專利名稱：遞送藥物至眼以治療后段疾病的方法和物品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及治療眼部病癥的方法和物品，具體的說，其涉及遞送藥物用于治療后段疾病。
背景技術(shù)：
眼的后段疾病，也被稱作眼后(back of eye，BOE)疾病，其包括年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)和血管視網(wǎng)膜病變等疾病。AMD經(jīng)常被分為兩種類型之一，或者是“濕”或者是“干”。盡管干AMD是最流行的，但濕型通常是更嚴(yán)重的并且能夠?qū)е率鳌Ｔ谝恍┣闆r下干型可以向濕型發(fā)展?，F(xiàn)有用于治療后段疾病的藥物，并且新藥物正在開發(fā)和試驗(yàn)中。然而，因?yàn)槎喾N原因，遞送藥物到后段可能是困難的、危險(xiǎn)的或痛苦的。
全身和局部(例如，通過滴眼劑)施用藥物用于治療后段眼病通常是不理想的。這些方法通常需要很高的藥物總劑量，因?yàn)榻?jīng)這些路徑遞送藥物到后段是低效的。這么高的劑量增加了成本并且也可能引起副作用比如局部炎癥或不利的全身性反應(yīng)。此外，對(duì)于很多局部治療，未知量的藥物很快的從眼中被沖刷掉，限制了治療的有效時(shí)間。因此，很難測(cè)量到達(dá)后段的藥物量并且在不同的對(duì)象中變化非常大。
“干眼”的特征在于眼中缺少水分和潤滑，例如，由于淚水產(chǎn)生不足或水分保持不足。癥狀包括眼部刺癢和燒灼感和在一些情況如果干眼沒有被治療角膜可能被破壞。對(duì)干眼的關(guān)注正逐漸增加并且在超過65歲的人群中特別明顯。干眼可以是暫時(shí)的或長期的并且可以伴隨有其它眼疾，比如后段疾病。干眼也可以是激素變化和/或自身免疫疾病的結(jié)果。干眼自身不是一種疾病，但它是疾病或其它病癥的信號(hào)。一些病癥經(jīng)常與干眼相聯(lián)系，包括，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Sjogren’s綜合征、干性角結(jié)膜炎、結(jié)膜干燥癥(xerophthalmia)、紅斑狼瘡、Grave’s病、糖尿病或硬皮病。
干眼治療典型地包括人工淚液或其它向眼添加水分的方法。也存在治療性處理，比如那些增加眼淚產(chǎn)生的方法，但是這些藥物的有效遞送與后段藥物存在同樣的問題。例如，這些藥物不能長時(shí)間以恒定劑量施用。
美國專利No.5,723,131描述了一種方法，其中去鐵胺(desferrioxamine)從接觸眼鏡(contact lens)中滲出進(jìn)入眼內(nèi)液(ocular fluid)中以預(yù)防眼內(nèi)液中細(xì)菌的生長。
長時(shí)間向眼連續(xù)施用藥物的持續(xù)釋放遞送裝置對(duì)治療后段疾病和干眼癥是理想的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療眼后段，例如玻璃體、視網(wǎng)膜(包括黃斑(macula))、脈絡(luò)膜、鞏膜和視神經(jīng)，的疾病的物品，比如水凝膠藥物遞送系統(tǒng)，以及制造和使用這種物品的方法。也包括治療干眼癥的物品和方法。所述物品可以包括基質(zhì)，比如水凝膠，其中一種或多種藥物從稀溶液例如水溶液被轉(zhuǎn)移到基質(zhì)中。當(dāng)與眼組織接觸時(shí)，藥物被動(dòng)的從水凝膠中轉(zhuǎn)移出以治療眼后段疾病或干眼癥。
在一個(gè)方面，提供用于治療后段眼病的物品，所述物品包括基質(zhì)和藥物，其中物品可以置于眼部并且藥物可以被動(dòng)的從物品中釋放。
在另一個(gè)方面，提供制造用于遞送藥物以治療眼后段疾病的物品的方法，所述方法包括提供符合人眼表面或可與之符合的基質(zhì)，并且吸收后段藥物進(jìn)入基質(zhì)。
在另一個(gè)方面，提供治療患有后段眼病或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的方法，所述方法包括提供含有基質(zhì)和藥物的物品，使物品與對(duì)象的眼接觸，并使藥物從物品轉(zhuǎn)運(yùn)到眼中。
在另一個(gè)方面，提供治療患有后段眼病或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯盟幬镉行Я康腣EGF配體，其基本由核酸組成。
在另一個(gè)方面，提供用于治療性處理干眼癥的物品，所述物品包括基質(zhì)和藥物，其中物品可以置于眼部并且藥物可以被動(dòng)的從物品中釋放。
在另一個(gè)方面，提供治療患有干眼癥或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的方法，所述方法包括提供包含基質(zhì)和干眼藥物的物品、使物品與對(duì)象的眼接觸并從物品釋放藥物。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從以下的附圖、說明和權(quán)利要求中將是顯而易見的。
在附圖中，圖1A和1B是來自未處理(1A)和處理(1B)樣品的視網(wǎng)膜組織的組織切片的顯微照片。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供了藥物遞送系統(tǒng)，其可以包括含有一種或多種用于治療后段疾病的藥物的水凝膠。從稀釋溶液進(jìn)入水凝膠的這種藥物允許被動(dòng)的釋放就獲得了所述的遞送系統(tǒng)。當(dāng)于眼接觸時(shí)，水溶膠遞送藥物。藥物的遞送持續(xù)超過一段延長的時(shí)間周期，其在周期性被淚水沖刷的眼中是特別的有用。這種持續(xù)的遞送可以加速治療進(jìn)程，同時(shí)避免了高濃度對(duì)比藥物局部遞送的潛在損害影響，例如，滴眼劑。藥物可以非全身性和用非滲透醫(yī)療裝置施用。
同樣，在一個(gè)方面，作為本發(fā)明特征的含有用于治療后段疾病的藥物的物品，其中可以被動(dòng)的釋放治療有效量的藥物來治療后段疾病。物品可以與眼接觸一段延長的時(shí)間周期，例如，多于一分鐘、多于一小時(shí)或超過一天。物品可以是任何能夠置于眼部或與眼接觸一段延長的時(shí)間周期的物質(zhì)。物品可以置于角膜和/或limbus和/或鞏膜。適合物品的物質(zhì)包括聚合物、水凝膠、聚合的水凝膠和接觸眼鏡物質(zhì)。優(yōu)選的物質(zhì)是親水物質(zhì)。
物品可以是能夠置于眼部的任何尺寸和，例如，具有的直徑可以大于或小于1mm、2mm、3mm、5mm或10mm。更大尺寸的物品通常具有更大的負(fù)載能力，其是物品以及它的組合物容積的代表性因素。它可以是透明的和任意形狀，盡管典型的物品主要是圓的。物品可以是任意厚度比如，例如，大于0.1mm，大于0.5mm或大于1mm。
在一些情況，物品可以原位溶解或分解。在其它實(shí)施方案中，物品可以不被降解和可以維持完整超過一天、大于一個(gè)月或大于一年。如果為了再使用用一種藥物或多種藥物重新加載物品，物品最好優(yōu)選不被降解的。超過一種的物品可以置于眼內(nèi)但是典型的單一物品是足夠遞送期望的藥物供應(yīng)量。
水凝膠物質(zhì)的實(shí)例包括甲基丙烯酸羥甲基酯、乙二醇、甲基丙烯酸二甲酯和甲基丙烯酸的四元共聚物。水凝膠的其它實(shí)例包括etafilcon A、vifilcon A、polymacon B、lidofilcon A或vasurfilcon A。此外，在制造過程中通過使用不同填充溶液(例如，磷酸鹽緩沖液和硼酸)配制的這些聚合物的變化物也包括在內(nèi)。水凝膠可以是離子或非離子的。在不同的實(shí)施方案中，藥物在周圍或現(xiàn)有條件下能夠被動(dòng)的釋放到眼環(huán)境中。在其它實(shí)施方案中，水凝膠可以制成接觸眼鏡，例如，可以校正視力的接觸眼鏡。這種接觸眼鏡可以校正視力的屈光度為+8.0到-8.0或者是平鏡。接觸眼鏡也可以具有8.0-9.0的基弧(base curve)。
本發(fā)明進(jìn)一步的特征在于制造水凝膠藥物遞送系統(tǒng)的方法，其使水凝膠，例如接觸眼鏡，置于含有本文中所描述的一種或多種藥物的溶液中，藥物可以被動(dòng)向水凝膠轉(zhuǎn)移。這種方法進(jìn)一步包括的步驟有在等滲鹽溶液中清洗水凝膠和置于溶液前使水凝膠部分脫水。溶液可以具有，例如，pH為6.9-7.4和藥物濃度為0.00001-10％。在一個(gè)實(shí)施方案中，水凝膠置于藥物溶液中至少30分鐘。
在另一方面，本發(fā)明的特征在于治療后段疾病的的方法。所述方法包括使本文中所述的水凝膠與眼接觸，其中一種藥物或多種藥物被動(dòng)的從水凝膠釋放以治療疾病。在不同實(shí)施方案中，后段疾病是在玻璃體、視網(wǎng)膜(例如，黃斑)、脈絡(luò)膜、鞏膜或視神經(jīng)中。水凝膠可以被動(dòng)釋放，例如，至少0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、10、15、20、50、75、100、250、500或1000μg的藥物，并且水凝膠可以與眼接觸至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15或24小時(shí)。治療后段疾病，例如黃斑變性，的方法可以進(jìn)一步包括使水凝膠與眼接觸前診斷后段疾病的步驟。
藥物實(shí)例和后段疾病在本文中描述。正如本文中所描述的，優(yōu)選藥物包括抗血管發(fā)生化合物用于治療黃斑變性。
正如本文中所用的，“外界條件”表示室溫和壓力或眼表面的溫度和壓力。
與眼“接觸”表示使物品置于眼表面?？梢栽谖锲泛脱劢M織(角膜)間有一層眼流體，例如鹽液、淚液或粘液。
“現(xiàn)有條件”表示在眼的原位。
