專利名稱：作為艾滋病病毒病毒復(fù)制抑制劑的(1,10B－二氫－2－(氨羰基－苯基)－5H－吡唑并[1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為HIV病毒的病毒復(fù)制抑制劑的5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-5-基)苯基甲羰基衍生物、其制備方法以及藥物組合物、其作為藥物的用途和含有它們的診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及所述的HIV抑制劑與其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒試劑的結(jié)合。本發(fā)明還涉及它們作為指標(biāo)化合物或作為試劑在檢驗(yàn)中的用途。本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療HIV感染和治療AIDS。
背景技術(shù)：
在2001年12月HIV/AIDS患者的人數(shù)約為四千萬，其中有超過三千七百萬的成人和約二百七十萬的15歲以下的兒童。僅在2001年，新感染艾滋病病毒的患者達(dá)到五百萬，而在2001年有三百萬患者死于AIDS。當(dāng)前用于這些感染HIV/AIDS的患者使用的化學(xué)療法使用的是病毒融合抑制劑以及逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)和蛋白酶酶制劑?？紤]到HIV株出現(xiàn)了對當(dāng)前階段融合、RT和蛋白酶抑制劑的抗藥性，越來越需要涉及具有新的作用機(jī)理的新抗病毒劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物和其N-氧化物、立體異構(gòu)形式和鹽，
其中a是0、1、2、3、4或5；R1是氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基，或是取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基分別選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基，或是被取代基取代的C1-10烷基，其中取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基分別選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選被選自下述的取代基取代C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基羰基、Het、芳基或被取代基取代的C1-10烷基，烷基的取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基分別選自C1-10烷基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；R3是羧基、鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、全氟C1-10烷基、氰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；⑦量┩榛?、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或任選被取代C1-10烷基取代的哌嗪基，其中在任何所述氨基上的取代基分別獨(dú)立選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；芳基是苯基，任選被取代一或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1-10烷基、多鹵代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-10烷基取代的哌嗪基；Het是5或6元芳香的、飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)的雜環(huán)，具有一個(gè)活動(dòng)多個(gè)分別獨(dú)立選自N、O或S的雜原子，并且所述雜環(huán)可任選被一個(gè)或可能時(shí)被一個(gè)以上取代基取代，所述取代基選自C1-10烷基、多鹵代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素、C3-12環(huán)烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-10烷基取代的哌嗪基。
這里使用的術(shù)語″鹵代″或″鹵素″作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，一般表示氟代、氯代、溴代或碘代。術(shù)語″多鹵代″作為前綴表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。用多鹵代作為前綴的例子包括例如多鹵代C1-10烷基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-4烷基等。特別重要的多鹵代烷基是二氟甲基和三氟甲基。
術(shù)語C1-4烷基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示含有1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和一價(jià)烴基。這樣的C1-4烷基的實(shí)例的包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
術(shù)語C1-6烷基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示含1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和一價(jià)烴基。這樣的C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、異戊基、己基、3-甲基苯基等。
所述術(shù)語C1-10烷基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示含1到10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和一價(jià)烴基。這樣的C1-10烷基的實(shí)例包括C1-6烷基的實(shí)例和庚基、辛基、壬基、癸基、3-乙基-庚基等。
C2-6烯基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示具有至少一個(gè)雙鍵并含2到6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈一價(jià)烴基。這樣的C2-6烯基基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、丁烯基、異丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-甲基-2-戊烯基等。
C2-10烯基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示具有最少一個(gè)雙鍵并含2到10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈一價(jià)烴基。這樣的C2-10烯基基團(tuán)的實(shí)例包括所述C2-6烯基的實(shí)例和2-庚烯基、3-庚烯基、3-辛烯、4-辛烯、4-壬烯基、4-癸烯基等。
C2-6炔基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示具有最少一個(gè)三鍵并含2到6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈一價(jià)烴基。這樣的C2-6炔基基團(tuán)的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、異丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-甲基-2-戊炔基等。
C2-10炔基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示具有最少一個(gè)三鍵并含2到10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈一價(jià)烴基。這樣的C2-10炔基基團(tuán)的實(shí)例包括C2-6炔基的實(shí)例和2-庚炔基、3-庚炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-壬炔基、4-癸炔基等。
術(shù)語C3-7環(huán)烷基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示碳環(huán)或螺碳環(huán)一價(jià)烴基，其在碳環(huán)或螺碳環(huán)的骨架中3到7個(gè)碳原子。這樣的C3-7環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、螺[2.4]庚基、環(huán)庚基等。
術(shù)語C3-12環(huán)烷基作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分表示碳環(huán)或螺碳環(huán)一價(jià)烴基，在碳環(huán)或螺碳環(huán)的骨架中具有3到12個(gè)碳原子。這樣的C3-12環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括C3-7環(huán)烷基的實(shí)例和環(huán)辛基、環(huán)壬基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、環(huán)十二烷基、螺[5.6]十二烷基等。
如Het所定義的5或6元雜環(huán)的實(shí)例非限制性的包括吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、唑、二唑、噻二唑、異噻唑、異唑、吡唑、呋喃、噻吩、吡咯(pyrol)、喹啉、異喹啉、苯并唑、異苯并唑、苯并噻唑、異苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、高哌啶、高哌嗪、四氫呋喃和四氫噻吩基。
這里使用的術(shù)語C(＝O)表示羰基片斷，所述術(shù)語S(＝O)2表示磺?；瑪唷＿@里使用的術(shù)語羥基表示-OH，術(shù)語硝基表示-NO2，所述術(shù)語氰基表示-CN，所述術(shù)語硫基表示-S，所述術(shù)語氧代表示＝O。
