專利名稱：用于治療皮膚疾病的局部制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及類胡蘿卜素氧化產(chǎn)物的制劑及其在治療皮膚疾病中的用途。
類胡蘿卜素是天然存在的物質(zhì)，其含有廣泛的使它們呈現(xiàn)豐富多彩的顏色的共軛多烯鏈。類胡蘿卜素對分子氧(O2)活潑。例如，發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素在組織中低氧分壓下顯示具有抗氧化劑性質(zhì)及在更高壓力下具有促氧化劑性質(zhì)(Burton和Ingold，Science，224569(1984))。類胡蘿卜素與分子氧的氧化作用顯示產(chǎn)生了聚合物材料和許多低分子量產(chǎn)物的混合物，包括2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛(美國專利5,475,006和PCT公開號96/05160)。
許多生物活性均歸因于類胡蘿卜素。例如類胡蘿卜素顯示出延遲一些實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)的動物腫瘤的發(fā)生(N.I.Krinsky，Annu.Rev.Nutr.，13，561-587(1993)；Matthews-Roth，Curr.Top.Nutr.Dis.，2217-38(1989))。另外流行病學(xué)證據(jù)表明類胡蘿卜素?cái)z取量與一些類型癌癥的發(fā)生率反相關(guān)(Peto等，Nature，290201-208(1981))。β-胡蘿卜素和八氫番茄紅素已經(jīng)和UV光療法聯(lián)合使用以治療銀屑病(美國專利4,642,318)。
相反，對于類胡蘿卜素氧化產(chǎn)物的生物活性或其在治療皮膚疾病上的用途知之甚少。
用于治療皮膚疾病例如光老化、皮屑、銀屑病、濕疹、瘢痕瘤、角化病及疣的新型組合物及方法是需要的。
發(fā)明概述在第一個(gè)方面，本發(fā)明特征為用于局部給藥而制備的的組合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明特征為用于局部給藥而制備的的組合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包括抗氧化劑。此抗氧化劑可選自硫醇、亞氨代砜(sulphoximine)、金屬螯合劑、脂肪酸、維生素、酚、茋類、尿酸、甘露糖、硒及沒食子酸丙酯。優(yōu)選的抗氧化劑是維生素E。
在上述方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包括一種或多種增溶賦形劑，其中該類賦形劑選自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油單酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低級醇酯、離子型表面活性劑、生育酚酯及甾醇酯。
在上述方面的又一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包括UV光阻滯劑、皮質(zhì)類固醇、抗組胺劑、類視色素、5-氟尿嘧啶、腎上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、馬索羅酚、三甲曲沙葡萄糖酸鹽(trimethaxate gluconate)、環(huán)孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羥酸、維甲酸、二苯環(huán)丙烯酮、5％咪喹莫特乳膏(aldara)、咪喹莫特、γ-亞麻酸、二氯羥喹、煤焦油、酮康唑、巰氧吡啶、水楊酸、鋅鹽、二硫化硒、吡羅克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。示例性UV光阻滯劑包括選自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟腦、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水楊酸酯、金屬氧化物及其混合物的物質(zhì)。示例性抗組胺劑包括美吡拉敏、苯海拉明及安他唑啉。示例性皮質(zhì)類固醇包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脫氧米松、地塞米松、雙醋二氟拉松、氟氯奈德(flucinolone acetonide)、氟米松、氟輕松醋酸酯、氟氫縮松、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、強(qiáng)的松龍及曲安奈德。
在上述方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物制備為乳膏劑、洗劑、噴霧劑、條狀劑(stick)、軟膏劑、肥皂、身體洗劑、洗發(fā)劑或面膜(mask)。
在第三個(gè)方面中，本發(fā)明特征為一種治療哺乳動物皮膚疾病的方法，通過以足量的氧化作用轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素應(yīng)用到哺乳動物皮膚而治療皮膚疾病。
在第四個(gè)方面中，本發(fā)明特征為一種治療哺乳動物中皮膚疾病的方法，通過以足量的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛應(yīng)用到哺乳動物皮膚而治療皮膚疾病。
在上述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，皮膚疾病為皮屑。為治療頭皮屑，此方法也可包括給予哺乳動物二氯羥喹、煤焦油、酮康唑、巰氧吡啶、水楊酸、鋅鹽、二硫化硒、吡羅克酮乙醇胺、硫磺或其組合。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，皮膚疾病為銀屑病。為治療銀屑病，此方法也可包括給予哺乳動物皮質(zhì)類固醇、5-氟尿嘧啶、腎上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、馬索羅酚、三甲曲沙葡萄糖酸鹽、類視色素、環(huán)孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其組合。
在上述方法的又一個(gè)實(shí)施方案中，皮膚疾病為光老化。為治療光老化，此方法也可包括給予哺乳動物UV光阻滯劑、羥酸、維甲酸、γ-亞麻酸或其組合。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，皮膚疾病為濕疹。為治療濕疹，此方法也可包括給予哺乳動物抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇或其組合。使用本文所述方法有助于治療濕疹的皮質(zhì)類固醇包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脫氧米松、地塞米松、雙醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟輕松醋酸酯、氟氫縮松、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、強(qiáng)的松龍及曲安奈德。使用本文所述方法有助于治療濕疹的抗組胺劑包括美吡拉敏、苯海拉明及安他唑啉。
在上述方法的又一個(gè)實(shí)施方案中，皮膚疾病選自疣、瘢痕瘤及角化病。
在第五個(gè)方面中，本發(fā)明特征為包括本發(fā)明組合物且包裝有清除了氧氣的空氣的容器。
在第六個(gè)方面中，本發(fā)明特征為包含按重量占0.001％-3％抗氧化劑和氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。組合物中包含的抗氧化劑的量基于組合物總重量為0.01％-1％(重量/重量)，或甚至0.05％-0.5％(重量/重量)。示例性抗氧化劑中還包括維生素E。
本文所用術(shù)語“治療”(“treating”)指為預(yù)防目的和/或治療目的給予用于局部給藥而制備的的組合物。“預(yù)防”一種疾病或病癥指對尚未患病但是易患病的或處于特定疾病或病癥的危險(xiǎn)中的患者的預(yù)防性治療。“治療”疾病或用作“治療性處理”指治療已患疾病的患者從而改善患者病癥。因此在權(quán)利要求書及實(shí)施方案中，治療是指以治療為目的或者以預(yù)防為目的給予動物藥物。
“有效量”是指治療或預(yù)防皮膚疾病所需化合物的量。為治療性或預(yù)防性治療任何特定疾病在本發(fā)明實(shí)踐中使用的氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的足量根據(jù)受試者年齡、體重及總體健康狀況和治療的條件而變化。最終主治醫(yī)師或獸醫(yī)將決定適當(dāng)?shù)乃幜亢徒o藥方案。這種藥量即稱為“足量”。
“哺乳動物”指且不限于任何哺乳動物包括人、狗、貓、馬或母牛。優(yōu)選的哺乳動物是人。
本文所用“類胡蘿卜素”指可在植物、藻類、細(xì)菌及某些動物例如鳥類和貝類中發(fā)現(xiàn)的天然存在的萜類色素。類胡蘿卜素包括為碳?xì)浠衔?即無氧)的胡蘿卜素及其氧合衍生物，包括已知為醇形式的葉黃素。類胡蘿卜素的實(shí)例包括番茄紅素，β-胡蘿卜素，玉米黃素，海膽酮，異玉米黃素，蝦青素，斑蝥黃，葉黃素(lutein)，檸檬黃素(citranaxanthin)，β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯(carotenic acid ethylester)，羥基類胡蘿卜素例如別黃嘌呤、阿樸胡蘿卜醇(apocarotenol)、蝦紅素、蝦青素、辣椒紅、辣椒玉紅素、胡蘿卜素二醇(carotenediols)、胡蘿卜素三醇(carotenetriols)、胡蘿卜醇、檸檬黃素(citranaxanthin)、隱黃質(zhì)、decaprenoxanthin、denethylated-河豚毒素、表葉黃素(epilutein)、巖藻黃質(zhì)、羥基胡蘿卜酮(hydroxycarotenones)、羥基海膽酮(hydroxyechinenones)、羥基番茄紅素(hydroxylycopene)、葉黃素、番茄黃質(zhì)、鏈孢紅素(neurosporine)、八氫番茄紅素、六氫番茄紅素(phytofluoene)、rodopin、河豚毒素、torulene、堇菜黃質(zhì)和玉米黃質(zhì)，及羧基類胡蘿卜素例如阿樸胡蘿卜酸、β-阿樸-8′-胡蘿卜酸、玄參紅酸、胭脂樹橙、羧基胡蘿卜素(carboxylcarotenes)、藏花酸、diapocarotenoicacid、鏈孢黃素(neurosporaxanthin)、原胭脂樹和番茄酸(lycopenoic acid)。
