專利名稱：新型哌啶取代的二氨基噻唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供新型的式(I)的二氨基噻唑類化合物 這些新型的二氨基噻唑類化合物能夠選擇性地抑制Cdk4的活性。這些化合物可以用于治療或控制癌癥，特別是治療或控制實(shí)體瘤。本發(fā)明還提供含有這類化合物的藥物組合物以及治療或控制癌癥，最特別的是治療或控制乳腺、肺和結(jié)腸及前列腺腫瘤的方法。
不受控制的細(xì)胞增生是癌癥的特點(diǎn)。癌性腫瘤細(xì)胞典型是對(duì)直接或間接調(diào)控細(xì)胞分裂周期的遺傳基因具有某種形式的損傷。
細(xì)胞經(jīng)過(guò)細(xì)胞周期不同時(shí)期的進(jìn)展受到一系列多酶復(fù)合物的調(diào)控，其中所述多酶復(fù)合物由調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞周期蛋白和激酶組成。這些激酶被稱為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdks)。該Cdks在整個(gè)細(xì)胞周期表達(dá)，而細(xì)胞周期蛋白的水平隨著細(xì)胞周期的階段而變化。
從G1期到S期的轉(zhuǎn)變受Cdk4與細(xì)胞周期蛋白D的復(fù)合物的調(diào)控。該復(fù)合物使腫瘤抑制劑蛋白成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(pRb)磷酸化，釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，使S期需要的基因表達(dá)(Nevins，J.R.Science 1992，258，424-429)。阻滯Cdk4/細(xì)胞周期蛋白D復(fù)合物的活性阻止G1期的細(xì)胞周期。例如，阻滯Cdk4/細(xì)胞周期蛋白D復(fù)合物的激酶活性的INK4家族的蛋白，包括p16INK4a，導(dǎo)致G1的阻滯(Sherr，C.J.Science 1996，274，1672-1677)。
最近的實(shí)驗(yàn)表明Cdk4與細(xì)胞周期蛋白D3的復(fù)合物在經(jīng)過(guò)G2期的細(xì)胞周期分化中也扮演重要的角色。通過(guò)p16或應(yīng)用顯性陰性Cdk4抑制這種復(fù)合物，導(dǎo)致不表達(dá)pRb的細(xì)胞G2期的抑制(Gabrielli B.G.等，J.Biol.Chem.1999，274，13961-13969)。
已顯示pRb路徑中的大量缺陷與多種癌癥有關(guān)。例如，已在遺傳的黑素瘤中發(fā)現(xiàn)Cdk4的過(guò)度表達(dá)(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；細(xì)胞周期蛋白D在許多人癌癥中過(guò)度表達(dá)(Sherr，C.J.Science1996，274，1672-1677)；p16在許多腫瘤中變異或缺失(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；和在許多人癌癥的變異或缺失中pRb功能喪失(Weinberg，R.A.Cell 1995，81，323-330)。在該路徑的缺陷已顯示對(duì)預(yù)后有影響。例如p16的損耗與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和惡性黑色素瘤的差的預(yù)后相關(guān)(Tsihlias，J.等Annu.Rev.Med.1999，50，401-423)。
由于涉及通過(guò)其在調(diào)控細(xì)胞周期從G1期到S期進(jìn)展的作用的人癌癥中的Cdk4/細(xì)胞周期蛋白D/pRb路徑，以及調(diào)控該路徑的潛在治療效果，抑制或促進(jìn)該路徑要素的藥物引起廣泛的興趣。例如，應(yīng)用抗體、反義寡核苷酸，以及涉及該路徑的蛋白的過(guò)度表達(dá)或加成，已顯示對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生作用。參見(jiàn)，例如，Lukas，J.等，Nature 1995，79，573-582；Nevins；J.R.Science1992，258，424-429；Lim，I.K.等，Molecular Carcinogenesis 1998，23，25-35；Tam，S.W.等，Oncogene 1994，9，2663-2674；Driscoll，B.等，Am.J.Physiol.1997，273(Lung Cell.Mol.Physiol)，L941-L949；及Sang，J.等，Chin.Sci.Bull.1999，44，541-544)。由此有很多文獻(xiàn)驗(yàn)證抑制Cdk4路徑中目標(biāo)的化合物作為抗增殖治療藥物的用途。
已經(jīng)找到了幾種小分子作為Cdk抑制劑，并且是近來(lái)綜述的主題(Webster，Exp.Opin.Invest.Drugs，vol.7，第865-887頁(yè)(1988)，Stover，等，Curr.Opin.In Drug Discov.和Devel.，vol.2，第274-285頁(yè)(1999)和Toogood，Med.Res.Rev.，vol.6，第487-498頁(yè)(2001)。
因此，希望找到Cdk4激酶活性的化學(xué)抑制劑。特別希望找到可以容易合成并且對(duì)于抑制Cdk4或Cdk4/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物有效的小分子化合物，用于治療一種或多種類型的腫瘤。
有包括Cdk4的幾種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的小分子抑制劑的實(shí)例(Rosania，G.R.等，Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，215-230)。這些化合物的幾種抑制多個(gè)靶。
例如，黃酮類抗腫瘤藥(flavopiridol)(Aventis) 處于淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，以及治療實(shí)體腫瘤的II期臨床實(shí)驗(yàn)中。它抑制Cdk1、Cdk2和Cdk4，并阻滯G1和G2期的細(xì)胞。它還是較弱的PKC和EGFR抑制劑(Senderowicz，A.M.等J.Natl.Cancer Inst.2000，92，376-387)。
WO9716447(Mitotix)公開(kāi)了與黃酮類抗腫瘤藥相關(guān)的下列化合物 這些化合物的一些抑制Cdk4。
WO9943675和WO9943676(Hoechst)公開(kāi)了下列嘌呤衍生物 其抑制Cdk2和Cdk4。
WO9833798(Warner-Lambert)公開(kāi)了下列吡啶并嘧啶類化合物
這些化合物能抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶Cdk1、Cdk2和Cdk4。這些化合物中的一些還抑制受體酪氨酸激酶PDGFR和EGFR，以及細(xì)胞的Src蛋白激酶，c-Src。
WO9909030(Warner-Lambert)公開(kāi)了二氮雜萘酮類(naphthyridinones)化合物 其抑制PDGFR、FGFR、c-Src和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶Cdk1、Cdk2和Cdk4。
WO0039101(AstraZeneca)公開(kāi)了二氨基嘧啶類化合物 其抑制Cdk4和FAK3。
WO0012485(Zeneca)公開(kāi)了二氨基嘧啶類化合物 其抑制Cdk4和FAK3。
WO9924416(Bristol-Myers Squibb)公開(kāi)了下式的氨基噻唑抑制劑
這些化合物抑制Cdk1、Cdk2和Cdk4。
WO9921845(Agouron)公開(kāi)了Cdk1、Cdk2和Cdk4的二氨基噻唑抑制劑，其具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2為環(huán)狀系統(tǒng)。該專利申請(qǐng)指出，在其中R2環(huán)狀系統(tǒng)不攜帶鄰位取代基的情況下，所述的化合物缺乏作為Cdk4抑制劑的潛力和選擇性。
WO0075120(Agouron)公開(kāi)了蛋白質(zhì)激酶的二氨基噻唑抑制劑，蛋白質(zhì)激酶包括VEGF-R、FGF-R、CDK復(fù)合物、TEK、CHK1、LCK和FAK，該抑制劑具有下面的結(jié)構(gòu) WO0026202(Pharmacia & Upjohn S.p.A.，意大利)公開(kāi)了下式的2-氨基-噻唑衍生物
宣稱這些化合物是通過(guò)激酶依賴性機(jī)理操作的抗腫瘤抑制劑。
WO01056567(Novo Nordisk)公開(kāi)了作為GSK-3抑制劑的下式的二氨基噻唑類化合物 這些化合物可以用于治療II型糖尿病。
WO0160816(Amgen)公開(kāi)了下式的嘧啶類化合物 宣稱這些化合物調(diào)節(jié)激酶活性。
WO0179198(Agouron)公開(kāi)了下式的氨基-吡唑類化合物 宣稱這些化合物介導(dǎo)/抑制Cdks、VEGF和CHK1，并且可以用于治療癌癥。
WO02/12250A2(Agouron)公開(kāi)了下式的吡唑-噻唑化合物 宣稱這些化合物為Cdk4/Cdk2抑制劑。
WO2004/014904(Agouron)公開(kāi)了下式的化合物 據(jù)稱這些化合物為蛋白質(zhì)激酶抑制劑，特別用于Cdk4和Cdk2的蛋白質(zhì)激酶抑制劑。
WO03/097048(F.Hoffmann-LaRoche AG)公開(kāi)了下式的化合物 據(jù)稱這些化合物抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(Cdk4)和選擇性地抗Cdk2和Cdk1。
因此，希望提供Cdk4的小分子抑制劑，其優(yōu)選選擇性地抗其它Cdks。即，優(yōu)選地，與抑制Cdk1或Cdk2相比，該小分子更選擇性地抑制Cdk4，最優(yōu)選地，與抑制Cdk1和Cdk2相比，更選擇性地抑制Cdk4。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物對(duì)Cdk4的抑制性至少比對(duì)Cdk1或Cdk2的抑制性高5倍，最優(yōu)選地，對(duì)Cdk4的抑制性比對(duì)Cdk1和Cdk2的抑制性高5倍。選擇性是所希望的，原因在于潛在伴隨的毒性和其它不需要的因素，其可以得自于抑制多種靶。因此，預(yù)期對(duì)于Cdk2和Cdk1顯示選擇性的化合物比在Cdk4、Cdk2和Cdk1之間沒(méi)有選擇性的化合物在安全性方面更好。本發(fā)明提供這種化合物，含有這些化合物的組合物，以及在治療或控制乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤中使用這種化合物的方法。
本發(fā)明提供能夠選擇性抑制Cdk4活性的新型二氨基噻唑類化合物。這些化合物可以用于治療或控制癌癥，特別治療或控制實(shí)體瘤。具體而言，本發(fā)明提供一種下式(I)化合物 其中，n是0或1；R1和R2各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、CO2R5、SO2R6和COR6；或備選地，R1和R2可以形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子，所述的碳原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被OR6取代；R3選自H，低級(jí)烷基、O-低級(jí)烷基、鹵素、OH、CN、NO2和COOH；R4選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、O-低級(jí)烷基、鹵素、NO2、S-低級(jí)烷基、CF3、NR5R6、CONR7R8、CO2R6、OH和CN；或備選地，R3和R4，與它們之間來(lái)自R3和R4連接的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子和鍵一起，可以形成具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的5-7個(gè)環(huán)原子包含碳原子，所述的碳原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被C1-C4烷基和CO2R6取代；R4′是H或鹵素；R5和R6各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和被低級(jí)烷氧基、鹵素或CN取代的芳基；R7和R8各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、被OR5取代的低級(jí)烷基，和NR5R6；或備選地，基團(tuán)NR7R8可以形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除了包含R7和R8連接的氮外，還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被C1-C4烷基、COR6、CONR5R6或CO2R6取代；或其藥用鹽或酯。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種式(I)化合物，以及藥用載體或賦形劑。具體地，本發(fā)明提供適宜于腸胃外給藥的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療實(shí)體乳腺和結(jié)腸腫瘤的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的患者給藥治療有效量的式(I)化合物，其鹽和/或酯。
本發(fā)明還提供可以用于制備式(I)化合物的新型中間體化合物。
在本文中，下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有下列的定義。
″芳基″是指一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)的芳族碳環(huán)烴基，優(yōu)選6-10元的芳族系統(tǒng)。優(yōu)選的芳基包括但不限于苯基、萘基和甲苯基。
“環(huán)烷基”是指含有3至8個(gè)原子、優(yōu)選3至6個(gè)原子的非芳族的、部分或完全飽和的環(huán)狀脂肪族烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“有效量”是指有效預(yù)防、減輕或改善疾病的癥狀，或延長(zhǎng)被治療的患者生存的量。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選地，鹵素是氟。
“雜原子”是指選自N、O和S的原子。優(yōu)選雜原子是N和O。
“雜環(huán)”是指含有總共3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或部分飽和的、非芳族環(huán)狀基團(tuán)，在3-8個(gè)環(huán)原子中，1-3個(gè)原子可以是獨(dú)立地選自N、O和S中的雜原子，剩余的環(huán)原子是C。優(yōu)選的雜環(huán)實(shí)例是哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、二氫吲哚、四氫吡喃基、硫代嗎啉、硫雜己環(huán)和五亞甲基砜。
“IC50”是指對(duì)于抑制50％特定的測(cè)定活性所需要的根據(jù)本發(fā)明的具體化合物的濃度。IC50尤其可以如實(shí)施例所述測(cè)定。
“低級(jí)烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂肪烴。典型的低級(jí)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。
“藥用酯”是指常規(guī)酯化的具有羧基的式(I)化合物，該酯保留了式(I)化合物的生物有效性和性質(zhì)，并且在體內(nèi)(生物體內(nèi))裂解成相應(yīng)的活性羧酸。
低級(jí)烷基酯的實(shí)例有甲酯、乙酯和正-丙基酯等。低級(jí)烷基取代的酯的實(shí)例是二乙基氨基乙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯等。酰氧基烷基酯的實(shí)例是新戊氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和乙酰氧基甲基酯。碳酸酯的實(shí)例是1-(乙氧基羰基氧基)乙基和1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基酯。氨基羰基甲基酯的實(shí)例是N，N-二甲基氨基甲?；谆桶被柞；谆?。
