專利名稱：通過吸入給藥順鉑的制作方法
相關(guān)申請本申請要求2004年3月18日提交的美國臨時申請順序號60/554,262和2004年5月21日提交的美國臨時申請順序號60/573,521的優(yōu)先權(quán)；將這兩篇文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及通過向患者呼吸道給藥治療有效量的含有細(xì)胞毒性劑(例如順鉑)的脂質(zhì)組合物治療癌癥的方法。該方法允許臨床醫(yī)師給藥更多個治療周期而沒有附帶的通常對全身給藥許多癌細(xì)胞毒性劑(例如順鉑)的副作用(例如腎毒性、骨髓毒性)。
支氣管肺泡癌(BAC)或肺泡細(xì)胞癌是腺癌的一種形式，即一種可以在整個呼吸道中發(fā)現(xiàn)的小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞類型。BAC占約10-25％的肺腺癌病例或所有肺癌的2-6％，并且有時具有不同的表現(xiàn)和生物特性。BAC更常見于女性和與肺癌的其他組織類型不同的不吸煙的患者。
BAC可以表現(xiàn)為單獨(dú)的外周結(jié)節(jié)、多病灶損害或作為在胸放射照片上的彌漫性浸潤出現(xiàn)的快速漸進(jìn)形式。細(xì)胞分泌可以導(dǎo)致支氣管粘液溢，即從肺氣道中過度排出粘液的粘蛋白和表面活性脫輔基蛋白。支氣管肺泡癌可以作為比其它類型的癌更具有彌漫性的損害存在。當(dāng)在患者的X射線上發(fā)現(xiàn)它為單一塊時，這種類型的肺癌具有極佳的預(yù)后。手術(shù)后5年的存活期的占75-90％。然而，如果發(fā)現(xiàn)彌漫性形式(指的是超過單一塊的擴(kuò)散)，那么預(yù)后十分差。
維持和預(yù)后基本上與其它類型的非小細(xì)胞肺癌相同。如果可以切除腫瘤，那么就實(shí)施手術(shù)治療。放療和化療可以用于不能實(shí)施手術(shù)的病例。正在進(jìn)行試驗(yàn)以便研究特別用于支氣管肺泡癌的療法。
淋巴管轉(zhuǎn)移癌(carcinomatosis with hymphangitic spread)或淋巴管炎癌(LC)指的是彌漫性浸潤和腫瘤阻塞肺實(shí)質(zhì)淋巴隙。各種腫瘤可以導(dǎo)致淋巴管性癌病，但80％為腺癌。最常見的原發(fā)性部位為乳腺、肺、結(jié)腸和胃。其它來源包括胰腺、甲狀腺、宮頸、前列腺、喉和來自未知原發(fā)性的轉(zhuǎn)移性腺癌。
LC作為腫瘤開始血源性播散至肺的結(jié)果發(fā)生，隨后惡性損害通過血管壁進(jìn)入肺間質(zhì)組織和淋巴系統(tǒng)。然后腫瘤增生并且易于通過這些低阻性通道擴(kuò)散。不常見的是，直接浸潤因相鄰縱隔或肺門淋巴結(jié)病或相鄰原發(fā)性支氣管癌而發(fā)生。在組織病理學(xué)上，可以觀察到間質(zhì)水腫、間質(zhì)性纖維化(作為腫瘤擴(kuò)散入相鄰肺實(shí)質(zhì)結(jié)果的結(jié)締組織增生反應(yīng)繼發(fā)的)和腫瘤細(xì)胞。轉(zhuǎn)移性腺癌占病例的80％。大部分患者為中年成年人。
在美國，LC占所有肺轉(zhuǎn)移的7％。死后研究中的患病率明顯高于可放射檢測的疾病的發(fā)病率。在56％有肺轉(zhuǎn)移的患者中觀察到顯微鏡可見的間質(zhì)性腫瘤侵害?；加蠰C的患者預(yù)后差。大部分患者僅能夠存活數(shù)周或數(shù)月。
一般來說，肺癌的化療包括向患者全身給藥化療劑，例如細(xì)胞毒性劑。這類給藥，例如靜脈內(nèi)給藥通常與幾種不良副作用相關(guān)，包括腎毒性和骨髓毒性。例如，全身給藥用于肺癌全身治療的多種有效抗癌藥之一的順鉑(順式-二胺-二氯鉑(II))通常使患者有諸如腎毒性這類癥狀。腎毒性限制了臨床醫(yī)師向患者給藥順鉑的頻率。實(shí)際上，連續(xù)的順鉑治療周期一般需要在治療周期之間相隔3周或3周以上以防止順鉑的血液水平達(dá)到與腎毒性相關(guān)的程度。因?yàn)榛煼桨敢话阈枰?個或5個以上治療周期，所以治療周期之間的延緩時間可以延長總化療方案所需的時間。用于全身給藥順鉑的延長時間期限導(dǎo)致患者的不適感和不便性增加，并且可以導(dǎo)致患者的順應(yīng)性下降。
因此，需要用于治療患有肺癌的患者的新方法，通過順鉑的吸入給藥來進(jìn)行，這種方法通過縮短治療周期之間的時間使得達(dá)到的藥物局部濃度顯著。這類方法還優(yōu)選克服了一般對吸入給藥治療劑困擾的順鉑從肺中快速清除。
