專利名稱：基于天然雌激素的多段式避孕制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于天然雌激素和合成孕激素的多段式避孕制劑。
與經(jīng)過長期和廣泛的使用已被證明為可靠和安全的通過抑制排卵進(jìn)行避孕的常規(guī)產(chǎn)品相比，本發(fā)明的多段式制劑避孕在整個(gè)周期持續(xù)時(shí)間內(nèi)可靠性更高，改善了周期性出血，同時(shí)使副作用如乳房觸痛、頭痛、情緒低落和性欲改變等最小化或消除。
背景技術(shù)：
專利文獻(xiàn)中公開了基于天然雌激素和孕激素之組合的多段式避孕產(chǎn)品。
EP 0 770 388 B1中描述了一種多段式避孕產(chǎn)品，其中第一階段由2至4個(gè)日劑量單元組成，并且每個(gè)日劑量單元中含有的活性成分全部為天然雌激素。該多段式產(chǎn)品的第二階段由兩組含有至少一種天然雌激素和至少一種合成孕激素的日劑量單元組成。在此，所述第一組由5至3個(gè)日劑量單元組成，而第二組由17至13個(gè)日劑量單元組成。第三階段由2至4個(gè)日劑量單元組成，并且每個(gè)日劑量單元中含有的活性成分全部是天然雌激素。各階段中天然雌激素的日劑量保持不變，但從第1至第3階段依次遞減。第二階段中，第二組中合成或天然孕激素的比例大于第一組的比例。最后一個(gè)階段由2至4個(gè)日劑量單元組成，并且每個(gè)日劑量單元中的活性成分是藥學(xué)可接受的安慰劑。
在實(shí)施例5中列出了一種戊酸雌二醇和地諾孕素的組合。在此情況下，第一階段為3個(gè)含有3mg戊酸雌二醇的日劑量單元，在第二階段中，第一組為4個(gè)含有2mg戊酸雌二醇和1mg地諾孕素的日劑量單元，第二組為16個(gè)含有2mg戊酸雌二醇和2mg地諾孕素的日劑量單元，而第三階段為2個(gè)含有1mg戊酸雌二醇的日劑量單元。最后一個(gè)階段為3個(gè)含有藥學(xué)可接受的安慰劑的日劑量單元。
為獲得避孕可靠性的信息，采用放射免疫方法測(cè)定黃體酮的血清濃度。該專利所報(bào)道的黃體酮濃度為4.0ng/ml。從第一個(gè)給藥周期至最后一個(gè)給藥周期，不規(guī)則出血(突破性出血和點(diǎn)滴出血)的平均比例下降45至53％。
此外，現(xiàn)已查明組合制劑的避孕可靠性源自雌激素和孕激素這兩種成分的作用。
現(xiàn)已查明抑制排卵需要每天使用1mg地諾孕素(DienogestPrklinikund Klinik eines neuen Gestagens，edited by A.T.Teichmann，Walter deGruyter Berlin/New York(1995)，p.101)和2.0-3.0mg屈螺酮(Rosenbaum P，Schmidt W，Helmerhorst F M et a1.，Inhibition of ovulationby a novel progestogen(drospirenone)…，Eur contracept.Reprod.HealthCare 516-24(2000))。
此外，TAUBERT，H.D.和KUHL，H.(Kontrazeption mit Hormonen，editors Taubert，H.-D.et al.，Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York(1995)，p.160)指出不規(guī)則出血的發(fā)生率與雌激素，如炔雌醇或孕激素的血清濃度低之間沒有必然的聯(lián)系。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種基于天然雌激素的激素類避孕組合物，與常規(guī)通過抑制排卵進(jìn)行避孕的產(chǎn)品相比，在整個(gè)周期的持續(xù)時(shí)間內(nèi)本發(fā)明的多段式制劑的避孕可靠性更高，改善了周期性出血，同時(shí)使副作用如乳房觸痛、頭痛、情緒低落和性欲改變等最小化或消除。采用一種多段式避孕產(chǎn)品可以達(dá)到這一目的，在該多段式避孕產(chǎn)品中，第一階段由2個(gè)含有3mg天然雌激素戊酸雌二醇的日劑量單元組成。第二階段由兩組日劑量單元組成，其中第一組包含5個(gè)含有2mg戊酸雌二醇和一種合成孕激素之組合的日劑量單元，其中該孕激素的劑量是抑制排卵劑量的至少2倍或3倍。該第二階段的第二組由17個(gè)含有2mg戊酸雌二醇和一種合成孕激素之組合的日劑量單元組成，其中該孕激素的劑量是抑制排卵劑量的至少3倍或4倍。第三階段包含2個(gè)含有1mg戊酸雌二醇的日劑量單元。最后一階段為2個(gè)含有藥學(xué)可接受的安慰劑的日劑量單元。
優(yōu)選地，合成孕激素活性的成分，如地諾孕素、屈螺酮或某種孕激素的劑量至少是已知排卵抑制劑量的2倍。
本發(fā)明的多段式避孕產(chǎn)品特別適用于口服給藥，但也可以采用陰道內(nèi)給藥、非腸道給藥，包括局部給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、口內(nèi)給藥或舌下給藥等形式。
通過已知的方法，采用與所需給藥形式相適應(yīng)的制藥技術(shù)中常規(guī)使用的固體或液體載體或稀釋劑以及輔料，按所需劑量制備多段式避孕產(chǎn)品。
片、薄膜衣片、糖衣片或明膠硬膠囊優(yōu)選用于口服給藥。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。在本節(jié)中重點(diǎn)討論避孕可靠性，周期性出血以及給藥耐受性等問題。