有關(guān)用于遞送藥用化合物的酯的實(shí)例和應(yīng)用的進(jìn)一步信息可以參見(jiàn)Design for Prodrugs，Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)。還參見(jiàn)，H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)第108-109頁(yè)；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug Design andDevelopment(2d Ed.1996)第152-191頁(yè)。
“藥用鹽”是指保留了式I化合物的生物效力和性質(zhì)，并由合適的非毒性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。樣品酸加成鹽包括從無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的鹽，和從有機(jī)酸如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等衍生的鹽。樣品堿加成鹽包括從銨、鉀、鈉和季銨的氫氧化物(例如氫氧化四甲銨)衍生的鹽。為了獲得改善的化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性，藥物化合物(即，藥)形成鹽的化學(xué)修飾是藥物化學(xué)家公知的技術(shù)。參見(jiàn)，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)第196和1456-1457頁(yè)。
“藥用的”，如藥用載體、賦形劑等，是指藥理學(xué)上可接受的、并對(duì)給藥具體化合物的患者基本上無(wú)毒性。
“環(huán)”，在描述化學(xué)環(huán)時(shí)，除非另外指明，可以是飽和或不飽和的。
“取代的”，如在“由…取代的低級(jí)烷基中”，是指取代可以在一個(gè)或多個(gè)位置發(fā)生，并且除非另外說(shuō)明，在取代每個(gè)位置的取代基獨(dú)立地選自具體的選項(xiàng)。
“治療有效量”指能明顯抑制人腫瘤細(xì)胞，包括人腫瘤細(xì)胞系的增殖和/或防止人腫瘤細(xì)胞，包括人腫瘤細(xì)胞系的分化的至少一種式I化合物或其藥用鹽或酯的量。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種式(I)化合物
其中，n是0或1；R1和R2各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、CO2R5、SO2R6和COR6；或備選地，R1和R2可以形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子，所述的碳原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被OR6取代；R3選自H、低級(jí)烷基、O-低級(jí)烷基、鹵素、OH、CN、NO2和COOH；R4選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、O-低級(jí)烷基、鹵素、NO2、S-低級(jí)烷基、CF3、NR5R6、CONR7R8、CO2R6、OH和CN；或備選地，R3和R4，與它們之間來(lái)自R3和R4連接的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子和鍵一起，可以形成具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的5-7個(gè)環(huán)原子包含碳原子，所述的碳原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被C1-C4烷基和CO2R6取代；R4′是H或鹵素；R5和R6各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和被低級(jí)烷氧基、鹵素或CN取代的芳基；R7和R8各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、被OR5取代的低級(jí)烷基，和NR5R6；或備選地，基團(tuán)NR7R8可以形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除了包含R7和R8連接的氮外，還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被C1-C4烷基、COR6、CONR5R6或CO2R6取代；或其藥用鹽或酯。
式(I)中，n是0或1，優(yōu)選地，n是1。
R1和R2各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、CO2R5、SO2R6和COR6。優(yōu)選地，R1和R2獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基和CO2R5。備選地，R1和R2可以形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子，所述的碳原子任選被最多兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被OR6取代。優(yōu)選地，R1和R2形成含有5-6個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
R3選自H、低級(jí)烷基、O-低級(jí)烷基、鹵素、OH、CN、NO2和COOH。優(yōu)選地，R3選自H、低級(jí)烷基和O-低級(jí)烷基。
R4選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、O-低級(jí)烷基、鹵素、NO2、S-低級(jí)烷基、CF3、NR5R6、CONR7R8、CO2R6、OH和CN。優(yōu)選地，R4選自H、低級(jí)烷基、鹵素和O-低級(jí)烷基。
備選地，與它們之間來(lái)自R3和R4連接的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子和鍵一起，可以形成具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的5-7個(gè)環(huán)原子包含碳原子，所述的碳原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被C1-C4烷基和CO2R6取代。優(yōu)選地，R3和R4形成含有5-6個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
R4′是H或鹵素。優(yōu)選地，R4′是H。
R5和R6各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和被低級(jí)烷氧基、鹵素或CN取代的芳基。優(yōu)選地，R5和R6獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基和環(huán)烷基。
R7和R8各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、被OR5取代的低級(jí)烷基，和NR5R6。優(yōu)選地，R7和R8獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基。
備選地，基團(tuán)NR7R8可以形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除了包含R7和R8連接的氮外，還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被C1-C4烷基、COR6、CONR5R6或CO2R6取代。優(yōu)選地，基團(tuán)NR7R8可以形成總共5-6個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
式(1)化合物的實(shí)例包括{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例23){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例24)
{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例25){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例26){{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例27){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例28)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例29)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例30)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例31)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例32)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例33)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例34){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例35){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例36){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例37){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例38){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例39)
{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例40){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例41){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例42){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例43){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例44){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例45){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例46)4-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例47){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例48){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例50)4-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例51){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例52){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例53)4-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例54)4-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-芐腈(實(shí)施例55)聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例56)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例57)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例58)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例59)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例60)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例61)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例62)4-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸(實(shí)施例63)3-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-芐腈(實(shí)施例64)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例65){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例66){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例67){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例68)[{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例69){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例70)
{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例71)3-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例72){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例73){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例74){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例75){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例76){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例77){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例78)4-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苯甲酸(實(shí)施例79)3-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例80){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例81){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例82){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例83){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例84){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例85)
{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例86){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例87)3-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例88)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例89){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例90){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例91){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例92)5-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羥基-苯甲酰胺(實(shí)施例93)5-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羥基-苯甲酰胺(實(shí)施例94){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例96){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例97){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例98){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例99){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例100){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例101)