本文所用“氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素”指類胡蘿卜素與高達(dá)6-8摩爾當(dāng)量氧反應(yīng)產(chǎn)生的非常低分子量氧化分解產(chǎn)物與大量低聚物及聚合物的混合物。所得反應(yīng)產(chǎn)生的混合物包括具有約100-8,000道爾頓分子量范圍的各分子種類。確信此聚合物原料通過生成的各種氧化片段的許多可能的化學(xué)重組形成。在美國專利5,475,006及U.S.S.N.08/527,039(1995年12月12日遞交)中描述了制備氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素的方法，其各自內(nèi)容均通過引用結(jié)合到本文中。
本文所用“光老化”是一個(gè)術(shù)語，用來描述由于日光反復(fù)照射在人皮膚上引起的外觀和/或功能上的改變，且特別是指起皺紋及在皮膚外觀上其它改變。人皮膚光老化臨床上特征為粗糙、起皺紋、斑狀色素沉著、灰黃色(sallowness)及松馳。
本文所用“清除了氧氣的空氣”指為儲存或銷售而包裝的本發(fā)明組合物，其中經(jīng)包裝的組合物大體上無氧氣(例如與組合物接觸的氣體中少于5％，優(yōu)選少于1％為氧氣)?？赏ㄟ^例如用惰性氣體例如氮?dú)狻鍤饣蚰蕷馓鎿Q環(huán)境氣體實(shí)現(xiàn)，或者通過真空包裝組合物實(shí)現(xiàn)。
可使用本發(fā)明組合物和方法治療皮膚疾病，例如皮屑、銀屑病、濕疹、瘢痕瘤、角化病和疣。另外，此制劑可用來治療皮膚光老化癥狀例如粗糙、起皺紋、斑狀色素沉著和灰黃色。
根據(jù)下列發(fā)明詳述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供局部應(yīng)用的氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的組合物。此組合物有利于治療許多種皮膚病。
局部制劑使用本發(fā)明制劑制備的皮膚護(hù)理產(chǎn)品的實(shí)例包括但不限于皮膚乳膏劑、面霜、清潔劑、調(diào)色劑、日用乳膏、夜用乳膏、日用洗劑、眼霜、面膜(例如固化、潤濕、純化、深部清潔)、抗衰老乳膏、抗皺紋乳膏、抗腫脹產(chǎn)品、冷氣候乳膏、足乳膏、面部洗滌、手部乳膏、護(hù)發(fā)產(chǎn)品、美容治療產(chǎn)品、香水、沐浴和身體產(chǎn)品、防曬產(chǎn)品或其組合。
根據(jù)本發(fā)明制備的護(hù)發(fā)產(chǎn)品包括但不限于例如洗發(fā)劑、調(diào)節(jié)劑、反調(diào)節(jié)劑、摩絲、凝膠、噴發(fā)劑、染發(fā)劑、焗油產(chǎn)品、染料、發(fā)罩(hairmask)、深層護(hù)理產(chǎn)品、染色產(chǎn)品、頭發(fā)修復(fù)產(chǎn)品、燙發(fā)產(chǎn)品或其組合。
根據(jù)本發(fā)明制備的美容處理產(chǎn)品包括但不限于上蠟產(chǎn)品、足療產(chǎn)品、修剪手指甲產(chǎn)品、面部產(chǎn)品、健美產(chǎn)品、按摩產(chǎn)品和芳香療法產(chǎn)品及其組合。
根據(jù)本發(fā)明制備的香水產(chǎn)品包括但不限于化妝水、香水、沐浴香水、身體洗液、淋浴凝膠、別須后的搽面香液及其組合。
根據(jù)本發(fā)明制備的沐浴和身體產(chǎn)品包括例如淋浴凝膠，包括表皮脫落淋浴凝膠、泡沫浴產(chǎn)品(例如凝膠、肥皂或洗劑)、奶浴、身體洗液、肥皂(包括液體和條肥皂)、清潔劑包括凝膠清潔劑、液體清潔劑、清潔條、身體洗劑、身體噴霧劑、霧或凝膠、基本洗劑、減肥洗劑、沐浴泡騰片劑、手和指甲乳膏、沐浴/淋浴凝膠、淋浴乳膏、蜂窩組織平滑產(chǎn)品、除臭劑、丸衣粉、止汗劑、脫毛霜、剔須用品(例如剃毛霜、凝膠、泡沫和剔須后的搽面香液、剔須后的增濕劑)及其組合。
可包含氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的防曬產(chǎn)品包括例如遮光劑；防曬乳；陽光曬后洗液乳和凝膠；灼傷洗劑；曬黑皮膚洗劑、噴霧劑和乳；無日照自我曬黑乳膏、噴霧和洗劑及其組合。
可應(yīng)用任何傳統(tǒng)藥理學(xué)和化妝用合適的載體。例如，也可以以允許化合物進(jìn)入皮膚的脂質(zhì)體制劑形式給予這種化合物。在美國專利5,169,637、5,000,958、5,049,388、4,975,282、5,194,266、5,023,087、5,688,525、5,874,104、5,409,704、5,552,155、5,356,633、5,032,582、4,994,213和PCT公開號WO 96/40061中描述了這種脂質(zhì)體制劑。在美國專利No.4,877,805和EP公開號0586106A1中描述了其它合適的載體實(shí)例。本發(fā)明合適的載體也包括液體石蠟、凡士林、聚癸烯、硬脂酸、十四烷酸異丙酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂醇或植物油。
這些制劑可包括各種常規(guī)著色劑、香料、濃縮劑(例如黃原膠)、防腐劑、濕潤劑、軟化劑(例如烴油脂、蠟或硅酮)、緩和劑、增溶賦形劑、分散劑、穿透促進(jìn)劑、成型劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、反乳化劑、濕潤劑、遮光劑、乳化劑、增濕劑、收斂劑、除臭劑等等加入到局部制劑以提供額外的益處并改善觸感和/或外形。
在本文皮膚病學(xué)治療中這些制劑通常用于預(yù)防性和/或治療性處理皮膚。相應(yīng)的，本發(fā)明制劑優(yōu)選制備為乳膏劑、洗劑、軟膏、肥皂或身體洗劑、洗發(fā)劑或面膜。然而，這些制劑也可用于化妝品，其中有例如粉底、胭脂、口紅和眼影膏。它們優(yōu)選包括按重量占0.001％-5％，優(yōu)選按重量占0.01％-2％的氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
抗氧化劑盡管氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素和2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛是類胡蘿卜素在一定條件下產(chǎn)生的產(chǎn)物，這些物質(zhì)本身在環(huán)境條件下易被進(jìn)一步氧化。為了防止進(jìn)一步氧化本發(fā)明的這些制劑最好含有一種或多種抗氧化劑和/或在清除了氧氣的空氣下包裝該組合物?？捎糜诮Y(jié)合氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的抗氧化劑可選自硫醇(例如硫代葡萄糖金(aurothioglucose)、二氫硫辛酸、丙基硫氧嘧啶、硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、烏洛托品、硫二丙酸)、亞氨代砜(sulphoximines)(例如丁硫氨酸-亞氨代砜(buthionine-sulphoximine)、同型-半胱氨酸-亞氨代砜、丁硫氨酸-砜、和戊-、己-和庚硫氨酸(heptathionine)-亞氨代砜)、金屬螯合劑(例如α-羥脂肪酸、軟脂酸、肌醇六磷酸、乳鐵蛋白、枸櫞酸、乳酸、和蘋果酸、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA和DTPA)、維生素(例如維生素E、維生素C、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂和抗壞血酸醋酸酯)、酚類(例如丁基羥甲苯、丁基羥基茴香醚、泛醇、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、三羥基丁酰苯)、苯甲酸酯(例如苯甲酸松酯)、尿酸、甘露糖、沒食子酸丙酯、硒(例如硒-甲硫氨酸)、茋類(例如，茋氧化物和反式茋氧化物)及其組合。
可被混合到本發(fā)明的這些制劑中的抗氧化劑包括由植物提取物制備的天然抗氧化劑，例如蘆薈提取物、酪梨、甘菊、紫錐花屬、銀杏、人參、綠茶、石南花、希蒙德木(jojoba)、歐薄荷、檸檬草、甘草、錦葵、燕麥、胡椒薄荷、貫頁金絲桃(St.John’s wort)、垂柳、鹿蹄草提取物、小麥野山藥提取物、海產(chǎn)品提取物及其混合物。
制劑中抗氧化劑總量基于制劑總重量可以是按重量占0.001％-3％，優(yōu)選0.01％-1％，特別優(yōu)選0.05％-0.5％。
增溶賦形劑氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素在生理pH下的水中溶解度差。因此，一種或多種增溶賦形劑在本發(fā)明的這些制劑中是必須組分。
增溶指通過表面活性化合物改善溶解度，這種表面活性化合物能夠使在水中不溶或事實(shí)上不溶的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻?，或乳白色水溶液，而在這個(gè)方法中不改變這些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
形成的增溶質(zhì)的這一事實(shí)是值得注意的，即這種物質(zhì)以溶解形式存在于表面活性化合物的分子締合、微粒中，從而形成含水溶液。所得溶液看上去顯得澄清至乳白色。
