專利名稱：親脂性藥物的穩(wěn)定的過飽和固體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物學制劑科學領域，特別涉及改善親脂性化合物溶解度和生物利用度的方法。大體而言，本發(fā)明的特定制劑技術涉及親脂性藥物如甾族分子和激素的穩(wěn)定的過飽和固溶體(solid solutions)。所述固溶體適用于加工成片劑或其他固體劑型。
背景技術：
親脂性藥物的生物利用度差是眾所周知的難題，尤其在經口服給藥方面，其中在從胃腸道吸收進入血液循環(huán)之前，所述化合物先溶解到胃液和/或小腸液中。因此，化合物在水和其他液體中的溶出速率通常是所述化合物經胃腸道吸收的限速步驟，在水和其他液體中的溶出速率與在胃腸道中的類似。
在過去的若干年里，已經提出和使用了多種嘗試來增加親脂性化合物的溶解度。例如，通過將無定形化合物噴霧到惰性載體上，或者通過將化合物微粉化來嘗試增加化合物的表面積。其他的嘗試旨在與環(huán)糊精形成包合復合物。常規(guī)技術的共同特征是化合物以微粒的形式存在，例如無定形形式或晶體形式，但這兩種形式的化合物在能夠透過胃腸道粘膜之前，仍需要溶出微?；衔锏某跏疾襟E。
在最終組合物/劑型中得到以微粒形式而不是分子形式分散的親脂性化合物的制劑技術的典型實例如下EP 0474 098涉及包含難溶性藥物物質(drug substance)的固體組合物制劑，其中所述藥物物質與包含水溶性賦形劑(PVP)和可生物降解的賦形劑(聚乳酸(polyactic acid))的載體一起共沉淀。該制劑技術旨在解決提供控釋制劑的難題。
US 4 639 370涉及包含水溶性差的藥物以及水溶性載體(交聯(lián)PVP)的粉末組合物制劑。所述組合物如下制備通過將藥物物質和交聯(lián)PVP一起研磨(grinding)/磨碎(milling)而不溶解活性藥物。
WO 03/04360涉及包含水溶性差的藥物以及載體(PVP)的固態(tài)分散體制劑。所述組合物制備如下將藥物化合物和載體(PVP)溶解在揮發(fā)性溶劑中，然后將溶劑除去。
US 6 027 747涉及包含難溶性藥物物質以及載體(PVP)的固體組合物制劑。制備所述組合物的方法包括使所述藥物與親水性聚合物一起溶解在可揮發(fā)有機溶劑中，然后揮發(fā)溶劑至干燥，以形成藥物和親水性聚合物的共沉淀物。
Khougaz K等人涉及包含難溶性藥物物質以及載體(PVP)的固態(tài)分散體制劑，其中所述藥物物質以無定形形式或晶體形式存在(Khougaz K等，Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVPpolymers，J Pharm Sci vol 89，Oct.2000，1325-1334)。
Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅的固體組合物制劑。通過共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛與二氧化硅物理混合，獲得吲哚美辛的無定形形式(Watanabe T等，Stability of amorphous indomethacincompounded with silica，Int J Pharm，226，2001，81-91)。
Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅的固體組合物制劑。通過共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛與二氧化硅物理混合，獲得吲哚美辛的無定形形式(Watanabe T等，Prediction of apparent equilibriumsolubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR″，Int J Pharm，248，2002，123-129)。
Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅或PVP的固體組合物制劑。通過共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛與二氧化硅或PVP物理混合，獲得吲哚美辛的無定形形式(Watanabe T等，Comparision betweenPolyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin ina solid state dispersion.Int J Pharm，250，2003，283-286)。
GB 1 365 661涉及包含水溶性低的藥物物質(膽甾醇β-葡萄糖苷)和載體(二氧化硅(AerosilTM)的固體組合物制劑。所述組合物如下制備將β-葡萄糖苷溶解在熱乙醇液中，然后將該溶液加到氣溶膠粉末(aerosol powder)中，將所得漿液中的溶劑揮發(fā)除去。所得的組合物的釋放速率比常規(guī)制劑低。