{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例102){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例103)3-{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例104){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例105){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例106){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例107)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例108){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮(實(shí)施例109){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮(實(shí)施例110)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲苯基-甲酮(實(shí)施例111){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮，與氫溴酸的化合物(實(shí)施例112){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例113){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例114){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例115){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例116)聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例117){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例118){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-環(huán)丙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例119){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-環(huán)丙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例120){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(實(shí)施例121){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例122){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-3-丙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例123)6-(4-氨基-2-{4-[乙基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-羰基)-1-H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例124){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例132){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例133){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例134){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例135){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例136){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例137)優(yōu)選的式(1)化合物包括
{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基-}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例23){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例26)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例30)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例33)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例34){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例36){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例43){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例45){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例50){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例90){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例91)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例117){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例132)本文公開(kāi)的和上述式(I)涵蓋的化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)異構(gòu)現(xiàn)象。這意味著本發(fā)明包括這些化合物的任何互變異構(gòu)型或結(jié)構(gòu)異構(gòu)型，或這些異構(gòu)型的混合物，并且不限于上式描述的任何一種互變異構(gòu)型或結(jié)構(gòu)異構(gòu)型。
可以通過(guò)任何常規(guī)的方法制備本發(fā)明的化合物。在實(shí)施例中提供了用于合成這些化合物的適合的方法。通常，式I化合物可以根據(jù)下面描述的合成路線之一制備。在所述的合成路線中，除非另外明確指出，所有取代基具有上面給出的含義。除非另外指出，符號(hào)“Ar”是指攜帶如上所定義的基團(tuán)R3、R4和R4’的苯環(huán)；并且“X”是適宜的離去基團(tuán)，其對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常是已知的，并且也描述在下面所引用的文獻(xiàn)中。
A.環(huán)的形成如方案I所示，應(yīng)用已知的反應(yīng)，可以通過(guò)多種硫脲衍生物的烷基化和環(huán)化制備本發(fā)明的化合物。在硫脲衍生物中，可以使用的是硝基脒基硫脲化合物(Binu，R.等，Org.Prep.Proced.Int.1998，30，93-96)；1-[(芳基硫代氨基甲酰基)氨基]-3，5-二甲基吡唑類化合物(Jenardanan，G.C.等，Synth.Commun.1997，27，3457-3462)；和N-(氨基亞氨基甲基)-N’-苯基硫脲化合物(Rajasekharan，K.N.等，Synthesis 1986，353-355)。
方案I通過(guò)烷基化和環(huán)化可用于制備本發(fā)明化合物的另一種硫脲衍生物為N-氰基硫脲(Gewald，K.等，J.Prakt.Chem.1967，97-104)。例如，依照下述方案IA，式4A的N-氰基硫脲可以與鹵代甲基酮如式5的溴代甲基酮在約室溫至約65℃的溫度下反應(yīng)，得到式6化合物。
方案IA備選地，如下述方案II所示，通過(guò)式8的樹(shù)脂結(jié)合的取代的(氨基硫代甲基)氨基亞氨硫代酸(carbamimidothioic acid)甲酯與式5的溴代甲基芳基酮反應(yīng)，同樣方便地制備本發(fā)明的化合物。
方案II通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何常規(guī)技術(shù)可以制備式8的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲衍生物。例如，它可以通過(guò)式7的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲鎓(thiouronium)鹽與式2的異硫氰酸酯在堿如叔胺(例如，三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在惰性溶劑如極性非質(zhì)子溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)而制備。在大約室溫的溫度下方便地進(jìn)行該反應(yīng)。然后，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤鐦O性非質(zhì)子溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中、大約室溫的溫度下，通過(guò)用鹵代甲基酮(例如，式5的溴代甲基酮)處理，將式8的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲衍生物轉(zhuǎn)化成式6的產(chǎn)物。
B.將立體異構(gòu)體的混合物分離成光學(xué)純的立體異構(gòu)體(當(dāng)式I化合物為手性時(shí))根據(jù)已知的方法，例如拆分或手性高壓液相色譜(也被稱為手性HPLC)，可以進(jìn)行式I的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)的任選分離。拆分的方法是眾所周知的，且總結(jié)在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”(Jacques，J.等，JohnWiley and Sons，NY，1981)中。手性HPLC的方法也是眾所周知的，且總結(jié)在“Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods”(Pirkle，W.H.和Finn，J.在“Asymmetric Synthesis”，Vol.1，Morrison，J.D.，Ed.，Academic Press，Inc.，NY 1983，第87-124頁(yè))中。
C.將帶有堿性氮的式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用酸加成鹽帶有堿性氮的式I化合物至藥用酸加成鹽的任選的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行。例如，可以用無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或合適的有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等處理該化合物。
D.將帶有羧酸基的式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用堿金屬鹽可以通過(guò)常規(guī)方法將帶有羧酸基的式I化合物任選轉(zhuǎn)化成堿金屬藥用鹽。例如，可以用無(wú)機(jī)堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等處理該化合物。
E.將帶有羧酸基的式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用酯可以通過(guò)常規(guī)方法將帶有羧酸基的式I化合物任選轉(zhuǎn)化成藥用酯。
形成酯的條件將取決于分子中其它官能團(tuán)對(duì)反應(yīng)條件的穩(wěn)定性。如果分子中的其它部分對(duì)酸性條件穩(wěn)定，則可以在無(wú)機(jī)酸(例如硫酸)在醇的溶液中加熱，來(lái)方便地制備酯。如果分子對(duì)酸性條件不穩(wěn)定，則可以方便地制備酯的其它方法包括在偶合劑存在下，在其它可以促進(jìn)反應(yīng)的試劑任選存在下，用醇處理該化合物。許多這類偶合劑是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。兩個(gè)實(shí)例為二環(huán)己基碳二亞胺和三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯。在將二環(huán)己基碳二亞胺用作偶合劑的情況下，在惰性溶劑如鹵代烴(例如，二氯甲烷)中，在約0℃至約室溫的溫度下，優(yōu)選在約室溫的溫度下，通過(guò)用醇、二環(huán)己基碳二亞胺和任選存在的催化量的(0-10摩爾％)N，N-二甲基氨基吡啶處理酸，可以方便地進(jìn)行該反應(yīng)。在將三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯用作偶合劑的情況下，在惰性溶劑如醚(例如，四氫呋喃)或芳香烴(例如，苯)中，在約0℃至約室溫的溫度下，優(yōu)選在約0℃的溫度下，通過(guò)用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯處理酸，可以方便地進(jìn)行該反應(yīng)。
用于制備本發(fā)明化合物的式2的異硫氰酸酯中間體可以通過(guò)任何常規(guī)方法制備。例如，它們可以通過(guò)下述方案V所示的路線制備。
方案V應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的多種方法，可以還原式12化合物中的硝基，得到式13的苯胺。這些方法包括(1)用鐵/乙酸、用氯化錫(II)/鹽酸、或用鋅和氯化銨處理式12的硝基化合物；和(2)在貴金屬催化劑如碳載鈀存在下氫化。
應(yīng)用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的用于將式13的苯胺轉(zhuǎn)化成式2的異硫氰酸酯的多種試劑的任何一種，可以從式13的苯胺制備式2的異硫氰酸酯。這些試劑有二硫化碳、硫光氣、1，1’-硫代羰基二(2-吡啶酮)和硫代羰基二咪唑。在適合的惰性溶劑如極性非質(zhì)子溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中、約-20℃至約0℃的溫度下，優(yōu)選在約-15℃的溫度下，用硫代羰基二咪唑處理式13的苯胺，可以進(jìn)行該反應(yīng)。
可以應(yīng)用有機(jī)合成領(lǐng)域已知的多種方法制備式12的硝基化合物。例如，根據(jù)下述方案VI，通過(guò)在硝基的對(duì)位帶有離去基團(tuán)的硝基苯衍生物的親核取代，可以制備它們 方案VI可以如下方便地進(jìn)行式15的胺與式14的硝基苯(其中X為離去基團(tuán))之間的親核取代反應(yīng)得到式12的取代產(chǎn)物在惰性溶劑如乙腈的任選存在下，在約50℃至約100℃的溫度下，優(yōu)選在約80℃的溫度下一起加熱這些材料(方案VI)。式X的合適的離去基團(tuán)包括氯和氟。
用于制備本發(fā)明化合物的溴甲基酮中間體5可以商業(yè)獲得，或可以應(yīng)用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法中的一種制備，例如芳香烴與溴乙?；寤锘蜾逡阴；然锏母ト鸬?克來(lái)福特反應(yīng)；2-溴-1-苯乙基醇的氧化；重氮基甲基酮與HBr的反應(yīng)；下述二溴甲基酮的還原(參見(jiàn)方案VIII)；或甲基酮與溴化劑如溴、溴化銅(II)、三溴四丁基銨或5，5-二溴巴比妥酸的反應(yīng)(參見(jiàn)方案IX)。
