專利名稱：交聯(lián)型皮膚用膠粘劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，使用該膠粘劑的交聯(lián)型皮膚用膠粘片，用以制造該交聯(lián)型皮膚用膠粘劑的組合物，以及交聯(lián)型皮膚用膠粘劑的制造方法。
背景技術(shù)：
作為皮膚用膠粘片的特征，于皮膚上貼附后，一般需要24小時(shí)左右確實(shí)緊密貼附，需要在出汗時(shí)、沐浴時(shí)也緊密貼附不會剝離。又，也需要以剝離時(shí)不痛的剝離力撕開，若粘附力具有必要以上的強(qiáng)度則剝離時(shí)引起汗毛拔掉或角質(zhì)剝離，或產(chǎn)生拉扯皮膚引起的機(jī)械性皮膚刺激。其結(jié)果有產(chǎn)生紅斑，剝離后持續(xù)數(shù)日的情形，所以需要盡少出現(xiàn)這種不適狀況。又，要求從皮膚剝離膠粘片之后，皮膚表面不殘存膠粘劑。
過去，皮膚用膠粘劑中一般采用交聯(lián)丙烯酸類膠粘劑來提高膠粘劑的凝聚力。此時(shí)，交聯(lián)中大多使用丙烯酸共聚物中的丙烯酸進(jìn)行交聯(lián)，此時(shí)具有(1)粘附力過強(qiáng)，或因丙烯酸的化學(xué)刺激使皮膚刺激性易變強(qiáng)，(2)含有藥物的透皮吸收制劑中，丙烯酸與堿性藥物相互作用使藥物難以從膠粘劑中向皮膚轉(zhuǎn)移而透皮吸收性變差，(3)作為交聯(lián)劑的多異氰酸酯的活性極高，多與藥物反應(yīng)而損害藥劑穩(wěn)定性等缺點(diǎn)。
日本專利特開昭61-100520號公報(bào)中，提出包含2-乙基己基丙烯酸酯45摩爾％、乙烯基吡咯烷酮20～55摩爾％以及酯部分的碳原子數(shù)為3～12的丙烯酸酯35摩爾％以下，進(jìn)一步含單體總質(zhì)量的0.005～0.5質(zhì)量％的多官能性單體且不含前面進(jìn)行交聯(lián)的丙烯酸的膠粘劑。使用該膠粘劑的透皮吸收制劑的藥劑的透皮吸收性、穩(wěn)定性良好，但為提高藥物釋放性添加軟化劑、增塑劑等時(shí)，凝聚力不足，有剝離透皮吸收制劑時(shí)在皮膚上產(chǎn)生殘膠的缺點(diǎn)。因此，為獲得理想的皮膚用膠粘片，必須特別解決殘膠的問題。
又，作為交聯(lián)型丙烯酸類膠粘劑的改良，提出將含有大量增塑劑的丙烯酸共聚物組合物溶液涂布干燥后進(jìn)行交聯(lián)得到膠粘片的方法，作為具體例，可列舉日本專利第2700835號、日本專利第3014188號等。但是，該透皮吸收制劑的情形，可提高膠粘劑層的保型性，但平衡對皮膚的粘附力和膠粘劑的凝聚力的制劑設(shè)計(jì)是困難的。
另外，日本專利特表2002-535475號公報(bào)中提出，關(guān)于將含雙丙酮丙烯酰胺的丙烯酸類膠粘劑和增塑劑，與己二酸二酰肼、己二胺等多胺混合，涂布混合液后，將溶劑加熱干燥而交聯(lián)的方法。
但是該方法有以下缺點(diǎn)(1)己二酸二酰肼、己二胺等低分子多胺與膠粘劑溶液混合，若經(jīng)過數(shù)小時(shí)，則用以涂布的混合液凝膠化而變得不能涂布。
(2)己二酸二酰肼、己二胺等低分子多胺在不存在藥劑時(shí)將含雙丙酮丙烯酰胺的丙烯酸類膠粘劑交聯(lián)，但當(dāng)存在藥劑時(shí)，由于與藥劑反應(yīng)，或藥劑的妨礙等而大多不發(fā)生交聯(lián)。
(3)己二酸二酰肼的有機(jī)溶劑溶解性較低，于涂布溶液中添加時(shí)必須溶解于水中添加。因此有大量使用時(shí)易引起高分子沉淀而使操作不方便的缺點(diǎn)。
(4)進(jìn)一步地，己二酸二酰肼等酰肼化合物被皮膚吸收，有表現(xiàn)出毒性的危險(xiǎn)性，具有不適合作為皮膚用膠粘劑用添加劑等的缺點(diǎn)。
專利文獻(xiàn)1日本專利特開昭61-100520號公報(bào)專利文獻(xiàn)2日本專利第2700835號公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本專利3014188號公報(bào)專利文獻(xiàn)4日本專利特表2002-535475號公報(bào)發(fā)明內(nèi)容鑒于上述，本發(fā)明的目的是提供一種對人的皮膚具有良好的粘附性以及剝離性，且對于皮膚的刺激性較低的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，以及一種適于醫(yī)療用或化妝用的交聯(lián)型皮膚用膠粘片，進(jìn)一步提供一種適于制造該交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，且貯存性好的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物。
本發(fā)明的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，由作為主要構(gòu)成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，作為必要構(gòu)成成分含有雙丙酮丙烯酰胺3～45質(zhì)量％，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物A)100質(zhì)量份，以及作為主要構(gòu)成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，且側(cè)鏈上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物B)0.1～30質(zhì)量份形成。共聚物B的側(cè)鏈含有的伯氨基以及/或羧酰肼基，因與來自共聚物A中含有的雙丙酮丙烯酰胺的羰基進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，所以作為交聯(lián)劑起作用同時(shí)也是膠粘劑的構(gòu)成成分。因此，本交聯(lián)型皮膚用膠粘劑的重要特征為可不使用低分子的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)。
共聚物B的第一例，是將作為主要構(gòu)成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯與側(cè)鏈上具有伯氨基的(甲基)丙烯酸類單體共聚合得到的丙烯酸類共聚物。