Takeuchi等人涉及其中所述藥物化合物(甲糖寧)以無定形形式存在的組合物制劑(Takeuchi等，Spherical solid dispersion containingamorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidalsilica prepared by spray-drying technique.Chem Pharm Bulletin Pharm SocJapan.35，1987，3800-3806)。
Chowdary K等人涉及通過在載體(二氧化硅，Aerosil)存在下將藥物(美洛昔康)溶解到溶劑中制備的固態(tài)分散體(粉末)制劑。然后使溶劑揮發(fā)至干燥。這種將溶劑揮發(fā)至干燥的方法將導致藥物在載體上的沉淀(Chowdary K等，Enhancement of dissolution rate of meloxicam.IndianJ Pharm Sci，63，2001，150-154)。
Nakakami H涉及包含水溶性差的藥物以及非多孔煅制二氧化硅作為載體的固態(tài)分散體制劑(Nakakami H.solid dispersions of indomethacinand griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide，prepared by melting.Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan，39，1991，2417-2421)。
Monkhouse D C等人涉及包含藥物和載體(煅制二氧化硅)的精細粉末制劑。為了使全部藥物溶解在樣品中，在加入有機溶劑(丙酮、氯仿或二氯甲烷)的條件下，將藥物與二氧化硅進行機械混合。然后使溶劑揮發(fā)至干燥。當溶劑揮發(fā)至干燥時，藥物將沉淀至載體上(MonkhouseD C等，Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I.J Pharm Sci，Am Pharm Ass Washington，61，1972，1430-1435)。
WO 01/52857涉及包含屈螺酮和雌激素的固體組合物制劑，其中先將屈螺酮溶解在溶劑中，然后噴霧到惰性載體的表面上。
顯然，在給藥前已經處在溶解狀態(tài)下的化合物的給藥可能會在確保較高的生物利用度方面具有優(yōu)勢。例如，通過將化合物溶解在適當的油或另一種親脂性介質中。不幸的是，常常發(fā)現可以溶解在所述親脂性介質中的藥物的量太少，以至于該油不能以可接受的形式如裝入膠囊等的形式來給藥。
親脂性化合物的過飽和溶液是已知的用于制備含溶解狀態(tài)的親脂性化合物溶液的途徑。在室溫時，過飽和溶液中溶解的化合物濃度高于化合物在實際溶劑中的溶解度。然而，由于會發(fā)生化合物的重結晶，因此化合物在所述過飽和溶液中的物理穩(wěn)定性非常關鍵。因此，該技術不能作為通用技術應用于所述的親脂性化合物。
因此，含有容易溶解形式的親脂性藥物、并且物理學穩(wěn)定(無所述親脂性藥物結晶的趨勢)、并且含有令人滿意的高濃度的所述親脂性藥物的藥物劑型將會解決其他技術中存在的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的發(fā)明人已經發(fā)現了一種穩(wěn)定化親脂性藥物的過飽和溶液的制劑技術，通過將高表面積的無定形二氧化硅加到親脂性藥物化合物的過飽和溶液中，以便于制備出含有令人滿意地高的濃度的親脂性藥物的粉末組合物。此外，這種技術也導致了物理學上穩(wěn)定的組合物以及極快的溶出速率。有益地，這樣形成的粉末可以直接加工成顆粒或者直接加工成片劑，特別是通過直接壓片來加工成片劑。
現提供一種粉末形式的組合物，其包含分子分散(molecularlydispersed)形式的親脂性化合物、溶劑或至少溶劑的殘余、以及比表面積至少為250m2/g的載體。應當了解，所述親脂性化合物以分子形式分散(molecularly dispersed)在溶劑中或在揮發(fā)后以分子形式分散在溶劑殘余中。
因此，在第一方面中，本發(fā)明涉及粉末組合物，其包含在25℃時在水中溶解度小于1mg/ml的親脂性分子，如甾族分子；以及比表面積至少為250m2/g的載體，如無定形二氧化硅；其中所述親脂性分子(如甾族分子)以分子形式分散在溶劑中。
大體而言，本發(fā)明化合物優(yōu)選地是甾族分子和激素，特別是屈螺酮和戊酸雌二醇。
在第二方面中，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明粉末組合物的方法，所述方法包括以下步驟a)將在25℃時在水中溶解度低于1mg/ml的親脂性分子如甾族分子以超過所述甾族分子在所述溶劑中的飽和濃度的量溶解在溶劑中；以及b)將步驟a)所得的過飽和溶液與比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅相混合。