根據(jù)Diwu等(Tetrahedron Lett.1998，39，4987-4990)的方法，通過(guò)應(yīng)用在純的硫酸中的溴處理，可以將式19的甲基酮類化合物轉(zhuǎn)化成式20的二溴甲基酮類化合物。然后通過(guò)用亞磷酸二乙基酯還原，可以將式20的二溴甲基酮類化合物轉(zhuǎn)化成所需的式5的溴甲基酮類化合物。
方案VIII應(yīng)用有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的多種試劑，如上面提到的那些，還可以直接從式19的甲基酮類化合物直接制備式5的溴甲基酮類化合物。例如，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤琨u代烴(例如，四氯化碳)中，在促進(jìn)反應(yīng)的其它試劑如布朗斯臺(tái)德或路易斯酸催化劑(例如，氯化鋁或乙酸)的任選存在下，用溴處理式19的甲基酮化合物，可以方便地進(jìn)行該反應(yīng)。最佳的反應(yīng)溫度取決于是否使用催化劑。在使用氯化鋁的情況下，該反應(yīng)方便地在約0℃下進(jìn)行。在加入乙酸或者不使用催化劑的情況下，該反應(yīng)方便地在約室溫至約80℃的溫度下，優(yōu)選地在約室溫的溫度下進(jìn)行。備選地，在適當(dāng)?shù)姆欠磻?yīng)性溶劑如乙酸乙酯中，優(yōu)選在回流溫度下，應(yīng)用溴化銅(II)處理，可以將式19的甲基酮化合物轉(zhuǎn)化成式5的溴甲基酮化合物。
方案IX在一個(gè)備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包括至少一種式I化合物，或者其藥用鹽或酯。
這些藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬或軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸液的形式。它們還可以直腸給藥，例如以栓劑的形式，或非胃腸給藥，例如以注射液的形式。
包含式I化合物和/或其鹽或酯的本發(fā)明藥物組合物可以用本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)，例如通過(guò)常規(guī)的混合、制膠囊、溶解、制粒、乳化、捕集、制糖丸或凍干法制備。這些藥物制劑可以用治療惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體配制?？梢詫⑷樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片劑、糖丸和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適載體包括植物油、蠟和脂肪。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。生產(chǎn)溶液劑或糖漿所用的合適載體是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。注射液的合適載體是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性劑。栓劑的合適載體是天然或硬化的油、蠟、脂肪和半固體多元醇。
該藥物制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們也可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)，包括式I化合物之外的其它活性成分。
如上所述，本發(fā)明化合物可以用于治療或控制細(xì)胞增生疾病，特別是腫瘤學(xué)疾病。這些化合物和含有所述化合物的制劑特別可以用于治療或控制實(shí)體腫瘤，如例如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
根據(jù)本發(fā)明化合物的治療有效量是指能夠有效預(yù)防、減緩或改善被治療患者疾病癥狀或延長(zhǎng)治療患者生存時(shí)間的量。治療有效量的確定在本領(lǐng)域的技能之內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，并可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法確定。根據(jù)各具體病例的個(gè)體需要調(diào)節(jié)該劑量，包括給藥的一種或多種具體化合物，給藥途徑，被治療的疾病狀況，以及被治療的患者。一般說(shuō)來(lái)，在對(duì)體重約70kg的成人口服或腸胃外給藥的情況下，日劑量約10mg至約10,000mg，優(yōu)選約200mg至約1,000mg應(yīng)當(dāng)是合適的，盡管當(dāng)指示時(shí)上限可以被超過(guò)。日劑量可以分單劑量或多劑量給藥，或者對(duì)于腸胃外給藥，可以連續(xù)灌注。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明了合成本發(fā)明化合物的優(yōu)選方法和配方。
實(shí)施例1二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺
將二甲基-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(Aldrich，2.0g，9.95mmol)和4-氟-硝基苯(Aldrich，2.5g，17.7mmol)加入至甲醇(30mL)中。將混合物加熱至90℃，并且攪拌3.5小時(shí)。將混合物用1N HCl處理至pH＝1，然后用二乙醚(2×10mL)萃取。將水層用飽和碳酸鈉處理至pH＝10，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并且除去溶劑，得到所需要的產(chǎn)物。1.25g，50％。MS(m+H)+250。
實(shí)施例2二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺 將二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺(實(shí)施例1，1.25g，5.02mmol)溶解在甲醇中。加入Pd/C(10％，Aldrich，250mg)，并且將混合物在30psi下氫化2小時(shí)，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，得到清液。除去溶劑得到棕色固體。1.18g，97％。MS(m+H)+220。
實(shí)施例3[1-(4-異硫氰酸根合苯基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺
將二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺(實(shí)施例2，1.1g，5.0mmol)溶解在DMF(5mL)。向攪拌的溶液中，加入硫代羰基二咪唑(Aldrich，1.18g，90％，6mmol)，并且將溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物傾倒入水中，并且用二乙醚萃取。將萃取物用硫酸鈉干燥，并且濃縮，得到淡黃色固體。1.12g，85％。MS(m+H)+262。
實(shí)施例44-哌啶-4-基-嗎啉 向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Aldrich，3.0g，15mmol)在THF(25mL)中的攪拌溶液中，相繼加入嗎啉(Aldrich，1.56g，18mmol)和Ti(OiPr)4(Aldrich，5.58mL)，并且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，加入15mL乙醇，之后加入氰基氫硼化鈉(0.63g，10.05mmol)。將得到的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并且將反應(yīng)通過(guò)加入水(4mL)而猝滅。將混合物攪拌30分鐘，并且過(guò)濾白色固體，蒸發(fā)濾液。將剩余物在乙醚和水之間分配，并且將有機(jī)層分離，用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到白色固體，將白色固體用40mL在二氯甲烷中的50％TFA處理。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且除去溶劑。將剩余物凍干，得到白色固體。5.48g，98％。MS(m+H)+171。
實(shí)施例54-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-嗎啉 該化合物由4-哌啶-4-基-嗎啉(實(shí)施例4)和4-氟-硝基苯(Aldrich)根據(jù)實(shí)施例1中使用的程序制備。MS(m+H)+292。
實(shí)施例64-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯胺 該化合物由4-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-嗎啉(實(shí)施例5)根據(jù)實(shí)施例2中使用的程序制備。MS(m+H)+262。
實(shí)施例74-[1-(4-異硫氰酸根合苯基)-哌啶-4-基]-嗎啉
該化合物由4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯胺(實(shí)施例6)根據(jù)實(shí)施例3中使用的程序制備。MS(m+H)+304。
實(shí)施例81′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶 該化合物由4-哌啶-4-基-哌啶(Aldrich)和4-氟-硝基苯(Aldrich)根據(jù)實(shí)施例1中使用的程序制備。MS(m+H)+290。
實(shí)施例94-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯胺 該化合物由1′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶(實(shí)施例8)根據(jù)實(shí)施例2中使用的程序制備。MS(m+H)+260。
實(shí)施例101′-(4-異硫氰酸根合苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶
該化合物由二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺(實(shí)施例9)根據(jù)實(shí)施例3中使用的程序制備。MS(m+H)+302。
實(shí)施例111-(4-硝基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶 該化合物由4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)和4-氟-硝基苯(Aldrich)根據(jù)實(shí)施例1中使用的程序制備。MS(m+H)+276。
實(shí)施例124-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯胺 該化合物由1-(4-硝基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例11)根據(jù)實(shí)施例2中使用的程序制備。MS(m+H)+246。
實(shí)施例13
1′-(4-異硫氰酸根合苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶 該化合物由4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯胺(實(shí)施例12)根據(jù)實(shí)施例3中使用的程序制備。MS(m+H)+288。
實(shí)施例141′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-醇 該化合物由[1，4′]聯(lián)哌啶-3-醇(ChemBridge)和4-氟-硝基苯(Aldrich)根據(jù)實(shí)施例1中使用的程序制備。MS(m+H)+306。
實(shí)施例151′-(4-氨基-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-醇
該化合物由1′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-醇(實(shí)施例14)根據(jù)實(shí)施例2中使用的程序制備。MS(m+H)+276。
實(shí)施例161′-(4-異硫氰酸根合苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-醇 該化合物由1′-(4-氨基-苯基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-醇(實(shí)施例15)根據(jù)實(shí)施例3中使用的程序制備。MS(m+H)+318。
實(shí)施例17樹(shù)脂結(jié)合的硫脲通用程序 根據(jù)Chu等的程序(WO2003097048)，制備樹(shù)脂結(jié)合的硫脲。
下面的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲類化合物使用實(shí)施例17中所述的通用程序、由所示的異硫氰酸酯類化合物制備。

實(shí)施例23{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 將實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲(65mg，0.1mmol，1.6mmol/g)懸浮在DMF(5mL)中。向振搖的懸浮液中，加入1’-溴-3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048；49mg，0.2mmol)，并且將混合物在振搖機(jī)上于室溫振搖過(guò)夜。加入聚合物結(jié)合的三胺(Argonaut Technologies)，并且將混合物振搖3.5小時(shí)，過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮，得到粗品，將粗品由反相HPLC純化，得到淡黃色固體。20.4mg，43％。MS(m+H)+496。
實(shí)施例24{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮 該化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+466。
實(shí)施例25
{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮 該化合物由1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+492。
實(shí)施例26{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲，根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+506。
實(shí)施例27{{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+478。
實(shí)施例28{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(4-羥基-苯基)-乙酮(ChonTech)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+464。
實(shí)施例29[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羥基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-1-(4-羥基-苯基)-乙酮(ChonTech)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+478。
實(shí)施例30[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮 該化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲，根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+480。
實(shí)施例31[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
該化合物由1’-溴-3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+510。
實(shí)施例32[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮 該化合物由1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+506。