“治療”表示為了預(yù)防、治愈、穩(wěn)定或改善的目的對(duì)患者進(jìn)行醫(yī)學(xué)上的治療。這個(gè)術(shù)語包括積極療法，也就是特定為了改善病癥的目的的治療；姑息療法，也就是設(shè)計(jì)用于緩解病癥而不是治愈疾病的治療；預(yù)防療法，也就是以預(yù)防疾病為目的的治療和支持療法，也就是補(bǔ)充另外特定用于改善疾病的療法的治療。術(shù)語“治療”也包括癥狀療法，也就是直接針對(duì)疾病的組成癥狀的治療。
“眼環(huán)境”表示眼周圍的組織，例如包括鞏膜、角膜和眼窩和后段的其它組織。
眼的“后段”包括，但不限于，玻璃體、視網(wǎng)膜(包括黃斑)、脈絡(luò)膜、鞏膜和視神經(jīng)。
后段疾病的實(shí)例包括，但不限于，視網(wǎng)膜脫落、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性(例如年齡相關(guān)的)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、眼內(nèi)炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、后段創(chuàng)傷、眼內(nèi)晶狀體相關(guān)后段并發(fā)癥、視網(wǎng)膜血管病、黃斑水腫、眼內(nèi)腫瘤、遺傳性視網(wǎng)膜變性、AIDS相關(guān)視網(wǎng)膜炎、后段眼色素層炎和具有視網(wǎng)膜表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病。對(duì)于本發(fā)明的目的，青光眼不是后段疾病。
干眼癥的實(shí)例包括，但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Sjogren綜合征、干燥性角結(jié)膜炎、眼干燥癥、紅斑狼瘡、Grave病、糖尿病或硬皮病。
所有在本發(fā)明中描述的百分?jǐn)?shù)都是重量比，除非同樣的具體說明。
后段疾病按照本發(fā)明治療的后段疾病包括，例如，視網(wǎng)膜脫落、新生血管、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性(例如年齡相關(guān)的)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、眼內(nèi)炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、后段創(chuàng)傷、眼內(nèi)晶狀體相關(guān)后段并發(fā)癥、視網(wǎng)膜血管病、黃斑水腫(例如糖尿病的)、眼內(nèi)腫瘤、視網(wǎng)膜變性(例如遺傳性)、血管視網(wǎng)膜病變、炎性視網(wǎng)膜疾病、AIDS相關(guān)視網(wǎng)膜炎、眼色素層炎和具有視網(wǎng)膜表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病。新生血管包括視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和玻璃體。被治療的視網(wǎng)膜新生血管能夠由糖尿病視網(wǎng)膜病變、靜脈阻塞、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、眼缺血或創(chuàng)傷引起。被治療的玻璃體新生血管能夠由糖尿病視網(wǎng)膜病變、靜脈阻塞、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫落、眼缺血或創(chuàng)傷引起。被治療的脈絡(luò)膜新生血管能夠由年齡相關(guān)的黃斑變性的視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下的紊亂、糖尿病黃斑水腫、擬眼組織胞漿菌病綜合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome)、近視性變性、血管樣條紋癥或眼創(chuàng)傷。其它后段疾病使本領(lǐng)域已知的。
藥物遞送系統(tǒng)在一方面，本發(fā)明涉及含有治療后段疾病藥物的物品，其中能夠被動(dòng)的釋放治療有效量的用于治療后段疾病的藥物。物品可以在延長的時(shí)間周期與眼接觸，例如，大于一分鐘、大于一小時(shí)或大于一天。物品可以是在延長的時(shí)間周期能夠置于眼部或與眼接觸的任意材料。適合的材料包括聚合物、水凝膠、聚合的水凝膠和接觸眼鏡。優(yōu)選的材料是親水性的。
以一個(gè)實(shí)施方案中，物品可以是水凝膠比如接觸眼鏡。正如本文中所描述的，水凝膠的治療方法也可以應(yīng)用能夠施用的其它物品，除非有不同的說明。在一類實(shí)施方案中，能夠使用傳統(tǒng)的軟接觸眼鏡，并且能夠是離子或非離子水凝膠，其含有10％-90％，例如，24％或37.5％-65％或75％重量比的水，并且具有適于對(duì)象的基弧，例如8.0-9.0。接觸眼鏡也可以具有校正視力的功能，例如，屈光度為+8.0到-8.0。水凝膠接觸眼鏡材料的實(shí)例包括etafilcon A、vifilcon A、polymacon B、lidofilcon A或vasurfilcon A，和甲基丙烯酸羥甲基酯、乙二醇、甲基丙烯酸二甲酯和甲基丙烯酸的四元共聚物。這些材料也可以以其它物理形式應(yīng)用。其它適合的水凝膠材料對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。水凝膠可以是不溶解的，可以在體內(nèi)超過一段時(shí)間，例如，超過一天、一周、一個(gè)月、六個(gè)月或一年或更長的時(shí)間是可吸收的(例如，溶解或分解)，或可以是部分可溶的和部分不溶的。藥物被動(dòng)的被釋放，例如，通過浸溶出水凝膠、通過從水凝膠解吸或通過水凝膠的溶解釋放?？扇懿牧系膶?shí)例包括三亞甲基碳酸酯和聚乙醇酸的共聚物(例如Maxon)、polyglactin 910(例如，Vicryl)、葡糖酸鹽/酯(例如，Monosyn)、聚-對(duì)-二氧雜環(huán)己酮(例如，Monoplus)、聚乙醇酸(例如，Safil)、polyglycolic acid felt(例如，Neoveil)、聚-4-羥基丁酸酯、聚(L-丙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的復(fù)合物、乙二醇甲基丙烯酸酯、聚-DL-丙交酯或Primacryl(Johnson & Johnson，例如，Craniosorb AFS)。部分可溶解或分解材料的實(shí)例包括氧化再生纖維素的復(fù)合物網(wǎng)狀物、聚丙烯和二氧雜環(huán)己酮(例如，Proceed Mesh from Ethicon)或聚丙烯(prolene)和poligelcaprone(Monocryl)的網(wǎng)狀物(例如，Ultrapro from Ethicon)。
藥物遞送系統(tǒng)可以通過使水凝膠部分脫水產(chǎn)生(或等量的部分含水水凝膠)。脫水步驟去除水凝膠中，例如，大約5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％或75％的水。脫水可以通過，例如，使水凝膠處在周圍環(huán)境或濕度控制空氣中、使水凝膠加熱特定一段時(shí)間或向水凝膠吹干燥氣，比如N2。在一個(gè)實(shí)施方案中，脫水前用生理(等滲)鹽水飽和水凝膠。然后部分脫水的水凝膠用藥物稀釋液，例如pH 6.9-7.4，浸泡至少30分鐘。在某個(gè)實(shí)施方案中，藥物從非水溶劑，例如，二甲亞砜轉(zhuǎn)移到接觸眼鏡中，用于病人前其可以至少部分去除和與水溶液調(diào)換。水凝膠也可以在藥溶液中浸泡至少1小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)或24小時(shí)。進(jìn)入水凝膠的藥物濃度典型的是0.000001、0.000005、0.00001、0.00005、0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、50、75、100、250、500或1000μg/mL。也可以應(yīng)用更高的濃度，例如，減少浸泡時(shí)間。藥物通常被動(dòng)的被轉(zhuǎn)移到水凝膠中。這種轉(zhuǎn)移在藥物存在條件下至少可以部分的通過使水凝膠再水化而發(fā)生。藥物擴(kuò)散進(jìn)入水凝膠中的水或聚合物也可以發(fā)生。在可選擇實(shí)施方案中，全水化或全脫水的水凝膠置于浸泡液中以獲得藥用水凝膠。在一些實(shí)施方案中，可以加強(qiáng)一種或多種藥物轉(zhuǎn)移進(jìn)入水凝膠或其它物品，例如，加熱、搖動(dòng)或應(yīng)用超聲。
理想的是，轉(zhuǎn)移到水凝膠的藥物的濃度通?；旧媳冉菟z的溶液的濃度低。例如，水凝膠中藥物的濃度至少比浸泡溶液的濃度低2×、5×或10×。然而，一些藥物對(duì)水凝膠比對(duì)浸泡液有更高的親合力，并且這種水凝膠比浸泡其的溶液有更高的藥物濃度，例如，至少高2×、5×或10×。水凝膠的含水量和類型、時(shí)間和條件，例如，浸泡溫度、浸泡液的組成(例如，離子強(qiáng)度和pH)，和應(yīng)用的藥物類型也可以影響藥物遞送系統(tǒng)中的藥物濃度。因?yàn)樗z的含水量也可以幫助確定水凝膠中的藥物總量，以它的變化可以控制釋放到組織中的藥物量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過常規(guī)試驗(yàn)獲得含有特定量藥物的水凝膠。影響選定加載量的一些因素是期望的給藥比率、藥物原位釋放比率和水凝膠與對(duì)象眼的期望接觸時(shí)間。