本發(fā)明的另一方面涉及制備粉末組合物的方法，其包括將甾族分子以分子形式分散在溶劑中，其中所溶解的親脂性成分的量等于所述親脂性化合物的飽和濃度。在本發(fā)明該方面中，所述方法包括以下步驟a)將甾族分子以低于或等于所述甾族分子在所述溶劑中的飽和濃度的量溶解在溶劑中；以及b)將從步驟a)中所得的飽和溶液與比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅相混合；以及c)揮發(fā)除去部分溶劑。
在另一方面中，本發(fā)明涉及顆粒劑、片劑、膠囊劑或者丸劑(pill)形式的藥物劑型，其包含在這里定義的粉末組合物。
在另一方面中，本發(fā)明涉及比表面積大于250m2/g的無定形二氧化硅在抑制以過飽和濃度存在于溶劑中的化合物重結晶中的應用。
具體實施例方式
已經發(fā)現可以利用過飽和溶液技術來提供高度水溶性形式的親脂性化合物。首先，可通過加熱使所述化合物溶于適當的溶劑中，如果需要可將液體加熱至高溫，以獲得所述化合物的過飽和溶液。然后，將溶劑吸收在特征為具有極高表面積的固體載體上。所得固體可能是包含化合物的粉末形式，其中所述化合物完全溶解并以分子分散形式存在于吸收在所述固體載體的巨大表面上的溶劑薄膜之內。有利地，已發(fā)現即使經過長期的儲存后，所述化合物也不會返回它的晶體形式，而且所得的粉末可用于制顆粒，或者被轉變成適當的固體劑型，如直接壓制成片劑。有利地，溶出速率非常高。
因此，在第一方面中，本發(fā)明涉及粉末組合物，其包括甾族分子以及比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅；其中所述甾族分子以分子形式分散在溶劑中。
本發(fā)明的具體方面涉及粉末形式的組合物，其包含屈螺酮以及比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅；其中所述甾族分子以分子形式分散在溶劑中。
本發(fā)明的一個具體方面涉及粉末形式的組合物，其包含屈螺酮以及比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅；其中所述甾族分子以分子形式分散在溶劑中。
本發(fā)明的另一個具體方面涉及粉末形式的組合物，其包含戊酸雌二醇以及比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅；其中所述甾族分子以分子形式分散在溶劑中。
在這里使用的術語“以分子形式分散”或者“分子分散”用于描述任何其中所述親脂性化合物以分子水平分散入或分散在載體上的固體、半固體以及液體系統(tǒng)。也就是說，所述親脂性藥物在固相中以溶解的形式存在。也就是說，所述親脂性藥物在固相中以溶解的形式存在。用如X-射線衍射不應檢測出所述親脂性化合物的晶體形式，并且用顯微鏡如光學顯微鏡或者電子顯微鏡、或者通過其他相關的分子分散體分析法也不應檢測出所述親脂性化合物。也就是說，本發(fā)明的親脂性化合物既不是以微粒的形式，也不是以晶體的形式存在。實際上，所述親脂性化合物以明確的分子形式存在，如果在電子顯微鏡下進行檢查，不應觀察到微粒。
在實踐中，形成“以分子形式分散的”組合物的方法如下將所述親脂性化合物完全溶解在溶劑中，有時所述親脂性化合物的濃度超過它在室溫下能溶解的量。然后，將溶劑與載體混合，結果導致親脂性化合物以分子水平均一和均勻地分配到所述載體的表面上。也就是說，所述親脂性化合物仍以溶解的形式存在于吸收到所述載體表面上的溶劑中。該現象系指所述親脂性化合物以分子形式分散在溶劑/載體中。
當在這里使用時，術語“以分子形式分散的”可以與術語“分子分散體”、“以分子形式溶解”和“分子溶解”相互替換。在本文中，術語“以分子形式溶解的”和“分子溶解”不應當被理解為本領域人員已知的簡單的液體溶液。
術語“飽和溶液”用于描述含有濃度等于本發(fā)明親脂性化合物在室溫下可溶解的最大量，即所謂的“飽和濃度”的所述化合物的溶液。
術語“過飽和溶液”用于描述含有濃度高于其飽和濃度的所述親脂性化合物且其中全部量的所述化合物仍完全溶解的溶液。因此，即使親脂性化合物的濃度達到飽和，仍沒有晶體化合物可以被粉末X-射線衍射分析或其他方法檢出?；旧希^飽和溶液被認為是熱力學不穩(wěn)定的，會變成含有重結晶或沉淀(微粒)的化合物的飽和溶液。
術語“穩(wěn)定的過飽和溶液”用于描述其中不含有可以被粉末X-射線衍射分析檢出的重結晶藥物或者沉淀(微粒)藥物的過飽和溶液。
當應用粉末X-衍射進行分析時，沒有發(fā)現與晶體藥物的衍生峰相應的衍射峰，這說明所述藥物是以非晶體形式如以分子分散形式存在。
如上所述，可以利用掃描電子顯微鏡檢測所述親脂性藥物是否以分子形式分散形式存在，因為當藥物以分子形式存在時，沒有微?？梢员混`敏度低于“納米”大小范圍的電子顯微鏡觀測到。