實(shí)施例33[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮
該化合物由2-溴-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+520。
實(shí)施例34[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+492。
實(shí)施例35{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
該化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+496。
實(shí)施例36{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 該化合物由1’-溴3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+526。
實(shí)施例37{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮
該化合物由1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+522。
實(shí)施例38{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例21根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+522。
實(shí)施例39{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮
該化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+508。
實(shí)施例40{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(4-羥基-苯基)-乙酮(ChonTech)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+494。
實(shí)施例41{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
該化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+440。
實(shí)施例42{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 該化合物由1’-溴3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+470。
實(shí)施例43{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮
該化合物由1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+466。
實(shí)施例44{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+480。
實(shí)施例45{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+452。
實(shí)施例46
{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(4-羥基-苯基)-乙酮(ChonTech)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+438。
實(shí)施例474-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈 該化合物由4-(2-溴-乙?；?-芐腈(Aldrich)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+447。
實(shí)施例48{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+467。
實(shí)施例49{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+497。
實(shí)施例50{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-1-(3-羥基-苯基)-乙酮(實(shí)施例95，還參見(jiàn)下面的程序Pasaribu，S.J.等Australian Journal of Chemistry.1973，26(6)，1327-31)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+438。
實(shí)施例514-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈 該化合物由4-(2-溴-乙?；?-芐腈(Aldrich)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+503。
實(shí)施例52{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+523。
實(shí)施例53{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+493。
實(shí)施例544-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈
該化合物由4-(2-溴-乙?；?-芐腈(Aldrich)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+473。
實(shí)施例554-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-芐腈 該化合物由4-(2-溴-乙?；?-芐腈(Aldrich)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+487。
實(shí)施例56[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+507。
實(shí)施例57[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二氟-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(由Chu，Xin-Jie等WO2003097048所述的程序制備)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+498。
實(shí)施例58[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+497。
實(shí)施例59[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氟-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+498。
實(shí)施例60[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氯-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’，4’-二氯-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+529。
實(shí)施例61[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+480。
實(shí)施例62[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+541。
實(shí)施例634-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基-噻唑-5-羰基]-苯甲酸 該化合物由2-溴-4’-羥基羰基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+506。
實(shí)施例643-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-芐腈 該化合物由2-溴-4’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+487。
實(shí)施例65[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-羥基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-4’-羥基-苯乙酮(實(shí)施例95)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+478。
實(shí)施例66{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(由Chu，Xin-Jie等WO2003097048所述的程序制備)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+484。
實(shí)施例67{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+483。
實(shí)施例68{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+484。
實(shí)施例69[{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’，4’-二氯-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+516。
實(shí)施例70{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+466。
實(shí)施例71{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+527。
實(shí)施例723-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈
該化合物由2-溴-4’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+473。
實(shí)施例73{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(由Chu，Xin-Jie等，WO2003097048所述的程序制備)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+514。
實(shí)施例74{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+512。
實(shí)施例75{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+514。
實(shí)施例76{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’，4’-氯-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+546。
實(shí)施例77{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+496。
實(shí)施例78{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+557。
實(shí)施例794-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苯甲酸 該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+522。
實(shí)施例803-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈
該化合物由2-溴-4’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+503。
實(shí)施例81{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-4’-羥基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+494。
實(shí)施例82{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(由Chu，Xin-Jie等，WO2003097048所述的程序制備)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+458。
實(shí)施例83{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+456。
實(shí)施例84{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+458。
實(shí)施例85{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’，4’-氯-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+490。
實(shí)施例86{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+440。
實(shí)施例87{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基
-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(ABCR)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+501。
實(shí)施例883-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈 該化合物由2-溴-4’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+447。
實(shí)施例89[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+507。
實(shí)施例90{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+493。
實(shí)施例91{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例21的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+523。
實(shí)施例92{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+467。
實(shí)施例935-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羥基-苯甲酰胺 該化合物由5-(2-溴-乙酰基)-2-羥基-苯甲酰胺(ABCR)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+481。
實(shí)施例945-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羥基-苯甲酰胺
該化合物由5-(2-溴-乙?；?-2-羥基-苯甲酰胺(ABCR)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+507。
實(shí)施例952-溴-1-(3-羥基-苯基)-乙酮 向在-10℃的2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Aldrich，3.44g，15mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中，慢慢地加入三溴化硼(Aldrich，16.5mmol，1M在CH2Cl2中的溶液，16.5mL)，并且將混合物攪拌1.5小時(shí)。用冰水猝滅反應(yīng)，并且將有機(jī)層分離。將水層用EtOAc萃取，并且將萃取物合并，用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到淺綠色固體，將淺綠色固體由色譜(EtOAc/己烷，25％)純化，得到灰白色固體。770mg，24％。將該化合物直接用于下一步驟。
實(shí)施例96{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-羥基-苯乙酮(實(shí)施例95)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+464。