發(fā)明概述本發(fā)明在一個方面中涉及用于治療患有癌癥的患者的方法，包括在至少2個治療周期過程中向患者呼吸道給藥包括順鉑的脂質(zhì)組合物，其中在每個治療周期中給藥至少約15mg/m2的順鉑；并且在治療周期之間不超過2周。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在治療周期之間不超過1周。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括至少3個治療周期。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括至少4個治療周期，且更優(yōu)選至少5個治療周期。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，脂質(zhì)組合物中順鉑與脂質(zhì)之比為約1∶50-約1∶5重量。在另一個實(shí)施方案中，脂質(zhì)組合物中順鉑與脂質(zhì)之比為約1∶50-約1∶10重量。在另一個實(shí)施方案中，脂質(zhì)組合物中順鉑與脂質(zhì)之比為約1∶25-約1∶15重量。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)組合物包括選自下列的脂質(zhì)卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、氫化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氫化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(HEPS)、氫化卵磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氫化卵磷脂酸(HEPA)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、氫化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(HSPS)、氫化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氫化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、單-油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)、膽固醇、膽固醇半琥珀酸酯、膽固醇硫酸氫酯、膽固醇硫酸酯、麥角固醇、麥角固醇半琥珀酸酯、麥角固醇硫酸氫酯、麥角固醇硫酸酯、羊毛固醇、羊毛固醇半琥珀酸酯、羊毛固醇硫酸氫酯、羊毛固醇硫酸酯及其混合物。在另一個實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)組合物包括DPPC。在另一個實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)組合物包括膽固醇。在另一個實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)組合物包括約50-約65mol％的DPPC和約35-約50mol％的膽固醇。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)組合物進(jìn)一步包括一種含水成分。在另一個實(shí)施方案中，在所述的脂質(zhì)組合物中含有至少80％重量的含水成分。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述的脂質(zhì)組合物以氣溶膠形式給藥。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用噴霧器以至少約0.15mL/分鐘的流量給藥所述的脂質(zhì)組合物。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)組合物包括一種或多種脂質(zhì)體。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的癌癥為肺癌。在另一個實(shí)施方案中，所述的肺癌選自支氣管肺泡癌和淋巴管轉(zhuǎn)移癌。在另一個實(shí)施方案中，所述的肺癌為支氣管肺泡癌。