本發(fā)明的典型化合物的特征是其為親脂性的，和/或在25℃時在水中的溶解度較差。大體而言，所述化合物在25℃時在水中的溶解度低于1mg/ml，如低于0.5、0.1、0.05或者0.01mg/ml。典型地，所述化合物是活性藥物成分如一般的(in general)甾族分子和/或激素/抗激素。廣大范圍的其他活性藥物成分可以得益于現有技術，如阿苯達唑、aminogluthethimide、氨基水楊酸(3-、4-或5-氨基水楊酸)胺碘酮、阿司咪唑、硫唑嘌呤、貝克拉胺、貝諾酯、苯哌利多、苯扎貝特、生物素、溴隱亭、甲磺酸溴隱亭、布美他尼、白消安、卡麥角林、卡馬西平、頭孢克肟、鵝去氧膽酸、苯丁酸氮芥、氯喹、氯磺丙脲、氯普噻噸、氯噻酮、桂利嗪、西諾沙星、氯巴占、氯法齊明、氯貝丁酯、氯硝西泮、環(huán)戊氯噻嗪、環(huán)孢菌素A、氨苯砜、地美環(huán)素、二氮嗪、二氟尼柳、洋地黃毒甙、地高辛、雙硫侖、多潘立酮、氟哌利多、依諾沙星、埃坡霉素(epothilone)、乙硫異煙胺、阿維A酯、非洛地平、芬布芬、非索非那定、氟馬西尼(flumazenil)、葉酸、呋塞米、格列吡嗪、格列喹酮、灰黃霉素、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、布洛芬、伊洛前列素、吲哚美辛、異卡波肼、硝酸異山梨醇、異維A酸、依拉地平、伊曲康唑、凱他唑侖、酮康唑、酮洛芬、蘭索拉唑、碘塞羅寧鈉、利舒脲、洛哌丁胺、氯雷他定、勞拉西泮、洛伐他汀、甲苯達唑、美達西泮、甲芬那酸、甲萘醌、美喹他嗪、甲氨蝶呤、米索前列醇、嗎啡、氯硝柳胺、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、奧美拉唑、奧沙西泮、土霉素、泮托拉唑、奮乃靜、保泰松、匹莫齊特、吲哚洛爾、丙磺舒、普羅布考、雙羥萘酸噻嘧啶、乙胺嘧啶、維生素A、核黃素、辛伐他汀、己烯雌酚、舒林酸、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替馬西泮、噻苯達唑、硫鳥嘌呤、生育酚、甲苯磺丁脲、維A酸、氨苯蝶啶、三唑侖、甲氧芐啶以及佐匹克隆。
如上所述，本發(fā)明化合物典型地是甾族分子，或者是激素，可以提及的激素有·雄激素，如睪酮及其酯(庚酸睪酮、十一酸睪酮、環(huán)戊丙酸(cypionate)睪酮、丙酸睪酮)。
·雌激素/抗雌激素，如雌二醇及其酯(戊酸雌二醇、庚酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、十一酸雌二醇)、雌三醇、雌酮、結合雌激素、馬烯雌酮、炔雌醇、芬雌酸、美雌醇、尼爾雌醇(nylestriol)、炔雌醚、氯米芬、雌激素受體α激動劑、雌激素受體α拮抗劑、雌激素受體β激動劑、雌激素受體β拮抗劑、雌激素受體下調劑(downregulators)。
·皮質類固醇激素，如可的松和糖皮質激素，例如二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、潑尼松龍、潑尼龍。
·孕激素/抗雄性激素，如環(huán)丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、炔諾酮(norethisterones)、諾孕酯、炔諾酮(norethindrone)、醋炔諾酮、炔異諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、孕酮、孕酮受體A特異性配體、孕酮受體B特異性配體、中孕酮(mesoprogestins)、抗孕酮、asoprisnil、asoprisnil ecamate。
·醛甾酮拮抗劑，如螺內酯、依普利酮、坎利酸鹽、坎利酮、地西利酮、美利酸鹽、丙利酸鹽、環(huán)氧司坦、美螺利酮、奧孕酸鹽、螺利酮、螺沙宗、prorenone。
·維生素D激素，如阿法骨化醇、骨化二醇、維生素D2、骨化三醇。
因此，本發(fā)明的甾族分子可以選自以下組中雌二醇及其酯、炔雌醇、結合雌激素、睪酮及其酯、環(huán)丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、醋炔諾酮、諾孕酯、炔諾酮、醋炔諾酮、炔異諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、孕酮、螺內酯、依普利酮、坎利酸鹽、坎利酮、地西利酮、美利酸鹽、丙利酸鹽、環(huán)氧司坦、美螺利酮、奧孕酸鹽、螺利酮、螺沙宗、prorenone、asoprisnil、二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、潑尼松龍、潑尼龍、阿法骨化醇、骨化二醇、維生素D2或者骨化三醇。
應當了解，本發(fā)明組合物可以包含超過一種活性藥物物質，例如兩種或更多種藥物物質的組合。例如，本發(fā)明組合物可以包含治療有效劑量的屈螺酮和治療有效劑量的雌激素。
在當前令人感興趣的具體實施方案中，本發(fā)明化合物是戊酸雌二醇和/或屈螺酮。
如上所述，本發(fā)明組合物包含載體，優(yōu)選地包含藥物學可接受的載體，其特征在于具有較高的表面積。已經發(fā)現所述載體應該具有大于200m2/g的比表面積，優(yōu)選地大于250m2/g。更優(yōu)選地所述載體應該具有大于300m2/g的比表面積。顯然，所述表面積可能具有上限。通常公認的表面積的上限最高是1000m2/g，如最高是800m2/g。
已經發(fā)現，這種具有較高比表面積的載體可以是無定形形式的二氧化硅，其比表面積較高，為約300m2/g，如以商品名Aeroperl銷售的二氧化硅。Aeroperl的特征在于是無定形顆粒狀煅制二氧化硅，其中二氧化硅含量超過99.8重量％。