共聚物B的第二例，是將作為主要構(gòu)成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯與(甲基)丙烯酸共聚合，然后將得到的共聚物中含有的游離羧基與亞胺、二胺以及/或二羧酸二酰肼進(jìn)行反應(yīng)得到的丙烯酸類共聚物。
共聚物B的第三例，是將作為主要構(gòu)成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯與雙丙酮丙烯酰胺共聚合，然后將得到的共聚物中含有的游離羧基與二胺以及/或二羧酸二酰肼進(jìn)行反應(yīng)得到的丙烯酸類共聚物。
將本發(fā)明的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑于片狀支持體上形成的片作為貼劑使用。該交聯(lián)型皮膚用膠粘片可通過將共聚物A 100質(zhì)量份與共聚物B 0.1～30質(zhì)量份于溶劑中溶解，用眾所周知的方法加熱蒸發(fā)溶劑而制造。此時(shí)，對于共聚物A 100質(zhì)量份，可加入增塑劑25～200質(zhì)量份、透皮吸收性的醫(yī)療用成分以及/或化妝用成分、透皮吸收促進(jìn)劑、香料等。
本發(fā)明的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，在其制造前將共聚物A與共聚物B于溶劑中溶解，用眾所周知的方法加熱蒸發(fā)溶劑而制造。共聚物A與共聚物B在溶劑中緩慢進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，所以該溶液不可長期貯存。但是，通過于該溶液中加入相對于全部溶劑為5.0質(zhì)量％以上的如丙酮、丁酮的揮發(fā)性酮類，則可防止貯存中的交聯(lián)反應(yīng)，從而可以長期的貯存。因此，本發(fā)明也提供一種將共聚物A以及共聚物B溶解于含有如丙酮、丁酮的揮發(fā)性酮的溶劑中從而可長期貯存的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物。
發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，提供一種不使用低分子的交聯(lián)劑，對皮膚具有良好的粘附性以及剝離性，對皮膚刺激性較小的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑以及適于醫(yī)療用或化妝用的皮膚用膠粘片。進(jìn)一步提供一種即使長期貯存也穩(wěn)定的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物。
本發(fā)明的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，具有如下所述的特征。(1)因共聚物A不含丙烯酸，所以不存在丙烯酸類膠粘劑的過強(qiáng)凝聚力及基于羧酸的皮膚刺激性，作為皮膚用膠粘劑較理想。(2)含有藥物的情形，有堿性藥物與通常的含丙烯酸膠粘劑中的丙烯酸相互作用而損害穩(wěn)定性，或透皮吸收性降低的缺點(diǎn)，但本膠粘劑因不含丙烯酸所以不會引起這些不理想的現(xiàn)象。(3)因不使用常作為交聯(lián)劑使用的異氰酸酯類交聯(lián)劑，所以不存在與藥物反應(yīng)引起的穩(wěn)定性降低。
圖1為采用大鼠皮膚評價(jià)奧昔布寧的透皮吸收的結(jié)果的曲線圖。
圖2為采用大鼠皮膚評價(jià)妥布特羅的透皮吸收的結(jié)果的曲線圖。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式作為構(gòu)成作為主要構(gòu)成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯且作為必須構(gòu)成成分含有雙丙酮丙烯酰胺3～45重量％，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物A)的(甲基)丙烯酸烷基酯，例如可列舉出(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯等，這些可單獨(dú)使用，也可合用。
共聚物A中的必須構(gòu)成成分雙丙酮丙烯酰胺的含量為3～45質(zhì)量％，優(yōu)選8～40質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選10～30質(zhì)量％。若在下限以下，則難以充分引起后述的交聯(lián)而使凝聚力不足，又若超過上限則凝聚力過強(qiáng)而使粘附力降低。
共聚物A中，為提高醫(yī)療用成分、化妝用成分等在膠粘劑中的溶解度，也可在1.0～20質(zhì)量％的范圍內(nèi)共聚合極性單體(例如，2-乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、丙烯酰胺等)。
制備共聚物A時(shí)，通?？稍诰酆弦l(fā)劑存在下將所需構(gòu)成成分進(jìn)行溶液聚合。但聚合形態(tài)并不限定于此。又，聚合反應(yīng)條件可主要根據(jù)構(gòu)成成分的種類適宜地選定。進(jìn)行溶液聚合時(shí)，例如，可于所需構(gòu)成成分的所定量中加入醋酸乙酯或其他一般的聚合溶劑，在裝有攪拌裝置以及冷卻回流裝置的反應(yīng)容器中，偶氮類、過氧化物類等聚合引發(fā)劑的存在下，氮?dú)猸h(huán)境中70～90℃下，反應(yīng)8～40小時(shí)。再者，可將上述構(gòu)成成分以及溶劑一并投入，也可適宜地分批投入。聚合引發(fā)劑，希望根據(jù)反應(yīng)的進(jìn)行狀況，適宜地分批投入。
作為偶氮類聚合引發(fā)劑，例如可列舉出2，2’-偶氮二異丁腈、1，1’-偶氮雙(環(huán)己烷-1-腈)、2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)等，作為過氧化物類聚合引發(fā)劑，例如可列舉出過氧化月桂酰、過氧化苯甲酰、二(叔丁基)過氧化物等。