本發(fā)明的這些制劑應(yīng)用的增溶賦形劑包括但不限于屬于下列種類的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油轉(zhuǎn)酯作用產(chǎn)物、聚甘油化脂肪酸、丙烯乙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、單和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、離子型表面活性劑、生育酚酯、和甾醇酯。下面提供了每種賦形劑商業(yè)上可獲得的實(shí)例。
聚乙氧基化脂肪酸可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的聚乙氧基化脂肪酸單酯表面活性劑的實(shí)例包括PEG 4-100單月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100一油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100單硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda、和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG 100、200、或300單月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200、或300一油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、PEG 400-1000單硬脂酸酯(CithrolMS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko，和Coster K1，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg200MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(AlgonOL 60，Auschem SpA)、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，AuschemSpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG 300MS，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(KesscoPEG300MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg400ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg400MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(NikkolMYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(KesscoPEG 600MO，Stpean)、PEG-12蓖麻油酸酯(CAS#9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(NikkolTMGS-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(NikkolTMGS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(CrodetO40，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(CrodetO-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol 200MO，Taiwan Surf.)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)、和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，TaiwanSurf.)。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的聚乙二醇脂肪酸二酯的實(shí)例包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg 200DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg 200DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸甘油酯(Kessco 200DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(Kessco PEG 300DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(Kessco PEG 300DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 300DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg 400DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg 400DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸甘油酯(Mapeg 400DS，PPG)、PEG-10二palmitate(Polyaldo2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(Kessco PEG 600DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 600DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg 600DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(Kessco PEG1000DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(Kessco PEG 1000DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 1000DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(Kessco PEG 1540DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(Kessco PEG 1540DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸甘油酯(Kessco PEG 1540DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、和PEG-400二硬脂酸甘油酯Cithrol 4DS系列，Croda)。本發(fā)明制劑可包括一種或多種上述的聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的PEG-脂肪酸單和二酯混合物的實(shí)例包括PEG 4-150單、二月桂酸酯(Kessco PEG 200-6000單、二月桂酸酯，Stepan)、PEG 4-150單、二油酸酯(Kessco PEG 200-6000單、二油酸酯，Stepan)、和PEG 4-150單、二硬脂酸甘油酯(Kessco 200-6000單、二硬脂酸甘油酯，Stepan)。本發(fā)明的制劑可包括-種或多種上述的PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的實(shí)例包括PEG-20月桂酸甘油酯(Tagat L，Goldschmidt)、PEG-30月桂酸甘油酯(Tagat L2，Goldschmidt)、PEG-15月桂酸甘油酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40月桂酸甘油酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20硬脂酸甘油酯(Capmul EMG，ABITEC)、和Aldo MS-20KFG，Lonza)、PEG-20油酸甘油酯(Tagat O，Goldschmidt)、和PEG-30油酸甘油酯(Tagat O2，Goldschmidt)。