二氧化硅是一種廣為人知的、可廣泛用于各種用途的賦形劑。它已經作為結晶抑制劑在貼劑技術中應用，并用作吸收劑、抗結塊(anticaking)和自由流動劑、消泡劑、干燥劑(脫水劑)、填充劑、增強耐水性的疏水劑、混懸穩(wěn)定劑、凝膠形成劑或者粘度調節(jié)劑。
Aeroperl甚至可以在吸收大量的油后還保持它的良好的流動性特性。這使得Aeroperl與油的組合適合用作片劑制備中的粘合劑。由于Aeroperl的粒徑相對較大，因此該賦形劑較少形成粉塵，很容易在生產中進行操作。
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現，當無定形二氧化硅以較高的比表面積如大于200m2/g、優(yōu)選地大于300m2/g、更優(yōu)選地大于350m2/g的形式來應用時，會穩(wěn)定化組合物中化合物的分子分散體。例如，通過X-射線衍射分析法不能在本發(fā)明組合物中檢測出晶體。因此，換句話說，本發(fā)明組合物不包含所述化合物的晶體。
可以使用的與二氧化硅性質相似的可選擇載體為例如聚乙烯吡咯烷酮(Povidone，Kollidon)。
根據本發(fā)明，所述化合物以分子分散的形式在組合物中存在。也就是說，將化合物溶解在適當的溶劑中，然后將溶劑吸附在固體載體上。任選地，可以揮發(fā)除去溶劑，或者以另外的方式使溶劑的量減少至組合物中僅保留零星量的溶劑。應當了解，在所得的組合物中，化合物以分子形式分散在殘余的溶劑中，這些溶劑以薄膜的形式吸附在載體一具有高表面積的無定形二氧化硅上。
還應當了解，在本發(fā)明的組合物中，化合物的分子分散體的意思是指化合物實際上溶解在溶劑中，在溶劑被本發(fā)明載體吸附后也是如此。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，在溶劑被吸附到二氧化硅載體材料上之前，所述化合物在溶劑中以過飽和濃度存在。過飽和的程度可以不同。典型地，過飽和程度大于1.1，如大于1.2。大體而言，過飽和程度不可能大于2.5。
另外必須了解的是，在測定本發(fā)明組合物的溶出速率時，它的溶出速率非常快?？焖俚娜艹鏊俾蕷w因于以下事實以分子形式分散的化合物已經以溶解的狀態(tài)存在，因此一旦組合物崩解，就立即發(fā)生化合物的釋放。釋放的速率決定步驟取決于組合物的崩解時間，而不是組合物的溶出步驟。
適用于溶解本發(fā)明親脂性化合物的溶劑包括但不局限于乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、transcutol、多元醇、檸檬酸酯、甘油單酯、甘油二酯、植物油、半合成甘油三酯(partialsynthetic triglyceride)，例如中鏈甘油三酯(MCT)如miglyol、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯混合物如Imwitor、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟、石蠟、凈化水或它們的混合物。
優(yōu)選地，所述溶劑選自于乙醇、丙二醇、半合成甘油三酯以及植物油。植物油通常是脂肪酸甘油酯的混合物。
典型地，所述植物油選自于橄欖油、花生油和蓖麻油。典型地，橄欖油符合Ph.Eur.Olivae oleum raffinatum中描述的質量和/或USPNFOlive Oil中描述的質量。典型地，花生油符合Ph.Eur.Arachidis oleum中描述的質量和/或USPNFPeanut Oil中描述的質量。典型地，蓖麻油符合Ph.Eur.Ricini oleum virginale中描述的質量和/或USPCastoroil中描述的質量。
典型地，所述半合成甘油三酯是中鏈甘油三酯，符合Ph.Eur.Triglycerida saturate media中描述的質量。適合的中鏈甘油三酯還可以是本領域所熟知的Bergabest、Captex、Crodamol、Labrafac、Myritol、Neobee M5、Nesatol、Wagninol或者Miglyol。優(yōu)選地，所述中鏈甘油三酯是本領域所熟知的Miglyol，如Miglyol810或者Miglyol812。
對于獲得具有良好粉末流動性和化合物穩(wěn)定性的粉末而言，溶劑和載體間的比率可能是至關緊要的。因此，在一些具體實施方案中，溶劑和載體之間的重量比的范圍在1∶100和1∶0.2之間，優(yōu)選地在1∶50和1∶0.5之間，更優(yōu)選地在1∶20和1∶0.5之間。根據溶劑的類型，溶劑和載體之間的重量比的范圍通常為1∶5～1∶0.5，優(yōu)選地為約1∶2、1∶1和1∶0.7。
此外，本發(fā)明的粉末組合物可以包含表面活性劑和助溶劑，可以將它們加到上述溶劑中，以修飾所述溶劑的物理化學特性，從而增加本發(fā)明親脂性化合物在所述溶劑中的溶解度。