每當(dāng)術(shù)語″一個(gè)或多個(gè)取代基″或″取代的″用于定義式(I)化合物，其用于表示在使用″一個(gè)或多個(gè)取代基″或″取代的″的表達(dá)中在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選擇的指定基團(tuán)替換，條件是不超過指定原子的正常價(jià)態(tài)，并且取代得到了化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，即，足夠穩(wěn)定從而保持到從反應(yīng)混合物分離得到可用的純度并配入藥物中。
對于治療用途，本發(fā)明的化合物的鹽是那些其中反離子是藥學(xué)或生理學(xué)可接受的鹽。但是，具有藥學(xué)不能接受的反離子的鹽也可以找到用途，例如，用于制備或提純本發(fā)明的藥學(xué)可接受的化合物。所有的鹽，不論藥學(xué)上是否可接受，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物能夠形成的藥學(xué)可接受的或生理學(xué)可容許的酸加成鹽形式可用適合的算方便地制備，所述的酸諸如是例如無機(jī)酸，如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有機(jī)酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、焦葡萄酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、撲酸等酸。
相反地，所述酸加成鹽形式可用合適的堿處理轉(zhuǎn)化為游離堿形式。含酸質(zhì)子的本發(fā)明化合物還可通過用合適的有機(jī)和無機(jī)堿處理轉(zhuǎn)化為無毒的金屬鹽或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、季銨鹽、堿金屬鹽和堿土堿金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等；與有機(jī)堿形成的鹽，例如芐星青霉素鹽、N-甲基，-D-葡糖胺鹽、hydrabamine鹽以及與諸如精氨酸、賴氨酸等氨基酸形成的鹽。相反地，所述堿加成鹽形式可通過用合適的酸處理轉(zhuǎn)化為游離酸形式。
術(shù)語″鹽″還包本發(fā)明化合物能形成的水合物和溶劑加成物形式。這類形式的實(shí)例例如是水合物、醇化物等。術(shù)語″鹽″還包括本發(fā)明化合物的氮原子的季銨化。堿性氮可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何試劑季化，所述的試劑例如是低級鹵代烷、二烷基硫酸酯、長鏈鹵化物和芳烷基鹵化物。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式指包括其中一個(gè)或數(shù)個(gè)氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的化合物。
本發(fā)明化合物還可以其互變異構(gòu)的形式存在。這類形式盡管不能明確地在上式中指明，但是也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
每當(dāng)用于本專利申請時(shí)，術(shù)語″本化合物″、″本發(fā)明化合物″、″式(I)化合物″或類似術(shù)語包括式(I)化合物、其N-氧化物、其立體異構(gòu)形式、其鹽形成或其任何亞組。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，其中a是0、1或2；更特別是其中a是0或1。
重要的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-7環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；特別是其中R1是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自He、芳基、C3-7環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，其中R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基或被一個(gè)取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-7環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基；特別是其中R2是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或被一個(gè)選自芳基的取代基取代的C1-6烷基。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基羰基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基取代，取代的C1-6烷基的取代基選自Het、芳基、C3-7環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、Het和芳基；特別是其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基取代；更特別是其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基，所述雜環(huán)可以任選被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基羰基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基取代，取代的C1-6烷基的取代基選自Het、芳基、C3-7環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、Het和芳基；并且甚至更特別是其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基，所述雜環(huán)可以任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基取代。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，其中R3是羧基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、多鹵代C1-4烷基、氰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或任選被C1-6烷基取代的哌嗪基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、Het和芳基；特別是其中R3是鹵素、硝基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、多鹵代C1-4烷基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⑦哙せ?、嗎啉基。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，其中芳基是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在任何氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-6烷基取代的哌嗪基；特別是其中芳基是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、氨基、單或二取代的氨基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基。
重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，其中Het是5或6元芳香的、飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)雜環(huán)，具有一個(gè)或多個(gè)分別獨(dú)立選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)可任選被一個(gè)或在可能時(shí)被多于一個(gè)的取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-6烷基取代的哌嗪基；特別是其中Het是5或6元芳香的、飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)雜環(huán)，具有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自N、O或S的雜原子，并且所述雜環(huán)可任選被C1-6烷基取代；更特別是其中Het是選自下述基團(tuán)的雜環(huán)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啉基、二烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基，所述雜環(huán)可以任選被單取代或如果可能被多于一個(gè)的取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-6烷基取代的哌嗪基；尤其更特別是其中Het是選自下述基團(tuán)的雜環(huán)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啉基、二氧環(huán)戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基，所述雜環(huán)可任選被C1-6烷基取代。
更進(jìn)一步重要的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，其中Het是選自下述基團(tuán)的雜環(huán)吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基，所述雜環(huán)可以任選被單取代或可能時(shí)被多于一個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-6烷基取代的哌嗪基；特別是其中Het是選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選被C1-6烷基取代。