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油轉(zhuǎn)酯作用產(chǎn)物可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的醇-油轉(zhuǎn)酯作用產(chǎn)物的實(shí)例包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon Emulsion)、PEG-56蓖麻油(EumulginPRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(Eumulgin PRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氫化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氫化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氫化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氫化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氫化蓖麻油(Simulsol 1292，Seppic)、PEG-30氫化蓖麻油(NikkolHCO-30，Nikko)、EG-40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氫化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氫化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氫化蓖麻油(NikkolHCO-60，Nikko)、PEG-80氫化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氫化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125 CS，Gattefosse)、PEG-6扁桃仁油(Labrafil M1966 CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(Labrafil M 1944 CS，Gattefosse)、PEG-6橄欖油(Labrafil M 1980 CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(Labrafil M 1969 CS，Gattefosse)、PEG-6氫化棕櫚仁油(Labrafil M 2130 BS，Gattefosse)、PEG-6棕櫚仁油(Labrafil M2130 CS，Gattefosse)、PEG-6 triolein(Labrafil M 2735 CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(Labrafil WL 2609 BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGAT TO，Goldschmidt)、PEG-40棕櫚仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(Labrafac Hydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油和山梨醇的單、二、三、四酯(Sorbito甘油酯，Gattefosse)、季戊四醇四異硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸甘油酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(LiponatePS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810，Lipo Chem.)、和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。也包括在表面活性劑的這個(gè)種類中的油脂是脂溶性維生素，例如維生素A、D、E、K等。因此這些維生素的衍生物例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，可從Eastman得到)也是合適的表面活性劑。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的醇-油轉(zhuǎn)酯作用產(chǎn)物。
聚甘油化脂肪酸可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的聚甘油化脂肪酸實(shí)例包括聚甘油基-2硬脂酸酯(Nikkol DGMS，Nikko)、聚甘油基-2油酸酯(Nikkol DGMO，Nikko)、聚甘油基-2異硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油基-3油酸酯(Caprol 3GO，ABITEC)、聚甘油基-4油酸酯(NikkolTetraglyn 1-O，Nikko)、甘油基-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、聚甘油基-6油酸酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、聚甘油基-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)、聚甘油基-10油酸酯(NikkolDecaglyn 1-O，Nikko)、聚甘油基-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、聚甘油基-6蓖麻油酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚甘油基-10亞油酸酯(Nikkol Decaglyn l-LN，Nikko)、聚甘油基-6五油酸酯(Nikkol Hexaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-3二油酸酯(Cremophor GO32，BASF)、聚甘油基-3二硬脂酸酯(CremophorGS32，BASF)、聚甘油基-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-6二油酸酯(Caprol 6G20，ABITEC)、聚甘油基-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)、聚甘油基-10三油酸酯(Nikkol Decaglyn3-O，Nikko)、聚甘油基-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)、聚甘油基-10四油酸酯(Caprol 10G4O，ABITEC)、聚甘油基-10十異硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、聚甘油基-101十油酸酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、聚甘油基-10單、二油酸酯(Caprol PGE860，ABITEC)、和聚甘油基聚蓖麻油酸鹽(Polymuls，Henkel)。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的聚甘油化脂肪酸。
丙二醇脂肪酸酯可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的丙二醇脂肪酸酯的實(shí)例包括丙二醇單辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇單硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸鹽(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇一油酸(Myverol P-O6，Eastman)、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex 200，ABITEC)、丙二醇二碘苯腈辛酸酯(Captex800，ABITEC)、丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(Kessco PGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)、和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。首選丙二醇和甘油(脫水山梨醇單月桂酸酯186)的油酸酯組成的混合物。這些表面活性劑的實(shí)例包括油酸的(ATMOS300，ARLACEL 186，ICI)、硬脂的(ATMOS 150)。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的丙二醇酯和甘油酯的混合物。
單酸甘油酯和二脂酸甘油酯可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的單酸甘油酯和二脂酸甘油酯的實(shí)例包括單棕櫚酸油酸甘油酯(monopalmitolein)(C16:1)(Larodan)、甘油反油酸酯(C18:1)(Larodan)、單己酸甘油酯(C6)(Larodan)、單辛酸甘油脂(Larodan)、單癸酸甘油酯(Larodan)、單月桂酸甘油酯(Larodan)、甘油基單肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)、甘油基單油酸酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)、甘油基單油酸酯(Myverol，Eastman)、甘油單油酸酯/lin油酸酯(OLICINE，Gattefosse)、甘油單亞油酸酯(Maisine，Gattefosse)、甘油基蓖麻油酸酯(Softigen701，Huls)、甘油基單月桂酸酯(ALDO MLD，Lonza)、甘油單棕櫚酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)、甘油單硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)、甘油基單油酸酯和二油酸酯(Capmul GMO-K，ABITEC)、甘油基棕櫚的/硬脂的(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、甘油基醋酸酯(Lamegin EE，Grunau GmbH)、甘油基月桂酸酯(Imwitor 312，Huls)、甘油基檸檬酸酯/乳酸酯/油酸酯/亞油酸酯(Imwitor 375，Huls)、甘油基辛酸酯(Imwitor 308，Huls)、甘油基辛酸酯/癸酸酯(Capmul MCM，ABITEC)、辛酸單-和甘油二酯(Imwitor 988，Huls)、辛酸的/癸酸的甘油二酯(Imwitor 742，Huls)、單-和二乙?；瘑胃视王?Myvacet 9-45，Eastman)、甘油基單硬脂酸酯(Aldo MS，Arlacel 129，ICI)、單-和甘油二酯的乳酸酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、dioctanoin(C8)(Larodan)、甘油二豆蔻酸酯(C14)(Larodan)、二甘油三棕櫚酸酯(C16)(Larodan)、二硬脂酸甘油酯(Larodan)、甘油基二月桂酸酯(C12)(Capmul GDL，ABITEC)、甘油基二油酸酯(Capmul GDO，ABITEC)、脂肪酸甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、dipalmitolein(C16:1)(Larodan)、1，2和1，3-甘油二油酸酯(C18:1)(Larodan)、甘油二反油酸酯(C18:1)(Larodan)、和二亞油精(C18:2)(Larodan)。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的單酸甘油酯和二脂酸甘油酯。
