、腎功能障礙、高血壓、脂肪肝、2型糖尿病、高尿酸血癥、多風(fēng)險因素癥候群以及妊娠性糖尿病。
17.如權(quán)利要求15所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述由胰島素抗性引起的疾病或癥狀選自高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝異常、血管內(nèi)皮功能異常、冠狀動脈疾病、循環(huán)器官疾病、腎功能障礙、高血壓、脂肪肝、2型糖尿病以及高尿酸血癥。
18.如權(quán)利要求15所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述由胰島素抗性引起的疾病或癥狀選自高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝異常、腎功能障礙、脂肪肝、2型糖尿病以及高尿酸血癥。
19.如權(quán)利要求16或17所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述冠狀動脈疾病和循環(huán)器官疾病為心肌梗塞、腦梗塞和腦卒中。
20.如權(quán)利要求16所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述多風(fēng)險因素癥候群為X綜合癥、內(nèi)臟脂肪癥候群和代謝綜合癥。
21.如權(quán)利要求15至20任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂具有膽汁酸吸附能力。
22.如權(quán)利要求15至21任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂選自考來米得、考來烯胺樹脂、考來替泊、鹽酸司維拉姆和鹽酸考來維侖。
23.如權(quán)利要求15至21任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為環(huán)氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物為代表的胺類通過聚合反應(yīng)而合成的陰離子交換樹脂。
24.如權(quán)利要求15至23任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述可藥用的陰離子交換樹脂為考來米得。
25.如權(quán)利要求15至24任一項所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，同時、獨立或相繼地使用口服降血糖制劑。
26.如權(quán)利要求25所述的預(yù)防、改善和/或治療的藥物，其中，所述口服降血糖制劑選自α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍制劑、胰島素增敏劑、硫酰脲類藥物、速效促胰島素分泌劑、GLP-1及其衍生物組成的醫(yī)藥制劑以及DPP-IV抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種胰島素抗性改善劑，該胰島素抗性改善劑以可藥用的陰離子交換樹脂為有效成分，是一種對就餐量和消化道的糖吸收無影響的、具有胰島素抗性改善作用的藥劑。
文檔編號A61P3/00GK1953756SQ20058000972
公開日2007年4月25日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者鈴木一夫, 中島成和, 杉本佳奈美 申請人:三菱制藥株式會社