重要的一組化合物是那些式(I)化合物，其中適用以下一種或多種限制1.a是0或1；2.R1是C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基；3.R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；4.R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代；5.R3是鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、多鹵代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、嗎啉基；6.芳基是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-10烷氧基、鹵素、單或二取代的氨基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基；7.Het是5或6元芳香的、飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)雜環(huán)，具有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自N、O或S的雜原子，并且所述雜環(huán)可以任選被C1-10烷基取代。
特定的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，諸如上述定義的重要化合物，其中-C(＝O)-NR1R2片斷在苯環(huán)的對位，所述苯環(huán)連接到1，9b-二氫-5-氧雜-3，3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘的2-位(還命名為1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪)，其以下述圖的方式通過式(Ia)化合物表示。
特定的化合物是那些式(I)化合物或其任何亞組，如上述定義的重要的化合物，其中a是0或1，并且R3是鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、多鹵代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；⑦哙せ?、嗎啉基。
特定的化合物是那些式(I)或(Ia)化合物或其任何亞組，如上述定義的重要的化合物，其中R1是C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基；R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代。
優(yōu)選的化合物是那些式(I)或(Ia)化合物或其任何亞組，諸如上述定義的重要的和特定的化合物，其中a是0或1；R1是C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基；R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代；R3是鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、多鹵代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、嗎啉基。
優(yōu)選的化合物是那些式(I)或(Ia)化合物或其任何亞組，諸如上述定義的重要的和特定的化合物，其中a是0或1；R1是C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C1-10烷基；R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或R1和R2和它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代；R3是鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、多鹵代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；?、哌啶基、嗎啉基；芳基是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-10烷氧基、鹵素、單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基；Het是5或6元芳香的、飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)雜環(huán)，具有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自N、O或S的雜原子，并且所述雜環(huán)可以任選被C1-10烷基取代。
更優(yōu)選的化合物是那些式(I)或(Ia)化合物或其任何亞組，諸如上述定義的重要的和特定的化合物，其中a是0或1；R1是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-7環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立的選自C1-6烷基；R2是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或被一個(gè)選自芳基的取代基取代的C1-6烷基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基，所述雜環(huán)可以任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基取代；R3是鹵素、硝基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、多鹵代C1-4烷基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、哌啶基、嗎啉基；芳基是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、氨基、單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基；Het是雜環(huán)，選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基，所述雜環(huán)可以任選被C1-6烷基取代。
其它的更優(yōu)選的化合物是式(I)或(Ia)化合物或其任何亞組，諸如上述定義的重要的、特定的和優(yōu)選的化合物，其中R1是環(huán)戊基和R2是氫。
其它的更優(yōu)選的化合物是式(I)化合物或其任何亞組，例如上述定義的重要的、特定的和優(yōu)選的化合物，其中a是1和R3是鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷硫基；嗎啉基、C1-4烷氧基、硝基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基。
最優(yōu)選的化合物是4-[5-(4-氟苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯甲酰胺；4-[5-(4-氰基苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-丙基苯甲?；?-l，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-甲硫基-苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-乙基-苯甲酰基)-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-叔丁基-苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-甲磺?；?苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-三氟甲基-苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺或其N-氧化物、立體異構(gòu)形式或鹽。
由于所述式(I)化合物是HIV復(fù)制的抑制劑，式(I)化合物用于治療感染上HIV的恒溫動(dòng)物，特別是人?？梢杂帽景l(fā)明化合物預(yù)防或治療的與HIV有關(guān)的病況包括AIDS、與AIDS相關(guān)的綜合征(ARC)、漸進(jìn)性全身淋巴結(jié)病(PGL)，以及逆轉(zhuǎn)錄酶病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV調(diào)節(jié)的癡呆和多發(fā)性硬化。
本發(fā)明的化合物可以因此用作針對上述病況的藥物或在治療上述病況的方法中使用的藥物。所述藥物用途或治療方法包括用有效治療量的式((I)化合物對HIV感染的恒溫動(dòng)物、特別是HIV感染的人全身給藥。因此，本發(fā)明的化合物可用于生產(chǎn)用于治療與HIV感染有關(guān)的藥劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防恒溫動(dòng)物、特別是人的HIV傳染或HIV感染或與HIV感染有關(guān)的疾病，并且特別是經(jīng)伴侶之間的性交或相關(guān)密切接觸的傳染或感染。因此，本發(fā)明還涉及預(yù)防HIV傳染或HIV感染或與HIV感染有關(guān)的疾病的方法，包括給溫血?jiǎng)游?、特別是人有效預(yù)防量的式(I)化合物，特別是預(yù)防在伴侶之間經(jīng)性交或相關(guān)的密切接觸的傳染或感染。
如上文所用，本發(fā)明化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式定義了所有可能的化合物，其由相同原子通過相同順序的鍵鍵合，但是具有本發(fā)明所述的化合物可能具有的、不同的、不可互換的三維結(jié)構(gòu)。
除非另作說明或指示，化合物的化學(xué)命名包括所有所述化合物可能具有的可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可含所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對應(yīng)異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式的純凈形式或互相混合的形式也包括在本在此提到的化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式定義為基本上不含所述化合物或中間體的同樣基本分子結(jié)構(gòu)的其它對映異構(gòu)或非對映體形式的異構(gòu)體。特別是，術(shù)語″立體異構(gòu)體純″是指化合物或中間體具有至少80％的立體異構(gòu)過量(即，最少80％的一種異構(gòu)體合最大20％的另一種可能的異構(gòu)體)和至多100％的立體異構(gòu)過量(即，100％的一種異構(gòu)體且不含其它異構(gòu)體)，更特別的是化合物或中間體具有90％直到100％的立體異構(gòu)過量，尤其更特別的是具有94％直到100％的立體異構(gòu)過量，最特別的是具有97％直到100％的立體異構(gòu)過量。術(shù)語″對映異構(gòu)體純″和″非對映體純″應(yīng)該同理理解，然而應(yīng)注意所述的混合物分別地對映異構(gòu)體過量和非對映體過量。