甾醇和甾醇衍生物可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的甾醇和甾醇衍生物實(shí)例包括膽固醇、谷甾醇、羊毛脂甾醇、PEG-24膽固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30膽甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(NikkolBPS-20，Nikko)、和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯實(shí)例包括PEG-10司盤20(Liposorb L-10，Lipo Chem.)、PEG-20單月桂山梨坦(Tween 20，Atlas/ICI)、PEG-4單月桂山梨坦(Tween 21，Atlas/ICI)、PEG-80單月桂山梨坦(Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6單月桂山梨坦(Nikkol GL-1，Nikko)、PEG-20單棕櫚山梨坦(Tween40，Atlas/ICI)、PEG-20單硬脂山梨坦(Tween 60，Atlas/ICI)、PEG-4單硬脂山梨坦(Tween 61，Atlas/ICI)、PEG-8單硬脂山梨坦(DACOLMSS，Condea)、PEG-6單硬脂山梨坦(Nikkol TS106，Nikko)、PEG-20司盤65(Tween 65，Atlas/ICI)、PEG-6四硬脂山梨坦(NikkolGS-6，Nikko)、PEG-60四硬脂山梨坦(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5司盤80(Tween 81，Atlas/ICI)、PEG-6司盤80(Nikkol TO-106，Nikko)、PEG-20司盤80(Tween 80，Atlas/ICI)、PEG-40司盤80(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)、PEG-20司盤85(Tween 85，Atlas/ICI)、PEG-6脫水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30脫水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40脫水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-440，Nikko)、PEG-20脫水山梨糖醇單反硬脂酸酯(Tween 120，Atlas/ICI)、PEG脫水山梨糖醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨醇酯80(Tween 80，Pharma)、聚山梨酯85(Tween 85，Pharma)、聚山梨醇酯20(Tween 20，Pharma)、聚山梨醇酯40(Tween 40，Pharma)、聚山梨醇酯60(Tween 60，Pharma)、和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)。本發(fā)明的制劑可包括一種或多種上述的聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯。
聚乙二醇烷基醚可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的聚乙二醇烷基醚的實(shí)例包括PEG-2油基醚、oleth-2(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油基醚、oleth-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5油基醚、oleth-5(Volpo 5，Croda)、PEG-10油基醚、oleth-10(Volpo 10，Croda)、PEG-20油基醚、oleth-20(Volpo 20，Croda)、PEG-4月桂基醚、聚乙二醇單十二醚4(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚、聚乙二醇單十二醚4-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2十六烷基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10十六烷基醚(Brij56，ICI)、PEG-20十六烷基醚(BriJ 58，ICI)、PEG-2硬脂醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂醚(Brij 76，ICI)、PEG-20硬脂醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂醚(Brij 700，ICI)。本發(fā)明制劑可包括一種或多種上述聚乙二醇烷基醚。
糖酯可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的糖酯的實(shí)例包括蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/單硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖單棕櫚酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefose)和蔗糖單月桂酸酯(Saccharose monolaurate 1695，Mitsubisbi-Kasei)。本發(fā)明制劑可包括一種或多種上述糖酯。
聚乙二醇烷基酚可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可得到的聚乙二醇烷基酚的實(shí)例包括PEG-10-100壬基酚系列、(Triton X series，Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N-series，Rohm & Haas)。本發(fā)明制劑可包括一種或多種上述聚乙二醇烷基酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。在各種商品名稱下可獲得這些表面活性劑，包括一種或多種Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。這些聚合物總稱為“泊咯沙姆”(CAS 9003-11-6)。這些聚合物具有式IHO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aHI其中“a”和“b”各自表示聚氧乙烯和聚氧丙烯單位的數(shù)目。本發(fā)明制劑可包括一種或多種上述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
聚氧乙烯例如PEG 300、PEG 400和PEG 600可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。
山梨糖醇酐脂肪酸酯可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。商業(yè)上可獲得的山梨糖醇酐脂肪酸酯的實(shí)例包括脫水山梨醇單月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單棕酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、脫水山梨糖醇單油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、脫水山梨糖醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、倍半油酸山梨坦(Arlacel-C，ICI)、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單異硬脂酸酯(Crill 6，Croda)及脫水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本發(fā)明制劑可包括一種或多種上述山梨糖醇酐脂肪酸酯。
低級醇(C2-C4)與脂肪酸(C8-C18)的酯為適于本發(fā)明使用的表面活性劑。這些表面活性劑的實(shí)例包括油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸異丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕櫚酸異丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亞油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亞油酸異丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本發(fā)明制劑可包括一種或多種上述低級醇脂肪酸酯。