實(shí)施例97{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-氨基-苯乙酮(由下面的程序制備Zhang，M.Q.，Journal of Heterocycle Chemistry，1991，28(3)，673-683)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+477。
實(shí)施例98{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮 該化合物由2-溴-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-乙酮(Maybridge International)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+522。
實(shí)施例99{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
該化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲，根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+482。
實(shí)施例100{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 該化合物由1’-溴3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+512。
實(shí)施例101{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮
該化合物由1-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+508。
實(shí)施例102{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-甲氧基-苯乙酮(Aldrich)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+494。
實(shí)施例103{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’-羥基-苯乙酮(實(shí)施例95)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+480。
實(shí)施例1043-{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈 該化合物由2-溴-3’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+489.
實(shí)施例105{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+509。
實(shí)施例106{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-甲氧基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Nam，Nguyen-Hai等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(23)，3073-3076)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+539。
實(shí)施例107{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-甲氧基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Nam，Nguyen-Hai等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(23)，3073-3076)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+523。
實(shí)施例108[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-甲氧基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Nam，Nguyen-Hai等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(23)，3073-3076)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+537。
實(shí)施例109{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮 該化合物由2-溴-3’-甲基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+462。
實(shí)施例110{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮
該化合物由2-溴-3’-甲基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+436。
實(shí)施例111[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲苯基-甲酮 該化合物由2-溴-3’-甲基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲，根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+476。
實(shí)施例112{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮，與氫溴酸的化合物 該化合物由2-溴-3’-甲基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+478。
實(shí)施例113{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-硝基-4’-甲氧基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Nam，Nguyen-Hai等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(23)，3073-3076)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲，根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+497。
實(shí)施例114{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-乙基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+476。
實(shí)施例115{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-乙基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲，根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+450。
實(shí)施例116{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-乙基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例22的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲，根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+492。
實(shí)施例117[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’-乙基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例19的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲，根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+490。
實(shí)施例118{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙氧基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-乙氧基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Azuma，Hiroshi等，WO 9902519)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+492。
實(shí)施例119{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-環(huán)丙基-苯基)-甲酮
該化合物由2-溴-3’-環(huán)丙基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+488。
實(shí)施例120{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-環(huán)丙基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-環(huán)丙基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例18的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+462。
實(shí)施例121{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-氟-4’-甲基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+480。
實(shí)施例122{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-4-
氟-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-乙基-4’-氟-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+494。
實(shí)施例123{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-3-丙基-苯基)-甲酮 該化合物由2-溴-3’-丙基-4’-羥基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+506。
實(shí)施例1246-(4-氨基-2-{4-[乙基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-羰基)-1-H-吲哚-2-羧酸乙酯
該化合物由2-溴-3’-丙基-4’-羥基-苯乙酮(根據(jù)以下制備Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和實(shí)施例20的樹(shù)脂結(jié)合的硫脲根據(jù)在實(shí)施例23中所使用的程序制備。MS(m+H)+559。
實(shí)施例125乙基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 向乙基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺{570mg，2.28mol，通過(guò)Lubisch，Wilfried等EP 19920422所述的類似程序，用乙胺和1-[4-硝基-苯基]-哌啶-4-酮(由以下程序制備Taylor，E.C等；synthesis，1981，(8)，606-608)制備}在1，4-二噁烷(30mL)的攪拌溶液中，加入Dipea(Aldrich，327mg，2.53mmol)和BOC酐(Aldrich，503mg，2.28mmol)，并且將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物傾倒入600mL的冰水中，并且將新混合物攪拌1小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾，用水洗滌，并且干燥，得到固體。540mg，68％。MS(m+H)+350。
實(shí)施例126[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯 該化合物由乙基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例125)根據(jù)實(shí)施例2中使用的程序制備。MS(m+H)+320。
實(shí)施例127乙基-[1-(4-異硫氰酸根合苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 該化合物由[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例126)根據(jù)實(shí)施例3中使用的程序制備。MS(m+H)+362。
實(shí)施例128乙基-[1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-胺
該化合物由3-乙基氨基-吡咯烷(TCI-US)和4-氟-硝基苯(Aldrich)，根據(jù)實(shí)施例1中使用的程序制備。MS(m+H)+236。
實(shí)施例129乙基-[1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 該化合物由乙基-{1-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-胺(實(shí)施例128)根據(jù)實(shí)施例2中使用的程序制備。MS(m+H)+336.
實(shí)施例130[1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯 該化合物由乙基-{1-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例129)根據(jù)實(shí)施例2中使用的程序制備。MS(m+H)+306。
實(shí)施例131
乙基-[1-(4-異硫氰酸根合苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 該化合物由{1-[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例130)，根據(jù)實(shí)施例3中使用的程序制備。MS(m+H)+348。
實(shí)施例132{4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮 該化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例131的化合物根據(jù)Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制備。MS(m+H)+426。
實(shí)施例133{4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
該化合物由3-氟-4-甲氧基-苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例131的化合物根據(jù)Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制備。MS(m+H)+456。
實(shí)施例134{4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 該化合物由3-甲氧基-苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例131的化合物根據(jù)Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制備。MS(m+H)+438。
實(shí)施例135{4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
該化合物由3-甲氧基-苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例127的化合物根據(jù)Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制備。MS(m+H)+452.