作為主要構(gòu)成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，以及側(cè)鏈上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物B)，通過與來自共聚物A的雙丙酮丙烯酰胺的酮基進(jìn)行反應(yīng)交聯(lián)共聚物A，同時(shí)成為交聯(lián)型皮膚用膠粘劑的構(gòu)成成分。本共聚物B可由已知的方法制備。例如可列舉以下的方法。
制備法例1，(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯等(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要構(gòu)成成分，將其與如(甲基)丙烯酸氨基乙酯的側(cè)鏈上含有伯氨基的單體以通常的方法共聚合的方法。這樣得到的共聚物的側(cè)鏈上含有游離的伯氨基。
制備法例2，(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯等(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要構(gòu)成成分，將其與(甲基)丙烯酸以通常的方法共聚合，將得到的共聚物的羧基用亞胺、二胺、以及/或二羧酸二酰肼進(jìn)行改性的方法。該共聚物的聚合中使用的裝置、溶劑、引發(fā)劑、反應(yīng)條件等可與共聚物A相同。作為將得到的共聚物改性的亞胺，例如可列舉乙烯亞胺(吖丙啶)以及丙烯亞胺等烯化亞胺，特別優(yōu)選乙烯亞胺。作為二胺可列舉如乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺的鏈狀亞烷基二胺以及如環(huán)己二胺的環(huán)狀亞烷基二胺等，特別優(yōu)選己二胺。作為二羧酸二酰肼，可列舉戊二酸二酰肼、己二酸二酰肼、庚二酸二酰肼等，特別優(yōu)選己二酸二酰肼?？蓡为?dú)使用這些中的亞胺、二胺、二羧酸二酰肼，也可混合2種成分以上使用。用烯化亞胺進(jìn)行改性時(shí)，與共聚合體中含有的羧基形成酯鍵而在側(cè)鏈上生成游離伯氨基。用二胺以及/或二羧酸二酰肼進(jìn)行改性時(shí)，共聚物中含有的羧基與二胺以及/或二羧酸二酰肼的氨基之一以及/或羧酸酰肼基進(jìn)行酰胺結(jié)合，在側(cè)鏈上生成伯氨基以及/或羧酰肼基。
制備法的例3，將(甲基)丙烯酸烷基酯與雙丙酮丙烯酰胺共聚合，然后將得到的共聚物中含有的羰基與二胺以及/或二羧酸二酰肼進(jìn)行反應(yīng)的方法。此處使用的二胺以及二羧酸二酰肼可使用制備法例2中所述的。這些可單獨(dú)使用，也可混合2成分以上使用。來自共聚物中含有的雙丙酮丙烯酰胺的羰基，與二胺以及/或二羧酸二酰肼的一個(gè)氨基以及/或羧酸酰肼基共價(jià)鍵結(jié)合而生成側(cè)鏈上的游離伯氨基以及/或羧酸酰肼基。
上述共聚物B的制造方法，始終不過示例，不限于上述例。只要是生成以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要構(gòu)成成分且側(cè)鏈上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物的方法，則可采用任何方法。又，這樣得到的共聚物B，根據(jù)必要可精制，除去未反應(yīng)的亞胺、二胺、二羧酸二酰肼后使用。
共聚物B與共聚物A于同一溶劑中溶解，相容性大是很重要的，所以(甲基)丙烯酸烷基酯必須為主要構(gòu)成成分。為了發(fā)揮高分子交聯(lián)劑的性質(zhì)而期望其分子量在2,000以上。若分子量不到2,000，則難以顯示出與低分子多胺的性能差異而不能發(fā)揮本發(fā)明的特征。共聚物B中的伯氨基以及/或羧酰肼基，為了發(fā)揮與共聚物A的適度的交聯(lián)性，在共聚物B的1個(gè)分子鏈中，需存在2個(gè)以上，優(yōu)選存在3個(gè)以上。共聚物B中伯氨基以及/或羧酰肼基優(yōu)選以(甲基)丙烯酸酯共聚單體5～100個(gè)分子鏈中具有1個(gè)的比例含有。又，對于共聚物A，共聚物B的添加比例變少則難以顯示出由添加引起的凝聚力增強(qiáng)效果，變多則粘附力降低，所以共聚物B的添加量對于共聚物A 100質(zhì)量份，限制在0.1～30質(zhì)量份，優(yōu)選0.3～20質(zhì)量份。本發(fā)明中由共聚物B引起的共聚物A的交聯(lián)，來自共聚物A中含有的雙丙酮丙烯酰胺的羧基，與共聚物B的側(cè)鏈上含有的游離伯氨基以及/或羧酸酰肼基基于脫水反應(yīng)形成共價(jià)鍵而產(chǎn)生。
本發(fā)明的皮膚用膠粘片，在片狀支持體的至少一面上疊層包含交聯(lián)型皮膚用膠粘劑的膠粘劑層而構(gòu)成，作為皮膚用膠粘片可適宜地用作創(chuàng)傷膏、敷料等。進(jìn)一步可添加醫(yī)療用以及/或化妝用成分等形成透皮吸收制劑、貼附用化妝品。
皮膚用膠粘片用支持體，優(yōu)選藥物不滲透性或難滲透性且柔軟的支持體，例如可列舉聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯-一氧化碳共聚物、乙烯-丙烯酸丁基酯-一氧化碳共聚物、尼龍、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯等樹脂薄膜；鋁片等，也可為這些的疊層片，也可與織造布或非織造布疊層。又，以提高與膠粘劑層的粘結(jié)性為目的，可對支持體實(shí)施電暈處理、等離子體放電處理等表面處理，也可由增粘劑實(shí)施增粘著處理。
本發(fā)明的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，可添加增塑劑。通過添加增塑劑，交聯(lián)型皮膚用膠粘劑可進(jìn)一步降低對皮膚的刺激性，且浸含藥物時(shí)可提高藥物的透皮吸收性。增塑劑的添加量，相對于共聚物A 100質(zhì)量份優(yōu)選25～200質(zhì)量份。添加量少于25質(zhì)量份則難以顯現(xiàn)目的的添加效果，若多于200質(zhì)量份，則盡管經(jīng)后述的交聯(lián)但膠粘劑的凝聚力仍容易不足。