適合的表面活性劑包括但不局限于a)卵磷脂b)環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物如Pluronic和Poloxamer等級c)甘油酯、聚氧乙烯甘油酯以及它們的混合物，如Gelucire等級d)脂肪酸糖酯，如Sucroesterse)脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯以及它們的混合物，如Span和Tween等級f)聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯甘油單、二和三酯，以及它們的混合物，如Cremophor等級。
如上所述，本發(fā)明組合物優(yōu)于那些通過先前應用的制劑技術獲得的組合物。在一個具體實施方案中，與未經配制的化合物相比，本發(fā)明提供的組合物表現出一種或更多種有利的特性。
例如，體外溶出速率高。它可以通過體外溶出試驗方法進行研究，該方法使用900～1000ml的溶出介質以確保漏槽條件，如水或者十二烷基硫酸鈉水溶液(37℃，50～100rpm)，以及根據USP的裝備有漿葉的溶出裝置。結果發(fā)現，本發(fā)明粉末組合物顯示出化合物的快速溶出，在溶出試驗的首個5分鐘內溶出了超過95重量％的屈螺酮。
因此，在本發(fā)明的特殊具體實施方案中，所述組合物包含作為所述化合物的屈螺酮，在體外溶出試驗的首個5分鐘內溶出了組合物中至少90重量％的屈螺酮，所述溶出試驗使用900～1000ml的介質作為溶出介質來確保漏槽條件，如水或者在37℃下平衡的十二烷基硫酸鈉水溶液(0.4％的十二烷基硫酸鈉)，并且使用裝備有漿葉的USP裝置作為溶出裝置，轉速為50～100rpm。
大體而言，發(fā)明組合物具有以下優(yōu)勢特性，包括但不局限于如下的一種或多種1.生物利用度高2.化合物在胃液或與其等效的液體(fluid equivalent thereto)中的降解低3.胃粘膜吸收高4.在模擬胃液和/或腸液的溶出介質中的體外溶出高5.在水中的體外溶出高6.改善了混合均一性7.改善了劑量均一性8.改善了粉末組合物的流動性9.本發(fā)明組合物中化合物的裝載量高10.粉末組合物中化合物的物理穩(wěn)定性高(沒有沉淀/晶體形成)，使得該粉末可以長期保存。
如上所述，高表面積二氧化硅的應用使得有可能制備其中親脂性化合物以超過該化合物在室溫時在溶劑中的飽和水平的濃度(過飽和濃度)完全溶解的穩(wěn)定的溶液，并將該溶液轉化成粉末組合物，而不形成晶體或者沉淀，即使是在長時間保存之后。
因此，發(fā)明的特殊方面涉及比表面積大于250m2/g的無定形二氧化硅在抑制溶劑中以過飽和濃度存在的甾族分子重結晶中的應用。
本發(fā)明的優(yōu)勢在于提供了粉末形式活性藥物成分，該粉末可以過篩、與賦形劑混合、以及填裝入硬明膠膠囊中或者甚至不需要添加任何粘合劑而直接壓制成片劑。
因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及包含在這里定義的粉末組合物的顆粒劑、片劑、膠囊劑或丸劑形式的藥物劑型。
優(yōu)選地，以允許所述組合物經口服給藥的方式來配制所述粉末組合物或者包含所述粉末組合物的藥物劑型。也就是說，在本發(fā)明的一個具體實施方案中，本發(fā)明的組合物在服藥后與胃液接觸。在另一個具體實施方案中，以允許所述親脂性化合物或者組合物通過胃液但不與胃液接觸的方式配制組合物，如采用腸溶包衣材料配制。
任選地，所述包含分子分散體的組合物可以進一步包含選自以下組中的賦形劑崩解劑、潤滑劑、助流劑、人工甜味劑、填充劑、著色劑以及一種或更多種香味劑。
所述包含分子分散體的組合物可以制備成固體劑型。固體劑型包括片劑、薄膜包衣片劑、顆粒劑、微型藥片、丸劑、膠囊劑以及散劑，包括例如所述劑型的任何經修飾的釋放形式，如具有延遲釋放包衣、緩釋包衣、腸溶包衣的劑型，速釋制劑、泡騰劑型以及可咀嚼劑型。膠囊劑包括例如軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊以及角叉菜(carragenane)膠囊。
在一些具體實施方案中，所述粉末組合物可適當地配制用于口腔或舌下給藥。
所有的劑型均可以由本領域所熟知的方法進行制備。
典型地，本發(fā)明組合物中藥物量的范圍為約1～約75重量％，優(yōu)選地為約5～約50重量％。當談及最終劑型時，藥物劑型如片劑、顆粒劑、微型藥片或散劑中化合物的量的范圍為約0.1～約5.0重量％，優(yōu)選地為約1.0～約5.0重量％。也就是說，在藥物劑型中存在的以分子形式分散的組合物的量的范圍典型地為約5～約100重量％，優(yōu)選地為約10～約重量50％。
本發(fā)明組合物可以包含許多種其他的賦形劑。
適合的崩解劑選自以下組中交聯(lián)羧甲纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)聚合物)、交聯(lián)聚維酮、淀粉NF；波拉克林(polacrilin)鈉或鉀以及淀粉羥基乙酸鈉。本領域技術人員應當理解，可壓制片劑在30分鐘內崩解是有利的，在10分鐘內崩解更有利，在5分鐘內崩解最有利；因此，所用的崩解劑優(yōu)選地使片劑在30分鐘內，更優(yōu)選地在10分鐘內，最優(yōu)選地在5分鐘內崩解。