本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式可通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法得到。例如，對映異構(gòu)體可以通過選擇結(jié)晶其與旋光活性的酸的非對映體鹽彼此分離?；蛘撸瑢τ钞悩?gòu)體可以通過色譜技術(shù)用手性固定相分離。所述純立體化學(xué)的異構(gòu)形式還可從合適原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生得到，條件是所述反應(yīng)有立體選擇性。如果需要特定的立體異構(gòu)體，優(yōu)選通過立體有擇的制備方法合成所述化合物。這些方法使用對映異構(gòu)體純的原料是有利的。
本發(fā)明化合物的非對映體消旋體可以分別通過常規(guī)方法得到?？捎欣厥褂玫暮线m的物理分離方法例如是選擇結(jié)晶和色譜法，例如柱色譜。
所述化合物可含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，因此可存在不同的立體異構(gòu)形式。可能存在于所述化合物的各個(gè)不對稱中心的絕對構(gòu)型可以通過立體化學(xué)符號R和S指明，在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述了R和和表示法的相應(yīng)規(guī)則。
本發(fā)明還包括所有在所述化合物上存在的原子同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但是不同質(zhì)量數(shù)的原子。作為一般性的非限制性實(shí)例，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括碳-13和碳-14。關(guān)于所述化合物抑制HIV病毒復(fù)制能力的最有利特性，可用抗病毒復(fù)制試驗(yàn)證明，其經(jīng)HIV-tat與偶合到GFP的LTR序列的特定相互作用直接測量野生型HIV病毒在MT4細(xì)胞中進(jìn)行的復(fù)制(MT4-LTR-EGFP細(xì)胞)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用上述抗病毒復(fù)制試驗(yàn)，本化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄酶耐受性病毒、蛋白酶耐受性病毒或結(jié)合逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶耐受性病毒(所謂的多耐藥的病毒)的板(panel)復(fù)制。
關(guān)于本化合物抑制病毒復(fù)制的作用機(jī)理，已經(jīng)以加成試驗(yàn)的時(shí)間證明本化合物抑制所述病毒復(fù)型過程的初期階段。加成試驗(yàn)的時(shí)間提供了在細(xì)胞環(huán)境中在什么時(shí)間點(diǎn)測試化合物抑制所述病毒復(fù)制的一個(gè)暗示。特別是，本發(fā)明的測試化合物在不同的時(shí)間間隔加到表達(dá)HIV-1-LTR-熒光素酶指示基因的HIV-1感染的MT4細(xì)胞(MT4-LTR-Luc)或表達(dá)HIV-1-LTR-EGFP指示基因的MT4細(xì)胞(MT4-LTR-EGFP)。加入測試化合物的第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)是病毒同步后30分鐘。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本化合物在通路指針試驗(yàn)(ERA)中沒有或幾乎沒有活性，所述試驗(yàn)用于測定在持續(xù)表達(dá)HIV的細(xì)胞系(效應(yīng)細(xì)胞系)和表達(dá)CD4和CXCR4細(xì)胞系(靶細(xì)胞系)之間細(xì)胞-細(xì)胞融合的抑制，裝備了LTR-EGFP，使用FACS數(shù)字顯示裝置。
毒性試驗(yàn)可用于測定本化合物的毒性，其中GFP指針蛋白質(zhì)(MT4-CMV-EGFP細(xì)胞)的還原表達(dá)用作測試化合物細(xì)胞毒性的標(biāo)示物。
通常，本發(fā)明的化合物可通過流程

圖1描述的合成過程得到。
流程圖1 在流程圖1中，式1.2的中間體可經(jīng)式NH(R1)(R2)的胺和式1.1的苯甲酸偶合制備。該偶合反應(yīng)可在偶合劑存在下在合適的反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑例如是乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或任何其它的溶解試劑的溶劑，所述偶合劑例如是EDCI(乙基二甲基氨丙基碳二亞胺)和HOBt(羥基苯并三唑)或其功能等效的偶合劑。然后式1.2的中間體可與式1.3的水楊醛在合適的堿存在下在適合溶劑體系中縮合，所述的堿諸如無機(jī)堿，如氫氧化鉀或氫氧化鈉，所述的溶劑體系諸如是醇和水的混合物，例如乙醇和水的混合物。或者，可在合適的溶劑(諸如四氫呋喃或二氯甲烷)中使用有機(jī)堿(如吡咯烷)。在中間體1.3中的可變基團(tuán)″PG″是指羥基保護(hù)基，例如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫呋喃基或甲氧基乙氧基甲基(MEM)。當(dāng)用式1.3的保護(hù)的水楊醛時(shí)得到更好的產(chǎn)率。特別合適的保護(hù)基例如是MEM。流程圖2描述了制備式1.3中間體的反應(yīng)方法，其中所述保護(hù)基是MEM。上述縮合反應(yīng)得到的中間體是式1.4的查耳酮(還在J.Med.Chern，2000，43，4868-4876中描述)。式1.4的保護(hù)的查耳酮可以在酸性介質(zhì)中(例如使用鹽酸)在合適的溶劑中脫保護(hù)，合適的溶劑例如是四氫呋喃、二氯甲烷或醇，由此得到式1.5中間體。然后，中間體1.5可更進(jìn)一步與肼在適合的水-可混溶溶劑(例如二烷、甲苯或醇，例如乙醇)中反應(yīng)，得到式1.6的二氫吡唑(J.Ind.Chem.Soc.，1989，66，893-896)。然后，式(I)化合物可通過式1.6的二氫吡唑與式1.7的合適的乙二醛在合適的諸如甲苯或二烷的溶劑中并在催化量的諸如對甲苯磺酸的酸存在下偶合制備。
流程圖2 帶有MEM作為保護(hù)基的式1.3中間體的制備可以通過市售的水楊醛2.1與氯甲氧基甲氧基乙烷在諸如氫化鈉或氫化鉀存在下并在如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的合適的溶劑存在下反應(yīng)達(dá)到。
流程圖3 式1.7的乙二醛的制備可以從式3.1的中間體開始，用J.Het.Chem.1987，24，441-451中所述的方法或類似方法進(jìn)行。更特別是，式3.1的乙?；梢栽谥T如二烷的溶劑中用氧化硒作為氧化試劑氧化成式1.7的乙二醛。
式(I)化合物還可以通過流程圖4描述的合成程序得到。
流程圖4 根據(jù)流程圖4，式4.1的中間體可以與式4.2的水楊醛在合適的堿存在下并在適合的溶劑體系中縮合反應(yīng)，所述的堿是諸如無機(jī)堿，例如氫氧化鉀或氫氧化鈉，所述的溶劑體系例如是醇或醇和水的混合物，例如乙醇和水的混合物。該縮合得到式4.3的查耳酮。然后，式4.3的查耳酮與肼在合適的水可混溶溶劑(例如二烷、甲苯或醇，例如乙醇)中反應(yīng)，得到式4.4的二氫-吡唑。式4.5的中間體可以經(jīng)所述的式4.4-二氫吡唑和合適的乙二醛1.7在合適的溶劑(諸如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二烷)中并在催化量的酸(諸如對甲苯磺酸)存在下偶合制備。隨后，式4.5的苯甲酸與式NH(R1)(R2)的胺在合適的反應(yīng)惰性溶劑中并在偶合劑存在下偶合得到式(I)的化合物，所述的溶劑例如是乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或任何其它溶解試劑的溶劑，所述偶合劑例如是EDCI和HOBt或其功能等效試劑。
在上述制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可從所述反應(yīng)介質(zhì)分離，然后，如有必要，根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進(jìn)一步提純，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜法。
在上述方法中制備的式(I)化合物可作為立體異構(gòu)體形式的混合物合成，特別是以對映異構(gòu)體的外消旋混合物形式，其可按照本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離。式(I)的外消旋化合物可通過與合適的手性酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對映體鹽形式。隨后分離所述非對映體鹽，例如通過選擇結(jié)晶或分級結(jié)晶，然后用堿釋出對映異構(gòu)體。分離式(I)化合物對映異構(gòu)體形式的另一種方法涉及用手性固定相的液相色譜。所述立體化學(xué)純的異構(gòu)形式還可從合適原料的相應(yīng)的立體化學(xué)純異構(gòu)形式衍生，條件是所述反應(yīng)有立體選擇性。如果需要特定的立體異構(gòu)體，優(yōu)選所述化合物通過立體有擇的制備方法合成。這些方法有利地使用對映異構(gòu)體純的原料。
本發(fā)明的化合物因此可以其本身、彼此的混合物或藥物制劑形式作為藥物用于動(dòng)物，優(yōu)選用于哺乳動(dòng)物，特別是人。
此外，本發(fā)明涉及藥物制劑，除了通常的藥學(xué)上無害的賦形劑和助劑，其含有作為活性組分的有效劑量的至少一種式(I)化合物。所述藥物制劑通常含0.1至90％重量的所述化合物。所述藥物制劑可以用本身本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。為此目的，本發(fā)明的至少一種化合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或助劑一起，以及，如果需要，與其它的藥物活性化合物結(jié)合，得到合適的給藥形式或劑型，然后其可用作人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)的藥物。