作為增塑劑，例如可列舉辛酸鯨蠟酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、乳酸肉豆蔻酯等一元醇的脂肪酸酯；己二酸二辛酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二辛酯、琥珀酸二辛酯等二元酸酯；二癸酸丙二醇酯、三辛酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、中鏈脂肪酸三甘油酯等的多元醇等的脂肪酸酯等，特別優(yōu)選使用肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、癸二酸二乙酯以及中鏈脂肪酸三甘油酯等的脂肪酸酯。
作為交聯(lián)型皮膚用膠粘劑中含有的醫(yī)療用成分，若為透皮性透過生物膜的，則無特別的限制，例如可列舉出全身麻醉劑、睡眠·鎮(zhèn)痛劑、抗癲癇劑、解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、甾類抗炎劑、興奮劑·清醒劑、抗眩暈劑、精神神經(jīng)用劑、局部麻醉劑、骨骼肌松馳劑、自主神經(jīng)用劑、鎮(zhèn)痙劑、抗帕金森劑、抗組胺劑、強(qiáng)心劑、心率不齊用劑、利尿劑、降血壓劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、動脈硬化用劑、呼吸促進(jìn)劑、鎮(zhèn)咳去痰劑、消化性潰瘍治療劑、利膽劑、激素劑、泌尿生殖器以及肛門用劑、抗哮喘藥、寄生性皮膚疾病用劑、皮膚軟化劑、維生素劑、無機(jī)質(zhì)制劑、止血劑、抗凝血劑、肝臟疾病用劑、習(xí)慣性中毒用劑、痛風(fēng)治療劑、糖尿病用劑、抗惡性腫瘤用劑、放射性醫(yī)藥品、中藥制劑、抗生素、化學(xué)療法劑、驅(qū)蟲劑·抗原蟲劑、麻藥等。
作為解熱鎮(zhèn)痛消炎劑，例如可列舉出布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、氨芬酸鈉等；作為甾類抗炎劑，例如可列舉出氫化可的松、去炎松、地塞米松、倍他米松、強(qiáng)的松等。
作為血管擴(kuò)張劑，例如可列舉出鹽酸地爾硫卓、四硝酸季戊四醇酯、硝酸異山梨醇酯等。作為心率不齊用劑，例如可列舉出鹽酸普魯卡因胺、丙吡胺、鹽酸美西津等。作為降血壓劑，例如可列舉出鹽酸可樂定、鹽酸布尼洛爾、卡托普利等。
作為局部麻醉劑，例如可列舉出苯佐卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸奧布卡因、鹽酸丙胺卡因等。作為激素劑，例如可列舉出雌二醇、雌三醇、黃體酮等。作為泌尿器官用藥，例如奧昔布寧；作為抗哮喘藥，例如妥布特羅；作為抗組胺劑，例如可列舉出鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、異丙嗪、鹽酸噻庚啶、鹽酸雙苯拉林等。作為抗凝血劑，例如可列舉出華法林鉀、鹽酸噻氯匹定等。
作為全身麻醉劑，例如可列舉出硫噴妥鈉、戊巴比妥鈉等。作為睡眠·鎮(zhèn)痛劑，例如可列舉出溴異戊酰脲、異戊巴比妥、苯巴比妥等。作為抗癲癇劑，例如可列舉苯妥英鈉等。作為興奮劑·清醒劑，例如可列舉鹽酸脫氧麻黃堿等。作為抗眩暈劑，例如可列舉出鹽酸地芬尼多、甲磺酸倍他司汀等。
作為精神神經(jīng)用劑，例如可列舉出鹽酸氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、甲丙胺酯、鹽酸丙咪嗪、氯氮卓、地西泮等。作為骨骼肌松馳劑，例如可列舉出氯化琥珀膽堿、鹽酸乙哌立松等。作為自主神經(jīng)用劑，例如可列舉出溴新斯的明、氯貝膽堿等。作為抗帕金森劑，例如可列舉鹽酸金剛烷胺等。作為利尿劑，例如可列舉出氫氟噻嗪、異山梨醇、呋塞米等。
作為血管收縮劑，例如可列舉鹽酸去氧腎上腺素等。作為呼吸促進(jìn)劑，例如可列舉出鹽酸洛貝林、地莫拉明、鹽酸納洛酮等。作為麻藥，例如可列舉出鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸可卡因、鹽酸哌替啶等。
作為交聯(lián)型皮膚用膠粘劑中含有的化妝用成分，例如可列舉出棕櫚酸抗壞血酸酯、曲酸、ルシノ一ル、氨甲環(huán)酸、油溶性甘草提取物等美白成分；視黃醇、視黃酸、醋酸視黃醇酯、維生素A棕櫚酸酯等抗皺成分；維生素E、維生素E醋酸酯、辣椒素、壬酰香草胺等促進(jìn)血液循環(huán)成分；異丙基甲基苯酚、感光素、氧化鋅等抗菌成分；維生素D2、維生素D3、維生素K等維生素類等。
交聯(lián)型皮膚用膠粘劑中含有的醫(yī)療用以及化妝用成分的含量，可根據(jù)種類、使用目的適當(dāng)決定，若減少則有效性降低，若增多則粘附性降低，所以優(yōu)選膠粘劑層中0.01～50質(zhì)量％。醫(yī)療用以及化妝用成分在膠粘劑層中以過飽和狀態(tài)存在，或以結(jié)晶析出的狀態(tài)存在均沒有特別的問題。又，也可將醫(yī)療用以及化妝用成分與吸收促進(jìn)劑一起制成膠囊，或設(shè)置醫(yī)療用以及化妝用成分用的貯藏層。
使用本發(fā)明的皮膚用膠粘劑得到的透皮吸收制劑和貼附用化妝品中，可加入透皮吸收促進(jìn)劑、藥物溶解助劑、抑制劑、香料等。本發(fā)明的皮膚用膠粘劑層的厚度，沒有特別的限制。但是，較薄時(shí)醫(yī)療用以及化妝用成分的含量必須較高而使粘附力降低。較厚時(shí)，支持體附近的膠粘劑中存在的醫(yī)療用以及化妝用成分難以向膠粘劑層表面擴(kuò)散，而使藥物釋放率降低。一般優(yōu)選10～200μm。
本發(fā)明的透皮吸收制劑和貼附用化妝品的制造，可使用以前眾所周知的膠粘帶的制造方法。例如，適宜使用以下方法，溶劑涂布法中，在含有共聚物A、共聚物B的溶液中一定量地混合增塑劑、醫(yī)療用以及化妝用成分等，根據(jù)必要用有機(jī)溶劑稀釋，將得到的液體于支持體上涂布·干燥的方法，以及于剝離紙上涂布·干燥之后轉(zhuǎn)印至支持體上的方法等。
本發(fā)明的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物，是將共聚物A以及共聚物B于溶劑中溶解得到的組合物。作為溶劑，例如可使用聚合共聚物時(shí)使用的溶劑，如可直接使用醋酸乙酯等。溶劑可為單一或混合溶劑。