本發(fā)明在另一個方面中涉及用于治療患有支氣管肺泡癌的患者的方法，包括在至少5個治療周期過程中向患者呼吸道給藥包括順鉑的脂質(zhì)組合物，其中在每個治療周期中給藥至少約15mg/m2的順鉑；并且在治療周期之間不超過2周；所述的脂質(zhì)組合物包括約50-約65mol％的DPPC和約35-約50mol％的膽固醇；且順鉑與脂質(zhì)之比為約1∶25-約1∶15重量。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)組合物還包括至少80％重量的含水成分且使用噴霧器給藥該脂質(zhì)組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用噴霧器以至少約0.15mL/分鐘的流量給藥該脂質(zhì)組合物。
本發(fā)明的這些實(shí)施方案、其它實(shí)施方案及其特點(diǎn)和特征從如下描述和權(quán)利要求中顯而易見。
發(fā)明詳述定義為方便起見，在進(jìn)一步描述本發(fā)明前，本文收集了說明書、實(shí)施例和待批權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語。應(yīng)根據(jù)本說明書其余部分閱讀這些定義且它們可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。除非另有說明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同含義。
″活性鉑″化合物為含有配位鉑并且具有抗腫瘤活性的化合物。活性鉑化合物包括例如順鉑、卡鉑和DACH-鉑化合物，諸如奧沙利鉑(oxaplatin)。
由本發(fā)明主題的方法治療的″患者″、″受治療者″或″宿主″可以是人或非人的動物。
術(shù)語″治療作用″為本領(lǐng)域中公認(rèn)的并且指由藥物活性物質(zhì)在動物，特別是哺乳動物，且更具體的說是人體內(nèi)的局部或全身作用。術(shù)語″治療有效量″指的是以合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比產(chǎn)生應(yīng)用于任何治療的某些所需的局部或全身作用。物質(zhì)的治療有效量隨患者和所治療疾病的情況、受治療者體重和年齡、疾病情況的嚴(yán)重程度、給藥方式等的不同而改變，它易于由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。
術(shù)語″治療″為本領(lǐng)域公認(rèn)的并且指的是治愈以及改善病癥或疾病的至少一種癥狀或預(yù)防病癥或疾病發(fā)生。
″治療周期″指的是將給定劑量的順鉑給藥患者的時間期限。治療周期可以包括一個或多個期間，其中主動向患者給藥含有順鉑的脂質(zhì)體組合物。這類期間可以在4天或4天以內(nèi)的過程中給藥，但更優(yōu)選在1天或2天內(nèi)給藥。
一般說明提供了通過將治療有效量的含有順鉑的脂質(zhì)組合物給藥于患者呼吸道治療肺癌的方法。
該方法允許對患者進(jìn)行更為強(qiáng)化的化療。特別地，臨床醫(yī)師可以使用本發(fā)明的方法向患者更為頻繁地安全地給藥使用順鉑的治療周期。因此，完成整個治療方案所需的時間較少。
該方法包括在至少2個治療周期過程中向患者呼吸道給藥含有順鉑的脂質(zhì)組合物。在每個治療周期過程中，向患者呼吸道給藥至少約15mg/m2的順鉑，并且在治療周期之間的時間期限不超過2周。本文所用的治療周期之間的時間期限指的是每個連續(xù)的治療周期開始之間的時間期限。給藥的脂質(zhì)組合物為含有順鉑的脂質(zhì)體/脂質(zhì)絡(luò)合物(complex)組合物，它例如可以與含水成分，例如鹽水混合，并且將該組合物作為氣溶膠給藥。
一般來說，臨床醫(yī)師基于年齡、身體情況、體重和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的其它因素選擇順鉑的劑量。在每個治療周期中，優(yōu)選的劑量為約15mg/m2-約60mg/m2。治療周期之間一般不超過2周，并且優(yōu)選在治療周期之間不超過1周。
該方法因向呼吸道局部給藥順鉑而對肺癌療法提供了更為強(qiáng)化的化療。臨床醫(yī)師可以使用更為頻繁的治療周期向肺癌患者給藥更多藥物，因?yàn)樵摲椒梢詫Ⅲw內(nèi)非癌性細(xì)胞全身接觸順鉑毒性作用減小到最低限度。一般因限制全身給藥順鉑的治療周期頻率的患者腎毒性傾向得到減少。
該方法還克服了一般與因脂質(zhì)組合物而導(dǎo)致吸入給藥相關(guān)的缺陷。脂質(zhì)組合物(通式基于脂質(zhì)體的組合物)用于保護(hù)順鉑，因?yàn)樗梢员贿f送至其靶向部位，并且防止非癌性組織接觸藥物的細(xì)胞毒性作用。此外，脂質(zhì)組合物有利于使組合物與肺粘著，并且減緩藥物釋放，且由此減小一般與吸入給藥相關(guān)的快速清除率。此外，這些組合物在肺中足以保持穩(wěn)定以使制劑將有效性保持治療上有用的時間期限。