含根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物可以經(jīng)口給藥、非腸道(例如，靜脈內(nèi))給藥、直腸給藥、吸入給藥或局部給藥，優(yōu)選的給藥取決于個(gè)體情況，例如要治療的病癥的特定病程。優(yōu)選口服。
所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員在其專業(yè)知識(shí)基礎(chǔ)上對適于需要的藥物劑型是熟悉的。除了溶劑外，還可使用膠凝劑、栓劑基質(zhì)、制片助劑和其它活性化合物載體、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、味道矯正劑、防腐劑、增溶劑、對于實(shí)現(xiàn)儲(chǔ)存作用的試劑、緩沖物質(zhì)或染色劑。
本發(fā)明的化合物還可用于抑制含HIV病毒或預(yù)計(jì)會(huì)暴露于HIV的體外樣品。因此，本化合物可用于抑制存在于體液樣品中的HIV，所述樣品含有HIV或估計(jì)含有HIV或暴露于HIV。
此外，抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑化合物和本發(fā)明化合物的結(jié)合可用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及其含有(a)本發(fā)明化合物和(b)另一種抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑化合物的產(chǎn)品，其作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、分別或相繼用于治療逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染。因此，為了對抗或治療HIV感染或與HTV感染有關(guān)的感染和疾病，諸如獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)或AIDS相關(guān)綜合征(ARC)，本發(fā)明的化合物可以與例如下述藥劑共同給藥結(jié)合抑制劑，諸如，例如葡聚糖硫酸酯、suramine、聚苯胺、可溶CD4、gp120結(jié)合劑，諸如BMS378806，抗CD4 Ab化合物，諸如PRO-542或TNX-355；融合抑制劑，諸如例如T20、T1249，共受體結(jié)合抑制劑，諸如例如AK-602、SCH-C、SCH-D、AMD 3100(Bicyclams)、AMD-070、TAK779、TAK 220、UK-427-857、PRO-140；RT抑制劑，諸如例如foscarnet和前體藥物；核苷RTIs，諸如例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、Abacavir、FTC、Emtricitabine、DAPD、dOTC；核苷酸RTIs，諸如例如PMEA、PMPA、tenofovir；NNRTIs，諸如例如nevirapine、delavirdine、efavirenz、tivirapine、loviride、etravirine、dapivirine、R278474、MKC-442、UC 781、Capravirine、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4″-去氨基TSAO；RNAse H抑制劑，諸如例如SP1093V、PD126338；TAT抑制劑，諸如例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制劑，諸如例如L 708906、L731988；蛋白酶抑制劑，諸如例如darunavir、amprenavir、ritonavir、nelfinavir、saquinavir、indinavir、lopinavir、lasinavir、atazanavir、BMS 186316、DPC 681、DPC 684、tipranavir、AG1776、DMP 450、L 756425、PD178390、PNU 140135；糖基化抑制劑，諸如例如castanospermine、deoxynojirimycine。
特別重要的產(chǎn)品含有(i)式(I)化合物和(ii)darunavir，以及(iii)ritanovir，作為結(jié)合制劑用于同時(shí)，分別或順序在治療逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染中使用。
特別重要的產(chǎn)品包括(i)式(I)化合物和(ii)etravirine，作為結(jié)合制劑用于同時(shí)、分別或順序在治療逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染中使用。
特別重要的產(chǎn)品包括(i)式(I)化合物和(ii)dapivirine，作為結(jié)合制劑用于同時(shí)、分別或順序在治療逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染中使用。
特別重要的產(chǎn)品包括(i)式(I)化合物和(ii)R278474，作為結(jié)合制劑用于同時(shí)、分別或順序在治療逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染中使用。
本發(fā)明的化合物還可與免疫調(diào)節(jié)劑(例如，bropirimine、抗-人a干擾素抗體、IL-2、甲硫氨酸腦啡肽、干擾素a和納曲酮)或帶有抗生素(例如，戊烷脒isothiorate)聯(lián)合給藥以改進(jìn)、對抗或消除HIV感染及其癥狀。
對于口服形式，本發(fā)明化合物與適合的的添加劑混合，例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并通過常規(guī)方法制成合適的給藥形式，如片劑、糖衣片劑、硬膠囊、水溶液、醇溶液或油性溶液。合適的惰性載體的實(shí)例是阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，制備可以干燥的顆粒和濕潤的顆粒兩種方式進(jìn)行。合適的油性賦形劑或溶劑是植物油或動(dòng)物油，諸如葵花油或鱈肝油。對于水溶液或醇溶液，合適的溶劑是水、乙醇、糖液或其混合物。對于其它的給藥形式，聚乙二醇和聚丙二醇是還可用作更進(jìn)一步的助劑。
對于皮下給藥或靜脈內(nèi)給藥，活性化合物，如果需要，和通常用于這種給藥的物質(zhì)(諸如增溶劑、乳化劑或其它助劑)一起形成溶液、懸浮液或乳液。所述化合物還可被凍干，得到的凍干物例如用于制備注射或輸液制劑。適合的溶劑例如是水、生理鹽溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外還有糖液，諸如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者是所述各種溶劑的混合物。
對于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥，合適的藥物劑型是例如所述化合物或其生理學(xué)可容許的鹽在藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如乙醇或水或上述溶劑的混合物)中的溶液、懸浮液或乳液。如果需要，所述劑型還可以另外含有其它的藥物助劑，如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及推進(jìn)劑。這樣的制劑通常含有的活性化合物的濃度為約0.1至50％重量，特別是約0.3至3％重量。
為了提高所述化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性，使用α-，-β；或γ-環(huán)糊精或其衍生物是有利的。此外，共溶劑，如乙醇，可改進(jìn)所述化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性。在制備水溶液組合物時(shí)，所述化合物的加成鹽由于其增強(qiáng)的水溶性顯然更為合適。
合適的環(huán)糊精是α-、-β或γ-環(huán)糊精(CDs)或其醚和混合醚，其中所述環(huán)糊精葡萄糖殘基的一個(gè)或多個(gè)羥基被下述基團(tuán)取代烷基，特別是被甲基、乙基或異丙基取代，例如無規(guī)甲基化的β-CD；羥烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧烷基，特別是羧甲基或羧乙基；烷基羰基，特別是乙?；煌檠趸驶榛螋然檠趸榛?，特別是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，特別是2-乙酰氧基丙基。作為絡(luò)合劑和/或增溶劑，特別值得注意的是β-CD、無規(guī)甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)-丙基-β-CD，特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術(shù)語混合醚表示環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個(gè)環(huán)糊精羥基被不同的基團(tuán)(例如羥丙基和羥乙基)醚化。
在EP-A-721,331中描述了配制本化合物和環(huán)糊精或其衍生物聯(lián)合配制的重要方法。雖然其中所述的制劑使用的是抗真菌活性成分，但是它們對于配制本發(fā)明化合物是同等重要的。其中所述的制劑特別適用于口服，并含有抗真菌劑作為活性成分，足夠量的環(huán)糊精或其衍生物作為增溶劑，含水酸性介質(zhì)作為主體液體載體，以及醇共溶劑，大大簡化了所述組合物的制備。所述制劑還可以通過加入藥學(xué)上可接受的甜味劑和/或調(diào)味劑使其更為適口。
在WO-94/05263、PCT申請?zhí)朜o.PCT/EP98/01773、EP-A-499299和WO 97/44014中描述了提高本發(fā)明化合物溶解度的其它適宜方式，這些文獻(xiàn)引入在此作為參考。
更特別的是，本化合物可以配制在藥物組合物中，所述藥物組合物包括治療有效量的由固態(tài)分散體組成的顆粒，固態(tài)分散體包括(a)本發(fā)明的和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
