專利名稱：角膜結(jié)膜病變治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有噻唑烷二酮衍生物5-[對(duì)-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽作為有效成分的干眼、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎等角膜結(jié)膜病變治療劑。
另一方面，專利文獻(xiàn)1公開(kāi)了與5-[對(duì)-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名羅格列酮，rosiglitazone)等取代噻唑烷二酮衍生物相關(guān)的發(fā)明，該化合物作為高血糖的治療藥或預(yù)防藥是有用的。另外，專利文獻(xiàn)2公開(kāi)了與5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名吡格列酮，pioglitazone)等噻唑烷衍生物相關(guān)的發(fā)明，該化合物具有降低血糖及血脂的作用，作為糖尿病治療劑是有用的。專利文獻(xiàn)3公開(kāi)了羅格列酮或吡格列酮等胰島素抵抗性改善劑作為炎癥性疾病的治療劑有效的內(nèi)容。
但是，沒(méi)有上述化合物對(duì)角膜結(jié)膜病變等眼部疾病的藥理作用的研究報(bào)道。
專利文獻(xiàn)1專利第2614497號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開(kāi)昭61-267580號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3國(guó)際公開(kāi)第02/13812號(hào)說(shuō)明書(shū)非專利文獻(xiàn)1臨床眼科，46，738-743(1992)非專利文獻(xiàn)2眼科手術(shù)，5，719-727(1992)發(fā)明內(nèi)容探索噻唑烷二酮衍生物5-[對(duì)-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新醫(yī)藥用途是個(gè)饒有興趣的課題。
本發(fā)明人等對(duì)上述化合物的新醫(yī)藥用途進(jìn)行了深入地研究探索，發(fā)現(xiàn)在使用角膜病變模型的角膜病變治愈效果試驗(yàn)中，上述化合物或其鹽對(duì)角膜病變發(fā)揮了優(yōu)良的改善效果，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及含有5-[對(duì)-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(以下稱為“羅格列酮”)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(以下稱為“吡格列酮”)或其鹽作為有效成分的干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎等角膜結(jié)膜病變治療劑。
本發(fā)明中的羅格列酮及吡格列酮分別為下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示的噻唑烷二酮衍生物。
作為本發(fā)明的羅格列酮或吡格列酮的鹽，只要是醫(yī)藥上允許的鹽即可，沒(méi)有特別限定，可以舉出與鹽酸、硝酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸所成的鹽，與乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸等有機(jī)酸所成的鹽等。較優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽及馬來(lái)酸鹽。另外，本發(fā)明的羅格列酮或吡格列酮的季銨鹽也包含在本發(fā)明的鹽中。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明的羅格列酮或吡格列酮可以采用水合物及溶劑合物的形態(tài)。羅格列酮、吡格列酮的幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型體等也包含在本本發(fā)明中，所謂角膜結(jié)膜病變指因各種原因?qū)е陆悄せ蚪Y(jié)膜受到損傷的狀態(tài)，例如，可以舉出干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎等。
本發(fā)明的角膜結(jié)膜病變治療劑可以口服或非口服給藥。作為給藥劑型，可以舉出滴眼劑、眼軟膏劑、注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，特別優(yōu)選滴眼劑。可以采用常用的技術(shù)進(jìn)行制劑化。例如，滴眼劑可以根據(jù)需要使用氯化鈉、濃甘油等等滲劑；磷酸鈉、乙酸鈉等緩沖劑；聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性劑；檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩(wěn)定劑；苯扎氯銨(Benzalkonium Chloride)、對(duì)羥基苯甲酸酯(paraben)等防腐劑等進(jìn)行調(diào)制。滴眼劑的pH只要在眼科制劑允許的范圍內(nèi)即可，優(yōu)選為4～8的范圍。
眼軟膏劑可以使用白凡士林、液體石蠟等常用的基質(zhì)進(jìn)行調(diào)制。另外，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服劑可以根據(jù)需要添加乳糖、結(jié)晶纖維素、淀粉、植物油等增量劑；硬脂酸鎂、滑石粉等潤(rùn)滑劑、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙甲纖維素等崩解劑；羥丙甲纖維素、聚乙二醇、硅樹(shù)脂等包衣劑；明膠膜等成膜劑等進(jìn)行調(diào)制。