在一些實(shí)施方案中藥物化合物可以不經(jīng)全身和/或經(jīng)玻璃體內(nèi)注射而施用是非常引人注目的。在一些例子中，藥物可以經(jīng)眼的淋巴系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)吸收。然而，因?yàn)閟inal cavity被血腦屏障(BBB)保護(hù)，所以藥物可以與對(duì)象身體的其它部分保持分離?；衔锟梢詮乃z進(jìn)入沖洗眼的眼流體中并且從那可以進(jìn)入眼，例如，穿越角膜或鞏膜或經(jīng)sinal cavity的轉(zhuǎn)運(yùn)。從玻璃體或sinal cavity，藥物可以到達(dá)它位于后段的靶位，例如，視網(wǎng)膜。這些遞送路徑有助于降低所試藥物的稀釋量以及藥物到達(dá)目標(biāo)靶位，例如，禍端或其部分，的時(shí)間。作為結(jié)果，如果全身施用已經(jīng)被分解或降解的藥物可以以低劑量施用并且不需要為了獲得生理上的穩(wěn)定性而改變其形式。
治療后段疾病的藥物任何治療后段疾病的藥物都可以包括在本文所描述的藥物遞送系統(tǒng)中。藥物類別包括抗感染劑(例如，抗體、抗細(xì)菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)；止痛劑、麻醉劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、類固醇或非類固醇消炎劑、減充血?jiǎng)?、抗氧化劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑、血管發(fā)生抑制劑、抗代謝物、纖溶劑、神經(jīng)保護(hù)藥、血管生成抑制性類固醇、瞳孔放大劑、睫狀肌麻痹瞳孔放大劑、縮瞳劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、抗凝劑、抗癌劑、反義劑、免疫調(diào)節(jié)劑、碳酸酐酶抑制劑、整合素拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑、分化調(diào)節(jié)劑、擬交感神經(jīng)劑、VEGF拮抗劑、免疫抑制劑或其組合或前藥。本領(lǐng)域已知的其它適合藥物。
藥物的實(shí)例包括17-乙炔雌二醇、2-乙氧基-6-肟-雌二醇、2-羥基雌酮、2-丙烯基-雌二醇、2-丙炔基-雌二醇、4，9(11)-孕甾二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮、4，9(11)-孕甾二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-乙酸酯、4-甲氧基雌二醇、5-氟尿嘧啶、6-甘露糖磷酸、乙酰唑胺、醋磺己脲、乙酰膽堿酯酶抑制劑、阿昔洛韋、腎上腺皮質(zhì)甾類、亞德里亞霉素、阿地流津、醛糖還原酶抑制劑、烷基化劑包括環(huán)磷酰胺、α-生育酚、阿米斯丁、兩性霉素B、阿那曲唑、乙酸阿奈可他、血管抑制性甾醇、血管抑素、安他心、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、細(xì)胞因子的抗體、抗凝血activase、抗巨細(xì)胞病毒劑、抗纖維蛋白原、抗新生蛋白、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿替洛爾、硫酸阿托品、氮胞苷、硫唑嘌呤、AZT、桿菌肽、桿菌肽、倍他米松、倍他洛爾、貝沙羅汀(bexarotene)、博來霉素、白消安、鈣通道拮抗劑(例如，imodipine、地爾硫)、卡培他濱、卡巴膽堿、卡莫司汀、頭孢菌素類抗生素、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯苯那敏、氯磺丙脲、金霉素、秋水仙堿、環(huán)加氧酶II抑制劑、環(huán)噴托酯、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、環(huán)孢素A、阿糖胞苷、細(xì)胞松弛素B、細(xì)胞因子、達(dá)卡巴嗪、放線菌素、柔紅霉素、地美溴胺、地塞米松、乙酰唑胺、雙氯非那胺、地達(dá)諾新、二羥基硫辛酸、異二丙氟磷酸、多西他賽、棘球白素樣脂酰肽類抗生素、碘乙膦硫膽堿、依利羅地、內(nèi)皮抑制素、腎上腺素、鹽酸表阿霉素、紅霉素、促紅細(xì)胞生成素、水楊酸毒扁豆堿、雌二醇、雌莫司汀、依那西普、炔孕酮、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依曲替酯、優(yōu)卡托品、exemestrane、泛昔洛韋、纖溶酶、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟輕松、氟氫縮松、fluoroquinolone、氟羥甲蕈酮、氟利坦、foscamet、煙曲霉素類似物、夫西地酸、更昔洛韋、鹽酸吉西他濱、gemtuzumabozogamicin、慶大霉素、格列吡嗪、谷胱苷肽、格列本脲、性瑞林、短桿菌肽、熱休克蛋白、肝素、herbimycon A、后馬托品、人化抗IL-2受體mAb(Daclizumab)、氫化可的松、羥苯丙胺、羥基脲、碘苷、異環(huán)磷酰胺、基于依咪唑的抗真菌劑、胰島素、干擾素α-2a、干擾素γ、干擾素、白介素-2、鹽酸依立替康、酮康唑、來氟洛米、來曲唑、抑那通、左旋咪唑、利多卡因、抗真菌的脂類制劑、liposomalamphotericin B、羅氮芥、大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白抑制劑、甲羥孕酮、孕激素、馬爾法蘭、美金剛胺、巰嘌呤、甲氫龍、金屬(例如，鈷、銅)、美沙吡林、甲醋唑胺、甲氨蝶呤、甲基潑尼松龍、米諾環(huán)素、絲裂霉素、曼托坦、鹽酸米托蒽醌、單和多克隆抗體、胞壁?；摹狈铀狨?、萘甲唑林、新霉素、奈帕芬胺、神經(jīng)免疫親和素配體、神經(jīng)營養(yǎng)性受體(Aktkinase)、神經(jīng)托品、煙酰胺(維生素B3)、尼莫地平、呋喃西林、氮芥、亞硝基脲、異炔諾酮、NOS抑制劑、奧丹西隆、oprelvekin、oraptamers、土霉素、紫杉醇、噴司他丁、非尼拉敏、去氧腎上腺素、碘磷靈、匹羅卡品、哌泊溴烷、血小板因子4、鉑配位復(fù)合物(比如順鉑和卡鉑)、普卡霉素、多粘菌素、潑尼松龍、潑尼松、甲基芐肼、他克莫司、苯吡丙胺、前列腺素、精蛋白、蛋白酶和整合酶抑制劑、新安替根、瑞帕霉素、利巴韋林、雙甲丙酰龍、利妥布瑪、沙格莫丁、東茛菪堿、丙酸鈉、鏈脲霉素、琥珀酸、乙?；前贰⒒前芳锥?、磺胺類藥、suofoxazole、超氧化物歧化酶、蘇拉明、他莫昔芬、泰莫佐羅、替尼泊昔、四環(huán)素、四氫唑啉、沙立度胺、巰基鳥嘌呤、胸腺噴丁、甲狀腺激素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、鹽酸托撲替堪、托瑞米芬檸檬酸酯、轉(zhuǎn)化因子β2、司徒曼布、去炎松、三唑抗真菌劑、三氟尿苷、曲普瑞林、膦甲酸三鈉、托吡卡胺、腫瘤壞死因子、尿嘧啶芥、戊柔比星、VEGF拮抗劑(例如，VEGF抗體和VEGF抗轉(zhuǎn)錄劑)、阿糖腺苷、長春堿、長春新堿、長春地辛、維生素B12類似物和沃利康唑、progranulin、rostaporfin、taporfin sodium、MIR-1(Occulogix)、Sirna-027(Sirna Therapeutics Inc.)F200(Protein Design Labs Inc)、Cand5(Acuity Pharmaceuticals)、H8(CancervaxCorporation)、RetinoStat(Oxford Biomedica PLC)、血管緊張素II抑制劑(Genomed，Inc.)、AK-1003(Akorn，Inc.)、NX1838(Gilead Sciences Inc.)、DL-8234(Daiichi Pharmaceutical Co.Ltd.)、Envision TD(Control Delivery Systems，Inc.)和AMD Fab(Hoffmann-LaRoche)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物是抗血管發(fā)生化合物，例如，用于治療黃斑變性?？寡馨l(fā)生化合物可以通過任何的機(jī)制發(fā)揮它們的作用，包括金屬蛋白酶抑制劑、單克隆抗體(例如，抗整合素或抗VEGF抗體)、鈣通道抑制劑、血管靶向劑、四環(huán)素衍生物、PKC抑制劑、IP-10正調(diào)節(jié)物、生長因子拮抗劑、PDGF拮抗劑、VEGF拮抗劑、細(xì)胞毒劑、抗增殖劑或鈉或鈣通道阻滯劑。