離子型表面活性劑可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┑膶?shí)例包括己酸鈉、辛酸鈉、癸酸鈉、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、肉豆蔻腦酸鈉(sodium myristolate)、棕櫚酸鈉、棕櫚烯酸鈉(sodium palmitoleate)、油酸鈉、蓖麻油酸鈉、亞油酸鈉、亞麻酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸鈉(十二烷基)、十四烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、丁二酸-2-乙基己酯磺酸鈉、膽酸鈉(sodiumcholate)、?；悄懰徕c(sodium taurocholate)、甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c、甘氨脫氧膽酸鈉、烏索脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、牛磺鵝脫氧膽酸鈉、甘油鵝脫氧膽酸鈉(sodium glyco chenodeoxycholate)、膽肌氨酸鈉(sodium cholylsarcosinate)、N-甲基?；悄懰徕c、卵黃磷脂、氫化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、氫化卵磷脂、溶血磷脂膽堿、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧乙烯-10油基醚(oleyl ether)磷酸酯，脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸或酐的酯化產(chǎn)物，醚羧化物(通過脂肪醇乙氧基化物末端OH的氧化)，丁二?；瘑嗡岣视王?、硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂酰丙二醇單丁二酸酯(stearoyl propylene glycol hydrogen succinate)、甘油一酯及甘油二酯的單/二乙酰酒石酸酯、甘油一酯及甘油二酯的檸檬酸酯、脂肪酸的甘油乳酸酯、?；樗狨?acyl lactylates)、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸鈉(sodium stearoyl-2-lactylate)、硬脂酰乳酸鈉(sodium stearoyl lactylate)、海藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、乙氧基化烷基硫酸鹽、烷基苯砜、α-烯烴磺酸酯、?；u乙基磺酸酯、?；；撬狨?、烷基愈創(chuàng)木酚甘油醚磺酸酯、辛基磺基琥珀酸鈉、十一烷基烯胺基磺基琥珀酸鈉(sodium undecylenamideo-MEA-sulfosuccinate)、溴化十六烷基三銨、溴化癸基三甲基銨、溴化十六烷基三甲基銨、氯化十二烷基銨、烷基米他氯銨鹽、二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鹽、甜菜堿(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜堿(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基胺(聚氧乙烯-15椰子胺)。為簡潔起見，前面提供了典型的平衡離子。但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可使用任何生物可接受平衡離子。例如脂肪酸雖然表示為鈉鹽，但是也可使用其它陽離子平衡離子例如堿土金屬陽離子或銨。本發(fā)明制劑可包括一種或多種上述表面活性劑。
如通過引用結(jié)合到本文的美國專利6,632,443和6,191,172所述，生育酚酯類及甾醇酯類可作為賦形劑用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素制劑。通過式II描述這些生育酚酯類和甾醇酯類{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-YII其中X選自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、膽固醇、7-脫氫膽甾醇、油菜甾醇、谷甾醇、麥角固醇及豆甾醇，p為1或2，m為0或1，n為0-18的整數(shù)，且Y為選自多元醇、聚醚及其衍生物的親水部分。
本發(fā)明制劑中存在的增溶賦形劑分量使載體形成氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的澄清或乳白色水分散系。如同測定溶解度所用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，通過觀察所得氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素分散系溶解特性容易的測定所需表面活性劑的相對量?？墒褂脻岫辱b定的標(biāo)準(zhǔn)定量技術(shù)測定水分散系的光學(xué)透明度。例如，本發(fā)明制劑可包括按重量占0.001％-10％，優(yōu)選按重量占0.01％-5％的增溶賦形劑。
文中所述所有使用的增溶賦形劑也均適用于2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛制劑。
其它活性成分本發(fā)明制劑可與文中所述任何第二種活性成分聯(lián)合使用。優(yōu)選的，氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可與第二種活性成分共同制備。包括的第二種活性成分的量將依賴于所需效應(yīng)及選定的活性成分。通常，第二種活性成分的量按重量計(jì)在約0.0001％-約20％間變化，優(yōu)選按重量約0.01％-約10％，或者更優(yōu)選按重量約0.1％-約5％。
用途本發(fā)明制劑可用于治療皮膚疾病，例如皮屑、銀屑病、濕疹、瘢痕瘤、角化病及疣。另外，此制劑可用于治療皮膚光老化癥狀，例如粗糙、起皺紋、斑狀色素沉著和灰黃色。
應(yīng)用方案(即每日，每周等)將首選依賴于藥劑的存活力(例如代謝，皮膚中半衰期)和被治療皮膚狀況。對于外用，沐浴、出汗及日光暴露程度可影響此治療方案效果。通常給予此制劑至少每日一次。
制劑中氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛重量濃度通常為0.0001％-5％，更常見0.001％-3％。正常的，每cm2皮膚應(yīng)用1-50mg的制劑。優(yōu)選的，氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛與如下所述其它活性成分聯(lián)合制備。
光老化氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制備為乳膏劑、洗液或噴霧劑且應(yīng)用到皮膚以預(yù)防和治療光老化。對于治療光老化，氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛優(yōu)選使用每日一次或每日兩次。
氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可與抗皺紋和/或抗老化藥劑例如羥酸聯(lián)合制備。羥酸包括但不限于，C2-C30α羥酸例如羥基乙酸、乳酸、2-羥基丁酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、α-羥基乙酸和羥基辛酸，β羥酸例如水楊酸，及多羥基酸例如葡萄糖酸內(nèi)酯(G4)，及其混合物。另外抗皺紋藥劑包括維甲酸、γ-亞麻酸及其混合物。也可使用皮膚剝離藥劑例如苯酚、植酸和乙酸。
另外，氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可與光防護(hù)成分例如洗液、乳膏劑或噴霧劑組合制備且作為遮光劑應(yīng)用到皮膚?？稍诒┞兜疥柟馇盎蚱浜笮枰獣r(shí)應(yīng)用遮光劑。
本文可使用通過吸收、散射或反射紫外線照射提供防護(hù)紫外線輻射的任何光防護(hù)成分。雖然可制備SPFs高達(dá)100的產(chǎn)品，但是在終產(chǎn)品中光防護(hù)因子(SPF)在2-30間變化。遮光劑制劑中可包括的光防護(hù)成分包括氨基苯甲酸類例如對氨基苯甲酸(PABA)、甘油-PABA(利沙地酯)、帕地馬酯O或羅沙酯，anthrinalates包括methylanthrynilate，苯甲酮類包括二羥苯酮、羥苯甲酮和磺異苯酮，樟腦衍生物包括3-(4-甲基苯亞甲基)樟腦、3-苯亞甲基樟腦，肉桂酸酯類包括DEA-對甲氧基肉桂酸酯、乙基己基對甲氧基肉桂酸酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、辛基甲氧基肉桂酸酯(Parasol MCX)，二苯酰甲烷類包括丁基甲氧基二苯酰甲烷(Parsol 1789)，水楊酸酯類包括水楊酸三甲環(huán)己酯、水楊酸辛酯、三乙醇胺水楊酸甲酯(trolamine methylsalicylate)，金屬氧化物包括二氧化鈦、氧化鋅和氧化鐵，2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，4，4-甲氧基叔丁基二苯酰甲烷及其混合物。在美國專利5,087,445、5,073,372及5,160,731中描述的遮光劑制劑中包括了活性成分的更多非限制性實(shí)例，各自通過引用結(jié)合到本文中。
遮光劑也可包括提供無日照曬黑的成分，例如二羥基丙酮(DHA)；甘油醛；酪氨酸及酪氨酸衍生物例如蘋果酰酪氨酸、酪氨酸glucosinate和乙基酪氨酸、磷酸DOPA、吲哚類和衍生物；及其混合物。
銀屑病氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制備為乳膏劑、洗液或噴霧劑且應(yīng)用到皮膚以治療銀屑病。此制劑直接應(yīng)用到皮膚患病部位一日一次或一日兩次。