術(shù)語″固態(tài)分散體″定義了固態(tài)的體系(與液體或氣態(tài)相反)，包括至少兩個(gè)組分，其中一種成分大體上均勻地分散在其它一種或多種成分的整體中。當(dāng)所述成分的所述分散體使得所述體系化學(xué)上和物理上全部均勻或同質(zhì)，或者是由在熱力學(xué)中定義的單相組成，這樣的固態(tài)分散體稱為″固溶體″。固溶體是優(yōu)選的物理體系，因?yàn)槠渲兴龀煞滞ǔＨ菀椎乇唤o藥的生物體生物利用。
術(shù)語″固態(tài)分散體″還包括整體上比固溶體同質(zhì)性低的分散體。這樣的分散體整體上化學(xué)上和物理上不均勻，或含有多于一相。
顆粒中的水溶性聚合物方便地是當(dāng)20攝氏度溶于2％水溶液時(shí)具有1至100mPa.s表觀粘度的聚合物。
優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素或HPMC。
具有甲氧基取代度約0.8至約2.5和羥丙基摩爾取代度約0.05到約3.0的HPMC通常是水溶性的。甲氧基取代度指的是存在于纖維素分子的每個(gè)葡萄糖殘基的甲醚基團(tuán)平均數(shù)。羥基-丙基摩爾取代度指的是與纖維素分子的各個(gè)葡萄糖殘基反應(yīng)的環(huán)氧丙烷摩爾平均數(shù)。
在上文定義的顆?？梢酝ㄟ^下述方法制備，先制備所述成分的固態(tài)分散體，然后任選將分散體磨碎或粉碎。
現(xiàn)有的用于制備固態(tài)分散體的各種技術(shù)包括熔融-擠出、噴霧-干燥和溶液-蒸發(fā)。
更適合配制納米顆粒形式的本化合物，所述顆粒具有吸附在在其表面上的表面改性劑，用量足以保持有效平均粒度小于1000納米。
有用的表面改性劑被認(rèn)為包括那些物理粘附抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑試劑表面但是不化學(xué)結(jié)合到抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑試劑上的改性劑。
合適的表面改性劑可以優(yōu)選選自已知的有機(jī)和無機(jī)藥物賦形劑。這類賦形劑包括各種的聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子的和陰離子表面活性劑。
配制本化合物的另一重要方式包括一種藥物組合物，其中本發(fā)明的化合物被引入到親水聚合物中，并用該改混合物作為涂料膜覆蓋在許多小顆粒上，從而得到具有優(yōu)良生物利用度的組合物，所述組合物生產(chǎn)方便，并且適用于配制用于口服的藥物劑型。
所述顆粒含有(a)一個(gè)中央的圓形或圓球形的核心中心、(b)親水聚合物和抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑試劑涂層和(c)封閉包衣聚合物層。
適合作為顆粒中的核心的材料有多種，條件是所述材料是藥學(xué)上可接受的并具有合適的大小和堅(jiān)實(shí)度。這類材料的例子是聚合物、無機(jī)物、有機(jī)物質(zhì)和糖類以及它們的衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及試劑盒或貯存器，包括在確定可能的藥物抑制HIV進(jìn)入、HTV生長或兩者的能力的檢驗(yàn)或試驗(yàn)中用作標(biāo)準(zhǔn)樣品或試劑的、有效量的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的這個(gè)方面可得到在藥物研究過程中的用途。
本化合物或其生理學(xué)可容許的一種或多種鹽的給藥劑量取決于個(gè)體情況，按照慣例，為了獲得最佳效果，其根據(jù)個(gè)體情況的條件進(jìn)行修正。因此，這毫無疑問地取決于給藥頻率以及在個(gè)案中治療或預(yù)防所用化合物的效價(jià)和作用持續(xù)時(shí)間，并且還取決于感染和癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重度，以及取決于被治療的人或動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體應(yīng)答，另外取決于治療是急性的或預(yù)防性的。通常，在對體重大約75kg的患者給藥的情況下，本發(fā)明化合物的日劑量在1mg和5g的范圍之間，優(yōu)選在10mg和2克之間，更優(yōu)選在20毫克和1g之間。
所述劑量可以是以單一劑量形式給藥，或分成數(shù)個(gè)單獨(dú)劑量給藥，例如兩次、三次、四次或更多次。
實(shí)施例實(shí)施例1根據(jù)流程圖1合成4-(5-(4-氰基-苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺(化合物44)合成4-乙?；?N-環(huán)戊基-苯甲酰胺1.2.a4-乙酰基苯甲酸1.1.a(10毫摩爾)、環(huán)戊基胺(11毫摩爾)、EDCI(11毫摩爾)和HOBt(2毫摩爾)在二氯甲烷(100ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將水加入到得到的反應(yīng)混合物中，分離有機(jī)層。水層用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)溶劑直到干燥。殘余物通過柱色譜在硅膠上提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇95/5)。收集純餾分然后蒸發(fā)溶劑，得到90％的1.2.a。
合成2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛1.3.a中間體2.1(20毫摩爾)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)。得到的混合物冷卻至0攝氏度。加入氫化鈉(30毫摩爾)，然后在室溫下攪拌所述混合物1小時(shí)，加入氯甲氧基甲氧基乙烷(20mol)。混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水(200毫升)，用二氯甲烷萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(用硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)溶劑直到干燥。殘余物在硅膠上過濾，用二氯甲烷作為洗脫液。除去溶劑得到95％的化合物1.3.a。
合成N-環(huán)戊基-4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙稀?；鶀-苯甲酰胺1.4.a中間體1.2.a(5毫摩爾)溶于乙醇(100毫升)，然后加入中間體1.3.a(5毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢瑁缓蟮渭託溲趸?10毫摩爾)水(50毫升)中的溶液?；旌衔锷郎刂?0攝氏度12小時(shí)。冷卻至室溫后，加入氯化銨溶液(50毫升)，然后除去乙醇，用乙酸乙酯替代?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，然后在硅膠上提純，用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液，得到產(chǎn)品1.4.a(70％)油。
合成N-環(huán)戊基-4-[3-(2-羥基-苯基)-丙烯酰]-苯甲酰胺1.5.a中間體1.4.a(5毫摩爾)溶于四氫呋喃(100毫升)，滴加鹽酸溶液(2摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。加入水(100毫升)，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)溶劑直到干燥，得到中間體1.5.a(80％)粉末。
合成N-環(huán)戊基-4-[5-(2-羥基-苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]-苯甲酰胺1.6.a中間體1.5.a(4毫摩爾)溶于乙醇(100毫升)。向反應(yīng)混合物滴加肼(4.4毫摩爾)。然后在70攝氏度攪拌所述混合物4小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾所述混合物得到中間體1.6.a白色粉末(90％)。
合成4-(2-氧代-乙?；?-芐腈1.7.a向二烷(75毫升)和水(7.5毫升)的混合物加入氧化硒(100毫摩爾。在50攝氏度攪拌所述混合物直到氧化硒溶解。然后加入對氰基-乙酰苯(100毫摩爾)。在90攝氏度攪拌所述混合物12小時(shí)。過濾熱的溶液，除去溶劑。得到的殘余物溶于二氯甲烷，加入水。分離有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，除去溶劑，得到中間體1.7.a固體(85％)。
合成化合物44中間體1.6.a(4毫摩爾)溶于甲苯(50毫升)，然后加入中間體1.7.a(4.4毫摩爾)和對甲苯磺酸(5％)。反應(yīng)混合物回流8小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑直到干燥。殘余物通過柱色譜在硅膠上提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇95/5)。收集產(chǎn)品餾分，蒸發(fā)溶劑，得到85％的化合物44。
實(shí)施例2根據(jù)流程圖4合成4-[5-(4-氰基-苯甲?；鶀-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺(化合物44)合成4-[3-(2-羥基-苯基)-丙烯?；鵠-苯甲酸4.3.a方法A4-乙?；紧人?.1.a(10毫摩爾)溶于乙醇(100毫升)，然后加入水楊醛4.2(10毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物，然后滴加氫氧化鉀(10毫摩爾)在水(30毫升)中的溶液?；旌衔锷郎刂?0攝氏度12小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(100毫升)，除去乙醇，用乙酸乙酯替代。通過加入鹽酸水溶液酸化所述混合物直到pH 4。然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)層用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過柱色譜用硅膠提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇80/20)，得到中間體4.3.a白色粉末(20％)。