抗血管發(fā)生化合物的實(shí)例包括2-甲氧雌二醇(PANZEM)(EntreMed)、A6、ABT-510、ABX-IL8(Abgenix)、actimid、Ad5FGF-4(Collateral Therapeutics)、AG3340(Agouron Pharmaceuticals Inc.Lajolla，CA)、α5β1整合素抗體、AMG001(AnGes/Daichi Pharmaceuticals)、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Retaane，Alcon)、angiocol、angiogenix(EndovascLtd)、血管抑素(EntreMed)、angiozyme、抗血管發(fā)生的抗凝血酶3(GenzymeMolecular Oncology)、抗VEGF(Genentech)、抗VEGF Mab、aplidine、aptosyn、ATN-161、avastin(bevacizumab)、AVE8062A、Bay 12-9566(Bayer Corp.WestHaven，CT)、benefin、BioBypass CAD(VEGF-121)(GenVec)、MS275291、CAI(羰基-酰胺基咪唑)、carboxymidotriazole、CC 4047(Celgene)、CC 5013(Celgene)、CC7085、CDC 801(Celgene)、塞來昔布(Celecoxib)、CEP-7055、CGP-41251/PKC412、西侖吉肽(cilengitide)、CM101(Carbomed Brentwood，TN)、col-3(CollaGenex Pharmaceuticals Inc.Newton，PA)、combretastatin、combretastatinA4P(Oxigene/Bristol-Myers Squibb)、CP-547、632、CP-564、959、Del-1(VLTS-589)(Valentis)、右丙亞胺、didemnin B、DMXAA、EMD 121974、內(nèi)皮抑素(EntreMed)、FGF(AGENT 3)(Berlex(Krannert Institute ofCardiology))、flavopiridol、GBC-100、染料木黃酮濃縮多糖、綠茶提取物、HIF-1α(Genzyme)、人絨膜促性腺激素、IM862、INGN 201、干擾素α-2a、白介素12、易瑞沙(iressa)、ISV-120、LY317615、LY-333531(Eli Lilly and Company)、Mab huJ591-DOTA-90 Yttrium(90Y)、馬馬司他(BritishBiotech Inc.Annapolis.MD)、Medi-522、metaret(suramin)、neoretna、neovastat(Aeternal Laboratories)、NM-3、Npe6、NV1FGF(Gencell/Aventis)、奧曲肽(octreotide)、奧替普拉、泰素(例如，紫杉醇(taxol)、多西紫杉或紫杉醇(paxene))、哌加他尼鈉(Eyetech)、青霉胺、戊聚糖多硫酸酯、PI-88、prinomastat(AgouronPharmaceuticals)、PSK、psorvastat、PTK787/ZK222584、ranibizumab(Lucentis，Genentech)、丙亞胺、replistatatin(血小板因子4)、revimid、RhuMab、Ro317453、鯊胺(Magainin Pharmaceuticals，Inc.Plymouth Meeting，PA)、SU101(Sugen Inc.Redwood City，CA)、SU11248、SU5416(Sugen)、SU6668(Sugen)、他莫昔芬、tecogalan sodium、temptostatin、tetrathiomol、tetrathiomolybdate、沙立度胺(EntreMed Inc.，Rockville，MD)、沙利度胺、TNP-470(TAP Pharmaceuticals Inc.Deerfield，WI)、UCN-01、VEGF(Genetech Inc.South San Francisco，CA)、VEGFtrap、羅非克西、vitaxin(Ixsys Inc.San Diego，CA)、vitaxin-2(MedImmune)、ZD6126或ZD6474。另外在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的和適于在本文中描述的組合物和方法中應(yīng)用的抗血管發(fā)生化合物包括血管抑素(纖溶酶原片段)、金屬蛋白抑制劑(TIMPs)、抗血管發(fā)生的抗凝血酶III(aaATIII)、色素上皮衍生因子(PEDF)、癌抑素、胎盤核糖核酸酶抑制劑、軟骨衍生抑制劑(CDI)、纖溶酶原激活劑抑制劑、CD59互補(bǔ)片段、血小板因子4(PF4)、內(nèi)皮抑制素(膠原XVIII片段)、催乳素16kD片段、纖連蛋白片段、增殖素相關(guān)蛋白、gro-β、視黃醇類、肝素酶、四氫皮質(zhì)醇-S、肝素六聚糖片段、血小板反應(yīng)蛋白-1、人絨膜促性腺激素(hCG)、轉(zhuǎn)化生長因子-β、干擾素α/β/γ、tumistatin、干擾素誘導(dǎo)蛋白(IP-10)、vasculostatin、白介素-12(IL-12)、血管形成抑制素(鈣網(wǎng)蛋白)、Kringle 5(纖溶酶原片段)、angioarrestin、2-甲氧基雌二醇、angioarrestin或2-甲氧基雌二醇。此外，在體內(nèi)抑制、阻滯或拮抗以下種類血管發(fā)生活性的化合物可以在本文中描述的方法和組合物中應(yīng)用血管發(fā)生素、胎盤生長因子、血管生成素-1、血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(PD-ECGF)、Del-1、血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)、成纖維細(xì)胞生長因子酸類(aFGF)和堿類(bFGF)、多營養(yǎng)因子(PTN)、卵泡抑素、增殖素、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)/分散因子(SF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、白介素-8、腫瘤壞死因子-α、瘦素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)/血管通透性因子(VPF)、中期因子、rogranulin、rostaporfin、taporfin sodium、MIR-1(Occulogix)、Sirna-027(Sirna Therapeutics Inc.)、F200(Protein Design LabsInc)、Cand5(Acuity，Pharmaceuticals)、H8(Cancervax Corporation)、RetinoStat(Oxford Biomedica PLC)、血管緊張素II抑制劑(Genomed，Inc.)、AK-1003(Akorn，Inc.)、NX1838(Gilead Sciences Inc.)、DL-8234(Daiichi Pharmaceutical Co.Ltd.)、Envision TD(Control Delivery Systems，Inc.)和AMD Fab(Hoffmann-LaRoche)。
用于治療后段疾病的一些藥物可以是眼血管新生的抑制劑?？梢酝ㄟ^阻滯或調(diào)控大量的路徑產(chǎn)生抑制作用。這些機(jī)制可以是細(xì)胞間的或細(xì)胞內(nèi)的。例如，膜結(jié)合酪氨酸激酶受體VEGFR-1和VEGFR-2可以被VEGF激發(fā)以導(dǎo)致胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活化并且導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。例如，治療后段疾病的藥物可以隔離和/或中和VEGF或阻滯VEGFR-2。例如，這些藥物包括VEGF-中和寡核苷酸適體比如pegaptanib、人化抗VEGF單克隆抗體片段，比如ranibizumab、受體類似物比如sFlt-1、和免疫球蛋白受體融合蛋白。酪氨酸信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制劑或用干擾RNA降解VEGF信使RAN可以作為其它的藥物。見van Wijngaarden et al，JAMA，March 23/30 2005，vol.293，No.12，pp 1509-1513。
在一些實(shí)施方案中，被釋放的藥物可以是或可以包括核酸。核酸可以是，例如，RNA和/或DNA和可以是單或雙鏈。核酸成分可以包括任意數(shù)量的堿基對(duì)，例如，1-100、1-1000、1-10000、1-100000或1-1000000堿基對(duì)。核酸可以降低或延遲血管發(fā)生和可以通過與負(fù)責(zé)啟動(dòng)血管發(fā)生受體位點(diǎn)結(jié)合或阻滯來發(fā)揮作用。例如，化合物可以是VEGF的反以拮抗劑RNA序列?；衔锟梢耘c拮抗劑上的特異性的受體位點(diǎn)反應(yīng)。
在其它實(shí)施方案中，藥物可以是阻斷代謝路徑，例如，負(fù)責(zé)視網(wǎng)膜上新生血管侵蝕的代謝路徑，的化合物。其可以包括阻斷后段中酶反應(yīng)的路徑，比如出現(xiàn)在糖尿病視網(wǎng)膜病變中。核酸化合物可以是細(xì)胞內(nèi)的或細(xì)胞間的。在不同的實(shí)施方案中，反義化合物可以與細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的分子反應(yīng)。
在一組實(shí)施方案中，物品可以用來引入針對(duì)后段疾病的藥物，其中藥物是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)配體或配體絡(luò)合物。配體或配體絡(luò)合物可以包括任何VEGF配體何配體絡(luò)合物，比如，例如，那些在美國專利No.6,051,698中公開的，由此其作為參考整合在本文中。這些核酸抗血管發(fā)生化合物已經(jīng)顯示出可有效治療，例如，黃斑變性。這些化合物(MACUGEN化合物)和它們的衍生物可以在延長的時(shí)間周期(例如，大于1小時(shí))從與眼接觸的，特別是與角膜接觸的物品中直接釋放。
因?yàn)榛衔锟梢栽谘娱L的時(shí)間從物品，例如，接觸眼鏡中被動(dòng)的釋放，所以在一些實(shí)施方案中化合物不需要衍化并且可以基本上由核酸組成。例如，化合物可以避免氟基團(tuán)比如2’氟基團(tuán)、可以避免另外的2’氨基修飾和可以避免2’氧甲基的修飾?；衔镆部梢园ɑ虮苊飧叻肿恿炕蛴H脂性化合物，例如，其可以在體內(nèi)影響化合物的穩(wěn)定性?；衔锟梢曰蚩梢圆话ň蹃喭榛己?或聚乙二醇成分。正如本文中描述的施用方法可以提供，例如，在延長時(shí)間周期直接對(duì)眼施用穩(wěn)定濃度的藥物，一些實(shí)施方案去除或減少為了體內(nèi)化合物的穩(wěn)定性而需要的改變。正如核酸通常是水可溶和可溶在等滲鹽溶液中，這些化合物可以通過，例如，擴(kuò)散被轉(zhuǎn)移到物品中比如親水性接觸眼鏡，或者作為水溶液的成分跨越滲透梯度溶入晶狀體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)或肽，比如抗血管發(fā)生的蛋白質(zhì)或肽，可以通過物品比如接觸眼鏡遞送到后段。蛋白可以是抗體或抗體片段。例如，另一個(gè)可以全身應(yīng)用的藥物是來自Genentech的LUCENTIS(rhuFab V2)，其被認(rèn)為是抗VEGF抗體的片段。