適合的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優(yōu)選地使用硬脂酸鎂。
適合的助流劑包括熱解法二氧化硅(pyrogenic silica)、滑石粉等。
適合的填充劑包括木糖醇、甘露醇、可壓糖(compressible sugar)、乳糖、磷酸鈣以及微晶纖維素。
適合的人工甜味劑包括糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(cyclamate)以及阿司帕坦。
如果需要，可以將已知的香味劑和已知的FD & C著色劑加到組合物中。
在另一方面中，本發(fā)明涉及比表面積大于250m2/g的無定形二氧化硅在抑制溶劑中以過飽和濃度存在的化合物重結晶中的應用。
制備親脂性藥物分子分散體的方法大體而言，可以通過加熱、超聲處理、攪拌和/或高速混合將藥物化合物以超過所述藥物對于所述溶劑的飽和濃度的量溶解在溶劑中，以制備過飽和溶液。不希望被限定于任何特定的混合技術，本發(fā)明的穩(wěn)定的過飽和組合物可以通過將過飽和溶液和粉末狀載體相混合來制備。
如果使用揮發(fā)性溶劑，可以將藥物化合物以不超過所述藥物對于所述溶劑的飽和濃度的量溶解在溶劑中，然后將所得溶液與所述粉末狀載體相混合，從而制備本發(fā)明組合物。經隨后揮發(fā)除去部分溶劑后，形成過飽和固溶體。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及制備包含以分子形式分散于溶劑中的本發(fā)明親脂性化合物如甾族分子的粉末組合物的方法，該方法包括以下步驟a)將親脂性化合物(如甾族分子)以超過所述親脂性藥物(如甾族分子)在溶劑中的飽和濃度的量溶解在所述溶劑中；以及
b)將步驟a)所得的過飽和溶液與在這里所定義的載體如比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅相混合。
任選地，所述方法可進一步包括降低溶劑的量的步驟，如通過揮發(fā)除去溶劑，以便于獲得吸附到載體表面上的溶劑薄膜。
本發(fā)明的另一方面涉及制備包含以分子形式分散在溶劑中的甾族分子的粉末組合物的方法，其中溶解的親脂性組分的量等于所述親脂性化合物的飽和濃度。在本發(fā)明的該方面中，所述方法包括以下步驟a)將甾族分子以低于或等于所述甾族分子在溶劑中的飽和濃度的量溶解在所述溶劑中；以及b)將步驟a)所得的飽和溶液與比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅相混合；以及c)揮發(fā)除去部分溶劑。
該方法可以應用于在這里定義的親脂性化合物，尤其對甾族分子屈螺酮和戊酸雌二醇適用。同樣地，上述任何溶劑、任何載體以及溶劑和載體問的任何比例均可以應用于本方法中。
在實施例1～4和6中描述了一種用于制備親脂性藥物如性激素(sexsteroids)的穩(wěn)定的過飽和溶液的優(yōu)選方法。
從實施例6中應當了解，根據實施例1～4的不同制劑均表現出對戊酸雌二醇的極快的體外溶出速率，比微粉化戊酸雌二醇(D50＜5μm)的溶出速率要快得多。因此，一旦組合物發(fā)生崩解，就會立即發(fā)生本發(fā)明組合物的體外溶出。
已得出結論，戊酸雌二醇是以分子分散的形式，也就是說，以已經溶解的形式存在。因此，該體外溶出試驗不代表溶出過程，而是反映了所述化合物的崩解時間。
實施例7顯示了對屈螺酮的相同結果，并通過X-射線粉末衍射證實了上述結論未發(fā)現晶體(實施例8)。
實施例實施例1在室溫下將戊酸雌二醇溶解在聚乙二醇(PEG)400時，發(fā)現戊酸雌二醇的飽和濃度為約50g/L。在55℃下攪拌，將91g戊酸雌二醇溶解在1000mL的聚乙二醇400中，以制備戊酸雌二醇過飽和溶液。將所得液體與1000g的Aeroperl300相混合，以獲得均勻地吸收有液體的粉末。24mg的所描述的穩(wěn)定的過飽和制劑中含有1mg的戊酸雌二醇。
實施例2在室溫下將戊酸雌二醇溶解在花生油中，發(fā)現戊酸雌二醇的飽和濃度為約30g/L。在55℃下攪拌，將39g戊酸雌二醇溶解在1000mL的花生油中，以制備戊酸雌二醇過飽和溶液。將所得液體與1667g的Aeroperl300相混合，以獲得均勻地吸收有液體的粉末。67mg的所描述的穩(wěn)定的過飽和制劑中含有1mg的戊酸雌二醇。
實施例3在室溫下將戊酸雌二醇溶解在中鏈甘油三酯(MCT)中時，發(fā)現戊酸雌二醇的飽和濃度為約27g/L。在55℃下攪拌，將45g戊酸雌二醇溶解在1000mL的中鏈甘油三酯中，以制備戊酸雌二醇過飽和溶液。將所得液體與1000g的Aeroperl300相混合，以獲得均勻地吸收有液體的粉末。44mg的所描述的穩(wěn)定的過飽和制劑中含有1mg的戊酸雌二醇。
實施例4在室溫下攪拌，將89g的戊酸雌二醇溶解在1000mL的乙醇中，以制備戊酸雌二醇飽和溶液。將所得溶液與1000g的Aeroperl300相混合，通過揮發(fā)部分乙醇后獲得干燥的粉末。16mg的所描述的穩(wěn)定的過飽和制劑中含有1mg的戊酸雌二醇。