混合共聚物A和共聚物B于通常使用的溶劑(例如醋酸乙酯、甲苯等)中溶解的狀態(tài)下，共聚物A由于聚合體B也存在于溶液中而逐漸交聯(lián)使溶液變成凝膠狀，所以需要在臨涂布前使用時(shí)調(diào)制。這與使用通常的低分子交聯(lián)劑時(shí)相同。根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供一種在包含共聚物A 100質(zhì)量份、共聚物B 0.1～30質(zhì)量份以及規(guī)定量的溶劑(例如聚合用溶劑醋酸乙酯)的溶液中，添加酮類如丙酮、丁酮的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物。這基于丙酮、丁酮等防止共聚物A由共聚物B引起交聯(lián)反應(yīng)的新見解，該交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物可長期貯存。這里使用的酮，在加熱蒸發(fā)共聚物A與共聚物B的溶液制造皮膚用膠粘劑時(shí)容易蒸發(fā)揮散的是較理想的，可適當(dāng)使用丙酮、丁酮或其混合物。通過將共聚物A和共聚物B，進(jìn)一步根據(jù)必要的增塑劑、醫(yī)藥用或化妝用成分溶解于如醋酸乙酯、甲苯等溶劑中并添加丙酮以及/或丁酮而制成溶液貯存，則不需要花時(shí)間調(diào)制溶液而大大提高操作性。
在溶解共聚物A和共聚物B的溶劑中添加丙酮以及/或丁酮時(shí)，來自共聚物A的雙丙酮丙烯酰胺的酮基與共聚物B側(cè)鏈上的伯氨基或羧酰肼基的交聯(lián)反應(yīng)，由丙酮以及/或丁酮防止。其結(jié)果，組合物不會凝膠化而可長期貯存。丙酮以及/或丁酮的含量，優(yōu)選占混合溶劑總量中的5質(zhì)量％以上。含量過少則交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物的貯存性降低。
實(shí)施例以下示例本發(fā)明的實(shí)施例，進(jìn)一步具體的說明。再者，以下所述份以及％是指質(zhì)量份以及質(zhì)量％。
作為單體使用丙烯酸2-乙基己酯200份、丙烯酸丁酯100份、雙丙酮丙烯酰胺50份，作為溶劑加入醋酸乙酯300份，將該混合物裝入帶有攪拌裝置以及回流冷卻裝置的可分式燒瓶中，攪拌以及進(jìn)行氮?dú)庵脫Q同時(shí)升溫至75℃。將醋酸乙酯20份中溶解過氧化苯甲酰2份的溶液分成5部分，其中1部分加入可分式燒瓶中，開始聚合。剩下的4部分從反應(yīng)開始后第2小時(shí)開始每隔1小時(shí)添加1部分，添加結(jié)束后，進(jìn)一步反應(yīng)2小時(shí)。再者，為了調(diào)節(jié)粘度，反應(yīng)開始后每2小時(shí)添加醋酸乙酯50份，添加四次。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，然后追加醋酸乙酯得到固形分濃度30質(zhì)量％，由凝膠滲透色譜法測定(GPC)的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為110×104cps的共聚物A的溶液。
單體組成為丙烯酸2-乙基己酯150份、丙烯酸丁酯100份、雙丙酮丙烯酰胺50份、醋酸乙烯酯50份，與共聚物A的制備例1同樣進(jìn)行得到固形分濃度30質(zhì)量％，由GPC測定的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為95×104cps的共聚物A的溶液。
單體組成為丙烯酸2-乙基己酯150份、丙烯酸丁酯150份、雙丙酮丙烯酰胺100份，作為聚合引發(fā)劑使用過氧化月桂酰，與共聚物A的制備例1同樣進(jìn)行得到固形分濃度30質(zhì)量％，由GPC測定的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為95×104cps的共聚物A的溶液。
作為單體使用丙烯酸2-乙基己酯200份、丙烯酸丁酯100份、甲基丙烯酸氨基乙酯30份，作為溶劑加入醋酸異丙酯300份，將該混合物裝入帶有攪拌裝置以及回流冷卻裝置的可分式燒瓶中，攪拌以及進(jìn)行氮?dú)庵脫Q同時(shí)升溫至80℃。將醋酸乙酯30份中溶解過氧化苯甲酰2份的溶液分成5部分，其中1部分加入可分式燒瓶中，開始聚合。剩下的4部分從反應(yīng)開始后第2小時(shí)開始每隔1小時(shí)添加1部分，添加結(jié)束后，進(jìn)一步反應(yīng)2小時(shí)。再者，為了調(diào)節(jié)粘度，反應(yīng)開始后每2小時(shí)添加醋酸異丙酯50份，添加四次。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，然后追加醋酸乙酯得到固形分濃度30質(zhì)量％，由GPC測定的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為12×104cps的共聚物B的溶液。
單體組成為丙烯酸2-乙基己酯200份、丙烯酸丁酯100份、丙烯酸10份，作為分子量調(diào)節(jié)劑添加十二烷基硫醇20份，與共聚物B的制備例1同樣進(jìn)行得到固形分濃度30質(zhì)量％，由GPC測定的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為9×103cps的共聚物溶液。于本溶液中加入乙烯亞胺10份、濃鹽酸5份后，在80℃下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，用純凈水清洗3次后，追加醋酸乙酯得到固形分濃度30質(zhì)量％的共聚物B溶液。
單體組成為丙烯酸乙酯660份、雙丙酮丙烯酰胺70份，作為分子調(diào)節(jié)劑加入十二烷基硫醇40份以及作為溶劑加入醋酸乙酯400份的混合物裝入帶有攪拌裝置以及回流冷卻裝置的可分式燒瓶中，攪拌以及進(jìn)行氮?dú)庵脫Q同時(shí)升溫至70℃。將醋酸乙酯100份中溶解偶氮二異丁腈5份的溶液分成5部分，其中1部分加入可分式燒瓶中，開始聚合。剩下的4部分從反應(yīng)開始后第2小時(shí)開始每隔1小時(shí)添加1部分，添加結(jié)束后，進(jìn)一步反應(yīng)2小時(shí)。再者，為了調(diào)節(jié)粘度，反應(yīng)開始后每2小時(shí)添加醋酸乙酯50份，添加四次。