藥物可以與適于提供持續(xù)釋放藥物的藥用可接受載體摻和。載體的實(shí)例包括與藥物以電穩(wěn)態(tài)的、化學(xué)的或通過包載可逆連接的乳劑、懸浮液、聚合的基質(zhì)、納米顆粒、微球體、微膠囊、微顆粒、脂質(zhì)體、脂球體、水凝膠、鹽和聚合物。藥用可接受載體也可以包括透鞏膜擴(kuò)散促進(jìn)劑，比如二甲基亞砜、乙醇、二甲基甲酰胺、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、油酸、肉豆蔻酸異丙酯、非質(zhì)子極性溶劑、質(zhì)子極性溶劑、類固醇、糖、聚合物、小分子、帶電小分子、脂質(zhì)、肽、蛋白質(zhì)和表面活性劑。在其它實(shí)施方案中，藥物基本可以不用載體比如納米顆粒。
在一些實(shí)施方案中，防腐劑的應(yīng)用是不理想的因?yàn)樗鼈兛梢砸圆怀杀壤母邼舛绒D(zhuǎn)移到水凝膠并且引起細(xì)胞毒性。
用來確定是否藥物可以經(jīng)接觸眼鏡或類似物遞送的一個(gè)篩選試驗(yàn)實(shí)施例是檢測(cè)藥物確定它在水凝膠中的溶解度。候選藥物應(yīng)該展示充分的水溶解度以分散進(jìn)入親水性的接觸眼鏡和之后從接觸眼鏡擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移到眼流體。藥物在一定水平上應(yīng)該是可溶的，以允許其向接觸眼鏡加載對(duì)對(duì)象可以充分產(chǎn)生作用的濃度。例如，如果特定的接觸眼鏡可以容納100μL的溶液和如果候選藥物的目標(biāo)加載水平是每透鏡5毫微克，那么藥物的溶解度應(yīng)該至少是5ng/100μL或50ng/mL。
如果候選藥物不能滿足這些溶解度的要求，它可以被衍生以改變它的溶解度?？蛇x擇的，表面活性劑和/或其它溶解度增強(qiáng)劑可以用來改善藥物的溶解度。
其它可以用來評(píng)估藥物的攝取和釋放的技術(shù)可以用于物品，比如透鏡，和藥物，然后使用HPLC評(píng)估物品的攝取和釋放量。例如，用候選藥物加載透鏡可以使其置于溶液中比如在外界條件下的人造淚流體。一段固定時(shí)間后，例如，一小時(shí)，流體樣品可以通過HPLC分析以確定已經(jīng)浸入溶液的藥物量。然后，提供新鮮的溶液和在之后的時(shí)間可以分析另外的樣品，并形成表明藥物在特定時(shí)間間隔藥物釋放量的弧度。從這種數(shù)據(jù)，一個(gè)本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠確定最高給藥期、總給藥率和加載的透鏡的預(yù)期使用期。然后可以使用這種信息，例如，以獲得透鏡的加載目標(biāo)和對(duì)象的佩戴程序。也可以通過所用特定藥物的用途評(píng)估透鏡類型。
相似的，可以通過使透鏡置于藥物溶液中并且經(jīng)周期取樣監(jiān)測(cè)溶液中剩余藥物量來評(píng)估透鏡的攝取量。溶液中藥物濃度的任何減少可以假定已經(jīng)被透鏡吸收。這種信息可以用來確定，例如，用藥物加載透鏡的濃度和時(shí)間。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，物品，例如接觸眼鏡，可以用于遞送有效治療“干眼”或“干眼綜合征”的藥物。傳統(tǒng)上，已經(jīng)施用人造淚液來治療干眼。盡管這種治療可以減輕綜合征和改善患者的舒適度，人造淚液不能治療癥狀自身的病因，也就是，對(duì)象淚流體的產(chǎn)生不足。最近，幾種藥物已經(jīng)顯示可有效治療干眼。本文中描述的方法提供了理想遞送干眼藥的方法，因?yàn)樗幬锟梢灾苯酉蚰繕?biāo)提供和在預(yù)定時(shí)間周期以選定濃度施用。例如，干眼藥可以經(jīng)親水性接觸眼鏡遞送。透鏡可以加載1微克藥物和一定比例的藥物，例如，＞50％、＞75％或＞90％，可以在超過24小時(shí)的周期向眼遞送。從透鏡遞送藥物后，透鏡可以用新透鏡取代或可以用藥物重新加載透鏡。
在一些實(shí)施方案中，通過透鏡向不與透鏡接觸的眼的部分遞送活性治療藥物是非常有意義的。在這個(gè)方法中，藥物在不直接與透鏡接觸的部位發(fā)揮作用。例如，這可以用來增加對(duì)象淚液的產(chǎn)生，而不是簡單的取代缺少的淚流體。這是與設(shè)計(jì)用來改善眼佩戴接觸眼鏡感覺的物質(zhì)，比如潤滑劑，例如，礦脂或PEG，的對(duì)比。
物品，例如透鏡，也可以用來同時(shí)遞送兩種或更多種藥物。例如，干眼藥可以與用于后段病癥的藥物共同施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩種或更多種干眼藥可以共同施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，核酸可以與蛋白質(zhì)或多肽共同施用。
經(jīng)物品比如接觸眼鏡施用干眼藥也可以通過降低因蒸發(fā)引起的水分損失來改善干眼癥狀。通過在眼表面和空氣間形成屏障，眼表面暴露于空氣中的面積量被減少，其導(dǎo)致蒸發(fā)損失的降低。因此，物品可以遞送干眼藥以及減少水分的損失。
任一能夠加載到透鏡中或其上的干眼藥可以使用這種技術(shù)遞送。對(duì)所述系統(tǒng)可以有用的一些治療性藥物包括RESTASIS(環(huán)孢素眼用乳劑)、Diquafosol和其鹽、雷巴米特、OPC-12759，ELIDEL、吡美莫司眼用懸浮劑、15-HETE、羥基二十酸四烯酸、依卡倍特鈉、前列腺素、煙乙酰膽堿受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑。這些化合物描述于美國專利Nos.4,753,945、6,277,855、6,566,398、6,645,978、6,645,994、6,659,985中，并且其作為參考整合于本文中。
其它幫助緩解干眼和對(duì)本發(fā)明有用的藥物包括，例如，聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇400蓖麻油乳劑、羰基甲基纖維素鈉、丙二醇、羥丙基瓜爾膠、羰甲基纖維素鈉、白礦脂、礦物油、葡聚糖70、甘油、羥丙甲纖維素。其它一些可以幫助治療干眼的物質(zhì)有亞麻油和魚油、ω3和ω6脂肪酸、葉黃素和櫻草油。
治療方法為治療后段疾病或干眼病癥，本發(fā)明的水凝膠與個(gè)體的眼流體接觸。水凝膠可以在開或閉眼周期中應(yīng)用。當(dāng)物品制成接觸眼鏡時(shí)，為了遞送藥物透鏡可以簡單的置于眼中。水凝膠也可以作為繃帶的一部分或粘附(例如，通過膠粘劑或縫線)到眼部。如果水凝膠內(nèi)置于患者中，有優(yōu)勢(shì)的水凝膠是生物可降解的。透鏡佩戴的時(shí)間周期可以取決于期望的治療水平或透鏡中的藥物量?？梢钥紤]水凝膠是一次性的和可以在特定的時(shí)間周期后被替代，例如，至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15或24小時(shí)?？蛇x擇的，藥物量已經(jīng)耗盡的水凝膠可以通過再次在藥物溶液中浸泡水凝膠循環(huán)再利用。
本文中所述的治療方法能夠在比凝膠或滴劑存留時(shí)間更長的時(shí)間釋放藥物到患者的眼環(huán)境。此外，因?yàn)閺乃z中的釋放率比滴劑或凝膠更容易控制，在目標(biāo)中的藥物濃度在一段時(shí)間是更連貫的。這種系統(tǒng)的便利性和簡單性在一些情況下可以增加患者對(duì)治療的依從。
在某一實(shí)施方案中，至少可以從水凝膠釋放0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、50、75、100、200、500、750或1000μg的藥物。這種遞送可以通過被動(dòng)轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)并且讓藥物釋放進(jìn)入眼流體中。靶位上，例如視網(wǎng)膜或玻璃體，的藥物濃度可以維持在+/-50％、+/-25或+/-10％的選定水平。本發(fā)明的應(yīng)用也可以比傳統(tǒng)的方法使用更少的應(yīng)用程序?qū)颊哌M(jìn)行治療。此外，因?yàn)楫?dāng)眼睛產(chǎn)生淚液時(shí)，釋放的藥物從應(yīng)用位點(diǎn)被沖走，以致引起藥物從水凝膠擴(kuò)散出的相關(guān)速率增加，所以與釋放藥物進(jìn)入固定體積的流體相比，藥物以更快的速率從水凝膠釋放。流體比如淚液的再補(bǔ)充作用也可以有效增加藥物擴(kuò)散進(jìn)入流體的速率并導(dǎo)致更早的發(fā)揮療效。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物將滲入眼組織和移行進(jìn)入含水的眼液中。經(jīng)過一段時(shí)間，藥物濃度將增加以致于眼后段的眼組織開始與藥物接觸。藥物可以對(duì)在藥物施用時(shí)或前存在的其它類型的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞或組織發(fā)揮作用。