當(dāng)用于治療銀屑病時(shí)，制劑可進(jìn)一步包括一種或多種添加的抗銀屑病藥劑，選自水楊酸；皮質(zhì)類固醇；5-氟尿嘧啶；腎上腺素；蒽林；維生素D3類似物例如卡泊三烯；甲氨蝶呤；馬索羅酚；三甲曲沙葡萄糖酸鹽；類視黃醇；環(huán)孢菌素；紫杉醇；5-氨基-3-乙酰丙酸；bergasol；苯并卟啉；抗體例如ABX-IL8抗體、CD11a單克隆抗體及ICM3單克隆抗體；酶抑制劑包括類胰蛋白酶抑制劑及磷脂酶A-2抑制劑；血管發(fā)生阻斷劑；T-細(xì)胞阻斷劑及其組合。
皮屑氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制備為洗發(fā)液且應(yīng)用到頭皮以治療皮屑。此制劑每日應(yīng)用到頭發(fā)和頭皮。
氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可與其它抗皮屑劑例如除其它外包括二氟羥喹、煤焦油、酮康唑、巰氧吡啶、水楊酸、鋅鹽、二硫化硒、吡羅克酮乙醇胺和硫磺聯(lián)合制備。
濕疹氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制備為乳膏劑、洗液或噴霧劑且應(yīng)用到皮膚以治療濕疹。此制劑直接應(yīng)用到皮膚患病部位一日一次或一日兩次。
氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可與其它抗?jié)裾顒├缈菇M胺劑或皮質(zhì)類固醇聯(lián)合制備。
為在本文所述任何組合物或方法中使用，適當(dāng)?shù)目菇M胺劑包括但不限于美吡拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、二甲茚啶、阿伐斯汀、非尼拉敏、曲普利啶、布克力嗪、賽克力嗪、羥嗪、美克洛嗪、奧沙米特、西替利嗪、左西替利嗪、阿扎他定、賽庚啶、二苯拉林、酮替芬、地氯雷他定、依巴斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、奧洛他定、卡比沙明、氯馬斯汀、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、苯托沙敏、安他唑啉、吡拉明、曲吡那敏、甲地嗪、異丙嗪、氮卓斯汀、依美斯汀和依匹那丁。
為在本文所述任何組合物或方法中使用，適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇包括但不限于二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、去羥米松、地塞米松、雙醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟輕松、氟羥可舒松、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、強(qiáng)的松龍和曲安奈德。
疣、瘢痕瘤及角化病氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可制備為乳膏劑、洗液或噴霧劑且應(yīng)用到皮膚以治療疣、瘢痕瘤或角化病。為此用途可直接應(yīng)用到起效部位一日一次或一日兩次。
氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛可與需要的其它抗疣劑例如二苯環(huán)丙烯酮、咪喹莫特乳膏(aldara)、咪喹莫特、皮質(zhì)類固醇或水楊酸，其它抗瘢痕瘤試劑例如皮質(zhì)類固醇及其它抗角化病試劑例如5-氟尿嘧啶或咪喹莫特聯(lián)合制備。
給出下列實(shí)施例是提供給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員如何進(jìn)行、制備及評價(jià)本文所要求的方法和化合物的完全公開及描述，且意圖純粹是例證本發(fā)明而并無意限制發(fā)明人視為的其發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1.抗?jié)裾钊楦鄤┙M分 重量％液狀石蠟 10.00凡士林 4.00羊毛蠟醇 1.00PEG 7-氫化蓖麻油 3.00硬脂酸鋁 0.40酸丙酯 0.10
甘油 2.00氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素 3.00氫化可的松 2.50氯雷他定 0.20水，防腐劑及香料 至100.00實(shí)施例2.防曬露組分 重量％C12-15烷基苯甲酸酯 20.00司盤80 4.00司盤60 3.00硬脂酸甘油酯 3.00硬脂酸 2.00氫化植物油 2.00維生素E 2.00維生素C棕櫚酸酯 0.20甲氧基肉桂酸酯 0.20氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素 0.20甘油 5.00水，防腐劑及香料 至100.00實(shí)施例3.抗銀屑病洗液組分重量％液狀石蠟 8.00棕櫚酸異丙酯 3.00凡士林 4.00
鯨蠟醇(Cetearyl alcohol) 2.00PEG 40-蓖麻油0.50十六烷基硫酸鈉(Sodium cetearyl sulphate) 0.50卡波姆鈉 0.40強(qiáng)的松龍 0.50水楊酸 0.25甘油 3.00維生素E 0.20氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素 3.00水，防腐劑及香料 至100.00實(shí)施例4.清除頭皮屑洗發(fā)劑組分 重量％十二烷基硫酸銨 7.00月桂基聚氧乙烯醚硫酸銨(Ammonium Laureth Sul fate) 9.00N-月桂酰胺基乙基-N-羥基乙基氨基乙酸鈉(Sodium Lauroamphoacetate) 5.00蘋果酸 2.00氫氧化鈉 至pH 5.0水楊酸 2.00吡硫鋅 1.00Polyquaternium-100.50抗壞血酸乙酸酯 0.202-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 0.50水，防腐劑及香料 至100.00實(shí)施例5.抗疣乳膏劑組分 重量％液狀石蠟 7.00鱷梨油 4.00單硬脂酸甘油酯 2.00硬脂酸鈉 1.00二氧化鈦 1.00乳酸鈉 3.00甘油 3.00維生素E 0.202-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 3.00咪喹莫特 3.00水楊酸 1.00氫化可的松 2.50水，防腐劑及香料 至100.00實(shí)施例6.唇膏(Lip care stick)組分 重量％氫化蓖麻油 4.00地蠟 8.00蜂蠟 4.00巴西棕櫚蠟 2.00凡士林 40.00丁基羥甲苯 0.02甲氧基肉桂酸酯 1.00
2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛 0.30液狀石蠟，防腐劑及染料 至100.00實(shí)施例7.含有脂質(zhì)體的凝膠組分 重量％卵磷脂 6.00牛油樹脂 3.00氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素 0.50叔丁對甲氧酚 0.20枸櫞酸鈉 0.50甘氨酸 0.20脲 0.20吡咯烷酮羧酸鈉(Sodium PCA) 0.50水解膠原 2.00黃原膠 1.40山梨糖醇 3.00水，防腐劑及香料 至100.00其它實(shí)施方案所有公開和專利申請書，及本說明書涉及的專利通過引用結(jié)合到本文中。
雖然結(jié)合特定實(shí)施方案說明本發(fā)明，但是應(yīng)理解其可進(jìn)一步變化。因此，本申請意圖覆蓋大體上遵循本發(fā)明原理的，包括偏離本公開的在本領(lǐng)域已知或常規(guī)實(shí)踐范圍內(nèi)的本發(fā)明的任何變化、用途或調(diào)整。
其它實(shí)施方案在權(quán)利要求書中。權(quán)利要求如下
權(quán)利要求
1.一種為局部給藥而制備的組合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素。
2.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包含抗氧化劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述抗氧化劑選自硫醇、亞氨代砜、金屬螯合劑、脂肪酸、維生素、酚、茋類、尿酸、甘露糖、硒及沒食子酸丙酯。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述抗氧化劑為維生素E。
5.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包含一種或多種增溶賦形劑，其中該類賦形劑選自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油單酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低級醇酯、離子型表面活性劑、生育酚酯及甾醇酯。
6.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包含UV光阻滯劑、皮質(zhì)類固醇、抗組胺劑、類視色素、5-氟尿嘧啶、腎上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、馬索羅酚、三甲曲沙葡萄糖酸鹽、環(huán)孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羥酸、維甲酸、二苯環(huán)丙烯酮、咪喹莫特乳膏、咪喹莫特、γ-亞麻酸、二氯羥喹、煤焦油、酮康唑、巰氧吡啶、水楊酸、鋅鹽、二硫化硒、吡羅克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述UV光阻滯劑來自一類選自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟腦、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水楊酸酯、金屬氧化物及其混合物的物質(zhì)。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述抗組胺劑為美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇為二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脫氧米松、地塞米松、雙醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟輕松醋酸酯、氟氫縮松、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、強(qiáng)的松龍或曲安奈德。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物制備為乳膏劑、洗劑、噴霧劑、條狀劑、軟膏劑、肥皂、身體洗劑、洗發(fā)劑或面膜。