實(shí)施例136{4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 該化合物由3-氟-4-甲氧基-苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例127的化合物根據(jù)Chu，Xin-jie等WO2003097048所述的程序制備。MS(m+H)+470。
實(shí)施例137{4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
該化合物由3-氟-苯基酰溴(Maybridge International)和實(shí)施例127的化合物根據(jù)Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制備。MS(m+H)+440。
實(shí)施例138抗增殖活性本發(fā)明化合物的抗增殖活性如下所證明。這些活性表明本發(fā)明化合物可用于治療癌癥，特別是治療實(shí)體瘤，如乳腺和結(jié)腸腫瘤。
激酶檢測(cè)為了測(cè)定Cdk4、Cdk2和Cdk1活性的抑制，應(yīng)用FlashPlateTM檢測(cè)(NENTM-Life Science Products)進(jìn)行激酶檢測(cè)。應(yīng)用重組人細(xì)胞周期蛋白B-CDK1、人細(xì)胞周期蛋白E-CDK2或人細(xì)胞周期蛋白D1-CDK4復(fù)合物，進(jìn)行FlashPlate檢測(cè)。Baylor College of Medicine，Houston，TX的W.Harper博士提供在桿狀病毒載體中的GST-細(xì)胞周期蛋白E(GST-cycE)、CDK2、GST-細(xì)胞周期蛋白B(GST-cycB)、CDK1、GST-CDK4和細(xì)胞周期蛋白D1(cycD1)cDNA克隆。在High FiveTM昆蟲(chóng)細(xì)胞中共表達(dá)蛋白質(zhì)，如前所描述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)，在谷胱甘肽瓊脂糖樹(shù)脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上純化復(fù)合物。成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)的6x-組氨酸標(biāo)記的截短型被用作cycD1-CDK4、cycB-CDK1和cycE-CDK2檢測(cè)的底物(表達(dá)質(zhì)粒由英國(guó)Welwyn Garden City，RocheResearch Centre，Department of Molecular Virology的Veronica Sullivan博士提供)。Rb蛋白為通過(guò)CDK4、CDK2和CDK1磷酸化的天然底物(參見(jiàn)Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.Vol.246(1997)第581-601頁(yè)，及本文引用的參考文獻(xiàn))。
62Kd蛋白的表達(dá)受M15 E.Coli菌株中IPTG可誘導(dǎo)的啟動(dòng)子控制。通過(guò)超聲處理裂解細(xì)胞，通過(guò)將pH 8.0的裂解產(chǎn)物結(jié)合到預(yù)先用1mM咪唑預(yù)處理的Ni-螯合的瓊脂糖柱上，進(jìn)行純化。然后用逐漸降低至pH 6.0的pH緩沖液洗滌樹(shù)脂幾次，用500mM咪唑洗脫。將洗脫的蛋白用20mMHEPES pH 7.5、30％甘油、200mM NaCl和1mM DTT透析。純化的Rb融合蛋白原液定量蛋白濃度，分成等份，在-70℃下儲(chǔ)存。
對(duì)于本文報(bào)道的所有三種激酶的檢測(cè)，Rb蛋白以10μg/ml的濃度，每孔使用100μl涂布96孔FlashPlate。在4℃下溫育該板過(guò)夜，或在振搖器、室溫下溫育該板3小時(shí)。為了控制非特異性磷酸化，一行孔用100μl/孔涂布緩沖液(20mM HEPES，0.2M NaCl)涂布。然后用洗滌緩沖液(0.01％吐溫20在磷酸鹽緩沖鹽水中)沖洗該板兩次。要測(cè)試的化合物(“測(cè)試化合物”)以5×最終濃度加入到孔中。通過(guò)立即加入40μl反應(yīng)混合物(25mMHEPES，20mM MgCl2，0.002％吐溫20，2mM DTT，1μM ATP，4nM33P-ATP)和足夠量的酶引發(fā)反應(yīng)，獲得高于背景至少10倍的計(jì)數(shù)。在振搖器、室溫下溫育該板30分鐘。用洗滌緩沖液洗滌該板4次，密封，并在TopCount閃爍計(jì)數(shù)器(Packard Instrument Co.，DowneersGrove，IL)上計(jì)數(shù)。根據(jù)下式確定Rb磷酸化抑制百分?jǐn)?shù)，其為CDK活性抑制的衡量標(biāo)準(zhǔn)100×1-(測(cè)試化合物-非特異性數(shù))/(總數(shù)-非特異性數(shù))其中“測(cè)試化合物”是指重復(fù)測(cè)試的每分鐘的平均計(jì)數(shù)，“非特異性數(shù)”指當(dāng)不加入細(xì)胞周期蛋白D/Cdk4等時(shí)的每分鐘平均計(jì)數(shù)，而“總數(shù)”指不加入化合物時(shí)每分鐘的平均計(jì)數(shù)。IC50值為在所述測(cè)試條件下放射標(biāo)記的蛋白激酶誘導(dǎo)的摻入減少50％的測(cè)試化合物的濃度。
上述體外試驗(yàn)的結(jié)果在下表1中給出。IC50值總結(jié)于下表1中。
基于細(xì)胞的檢測(cè)(四唑鎓染料增殖檢測(cè))根據(jù)Denizot和Lang(Denizot，F(xiàn).和Lang，R.J Immunol Methods 1986，89，271-277)的方法，通過(guò)四唑鎓染料檢測(cè)評(píng)價(jià)增殖。使用的細(xì)胞系為HCT 116，一種從American Type Cell Culture Collection(ATCC；Rockville，MD)獲得的結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系。在用10％FCS和L-谷氨酰胺補(bǔ)充的McCoy’s5A培養(yǎng)基中生長(zhǎng)細(xì)胞。
以適當(dāng)?shù)慕臃N密度鋪板細(xì)胞，獲得在96-孔組織培養(yǎng)板內(nèi)的檢測(cè)期內(nèi)的對(duì)數(shù)生長(zhǎng)。在含有5％CO2的潮濕培養(yǎng)箱中、37℃下溫育培養(yǎng)板過(guò)夜。第二天，在含有1.2％DMSO的適當(dāng)培養(yǎng)基中，連續(xù)稀釋測(cè)試化合物至終濃度的4倍。每種稀釋液的四分之一終體積以一式兩份加入到含有細(xì)胞的培養(yǎng)板中。在介質(zhì)中1.2％DMSO的相同體積加入到一行“對(duì)照”孔中，以便每個(gè)孔中DMSO的終濃度為0.3％。沒(méi)有加入細(xì)胞的孔作為“空白”。沒(méi)有加入抑制劑的孔作為“無(wú)抑制劑對(duì)照”。將培養(yǎng)板再放入到培養(yǎng)箱中，如下所述，在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)(根據(jù)生長(zhǎng)曲線確定)，對(duì)培養(yǎng)板進(jìn)行分析。
將3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物(噻唑基蘭；MTT；Sigma)加入到每孔中，得到1mg/ml的終濃度。將培養(yǎng)板再放入到培養(yǎng)箱中，在37℃下溫育2.5-3小時(shí)。除去含有MTT的介質(zhì)，在振搖、室溫下用100％乙醇增溶所得到的甲 代謝物15分鐘。在570nm波長(zhǎng)下，650nm波長(zhǎng)作為對(duì)照，在微量滴定板讀數(shù)器(交替使用Dynatech和Molecular Devices板讀數(shù)器)讀取吸光度讀數(shù)。通過(guò)從所有孔減去空白孔的吸光度，然后從1.00減去每個(gè)測(cè)試雙份樣品的平均吸光度(SAVE)與對(duì)照的平均值(CAVE)的比，計(jì)算百分比抑制(％INH)。最后的數(shù)再乘100(％INH＝(1.00-SAVE/CAVE)×100)。通過(guò)濃度/百分抑制的對(duì)數(shù)曲線的線性回歸，確定獲得細(xì)胞增殖50％抑制的濃度(IC50)。IC50值也示于下表1中。
表1該表示出了本發(fā)明實(shí)施例的化合物在CDK4、CDK2和CDK1激酶檢測(cè)中的IC50值，以及還示出了基于細(xì)胞的(“MTT”)檢測(cè)的IC50值。
Nd是指“未測(cè)定”。
實(shí)施例139片劑制劑
**化合物A代表本發(fā)明的化合物。
制備程序1.將項(xiàng)目1、2和3在合適的混合器中混合15分鐘。
2.將步驟1的粉末混合物用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(項(xiàng)目4)制粒。
3.在50℃干燥步驟2的顆粒。
4.將步驟3的顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。
5.將項(xiàng)目5加入研磨后的步驟4的顆粒中，并混合3分鐘。
6.將步驟5的顆粒在合適的壓片機(jī)上壓片。
實(shí)施例140膠囊制劑
化合物A代表本發(fā)明的化合物。
制備方法1.將項(xiàng)目1、2和3在合適的混合器中混合15分鐘。
2.加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
3.填充到合適的膠囊內(nèi)。
實(shí)施例141注射液/乳劑制備
化合物A代表本發(fā)明的化合物。
制備方法1.將項(xiàng)目1溶于項(xiàng)目2中。
2.將項(xiàng)目3、4和5加入項(xiàng)目6并混合直至分散，然后均化。
3.將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中，并均化直至分散液透明。
4.無(wú)菌濾過(guò)0.2μm過(guò)濾器并填充到小瓶?jī)?nèi)。
實(shí)施例142注射液/乳劑制備
化合物A代表本發(fā)明的化合物。
制備方法1.將項(xiàng)目1溶于項(xiàng)目2中。
2.將項(xiàng)目3、4和5加入項(xiàng)目6并混合直至分散，然后均化。
3.將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中，并均化直至分散液澄清。
4.無(wú)菌濾過(guò)0.2μm過(guò)濾器并填充到小瓶?jī)?nèi)。
盡管通過(guò)參考特定的和優(yōu)選的實(shí)施方案舉例說(shuō)明了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)和本發(fā)明的實(shí)踐可以進(jìn)行各種變化和改進(jìn)。因此，本發(fā)明不限于前面的說(shuō)明，而由后附權(quán)利要求書(shū)及其等同來(lái)限定。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物 其中，n是0或1；R1和R2各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、CO2R5、SO2R6和COR6；或備選地，R1和R2可以形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子，所述的碳原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被OR6取代；R3選自H、低級(jí)烷基、O-低級(jí)烷基、鹵素、OH、CN、NO2和COOH；R4選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、O-低級(jí)烷基、鹵素、NO2、S-低級(jí)烷基、CF3、NR5R6、CONR7R8、CO2R6、OH和CN；或備選地，R3和R4，與它們之間來(lái)自R3和R4連接的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子和鍵一起，可以形成具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的5-7個(gè)環(huán)原子包含碳原子，所述的碳原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被C1-C4烷基和CO2R6取代；R4′是H或鹵素；R5和R6各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和被低級(jí)烷氧基、鹵素或CN取代的芳基；R7和R8各自獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、被OR5取代的低級(jí)烷基，和NR5R6；或備選地，基團(tuán)NR7R8可以形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，所述的環(huán)原子除了包含R7和R8連接的氮外，還包含碳環(huán)原子，所述的碳環(huán)原子任選被一個(gè)或兩個(gè)雜原子代替，并且所述的環(huán)原子任選被C1-C4烷基、COR6、CONR5R6或CO2R6取代；或其藥用鹽或酯。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、低級(jí)烷基和CO2R5。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自H、低級(jí)烷基和CO2R5。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2形成具有總共5-6個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、低級(jí)烷基和O-低級(jí)烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自H、低級(jí)烷基、鹵素和O-低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4形成具有總共5-6個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自H、低級(jí)烷基和環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自H、低級(jí)烷基和環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是H或低級(jí)烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R8是H或低級(jí)烷基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8形成具有總共5-6個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
14.權(quán)利要求1的化合物，選自{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例23){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例24){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例25){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例26){{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例27){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例28)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例29)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例30)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例31)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例32)。
15.權(quán)利要求1的化合物，選自[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例33)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例34){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例35){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例36){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例37){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例38){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例39){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例40){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例41){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例42)。