實(shí)施例為了舉例說明使用水凝膠遞送藥物到后段的能力，設(shè)計(jì)了一個(gè)試驗(yàn)并使用接觸眼鏡向視網(wǎng)膜提供藥物。每個(gè)新西蘭白兔的眼鏡用VEGF處理，接著用潑尼松龍?zhí)幚硪粋€(gè)眼鏡，留下另一個(gè)眼鏡作為對(duì)照。已知VEGF導(dǎo)致視網(wǎng)膜的水腫并且已知潑尼松龍干擾這種機(jī)制。接觸眼鏡是高水離子聚合物透鏡(SOFTLENS 66，Bausch and Lomb，Rocheser，NY)，其含水量約為66％。每個(gè)鏡片的直徑大約13mm。
透鏡制備-按照標(biāo)準(zhǔn)制造方法使透鏡脫水。在室溫，透鏡在1mg/mL的VEGF(Sigma)水溶液中浸泡12小時(shí)。然后，為了用藥物加載透鏡，在室溫，相似的透鏡在1mg/mL的潑尼松龍水溶液中浸泡12小時(shí)。
使含有VEGF的透鏡在閉眼期置于每個(gè)眼的角膜上4小時(shí)。去除這些透鏡后，隨后加載潑尼松龍的透鏡在閉眼期置于左眼中4個(gè)小時(shí)。右眼沒有用潑尼松龍?zhí)幚怼?br>
48小時(shí)內(nèi)，從每個(gè)眼中分別采集視網(wǎng)膜并制備使用Lee’s染色的橫切面玻片。各自視網(wǎng)膜的顯微照片(400×)見圖1A和1B。圖1A顯示的是接受VEGF但未接受潑尼松龍的右視網(wǎng)膜。圖1B顯示的是既接受了VEGF又接受了潑尼松龍的左視網(wǎng)膜。正如玻片顯示的，右視網(wǎng)膜(圖1A無潑尼松龍)通過大空間的證據(jù)顯示出水腫，其在左視網(wǎng)膜中是不明顯的(圖1B潑尼松龍)。因?yàn)閮蓚€(gè)眼鏡都接觸了等劑量的VEGF，沒有水腫的左視網(wǎng)膜一定是從透鏡遞送到視網(wǎng)膜的潑尼松龍的結(jié)果。這是通過眼循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生的。
這些結(jié)果顯示了經(jīng)接觸眼鏡遞送藥物到后段，特別是視網(wǎng)膜，的能力。
其它實(shí)施方案本發(fā)明所述方法的修飾和改變對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的，并無脫離本發(fā)明的范圍和精神。盡管有關(guān)特定優(yōu)選的實(shí)施方案已經(jīng)描述的本發(fā)明，按照權(quán)利要求的本發(fā)明不受這些具體實(shí)施方案的限制應(yīng)該是被理解的。事實(shí)上，實(shí)施本發(fā)明的所述方式的各種修飾，其對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其它實(shí)施方案在權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.用于治療后段眼疾病的物品，其包含基質(zhì)和藥物，其中物品能夠置于眼部且藥物可以被動(dòng)的從物品中釋放。
2.權(quán)利要求1的物品，其中使基質(zhì)表面成形為適合人角膜。
3.權(quán)利要求1的物品，其中基質(zhì)包含水凝膠。
4.權(quán)利要求1的物品，其中所述物品被成形為接觸眼鏡。
5.權(quán)利要求4的物品，其中接觸眼鏡不是校正透鏡。
6.權(quán)利要求4的物品，其中所述物品可以校正視力。
7.權(quán)利要求3的物品，其中所述水凝膠的含水量為10％-90％重量。
8.權(quán)利要求3的物品，其中所述水凝膠的含水量為37.5％-75％重量。
9.權(quán)利要求3的物品，其中所述物品包含聚合物水凝膠。
10.權(quán)利要求9的物品，其中水凝膠包含甲基丙烯酸羥甲基酯、乙二醇、甲基丙烯酸二甲酯和甲基丙烯酸的四元共聚物。
11.權(quán)利要求1的物品，其中所述藥物可以在外界條件下被動(dòng)的釋放到眼環(huán)境中。
12.權(quán)利要求1的物品，其中所述藥物可以被遞送到眼后段。
13.權(quán)利要求1的物品，其中所述藥物可以被遞送到黃斑和視網(wǎng)膜。
14.權(quán)利要求1的物品，其中所述藥物可以在外界條件下被動(dòng)的釋放到眼環(huán)境中。
15.權(quán)利要求6的聚合物水凝膠，其中所述水凝膠可以校正屈光度為+8.0到-8.0范圍的視力。
16.權(quán)利要求6的聚合物水凝膠，其中所述水凝膠的基弧為8.0-9.0。
17.權(quán)利要求3的物品，其中所述水凝膠包含離子性聚合物。
18.權(quán)利要求3的物品，其中所述水凝膠包含非離子性聚合物。
19.權(quán)利要求9的聚合物水凝膠，其中所述水凝膠包含etafilcon A、vifilcon A、polymacon B、lidofilcon A或vasurfilcon A。
20.權(quán)利要求9的聚合物水凝膠，其中所述水凝膠在至少某種程度上是體內(nèi)可吸收的。
21.權(quán)利要求20的物品，其中所述水凝膠包含三亞甲基碳酸酯和聚乙醇酸的共聚物、polyglactin 910、葡糖酸鹽/酯、聚-對(duì)-二氧雜環(huán)己酮、聚乙醇酸、polyglycolic acid felt、聚-4-羥基丁酸酯、聚(L-丙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的復(fù)合物、乙二醇甲基丙烯酸酯、聚-DL-丙交酯或Primacryl。
22.權(quán)利要求20的物品，其中所述水凝膠包含氧化再生纖維素、聚丙烯和聚二氧雜環(huán)己酮的復(fù)合物或聚丙烯和poligelcaprone的復(fù)合物。
23.權(quán)利要求1的物品，其中所述藥物包含抗血管發(fā)生化合物。
24.權(quán)利要求23的物品，其中所述抗血管發(fā)生化合物包含核酸。
25.權(quán)利要求23的物品，其中所述抗血管發(fā)生化合物包含金屬蛋白酶抑制劑、單克隆抗體、鈣通道抑制劑、血管靶向劑、四環(huán)素衍生物、PKC抑制劑、IP-10正調(diào)節(jié)物、生長因子拮抗劑、PDGF拮抗劑、VEGF拮抗劑、細(xì)胞毒劑、抗增殖劑或鈉通道阻滯劑。
26.權(quán)利要求23的物品，其中所述抗血管發(fā)生化合物包含2-甲氧雌二醇、A6、ABT-510、ABX-IL8、actimid、Ad5FGF-4、AG3340、α5β1整合素抗體、AMG001、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、angiocol、angiogenix、血管抑素(angiostatin)、angiozyme、抗血管發(fā)生性抗凝血酶3、抗VEGF、抗VEGF Mab、aplidine、aptosyn、ATN-161、avastin、AVE8062A、Bay 12-9566、benefin、BioBypass CAD、MS275291、CAI、carboxymidotriazole、CC 4047、CC 5013、CC7085、CDC 801、塞來昔布、CEP-7055、CGP-41251/PKC412、西侖吉肽(cilengitide)、CM101、col-3、combretastatin、combretastatin A4P、CP-547，632、CP-564，959、Del-1、右丙亞胺、didemnin B、DMXAA、EMD 121974、內(nèi)皮抑素、FGF(AGENT 3)、flavopiridol、GBC-100、染料木黃酮濃縮多糖、綠茶提取物、HIF-1α、人絨膜促性腺激素、IM862、INGN 201、干擾素α-2a、白介素12、易瑞沙(iressa)、ISV-120、LY317615、LY-333531、Mab huJ591-DOTA-90 Yttrium、馬馬司他(marimastat)、Medi-522、metaret、neoretna、neovastat、NM-3、Npe6、NV1FGF、奧曲肽(octreotide)、奧替普拉、紫杉醇、哌加他尼鈉(pegaptanib sodium)、青霉胺、戊聚糖多硫酸酯、PI-88、prinomastat、PSK、psorvastat、PTK787/ZK222584、ranibizumab、丙亞胺、replistatatin、revimid、RhuMab、Ro317453、角鯊胺(squalamine)、SU101、SU11248、SU5416、SU6668、他莫昔芬、tecogalan sodium、temptostatin、tetrathiomol、tetrathiomolybdate、沙立度胺、沙利度胺、TNP-470、UCN-01、VEGF、VEGF trap、羅非克西(Vioxx)、vitaxin、vitaxin-2、ZD6126或ZD6474。
27.權(quán)利要求23的聚合物水凝膠，其中所述抗血管發(fā)生化合物包含抗VEGF抗體。
28.權(quán)利要求23的物品，其中所述抗血管發(fā)生化合物包含血管抑素(纖溶酶原片段)、TIMPs、抗血管發(fā)生的抗凝血酶III、色素上皮衍生因子(PEDF)、癌抑素(canstatin)、胎盤核糖核酸酶抑制劑、軟骨衍生抑制劑(CDI)、纖溶酶原激活劑抑制劑、CD59互補(bǔ)片段(complement fragment)、血小板因子4、內(nèi)皮抑制素(膠原XVIII片段)、催乳素16kD片段、纖連蛋白片段、增殖素相關(guān)蛋白、gro-β、視黃醇類、肝素酶(aheparinase)、四氫皮質(zhì)醇-S、肝素六聚糖片段、血小板反應(yīng)蛋白-1、人絨膜促性腺激素、轉(zhuǎn)化生長因子-β、干擾素α、干擾素β、或干擾素γ、tumistatin、干擾素可誘導(dǎo)的蛋白、vasculostatin、白介素-12、血管形成抑制素(vasostatin，鈣網(wǎng)蛋白片段)、Kringle 5(纖溶酶原片段)、angioarrestin、2-甲氧基雌二醇、angioarrestin或2-甲氧基雌二醇、progranulin、rostaporfin、taporfin sodium、MIR-1(Occulogix)、Sirna-027、F200、Cand5、H8、RetinoStat、血管緊張素II抑制劑、AK-1003、NX1838、DL-8234、Envision TD或AMD Fab。