11.一種為局部給藥而制備的組合物，包含0.0001％-5％(重量/重量)的2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛。
12.權(quán)利要求11的組合物，進(jìn)一步包含抗氧化劑。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述抗氧化劑選自硫醇、亞氨代砜、金屬螯合劑、脂肪酸、維生素、酚、茋類、尿酸、甘露糖、硒及沒食子酸丙酯。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述抗氧化劑為維生素E。
15.權(quán)利要求11的組合物，進(jìn)一步包含一種或多種增溶賦形劑，其中該類賦形劑選自聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油單酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸低級醇酯、離子型表面活性劑、生育酚酯及甾醇酯。
16.權(quán)利要求11的組合物，進(jìn)一步包含UV光阻滯劑、皮質(zhì)類固醇、抗組胺劑、類視色素、5-氟尿嘧啶、腎上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、馬索羅酚、三甲曲沙葡萄糖酸鹽、環(huán)孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉、羥酸、維甲酸、二苯環(huán)丙烯酮、咪喹莫特乳膏、咪喹莫特、γ-亞麻酸、二氯羥喹、煤焦油、酮康唑、巰氧吡啶、水楊酸、鋅鹽、二硫化硒、吡羅克酮乙醇胺、硫磺或其混合物。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述UV光阻滯劑來自一類選自氨基苯甲酸、二苯甲酮、樟腦、肉桂酸酯、二苯酰甲烷、水楊酸酯、金屬氧化物及其混合物的物質(zhì)。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中所述抗組胺劑為美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
19.權(quán)利要求16的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇為二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脫氧米松、地塞米松、雙醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟輕松醋酸酯、氟氫縮松、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、強(qiáng)的松龍或曲安奈德。
20.權(quán)利要求11的組合物，其中所述組合物制備為乳膏劑、洗劑、噴霧劑、條狀劑、軟膏劑、肥皂、身體洗劑、洗發(fā)劑或面膜。
21.一種治療哺乳動物皮膚疾病的方法，所述方法包括將足量的權(quán)利要求1的組合物應(yīng)用到所述哺乳動物皮膚而治療所述皮膚疾病的步驟。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述皮膚疾病為皮屑。
23.權(quán)利要求22的方法，進(jìn)一步包括給予所述哺乳動物二氯羥喹、煤焦油、酮康唑、巰氧吡啶、水楊酸、鋅鹽、二硫化硒、吡羅克酮乙醇胺、硫磺或其組合。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述皮膚疾病為銀屑病。
25.權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步包括給予所述哺乳動物皮質(zhì)類固醇、5-氟尿嘧啶、腎上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、馬索羅酚、三甲曲沙葡萄糖酸鹽、類視色素、環(huán)孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其組合。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所述皮膚疾病為光老化。
27.權(quán)利要求26的方法，進(jìn)一步包括給予所述哺乳動物UV光阻滯劑、羥酸、維甲酸、γ-亞麻酸或其組合。
28.權(quán)利要求21的方法，其中所述皮膚疾病為濕疹。
29.權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括給予所述哺乳動物抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇或其組合。
30.權(quán)利要求25或29的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇為二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脫氧米松、地塞米松、雙醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟輕松醋酸酯、氟氫縮松、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、強(qiáng)的松龍或曲安奈德。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述抗組胺劑為美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
32.權(quán)利要求21的方法，其中所述皮膚疾病選自疣、瘢痕瘤及角化病。
33.一種治療哺乳動物皮膚疾病的方法，所述方法包括將足量的權(quán)利要求11的組合物應(yīng)用到所述哺乳動物皮膚而治療所述皮膚疾病的步驟。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述皮膚疾病為皮屑。
35.權(quán)利要求34的方法，進(jìn)一步包括給予所述哺乳動物二氯羥喹、煤焦油、酮康唑、巰氧吡啶、水楊酸、鋅鹽、二硫化硒、吡羅克酮乙醇胺、硫磺或其組合。
36.權(quán)利要求33的方法，其中所述皮膚疾病為銀屑病。
37.權(quán)利要求36的方法，進(jìn)一步包括給予所述哺乳動物皮質(zhì)類固醇、5-氟尿嘧啶、腎上腺素、蒽林、卡泊三烯、甲氨喋呤、馬索羅酚、三甲曲沙葡萄糖酸鹽、類視色素、環(huán)孢菌素、紫杉醇、5-氨基-3-乙酰丙酸、bergasol、苯并卟啉或其組合。
38.權(quán)利要求33的方法，其中所述皮膚疾病為光老化。
39.權(quán)利要求38的方法，進(jìn)一步包括給予所述哺乳動物UV光阻滯劑、羥酸、維甲酸、γ-亞麻酸或其組合。
40.權(quán)利要求33的方法，其中所述皮膚疾病為濕疹。
41.權(quán)利要求40的方法，進(jìn)一步包括給予所述哺乳動物抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇或其組合。
42.權(quán)利要求37或41的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇為二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、地奈德、脫氧米松、地塞米松、雙醋二氟拉松、氟氯奈德、氟米松、氟輕松醋酸酯、氟氫縮松、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、強(qiáng)的松龍或曲安奈德。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述抗組胺劑為美吡拉敏、苯海拉明或安他唑啉。
44.權(quán)利要求33的方法，其中所述皮膚疾病選自疣、瘢痕瘤及角化病。
45.一種包含清除了氧氣的空氣及含0.0001％-5％(重量/重量)氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素的組合物的容器，其中所述組合物為局部給藥而制備。
46.一種包含清除了氧氣的空氣及含0.0001％-5％(重量/重量)2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的組合物的容器，其中所述組合物為局部給藥而制備。
47.一種包含0.001％-3％(重量/重量)抗氧化劑及氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素的組合物。
48.一種包含0.001％-3％(重量/重量)抗氧化劑及2-甲基-6-氧代-2，4-庚二烯醛的組合物。
全文摘要
本發(fā)明特征為用于氧化轉(zhuǎn)化的類胡蘿卜素或2－甲基－6－氧代－2，4－庚二烯醛的局部應(yīng)用的組合物以及用其治療皮膚疾病的方法。
文檔編號A61K8/67GK1942178SQ200580011517
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者G·W·伯頓, J·達(dá)羅什夫斯基 申請人:奧克塞爾公司