16.權(quán)利要求1的化合物，選自{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例43){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例44){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例45){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例46)4-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例47){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例48){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例50)4-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例51){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例52)。
17.權(quán)利要求1的化合物，選自{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例53)4-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例54)4-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-芐腈(實(shí)施例55)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例56)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例57)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例58)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例59)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例60)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例61)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例62)。
18.權(quán)利要求1的化合物，選自4-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸(實(shí)施例63)3-[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-芐腈(實(shí)施例64)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例65){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例66){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例67){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例68)[{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例69){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例70){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例71)3-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例72)。
19.權(quán)利要求1的化合物，選自{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例73){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例74){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例75){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例76){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例77){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例78)4-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苯甲酸(實(shí)施例79)3-{4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例80){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例81){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例82)。
20.權(quán)利要求1的化合物，選自{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例83){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例84){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(實(shí)施例85){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例86){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例87)3-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例88)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例89){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例90){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例91){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例92)。
21.權(quán)利要求1的化合物，選自5-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羥基-苯甲酰胺(實(shí)施例93)5-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羥基-苯甲酰胺(實(shí)施例94){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例96){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例97){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例98){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例99){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例100){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例101){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例102){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例103)。
22.權(quán)利要求1的化合物，選自3-{4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-芐腈(實(shí)施例104){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例105){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例106){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例107)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例108){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮(實(shí)施例109){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮(實(shí)施例110)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲苯基-甲酮(實(shí)施例111){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮，與氫溴酸的化合物(實(shí)施例112){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例113)。
23.權(quán)利要求1的化合物，選自{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例114){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例115){4-氨基-2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例116)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例117){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例118){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-環(huán)丙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例119){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-環(huán)丙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例120){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(實(shí)施例121){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例122){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羥基-3-丙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例123)。
24.權(quán)利要求1的化合物，選自6-(4-氨基-2-{4-[乙基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-羰基)-1-H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例124){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例132){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例133){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例134){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例135){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例136){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例137)。
25.權(quán)利要求1的化合物，選自{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例23){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例26)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例30)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧六環(huán)-6-基)-甲酮(實(shí)施例33)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例34){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例36){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基-甲酮(實(shí)施例43){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(實(shí)施例45){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羥基-苯基)-甲酮(實(shí)施例50){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例90){4-氨基-2-[4-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(實(shí)施例91)[4-氨基-2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(實(shí)施例117){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(實(shí)施例132)。
26.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其藥用鹽或酯，以及藥用載體或賦形劑。
27.權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其適宜于腸胃外給藥。
28.用于治療癌癥的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
29.用于治療實(shí)體瘤的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
30.用于治療乳腺、結(jié)腸、肺或前列腺腫瘤的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
31.一種治療實(shí)體乳腺或結(jié)腸腫瘤的方法，該方法包括給需要其治療的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備藥劑的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備用于治療癌癥的藥劑的用途。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備用于治療實(shí)體瘤的藥劑的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備用于治療乳腺、結(jié)腸、肺或前列腺腫瘤的藥劑的用途。
36.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括a)使式(A)的化合物 在式(B)化合物存在下反應(yīng)， b)將式(I)化合物從反應(yīng)混合物中分離；其中R1，R2，R3，R4和R4’具有權(quán)利要求1中給出的含義。
37.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括a)使式(C)的化合物 在式(B)化合物存在下反應(yīng)， b)將式(I)化合物從反應(yīng)混合物中分離；其中R1，R2，R3，R4和R4’具有權(quán)利要求1中給出的含義；并且 表示式(C)的化合物結(jié)合的樹(shù)脂。
38.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
論述了式(I)的新型二氨基噻唑類化合物。這些化合物選擇性地抑制Cdk4的活性，并且由此可以用于治療或控制癌癥，特別是治療或控制實(shí)體瘤。本發(fā)明還涉及含有這類化合物的藥物組合物，并且涉及治療或控制癌癥，最特別的是治療或控制乳腺、肺和結(jié)腸及前列腺腫瘤的方法。
文檔編號(hào)A61K31/427GK1942464SQ200580011762
公開(kāi)日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月20日
發(fā)明者丁清杰, 姜楠, 金慶植, A·J·勒韋伊, W·W·麥科馬斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司