29.權(quán)利要求23的物品，其中所述抗血管發(fā)生化合物是血管發(fā)生素(angiogenin)、胎盤生長因子、血管生成素-1、血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、Del-1、血小板衍生生長因子-BB、aFGF、bFGF、多營養(yǎng)因子(pleiotrophin)、卵泡抑素、增殖素、粒細(xì)胞集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α、肝細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、白介素-8、腫瘤壞死因子-α、瘦素、血管內(nèi)皮生長因子、中期因子或progranulin的抑制劑或拮抗劑。
30.權(quán)利要求24的物品，其中核酸是RNA。
31.權(quán)利要求30的物品，其中RNA是轉(zhuǎn)運(yùn)RNA、核糖體RNA和/或信使RNA的至少一種。
32.權(quán)利要求24的物品，其中核酸是DNA。
33.權(quán)利要求24的物品，其中核酸包含血管內(nèi)皮生長因子核酸配體。
34.權(quán)利要求24的物品，其中藥物基本由核酸組成。
35.權(quán)利要求24的物品，其中包含第二藥物。
36.權(quán)利要求35的物品，其中第二藥物是干眼藥物。
37.權(quán)利要求1的物品，其中藥物包含黃斑變性或糖尿病視網(wǎng)膜病變的拮抗劑。
38.權(quán)利要求37的物品，其中藥物包含血管內(nèi)皮生長因子的反義拮抗劑。
39.權(quán)利要求1的物品，其中藥物是可以通過角膜或鞏膜或經(jīng)sinal cavity轉(zhuǎn)運(yùn)的。
40.權(quán)利要求1的物品，其中所述藥物是抗感染劑、止痛劑、麻醉劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、類固醇或非類固醇消炎劑、減充血?jiǎng)?、抗氧化劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑、血管發(fā)生抑制劑、抗代謝物、纖溶劑、神經(jīng)保護(hù)藥、血管生成抑制性類固醇、瞳孔放大劑、睫狀肌麻痹瞳孔放大劑、縮瞳劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、抗凝劑、抗癌劑、反義劑、免疫調(diào)節(jié)劑、碳酸酐酶抑制劑、整合素拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑、分化調(diào)節(jié)劑、擬交感神經(jīng)劑、VEGF拮抗劑、免疫抑制劑或其組合或前藥。
41.權(quán)利要求1的物品，其中所述藥物選自17-乙炔雌二醇、2-乙氧基-6-肟-雌二醇、2-羥基雌酮、2-丙烯基-雌二醇、2-丙炔基-雌二醇、4，9(11)-孕甾二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮、4，9(11)-孕甾二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-乙酸酯、4-甲氧基雌二醇、5-氟尿嘧啶、6-甘露糖磷酸、乙酰唑胺、醋磺己脲、乙酰膽堿酯酶抑制劑、阿昔洛韋、腎上腺皮質(zhì)甾類、亞德里亞霉素、阿地流津(aldesleukin)、醛糖還原酶抑制劑、烷基化劑、環(huán)磷酰胺、α-生育酚、阿米斯丁、兩性霉素B、阿那曲唑、乙酸阿奈可他、血管抑制性甾醇、血管抑素、安他心、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、細(xì)胞因子的抗體、抗凝血activase、抗巨細(xì)胞病毒劑、抗纖維蛋白原、抗新生蛋白、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿替洛爾、硫酸阿托品、氮胞苷、硫唑嘌呤、AZT、桿菌肽、桿菌肽、倍他米松、倍他洛爾、貝沙羅汀(bexarotene)、博來霉素、白消安、鈣通道拮抗劑、imodipine、地爾硫、卡培他濱、卡巴膽堿、卡莫司汀、頭孢菌素類抗生素、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯苯那敏、氯磺丙脲、金霉素、秋水仙堿、環(huán)加氧酶II抑制劑、環(huán)噴托酯、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、環(huán)孢素A、阿糖胞苷、細(xì)胞松弛素B、細(xì)胞因子、達(dá)卡巴嗪、放線菌素、柔紅霉素、地美溴胺、地塞米松、乙酰唑胺、雙氯非那胺、地達(dá)諾新、二羥基硫辛酸、異二丙氟磷酸、多西他賽、棘球白素樣脂酰肽類抗生素、碘乙膦硫膽堿、依利羅地、內(nèi)皮抑制素、腎上腺素、鹽酸表阿霉素、紅霉素、促紅細(xì)胞生成素、水楊酸毒扁豆堿、雌二醇、雌莫司汀、依那西普、炔孕酮、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依曲替酯、優(yōu)卡托品、exemestrane、泛昔洛韋、纖溶酶、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟輕松、氟氫縮松、fluoroquinolone、氟羥甲蕈酮、氟利坦、foscamet、煙曲霉素類似物、夫西地酸、更昔洛韋、鹽酸吉西他濱、gemtuzumab ozogamicin、慶大霉素、格列吡嗪、谷胱苷肽、格列本脲、性瑞林、短桿菌肽、熱休克蛋白、肝素、herbimycon A、后馬托品、人化抗IL-2受體mAb、氫化可的松、羥苯丙胺、羥基脲、碘苷、異環(huán)磷酰胺、基于依咪唑的抗真菌劑、胰島素、干擾素α-2a、干擾素γ、干擾素、白介素-2、鹽酸依立替康、酮康唑、來氟洛米、來曲唑、抑那通、左旋咪唑、利多卡因、抗真菌的脂類制劑、liposomalamphotericin B、羅氮芥、大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白抑制劑、甲羥孕酮、孕激素、馬爾法蘭、美金剛胺、巰嘌呤、甲氫龍、金屬、鈷、銅、美沙吡林、甲醋唑胺、甲氨蝶呤、甲基潑尼松龍、米諾環(huán)素、絲裂霉素、曼托坦、鹽酸米托蒽醌、單和多克隆抗體、胞壁?；?、氨酚酸酯、萘甲唑林、新霉素、奈帕芬胺、神經(jīng)免疫親和素配體、神經(jīng)營養(yǎng)性受體、神經(jīng)托品、煙酰胺、尼莫地平、呋喃西林、氮芥、亞硝基脲、異炔諾酮、NOS抑制劑、奧丹西隆、oprelvekin、oraptamers、土霉素、紫杉醇、噴司他丁、非尼拉敏、去氧腎上腺素、碘磷靈、匹羅卡品、哌泊溴烷、血小板因子4、鉑配位復(fù)合物、順鉑、卡鉑、普卡霉素、多粘菌素、潑尼松龍、潑尼松、甲基芐肼、他克莫司、苯吡丙胺、前列腺素、精蛋白、蛋白酶和整合酶抑制劑、新安替根、瑞帕霉素、利巴韋林、雙甲丙酰龍、利妥布瑪、沙格莫丁、東茛菪堿、丙酸鈉、鏈脲霉素、琥珀酸、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺類藥、suofoxazole、超氧化物歧化酶、蘇拉明、他莫昔芬、泰莫佐羅、替尼泊昔、四環(huán)素、四氫唑啉、沙立度胺、巰基鳥嘌呤、胸腺噴丁、甲狀腺激素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、鹽酸托撲替堪、托瑞米芬檸檬酸酯、轉(zhuǎn)化因子β2、司徒曼布、去炎松、三唑抗真菌劑、三氟尿苷、曲普瑞林、膦甲酸三鈉、托吡卡胺、腫瘤壞死因子、尿嘧啶芥、戊柔比星、VEGF拮抗劑、VEGF抗體、VEGF抗轉(zhuǎn)錄劑、阿糖腺苷、長春堿、長春新堿、長春地辛、維生素B12類似物和沃利康唑。
42.產(chǎn)生用于后段眼病治療藥物遞送的物品的方法，所述方法包括提供符合或適于人眼形狀的基質(zhì)；并且吸收后段藥物進(jìn)入基質(zhì)。
43.權(quán)利要求42的方法，其包括至少部分的去除基質(zhì)的水分。
44.權(quán)利要求42的方法，其中基質(zhì)是親水的和藥物被溶解在水溶液中。
45.權(quán)利要求42的方法，其中藥物是抗血管發(fā)生的藥物。
46.權(quán)利要求45的方法，其中藥物包括核酸。
47.治療患有或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的后段眼病的對(duì)象的方法，所述方法包括提供包括基質(zhì)和藥物的物品；使物品與對(duì)象的眼接觸；和讓藥物從物品轉(zhuǎn)運(yùn)到眼中。
48.權(quán)利要求47的方法，其包括使物品與對(duì)象的眼接觸至少一分鐘。
49.權(quán)利要求47的方法，其中藥物是抗血管發(fā)生的藥物。