反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，然后將于純凈水40份、甲醇1600份、醋酸乙酯260份的混合液中溶解己二酸二酰肼40份的溶液加入可分式燒瓶中，再加入濃鹽酸5份后，升溫至70℃。
反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，然后用純凈水清洗3次后，將生成物于醋酸乙酯700份、丙酮1400份、甲醇400份的混合溶劑中溶解，得到固形分濃度30質(zhì)量％，由GPC測定的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為12×104cPs的共聚物B的溶液。
單體組成為丙烯酸2-乙基己酯150份、丙烯酸丁酯100份、丙烯酸15份，與共聚物A的制備例1同樣進(jìn)行得到固形分濃度30質(zhì)量％，由GPC測定的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為125×104cps的共聚物的溶液。
單體組成為丙烯酸2-乙基己酯100份、丙烯酸丁酯100份、醋酸乙烯酯50份、丙烯酸10份，與共聚物A的制備例1同樣進(jìn)行得到固形分濃度30質(zhì)量％，由GPC測定的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為95×104cps的共聚物的溶液。
除雙丙酮丙烯酰胺為5份以外，其他都與共聚物A的制備例1同樣進(jìn)行得到固形分濃度30質(zhì)量％，由GPC測定的苯乙烯換算質(zhì)均分子量為85×104cps的共聚物的溶液。
于由共聚物A的制備例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例1得到的溶液5份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液在經(jīng)硅處理的厚度35μm的PET(聚對苯二甲酸乙二醇酯)薄膜上以干燥后的膠粘劑層的厚度為100μm的形式涂布，干燥，然后在厚度35μm的PET/EVA(乙烯醋酸乙烯酯共聚物)疊層薄膜的PET層上疊層上述膠粘劑層而得到皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例1得到的溶液4份，以及作為增塑劑加入肉豆蔻酸異丙酯20份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例2得到的溶液4份，以及作為增塑劑加入棕櫚酸異丙酯30份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例1得到的溶液2份，以及作為藥物加入奧昔布寧15份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到含藥物的皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例2得到的溶液3份，以及作為藥物加入妥布特羅10份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到含藥物的皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例1得到的溶液3份，以及丙酮10份(溶劑總體的約12質(zhì)量％)，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將本混合液裝入帶密封蓋的玻璃瓶中在室溫下貯存3個(gè)月。本混合溶液在3個(gè)月后仍然沒有粘度上升的傾向，也沒有液體的凝膠化征兆。
于由共聚物A的制備例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例2得到的溶液3份，以及丁酮30份(溶劑總體的約30質(zhì)量％)，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將該混合液裝入帶密封蓋的玻璃瓶中在室溫下貯存3個(gè)月。本混合溶液在3個(gè)月后仍然沒有粘度上升的傾向，也沒有液體的凝膠化征兆。
于由共聚物A的制備例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例2得到的溶液4份，作為增塑劑加入三辛酸甘油酯20份，以及作為藥物加入酮洛芬10份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到含藥物的皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例3得到的溶液10份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例3得到的溶液3份，以及作為增塑劑加入肉豆蔻酸異丙酯15份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例3得到的溶液10份，以及作為增塑劑加入肉豆蔻酸異丙酯20份，作為藥物加入酮洛芬10份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到含藥物的皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例3得到的溶液5份，以及丙酮2份(溶劑總體的約5質(zhì)量％)，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將該混合液裝入帶密封蓋的玻璃瓶中在室溫下貯存3個(gè)月。本混合溶液在3個(gè)月后仍然沒有粘度上升的傾向，也沒有液體的凝膠化征兆。
于由共聚物A的制備例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例3得到的溶液10份，以及丙酮6份(溶劑總體的約10質(zhì)量％)，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將該混合液裝入帶密封蓋的玻璃瓶中在室溫下貯存3個(gè)月。本混合溶液在3個(gè)月后仍然沒有粘度上升的傾向，也沒有液體的凝膠化征兆。