方法B4-乙?；紧人?.1.a(10毫摩爾)溶于四氫呋喃(100毫升)，然后加入水楊醛4.2(10毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物，滴加吡咯烷(20毫摩爾)?；旌衔锷郎刂?0攝氏度12小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。昧蛩徭V干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過柱色譜用硅膠提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇80/20)，得到中間體4.3.a白色粉末(35％)。
合成4-[5-(2-羥基-苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸4.4.a中間體4.3.a(33毫摩爾)溶于乙醇(150毫升)，滴加肼(134毫摩爾)。在70攝氏度攪拌混合物4小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾混合物，得到中間體4.4.a白色粉末(90％)。
合成4-[5-(4-氰基-苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]苯甲酸4.5.a中間體4.4.a(5毫摩爾)溶于甲苯(50毫升)，然后加入中間體1.7.a(6毫摩爾)和對甲苯磺酸(5％)。反應(yīng)混合物回流8小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過濾，除去溶劑。殘余物在硅膠上提純，用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液，得到中間體4.5.a粉末(81％)。
合成化合物44羧酸4.5.a(2.4毫摩爾)溶于四氫呋喃(20毫升)。然后加入EDCI(2.64毫摩爾)和HOBT(10％)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，加入環(huán)戊基胺(2.64毫摩爾)。然后在室溫下攪拌混合物過夜。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸鎂干燥，除去溶劑。粗殘余物通過柱色譜在硅膠上提純，用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液，得到化合物44粉末(82％)。
類似于實(shí)施例1或2描述的方法制備下述表中所列的化合物。
表1





表2
實(shí)施例3本發(fā)明化合物的病毒學(xué)特性在使用MT4-LTR-EGFP細(xì)胞的細(xì)胞試驗(yàn)中測試所述化合物抗病毒活性。試驗(yàn)證明這些化合物針對野生型實(shí)驗(yàn)室HIV株(HIV-1株LAI)和多耐藥的HIV-1病毒(HIV-1-MDR)顯示出有效的抗HIV活性。根據(jù)下列方法進(jìn)行細(xì)胞試驗(yàn)。
HIV-或mock-傳染的MT4-LTR-EGFP細(xì)胞在各種濃度的抑制劑存在下培養(yǎng)三天。通過傳染，通過病毒編碼蛋白質(zhì)(tat protein)活化GFP指針。在孵化期結(jié)束時(shí)，測定GFP信號。在病毒對照樣本(在沒有任何抑制劑)中得到最大熒光信號。在受病毒感染的細(xì)胞上檢測化合物的抑制活性，表示為EC50和EC90。這些數(shù)值分別代表保護(hù)細(xì)胞免受病毒感染需要的化合物的量。在受mock感染的細(xì)胞上測定化合物的毒性，表示為CC50，其代表抑制50％細(xì)胞生長需要的化合物濃度。選擇性指數(shù)(SI)(CC50/EC50的比值)顯示抑制劑的抗HIV活性的選擇性。
表3具有高于6的pEC50數(shù)值(定義為得到的表示為EC50的負(fù)對數(shù))的化合物屬于活性A類。具有大于等于5但是低于或等于6的pEC50的化合物屬于活性B類。具有低于5的pEC50的化合物屬于活性C類。本發(fā)明的一些化合物，進(jìn)行一種以上的測試試驗(yàn)。在這種情況下，用EC50平均值確定活性類別。在表3中的空白格表示未能得到數(shù)據(jù)。



實(shí)施例4作用試驗(yàn)的時(shí)間MT4-LTR-EGFP或MT4-LTR-Luc細(xì)胞在1200g離心10分鐘以高復(fù)合感染(MOI)感染。通過在4攝氏度的兩個(gè)洗滌步驟除去非結(jié)合的病毒以同步所述感染。在感染后30分鐘，在不同的時(shí)期將測試化合物加入到在微量滴定板中的平行培養(yǎng)物中。在MT4-LTR-EGFP細(xì)胞的情況下，在感染24小時(shí)之后顯微記數(shù)檢查熒光然后收集上層清液。用商品試劑盒根據(jù)廠家的規(guī)程(NEN)測定p24病毒抗原的濃度確定在所述上層清液樣品中HIV的復(fù)制。因?yàn)樵谶@類試驗(yàn)中使用高M(jìn)OI，抑制劑的濃度至少比其在細(xì)胞抗病毒劑試驗(yàn)中的EC50數(shù)值高100倍。在MT4-LTR-Luc細(xì)胞的情況下，在不同的時(shí)間間隔以EC90濃度將HIV病毒抑制劑加入HIV-1感染的、表達(dá)HIV-1-LTR-熒光素酶指示基因的MT4細(xì)胞。通過熒光素酶檢測顯示HIV-1感染。培養(yǎng)24小時(shí)后，加入熒光素酶底物然后測定化學(xué)熒光信號。在化合物顯示活性的那些時(shí)間點(diǎn)，熒光素酶信號降低。
在同步后，測試的本發(fā)明化合物在早于三小時(shí)抑制病毒復(fù)制。
實(shí)施例5藥物組合物膠囊活性成分，in casu，式(I)化合物，溶于有機(jī)溶劑，例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，優(yōu)選乙醇和二氯甲烷的混合物。聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，一般為5mPa.s，溶于有機(jī)溶劑，例如乙醇、甲醇、二氯甲烷。聚合物溶于乙醇是合適的?；旌暇酆衔锖突衔锶芤?，隨后噴霧干燥?；衔?聚合物的比例選自1/1至1/6。中等的范圍是1/1.5和1/3之間。合適的比例是1/6。噴霧干燥的粉末是固態(tài)分散體，將其隨后填充進(jìn)用于給藥的膠囊。藥物加載在一個(gè)膠囊的量為50毫克至100毫克之間，這取決于所用膠囊的尺寸。
膜-包衣片劑片芯的制備100克活性成分，in casu，式(I)化合物，570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮在約200毫升水中的溶液濕潤。潤濕的粉末混合物過篩，干燥，再次過篩。然后加入100克微晶纖維素和15克氫化植物油。全部充分混合，壓成片，得到10000片，每片包括10毫克活性成分。
包衣向10克甲基纖維素在75毫升變性乙醇中的溶液中加入5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升的二氯甲烷和2.5毫升的1，2，3-丙三醇。熔融10克的聚乙二醇并溶于75毫升的二氯甲烷。將后者溶液加入到前者，然后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃縮顏料懸浮液，全部勻漿。用這樣得到的混合物在包衣設(shè)備中給片芯包衣。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其N-氧化物、立體異構(gòu)形式或鹽， 其中a是0、1、2、3、4或5；R1是氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基，或是取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基分別選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基，或是被取代基取代的C1-10烷基，其中取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基分別選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選被選自下述的取代基取代C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基羰基、Het、芳基或被取代基取代的C1-10烷基，烷基的取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中在氨基上的取代基分別選自C1-10烷基、C2-10炔基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；R3是羧基、鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、全氟C1-10烷基、氰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；⑦量┩榛?、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或任選被取代C1-10烷基取代的哌嗪基，其中在任何所述氨基上的取代基分別獨(dú)立選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；芳基是苯基，任選被取代一或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1-10烷基、多鹵代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；⑾趸?、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-10烷基取代的哌嗪基；Het是5或6元芳香的、飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)的雜環(huán)，具有一個(gè)活動(dòng)多個(gè)分別獨(dú)立選自N、O或S的雜原子，并且所述雜環(huán)可任選被一個(gè)或可能時(shí)被一個(gè)以上取代基取代，所述取代基選自C1-10烷基、多鹵代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、C3-12環(huán)烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-10烷基取代的哌嗪基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中其中a是0或1。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基；R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R3是鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、多鹵代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、嗎啉基。