給藥量根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)選擇，將含量為0.0001～1％(w/v)、優(yōu)選為0.001～1％(w/v)的滴眼劑按1日1次～數(shù)次滴眼即可。另外，口服劑通常以1日0.1～5000mg、優(yōu)選為1～1000mg分為1次或數(shù)次給藥即可。
如下所述，實(shí)施角膜病變的治愈效果試驗(yàn)，本發(fā)明的羅格列酮、吡格列酮鹽酸鹽對(duì)角膜病變模型具有優(yōu)良的改善效果，故作為干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎等角膜結(jié)膜病變治療劑是有用的。
具體實(shí)施例方式
下面給出了藥理試驗(yàn)及制劑例的結(jié)果，該例子用于更好地理解本發(fā)明，而非限定本發(fā)明的范圍。
角膜病變的治愈效果試驗(yàn)使用雄性SD大鼠，遵照Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1)96-100(2001))，制作角膜病變模型。制作角膜病變模型后，采用對(duì)宮田等的方法(眼科臨床醫(yī)報(bào)48(2)183-188(1994))加以改進(jìn)后的方法(新眼科21(1)87-90(2004))判定角膜病變的治愈率。
(實(shí)驗(yàn)方法)對(duì)雄性SD大鼠給予戊巴比妥鈉，實(shí)施全身麻醉。然后，摘除眼窩外淚腺，經(jīng)2個(gè)月誘發(fā)角膜病變。
然后，如下所述給予本化合物(羅格列酮、吡格列酮鹽酸鹽)。
羅格列酮滴眼組1日6次、連續(xù)14日內(nèi)向兩眼中滴入羅格列酮(0.02％)的生理鹽水溶液(每組8只)。
吡格列酮滴眼組1日6次、連續(xù)14日內(nèi)向兩眼中滴入吡格列酮鹽酸鹽(0.01％)的生理鹽水溶液(每組8只)。
對(duì)照組1日6次、連續(xù)14日內(nèi)向兩眼中滴入生理鹽水(一組8只)。
滴眼開(kāi)始14日后，用熒光素對(duì)角膜的病變部分進(jìn)行染色。根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)角膜的上部、中間部位及下部的熒光素染色程度進(jìn)行評(píng)分，從上述各部位的總分?jǐn)?shù)的平均值計(jì)算角膜病變的改善率。
(判定標(biāo)準(zhǔn))0未被染色。
1染色少，各點(diǎn)狀的染色部分分離。
2染色為中等程度，部分點(diǎn)狀的染色部分相連。
3染色密集，各點(diǎn)狀染色部分相連。
(結(jié)果)以對(duì)照組(生理鹽水)的分?jǐn)?shù)平均值為基準(zhǔn)(改善率0％)，按照下述計(jì)算式，計(jì)算羅格列酮(0.02％)滴眼組及吡格列酮(0.01％)滴眼組的改善率。結(jié)果如表1所示。需要說(shuō)明的是，分?jǐn)?shù)的平均值為各8例的平均。
改善率(％)＝{(對(duì)照組)-(本化合物)}/病變度×100病變度＝(對(duì)照組)-(正常眼)表1 (討論)從上述使用大鼠的藥理試驗(yàn)結(jié)果可以確定羅格列酮及吡格列酮顯著改善角膜病變。
使用羅格列酮、吡格列酮的代表性制劑例如下所示。
處方例1100ml中羅格列酮 10mg氯化鈉 900mg滅菌精制水 適量通過(guò)改變羅格列酮的添加量，可以調(diào)制濃度為0.001％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼劑。
處方例2100ml中吡格列酮鹽酸鹽 100mg氯化鈉 800mg磷酸氫二鈉 100mg磷酸二氫鈉 適量滅菌精制水 適量通過(guò)改變吡格列酮鹽酸鹽的添加量，可以調(diào)制濃度為0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、0.5％(w/v)、1.5％(w/v)、3％(w/v)的滴眼劑。
處方例3100g中羅格列酮0.3g液體石蠟10.0g白凡士林適量通過(guò)改變羅格列酮的添加量，可以調(diào)制濃度為1％(w/w)、3％(w/w)的眼軟膏劑。
權(quán)利要求
1.一種角膜結(jié)膜病變治療劑，所述角膜結(jié)膜病變治療劑含有5-[對(duì)-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其鹽為有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，角膜結(jié)膜病變?yōu)楦裳郯Y、角膜潰瘍、角膜炎或結(jié)膜炎。
3.如權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－[對(duì)－[2－(甲基－2－吡啶基氨基)乙氧基]芐基]－2，4－噻唑烷二酮、5－[[4－[2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮的新醫(yī)藥用途。5－[對(duì)－[2－(甲基－2－吡啶基氨基)乙氧基]芐基]－2，4－噻唑烷二酮、5－[[4－[2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮或其鹽對(duì)角膜病變模型具有優(yōu)良的改善效果，故作為干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎等角膜結(jié)膜病變治療劑是有用的。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1956981SQ20058001509
公開(kāi)日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者中村雅胤, 平井慎一郎 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社