50.權(quán)利要求47的方法，其中抗血管發(fā)生的藥物包括至少一種2-甲氧雌二醇、A6、ABT-510、ABX-IL8、actimid、Ad5FGF-4、AG3340、α5β1整合素抗體、AMG001、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、angiocol、angiogenix、血管抑素、angiozyme、抗血管發(fā)生的抗凝血酶3、抗VEGF、抗VEGF Mab、aplidine、aptosyn、ATN-161、avastin、AVE8062A、Bay 12-9566、benefin、BioBypass CAD、MS275291、CAI、carboxymidotriazole、CC 4047、CC 5013、CC7085、CDC 801、塞來昔布、CEP-7055、CGP-41251/PKC412、西侖吉肽(cilengitide)、CM101、col-3、combretastatin、combretastatin A4P、CP-547、632、CP-564、959、Del-1、右丙亞胺、didemnin B、DMXAA、EMD 121974、內(nèi)皮抑素、FGF(AGENT 3)、flavopiridol、GBC-100、染料木黃酮濃縮多糖、綠茶提取物、HIF-1α、人絨膜促性腺激素、IM862、INGN 201、干擾素α-2a、白介素12、易瑞沙(iressa)、ISV-120、LY317615、LY-333531、MabhuJ591-DOTA-90 Yttrium、馬馬司他、Medi-522、metaret、neoretna、neovastat、NM-3、Npe6、NV1FGF、奧曲肽(octreotide)、奧替普拉、紫杉醇、哌加他尼鈉、青霉胺、戊聚糖多硫酸酯、PI-88、prinomastat、PSK、psorvastat、PTK787/ZK222584、ranibizumab、丙亞胺、replistatatin、revimid、RhuMab、Ro317453、鯊胺、SU101、SU11248、SU5416、SU6668、他莫昔芬、tecogalan sodium、temptostatin、tetrathiomol、tetrathiomolybdate、沙立度胺、沙利度胺、TNP-470、UCN-01、VEGF、VEGF trap、羅非克西、vitaxin-2、ZD6126或ZD6474、血管抑素(纖溶酶原片段)、TIMPs、抗血管發(fā)生的抗凝血酶III、色素上皮衍生因子(PEDF)、癌抑素、胎盤核糖核酸酶抑制劑、軟骨衍生抑制劑(CDI)、纖溶酶原激活劑抑制劑、CD59互補(bǔ)片段、血小板因子4、內(nèi)皮抑制素(膠原XVIII片段)、催乳素16kD片段、纖連蛋白片段、增殖素相關(guān)蛋白、gro-β、視黃醇類、肝素酶、四氫皮質(zhì)醇-S、肝素六聚糖片段、血小板反應(yīng)蛋白-1、人絨膜促性腺激素、轉(zhuǎn)化生長因子-β、干擾素α、干擾素β、或干擾素γ、tumistatin、干擾素誘導(dǎo)蛋白、vasculostatin、白介素-12、血管形成抑制素(鈣網(wǎng)蛋白)、Kringle 5(纖溶酶原片段)、angioarrestin、2-甲氧基雌二醇、angioarrestin或2-甲氧基雌二醇、progranulin、rostaporfin、taporfin sodium、MIR-1(Occulogix)、Sirna-027 F200、Cand5、H8、RetinoStat、血管緊張素II抑制劑、AK-1003、NX1838、DL-8234、Envision TD或AMD Fab。
51.權(quán)利要求47的方法，其中化合物是抗VEGF化合物。
52.權(quán)利要求51的方法，其中化合物是抗VEGF配體。
53.權(quán)利要求52的方法，其中配體是核酸配體。
54.權(quán)利要求47的方法，其中物品包括接觸眼鏡。
55.權(quán)利要求47的方法，其中物品包括水凝膠。
56.權(quán)利要求47的方法，其中藥物是黃斑變性或糖尿病視網(wǎng)膜病變的拮抗劑。
57.權(quán)利要求51的方法，其中核酸配體是非天然存在的核酸。
58.權(quán)利要求52的方法，其中化合物基本由VEGF核酸配體組成。
59.權(quán)利要求47的方法，其中藥物通過淋巴系統(tǒng)或眼循環(huán)系統(tǒng)被吸收。
60.權(quán)利要求47的方法，其中所述后段疾病選自視網(wǎng)膜脫落、新生血管、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、眼內(nèi)炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、后段創(chuàng)傷、眼內(nèi)晶狀體相關(guān)后段并發(fā)癥、視網(wǎng)膜血管病、黃斑水腫、眼內(nèi)腫瘤、視網(wǎng)膜變性、血管視網(wǎng)膜病變、炎性視網(wǎng)膜疾病、AIDS相關(guān)視網(wǎng)膜炎、眼色素層炎和具有視網(wǎng)膜表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病。
61.治療患有或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的后段眼病的對(duì)象的方法，所述方法包括對(duì)對(duì)象施用基本由核酸組成的藥物有效量的VEGF配體。
62.權(quán)利要求61的方法，其中核酸包括DNA。
63.權(quán)利要求61的方法，其中核酸包括RNA。
64.用于治療劑治療干眼癥的物品，所述物品包括基質(zhì)和藥物，其中物品能夠置于眼部且藥物可以被動(dòng)的從物品中釋放。
65.權(quán)利要求64的物品，其中藥物包括RESTASIS(環(huán)孢素眼用乳劑)、Diquafosol和其鹽、雷巴米特、(OPC-12759，2-(4-氯苯甲酰胺)-3-[2(1H)-喹啉并-4-基]-丙酸)ELIDEL(吡美莫司眼用懸浮劑)、15-HETE(羥基二十酸四烯酸)、依卡倍特鈉、前列腺素、煙乙酰膽堿受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、雄激素和雄激素類似物、LipoxinA4或?；o酶A合成酶抑制劑。
66.權(quán)利要求64的方法，其中干眼癥是干燥性角結(jié)膜炎。
67.權(quán)利要求67的物品，其中使基質(zhì)外形適于人角膜。
68.權(quán)利要求64的物品，其中基質(zhì)包括水凝膠。
69.權(quán)利要求64的物品，其中所述物品制成接觸眼鏡。
70.權(quán)利要求69的物品，其中接觸眼鏡不是校正透鏡。
71.權(quán)利要求69的物品，其中所述物品可以校正視力。
72.權(quán)利要求68的物品，其中所述水凝膠的含水量為10％-90％重量。
73.權(quán)利要求68的物品，其中所述水凝膠的含水量為37.5％-75％重量。
74.權(quán)利要求64的物品，其中所述物品包括聚合物水凝膠。
75.權(quán)利要求74的物品，其中水凝膠包括甲基丙烯酸羥甲基酯、乙二醇、甲基丙烯酸二甲酯和甲基丙烯酸的四元共聚物。
76.權(quán)利要求64的物品，其中所述藥物可以在外界條件下被動(dòng)的釋放到眼環(huán)境中。
77.權(quán)利要求74的聚合物水凝膠，其中所述水凝膠可以校正視力的屈光度為+8.0--8.0。
78.權(quán)利要求74的聚合物水凝膠，其中所述水凝膠的基弧為8.0-9.0。
79.權(quán)利要求74的物品，其中所述水凝膠包括離子聚合物。
80.權(quán)利要求74的物品，其中所述水凝膠包括非離子聚合物。
81.權(quán)利要求74的聚合物水凝膠，其中所述水凝膠包括etafilcon A、vifilcon A、polymacon B、lidofilcon A或vasurfilcon A。
82.權(quán)利要求74的聚合物水凝膠，其中所述水凝膠在體內(nèi)至少某種程度上是可吸收的。
83.權(quán)利要求82的物品，其中所述水凝膠包括三亞甲基碳酸酯和聚乙醇酸、polyglactin910、葡糖酸鹽/酯、聚-對(duì)-二氧雜環(huán)己酮、聚乙醇酸、polyglycolic acid felt、聚-4-羥基丁酸酯、聚(L-丙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的復(fù)合物、乙二醇甲基丙烯酸酯、聚-DL-丙交酯或Primacryl的共聚物。
84.權(quán)利要求82的物品，其中所述水凝膠包括氧化再生纖維素、聚丙烯和二氧雜環(huán)己酮的復(fù)合物或聚丙烯和poligelcaprone的復(fù)合物。
85.治療患有干眼癥或具有患病風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的方法，所述方法包括提供包括基質(zhì)和藥物的物品；使物品與對(duì)象的眼接觸；和從物品釋放藥物。
86.權(quán)利要求85的方法，其中物品與對(duì)象的眼接觸至少一分鐘。
87.權(quán)利要求85的方法，其中干眼癥是干燥性角結(jié)膜炎。
88.權(quán)利要求85的方法，其中藥物包括RESTASIS(環(huán)孢素眼用乳劑)、Diquafosol和其鹽、雷巴米特、(OPC-12759，2-(4-氯苯甲酰胺)-3-[2(1H)-喹啉并-4-基]-丙酸)ELIDEL(吡美莫司眼用懸浮劑)、15-HETE(羥基二十酸四烯酸)、依卡倍特鈉、前列腺素、煙乙酰膽堿受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、雄激素和雄激素類似物、LipoxinA4或?；o酶A合成酶抑制劑。
89.權(quán)利要求85的方法，其中藥物包括聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇400蓖麻油乳劑、羰基甲基纖維素鈉、丙二醇、羥丙基瓜爾膠、羰甲基纖維素鈉、白礦脂、礦物油、葡聚糖70、甘油、羥丙甲纖維素、亞麻油、魚油、ω3和ω6脂肪酸、葉黃素和櫻草油。
全文摘要
本發(fā)明提供用于藥物遞送的物品和方法，其包括含有一種或多種藥物的水凝膠，用于治療后段疾病和/或干眼癥。實(shí)例性藥物是用于治療黃斑變性的抗血管發(fā)生化合物。使這種藥物從稀溶液被動(dòng)轉(zhuǎn)移到水凝膠中從而產(chǎn)生所述遞送系統(tǒng)。當(dāng)其被放置與眼接觸時(shí)，水凝膠遞送藥物。藥物遞送持續(xù)一段延長的時(shí)間，其在周期性被淚水沖刷的眼中是特別有用的。這種持續(xù)遞送加速了治療進(jìn)程，同時(shí)避免了局部遞送高濃度化合物的潛在破壞性作用，例如，從滴眼劑遞送。
文檔編號(hào)A61F2/00GK1946352SQ200580012215
公開日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月9日
發(fā)明者克萊德·舒爾茨 申請(qǐng)人:狄科特康坦特公司