于由比較制備例1得到的共聚物溶液100份中，添加作為交聯(lián)劑的3官能度的多異氰酸酯(Coronet HL，日本聚氨酯)0.5份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到皮膚用膠粘片。
于由比較制備例2得到的共聚物溶液100份中，添加于乙酰丙酮中溶解的作為交聯(lián)劑的乙酰丙酮鋁0.5份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到皮膚用膠粘片。
于由比較例1得到的混合液100份中，加入作為藥物的奧昔布寧15份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到含藥物的皮膚用膠粘片。
于由比較例2得到的混合液100份中，加入作為藥物的妥布特羅10份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到含藥物的皮膚用膠粘片。
將由比較例1得到的混合溶液裝入帶密封蓋的玻璃瓶中在室溫下貯存，2天后，溶液總體凝膠化，流動性消失，不可能涂布得到片。
于由比較制備例3得到的共聚物溶液100份中，加入由共聚物B的制備例1得到的溶液3份，以及作為增塑劑的棕櫚酸異丙酯30份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例2得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例1得到的溶液0.05份，以及作為增塑劑的棕櫚酸異丙酯30份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將得到的混合液與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作得到皮膚用膠粘片。
于由共聚物A的制備例1得到的溶液100份中，添加作為交聯(lián)劑的己二酸二酰肼的1％水溶液3份，在得到的溶液中加入作為增塑劑的棕櫚酸異丙酯30份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。之后的操作與實(shí)施例1同樣進(jìn)行，雖欲得到皮膚用膠粘片但發(fā)生溶液的分離，不可能有良好的涂布，而中止以后的操作。
除添加己二胺0.5份代替由共聚物B的制備例2得到共聚物B以外，其他與實(shí)施例8進(jìn)行同樣的操作得到含藥物的膠粘片。
于由共聚物A的制備例1得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例1得到的溶液3份，以及丙酮1份(溶劑總體的約1.4質(zhì)量％)，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將本混合液裝入帶密封蓋的玻璃瓶中室溫貯存。本混合溶液1周之后粘度上升凝膠化。從該結(jié)果可知，丙酮的添加量過少時(shí)不能長期貯存。
于由共聚物A的制備例3得到的溶液100份中，加入由共聚物B的制備例3得到的溶液3份，于溶解器中均一地?cái)嚢杩傮w液體，得到混合液。將本混合液裝入帶密封蓋的玻璃瓶中室溫貯存。本混合液1天后粘度上升凝膠化。從該結(jié)果可知，不加入丙酮等時(shí)，不能長期貯存。
對得到的皮膚用貼劑、透皮吸收制劑，如下所述進(jìn)行皮膚刺激性試驗(yàn)、殘膠性試驗(yàn)、剝離性試驗(yàn)，結(jié)果如表1所示。
在日本白色種的兔子(4只)的去毛的背部貼附膠粘片(帶制劑)的試驗(yàn)片(面積10cm2)，24小時(shí)后將其剝離，用肉眼觀察剛剝離后以及剝離1小時(shí)后的皮膚的紅斑狀態(tài)。再者，本實(shí)驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)浮腫以及痂皮的形成。紅斑的程度以下述的0～4的5個(gè)等級的判定基準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。
0無紅斑、1可勉強(qiáng)識別的非常輕度的紅斑、2明顯的紅斑、3中等程度的紅斑、4深紅色的較強(qiáng)紅斑將評分的總和除以兔子只數(shù)4所得的平均值作為各帶制劑的皮膚刺激性指數(shù)。
上述皮膚刺激性試驗(yàn)時(shí)，用肉眼觀察剛剝離后的皮膚上有無殘膠。評價(jià)基準(zhǔn)如下。
0無殘膠、1非常輕度的殘膠、2大面積的殘膠將評分的總和除以兔子只數(shù)4所得的平均值作為各帶制劑的殘膠指數(shù)。
上述皮膚刺激性試驗(yàn)時(shí)，用肉眼觀察即將剝離前的試驗(yàn)帶制劑有無從皮膚剝離的狀況。兔子皮膚上試驗(yàn)帶制劑整個(gè)面內(nèi)緊貼的狀態(tài)為無剝離。評價(jià)基準(zhǔn)如下。
0無剝離、1非常輕度的剝離、2大面積剝離將評分的總和除以兔子只數(shù)4所得的平均值作為各帶制劑的剝離性指數(shù)。
再者，比較例6，7，9中貼附部位整個(gè)面內(nèi)有殘膠，沒有進(jìn)行皮膚刺激性測定。原因是這些樣品中完全不能進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)。
表1
使用實(shí)施例4、5以及比較例3、4中制備的試樣進(jìn)行大鼠透皮試驗(yàn)。使用擴(kuò)散截面積為3.14cm2的Franz型擴(kuò)散池進(jìn)行試驗(yàn)。作為透過膜將ウイスタ一系雄性大鼠的腹部皮膚剃毛后使用，接受溶液使用生理鹽水+聚乙二醇600(80∶20，體積比)。在大鼠皮膚的角質(zhì)側(cè)貼附樣品，之后每隔一定時(shí)間采取100μl的接受溶液，擴(kuò)散通過大鼠皮膚，采用高效液相色譜法(HPLC)測定轉(zhuǎn)移至接受體中的藥物濃度。
(HPLC測定條件)柱ODS型逆相分配柱。
奧普布寧的移動相磷酸緩沖液(pH2.0)+乙腈(58∶42，體積比)妥布特羅的移動相磷酸緩沖液(pH2.0)+乙腈(82∶18，體積比)奧普布寧的檢出240nm的紫外光妥布特羅的檢出210nm的紫外光[體外透皮吸收試驗(yàn)結(jié)果]得到的結(jié)果如圖1(奧普布寧)以及圖2(妥布特羅)所示。發(fā)現(xiàn)實(shí)施例與比較例相比藥物滲透量明顯增大。認(rèn)為是由于比較例中丙烯酸與藥物相互作用而阻止藥物從膠粘劑的釋放。