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中芳基是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-10烷氧基、鹵素、單或二取代的氨基，其中在任何所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中Het是5或6元芳香的、飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)雜環(huán)，具有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自N、O或S的雜原子，并且所述雜環(huán)可以任選被C1-10烷基取代。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中Het選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啉基、二氧環(huán)戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基，所述雜環(huán)可以任選被單取代或可能時(shí)被多于一個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨羰基、單或二取代的氨羰基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自苯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或任選被C1-6烷基取代的哌嗪基。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中化合物具有式(Ia)
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中a是0或1；R1是C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基；R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代；R3是鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、多鹵代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、哌啶基、嗎啉基。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中a是0或1；R1是C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-10烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C1-10烷基；R2是氫、C1-10烷基、C2-10烯基或被芳基取代的C1-10烷基；或R1和R2和它們連接的氮原子一起形成5至12元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選被C1-10烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-10烷基取代；R3是鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、多鹵代C1-10烷基、氰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；⑦哙せ?、嗎啉基；芳基是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-10烷氧基、鹵素、單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-10烷基；Het是5或6元芳香的、飽和的或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)雜環(huán)，具有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自N、O或S的雜原子，并且所述雜環(huán)可以任選被C1-10烷基取代。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中a是0或1；R1是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、Het、芳基或被一個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基選自Het、芳基、C3-7環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立的選自C1-6烷基；R2是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或被一個(gè)選自芳基的取代基取代的C1-6烷基，或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基，所述雜環(huán)可以任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基取代；R3是鹵素、硝基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、多鹵代C1-4烷基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、哌啶基、嗎啉基；芳基是任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、氨基、單或二取代的氨基，其中在所述氨基上的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基；Het是雜環(huán)，選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基，所述雜環(huán)可以任選被C1-6烷基取代。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中R1是環(huán)戊基和R2是氫。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中a是1和R3是鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷硫基；嗎啉基、C1-4烷氧基、硝基、C1-4烷基磺?；?、三氟甲基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物4-[5-(4-氟苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯甲酰胺；4-[5-(4-氰基苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-丙基苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-甲硫基-苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-乙基-苯甲酰基)-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-叔丁基-苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-甲磺?；?苯甲?；?-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺；4-[5-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，10b-二氫-5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-2-基]-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺或其N-氧化物、立體異構(gòu)形式或鹽。
15.用作藥物的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物。
16.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與HIV感染相關(guān)的病癥。
17.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防HIV傳染或預(yù)防HIV感染或預(yù)防與HIV感染有關(guān)的疾病。
18.一種治療方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物給HIV-感染的溫血?jiǎng)游铮貏e是HIV-感染的人，全身給藥。
19.一種藥物制劑，其除了通常藥學(xué)上無害的賦形劑和助劑之外，含有有效量的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物作為活性成分。
20.一種產(chǎn)品，含有(a)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物和(b)另一種抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒化合物作為聯(lián)合制劑，用于同時(shí)、分別或順序用于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為HIV病毒的病毒復(fù)制抑制劑的5H－吡唑并[1，5－c][1，3]苯并噁嗪－5－基)苯基甲羰基衍生物、其制備方法以及藥物組合物、其作為藥物的用途和含有它們的診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及所述的HIV抑制劑與其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒試劑的結(jié)合。本發(fā)明還涉及它們作為指標(biāo)化合物或作為試劑在檢驗(yàn)中的用途。本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療HIV感染和治療AIDS。
文檔編號A61K31/538GK1950380SQ200580014009
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月4日
發(fā)明者A·塔里, L·E·J·米基爾斯, K·L·A·范阿克, D·L·N·G·瑟勒勞克斯 申請人:泰博特克藥品有限公司