實施例5在體外溶出試驗中對根據實施例1～4的制劑進行研究，所述溶出試驗應用USP X X VIII所述槳裝置2、采用1000mL的0.4％十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出介質來確保漏槽條件(37℃，75rpm)。選擇測試制劑的量，以使組合物中包含約1mg的戊酸雌二醇。作為參照，對1mg未經配制的戊酸雌二醇進行了研究。

實施例6在室溫下攪拌，將17.56g的屈螺酮溶解在1000mL的乙醇中，以制備屈螺酮飽和溶液。將所得溶液與1000g的Aeroperl300混合，通過揮發(fā)部分乙醇獲得干燥粉末。61mg的所描述的穩(wěn)定的過飽和制劑中含有1mg的屈螺酮。
實施例7在采用900mL的水(37℃，50rpm)的體外溶出試驗中，對57mg的根據實施例6的制劑進行研究。獲得以下結果5分鐘后釋放出97.1％的屈螺酮，10分鐘后99.9％，15分鐘后100.3％，以及30分鐘后100.6％。
實施例8通過X-射線粉末衍射(XRPD)對根據實施例6的制劑進行研究。未能檢測出晶體。
權利要求
1.一種粉末組合物，其包含甾族分子以及比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅，其中所述甾族分子以分子形式分散在溶劑中。
2.如權利要求1的組合物，其中所述甾族分子選自以下組中雌二醇及其酯、炔雌醇、結合雌激素、睪酮及其酯、環(huán)丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、炔諾酮、諾孕酯、炔諾酮、醋炔諾酮、炔異諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、孕酮、螺內酯、依普利酮、坎利酸鹽、坎利酮、地西利酮、美利酸鹽、丙利酸鹽、環(huán)氧司坦、美螺利酮、奧孕酸鹽、螺利酮、螺沙宗、prorenone、asoprisnil、二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、潑尼松龍、潑尼龍、阿法骨化醇、骨化二醇、維生素D2以及骨化三醇。
3.如權利要求2的組合物，其中所述甾族分子是屈螺酮和/或戊酸雌二醇。
4.如權利要求1至3中任一項的組合物，其中所述甾族分子在溶劑中以過飽和濃度狀態(tài)存在。
5.如權利要求1至4中任一項的組合物，其中所述溶劑是乙醇、半合成甘油三酯、或者植物油。
6.一種制備含甾族分子的粉末組合物的方法，所述方法包括以下步驟a)將甾族分子以超過所述甾族分子在溶劑中的飽和濃度的量完全溶解在所述溶劑中；以及b)將步驟a)所得的過飽和溶液與比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅混合。
7.一種制備含甾族分子的粉末組合物的方法，所述方法包括以下步驟a)將甾族分子以等于該甾族分子在溶劑中的飽和濃度的量完全溶解在所述溶劑中；以及b)將步驟a)所得的飽和溶液與比表面積至少為250m2/g的無定形二氧化硅混合；以及c)揮發(fā)除去部分溶劑。
8.如權利要求6或7的方法，其中所述甾族分子選自以下組中雌二醇及其酯、炔雌醇、結合雌激素、睪酮及其酯、環(huán)丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、炔諾酮、諾孕酯、炔諾酮、醋炔諾酮、炔異諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、孕酮、螺內酯、依普利酮、坎利酸鹽、坎利酮、地西利酮、美利酸鹽、丙利酸鹽、環(huán)氧司坦、美螺利酮、奧孕酸鹽、螺利酮、螺沙宗、prorenone、asoprisnil、二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、潑尼松龍、潑尼龍、阿法骨化醇、骨化二醇、維生素D2以及骨化三醇。
9.如權利要求6或7的方法，其中所述甾族分子是屈螺酮和/或戊酸雌二醇。
10.如權利要求6至9中任一項的方法，其中所述溶劑是乙醇、半合成甘油三酯、或者植物油。
11.如權利要求6的方法，其進一步包括揮發(fā)除去溶劑的步驟。
12.一種粉末組合物，其通過如權利要求6至11中任一項所定義的方法獲得。
13.一種顆粒劑、片劑、膠囊劑或丸劑形式的藥物劑型，其包含如權利要求1至5或12中任一項所定義的組合物。
14.比表面積大于250m2/g的無定形二氧化硅在抑制以過飽和濃度存在于溶劑中的甾族分子重結晶中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種親脂性藥物在水介質中溶出得以改善的藥物組合物。據發(fā)現包含以分子形式分散的親脂性化合物如激素和甾族化合物(例如屈螺酮和戊酸雌二醇)的粉末以及比表面積至少為250m
文檔編號A61K31/565GK1984644SQ200580015063
公開日2007年6月20日 申請日期2005年3月10日 優(yōu)先權日2004年3月10日
發(fā)明者阿德里安·豐克, 托爾斯滕·瓦格納, 拉爾夫·利普 申請人:舍林股份公司