產(chǎn)業(yè)適用性提供一種對人皮膚具有良好的粘附性以及剝離性，對皮膚的刺激性較低的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，以及適于醫(yī)療用或化妝用的交聯(lián)型皮膚用膠粘片。進(jìn)一步提供一種適于制備該交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，且貯存性更好的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物。
權(quán)利要求
1.一種交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，其由以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要構(gòu)成成分，作為必要構(gòu)成成分含有雙丙酮丙烯酰胺3～45質(zhì)量％，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物A)100質(zhì)量份，以及以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要構(gòu)成成分，側(cè)鏈上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物B)0.1～30質(zhì)量份形成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，其特征在于共聚物B是作為主要構(gòu)成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯與側(cè)鏈上具有伯氨基的(甲基)丙烯酸類單體共聚合得到的丙烯酸類共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，其特征在于共聚物B是作為主要構(gòu)成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯與(甲基)丙烯酸共聚合，然后使得到的共聚物中含有的游離羧基與亞胺、二胺以及/或二羧酸二酰肼進(jìn)行反應(yīng)得到的丙烯酸類共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，其特征在于共聚物B是作為主要構(gòu)成成分的(甲基)丙烯酸烷基酯與雙丙酮丙烯酰胺共聚合，然后使得到的共聚物中含有的羰基與二胺以及/或二羧酸二酰肼進(jìn)行反應(yīng)得到的丙烯酸類共聚物。
5.一種交聯(lián)型皮膚用膠粘片，其由權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑在片狀支持體上形成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的交聯(lián)型皮膚用膠粘片，其中相對于共聚物A 100質(zhì)量份，含有增塑劑25～200質(zhì)量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6中所述的交聯(lián)型皮膚用膠粘片，其含有醫(yī)療用或化妝用透皮性成分。
8.一種交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物，其將以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要構(gòu)成成分，作為必要構(gòu)成成分含有雙丙酮丙烯酰胺3～45質(zhì)量％，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物A)100質(zhì)量份，以及以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要構(gòu)成成分，側(cè)鏈上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物B)0.1～30質(zhì)量份于溶劑中溶解而形成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物，其于相對于溶劑總量含有5.0質(zhì)量％以上的丙酮以及/或丁酮的溶劑中溶解而形成。
10.一種交聯(lián)型皮膚用膠粘劑的制造方法，其特征在于使溶劑從權(quán)利要求8或9中所述的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物中加熱蒸發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種對人的皮膚具有良好的粘附性以及剝離性，且對于皮膚刺激性較低的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，以及提供一種適于醫(yī)療用或化妝用的交聯(lián)型皮膚用膠粘片，進(jìn)一步提供一種適于制造該交聯(lián)型皮膚用膠粘劑，且貯存性更好的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑制造用組合物。本發(fā)明的交聯(lián)型皮膚用膠粘劑由作為主要構(gòu)成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，作為必要構(gòu)成成分含有雙丙酮丙烯酰胺3～45質(zhì)量％，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物A)100質(zhì)量份，以及作為主要構(gòu)成成分含有(甲基)丙烯酸烷基酯，且側(cè)鏈上含有伯氨基以及/或羧酰肼基，不含游離羧基的丙烯酸類共聚物(共聚物B)0.1～30質(zhì)量份形成。又，將共聚物A和共聚物B于相對于溶劑總量含有5.0質(zhì)量％以上的丙酮以及/或丁酮的溶劑中溶解得到的組合物可長期貯存。
文檔編號A61K9/70GK1942207SQ200580010938
公開日2007年4月4日 申請日期2005年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者神山文男, 權(quán)英淑, 川村尚久, 澤田英范 申請人:埼玉第一制藥株式會社