避孕可靠性避孕可靠性主要通過Hoogland評(píng)分加以確定，根據(jù)卵泡大小、雌二醇水平以及孕激素濃度給出Hoogland評(píng)分。在本發(fā)明中，采用放射免疫方法測(cè)定月經(jīng)周期中指定時(shí)間點(diǎn)的黃體酮血清濃度，并且測(cè)定排卯?dāng)?shù)目(Hoogland評(píng)分為6)以及黃體化未破裂卵泡數(shù)目(Hoogland評(píng)分為5)。
周期穩(wěn)定性根據(jù)每個(gè)周期中記錄的出血特性評(píng)價(jià)周期穩(wěn)定性。重點(diǎn)是記錄不規(guī)則出血的發(fā)生率(突破性出血和點(diǎn)滴出血)。對(duì)記錄的方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。數(shù)據(jù)被描述性地進(jìn)行分析。
耐受性根據(jù)主官感受如頭痛、情緒低落、乳房觸痛、胃部不適(惡心/嘔吐)、水腫以及性欲改變?cè)u(píng)價(jià)耐受性。
實(shí)施例1用藥方案如下第1至2天每日3mg戊酸雌二醇；第3至7天每日2mg戊酸雌二醇+2mg地諾孕素；第8至24天每日2mg戊酸雌二醇+3mg地諾孕素；第25至26天每日1mg戊酸雌二醇；第27至28天安慰劑。
93名女性參與了本項(xiàng)研究，年齡段為18至35歲。每人參與3次給藥周期，對(duì)第2和第3個(gè)給藥周期進(jìn)行觀察。
在第2個(gè)周期中(主實(shí)驗(yàn)期)，93名婦女中有3人排卵(3.23％)，在第3個(gè)給藥周期中，93名婦女中有2人排卵。
因此，本發(fā)明給藥方案抑制排卵的可靠性為96.77％。
同時(shí)，本發(fā)明的給藥方案也表現(xiàn)出了良好的耐受性。
實(shí)施例2用藥方案如下第1至2天每日3mg戊酸雌二醇；第3至7天每日2mg戊酸雌二醇+3mg地諾孕素；第8至24天每日2mg戊酸雌二醇+4mg地諾孕素；第25至26天每日1mg戊酸雌二醇；
第27至28天安慰劑。
93名女性參與了本項(xiàng)研究，年齡段為18至35歲。每人參與3次給藥周期，對(duì)第2和第3個(gè)給藥周期進(jìn)行觀察。
在第2個(gè)給藥周期中(主實(shí)驗(yàn)期)，93名婦女中有2人排卵(2.15％)，在第3個(gè)給藥周期中，92名婦女中有2人排卵。
因此，本發(fā)明給藥方案抑制排卵的可靠性為97.85％。
同時(shí)，本發(fā)明的給藥方案也表現(xiàn)出了良好的耐受性。
兩個(gè)實(shí)施例所觀察到的有效排卵抑制率分別為97.85％和96.77％。在近期的有關(guān)常規(guī)排卵抑制劑的研究中(Pierson R A et al.，“OrthoEvra/Evra versus oral contraceptivesfollicular development…”，F(xiàn)ertil.Steril.80(1)，pp.34-42(2003))，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明即使是經(jīng)過長期和廣泛使用后被證明是可靠和安全的產(chǎn)品，排卵也占有一定的百分比。在第2個(gè)給藥周期中，采用含有左炔諾孕酮的三段式口服避孕產(chǎn)品的排卵率為14％(22名實(shí)驗(yàn)對(duì)象中有3人排卵)，采用含有左炔諾孕酮的一段式口服避孕產(chǎn)品時(shí)，25名實(shí)驗(yàn)對(duì)象中有6人排卵，而采用含有諾孕酯的三段式口服避孕產(chǎn)品的排卵率為16％(25名實(shí)驗(yàn)對(duì)象中有4人排卵)。這些數(shù)值與以上本發(fā)明產(chǎn)品所獲得的效果明顯不同，說明本發(fā)明產(chǎn)品的可靠性要高于Pierson等人所論述的避孕可靠性。
權(quán)利要求
1.基于天然雌激素和合成孕激素之組合的多段式避孕產(chǎn)品，其特征在于第一階段由2個(gè)含有3mg天然雌激素戊酸雌二醇的日劑量單元組成，第二階段由兩組日劑量單元組成，其中第一組由5個(gè)含有2mg戊酸雌二醇和一種合成孕激素之組合的日劑量單元組成，其中該孕激素的劑量是抑制排卵劑量的至少2倍或3倍，而第二組由17個(gè)含有2mg戊酸雌二醇和一種合成孕激素之組合的日劑量單元組成，其中該孕激素的劑量是抑制排卵劑量的至少3倍或4倍，第三階段由2個(gè)含有1mg戊酸雌二醇的日劑量單元組成，以及另外一個(gè)階段由2個(gè)含有藥學(xué)可接受的安慰劑的日劑量單元組成。
2.如權(quán)利要求1所述的多段式避孕產(chǎn)品，其特征在于所述合成孕激素活性成分為地諾孕素、屈螺酮或某種孕激素，其劑量至少是已知排卵抑制劑量的2倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于天然雌激素和合成孕激素的多段式避孕制劑。與經(jīng)過長期和廣泛的使用已被證明為可靠和安全的排卵抑制劑相比，本發(fā)明的多段式制劑避孕在整個(gè)周期持續(xù)時(shí)間內(nèi)可靠性更高，改善了周期性出血，同時(shí)使副作用如乳房觸痛、頭痛、情緒低落和性欲改變等最小化或消除。
文檔編號(hào)A61K31/57GK1946383SQ200580012556
公開日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月20日
發(fā)明者揚(yáng)·昂德里卡, 貝恩德·迪斯特伯格 申請(qǐng)人:舍林股份公司