該方法包括具有極高順鉑與脂質(zhì)比的脂質(zhì)組合物。在本發(fā)明觀察到的生物活性劑與脂質(zhì)比為約1∶5重量-約1∶50重量。觀察到的更優(yōu)選生物活性劑與脂質(zhì)比為約1∶10重量-約1∶30重量。觀察到的最優(yōu)選生物活性劑與脂質(zhì)比為約1∶15重量-約1∶25重量。當(dāng)為使用噴霧器給藥而使用含水成分配制時，順鉑在最終制劑中的存在量為約0.5mg/mL-約1.7mg/mL，并且優(yōu)選存在量為約0.8-約1.3mg/mL。
除脂質(zhì)成分、順鉑和可選的含水成分外，脂質(zhì)組合物還可以含有常用的藥物上可接受的賦形劑(包括溶劑、鹽和緩沖劑)、防腐劑和表面活性劑。
脂質(zhì)成分(composition)可以包括脂質(zhì)體、脂質(zhì)絡(luò)合物、脂質(zhì)包合物和脂質(zhì)體，即在接觸水時可以在體外或體內(nèi)形成脂質(zhì)體的成分。組合物優(yōu)選適用于吸入使用，且更優(yōu)選用于組合物給藥的吸入遞送裝置。吸入系統(tǒng)可以用于治療人和動物的肺癌。
制備脂質(zhì)組合物的方法優(yōu)選按照2003年8月4日提交的同時待審的美國專利申請順序號10/634,144中所述方法制備脂質(zhì)組合物，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。簡單的說，可以通過將順鉑與溶于或懸浮于溶劑(例如乙醇)中的合適的脂質(zhì)混合并且使該混合物進(jìn)行具有兩種單獨(dú)溫度的一個或多個循環(huán)而形成脂質(zhì)絡(luò)合物。認(rèn)為該方法為活性鉑化合物聚集的形式。
在水溶液中，順鉑形成具有大于幾個微米晶體直徑的大晶體聚集物。在有兩親基質(zhì)系統(tǒng)，諸如脂雙層存在下，順鉑與脂質(zhì)復(fù)合。例如，這些絡(luò)合物可以在脂雙層烴核區(qū)中形成。在該方法的加熱循環(huán)中，認(rèn)為順鉑以在加工混合物含水區(qū)中的速率高于在脂雙層中的速率返回到溶液中。作為應(yīng)用一次以上冷卻/加熱循環(huán)的結(jié)果，順鉑進(jìn)一步在脂雙層中蓄積。由于本發(fā)明并不受限于提出的理論，所以實(shí)驗(yàn)表明順鉑絡(luò)合物使得界面雙層區(qū)的緊鄰環(huán)境更為疏水和緊密。這導(dǎo)致在重復(fù)冷卻和加熱循環(huán)時捕獲到高水平的活性鉑化合物。
這種制劑具有顯著高的順鉑捕獲百分比。在某些情況中，已經(jīng)證實(shí)捕獲率可以達(dá)到約20，30，40，50，60，70，80或約90％。這一數(shù)量遠(yuǎn)高于從約2-10％捕獲率的常規(guī)含水捕獲率預(yù)計(jì)的最有效捕獲率。
該方法包括將順鉑與疏水性基質(zhì)載體系統(tǒng)(脂質(zhì)/溶劑混合物)混合并且使該溶液在加熱器與冷卻器之間依據(jù)溫度差循環(huán)。優(yōu)選將該循環(huán)進(jìn)行一次以上。更優(yōu)選將該步驟進(jìn)行兩次或更多次或三次或更多次。例如，循環(huán)的冷卻器溫度段使用約-25℃-約25℃的溫度。更優(yōu)選該步驟使用約-5-約5℃或約1-約5℃的溫度。為了制備方便，并且確保建立所需的溫度，可以將冷卻器和加熱器步驟維持一段時間期限，諸如約5-約300分鐘或約30-約60分鐘。加熱步驟包括將反應(yīng)容器加熱至約4-約70℃。更優(yōu)選加熱步驟包括將反應(yīng)容器加熱至約45-約55℃。上述溫度范圍特別優(yōu)選用于主要含有二棕櫚酰磷脂酰膽堿和膽固醇的脂質(zhì)組合物。
考慮溫度循環(huán)的另一種方式在于依據(jù)循環(huán)中加熱器與冷卻器之間的溫差。例如，這種溫差可以是約25℃或25℃以上，諸如約25-約70℃的溫差，優(yōu)選約40-約55℃的溫差?；诨钚糟K化合物的捕獲率增加選擇冷卻器溫度和較高的溫度步驟。不受理論限制，認(rèn)為選擇有效地基本上增加活性鉑化合物在加工混合物中的溶解度上限溫度是有用的。優(yōu)選加熱步驟溫度為約50℃或50℃以上。還可以將該溫度選擇為低于和高于脂質(zhì)組合物中脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度。
在某些情況中，適合于上述方法的溫度可以隨方法中所用脂質(zhì)組合物的不同而改變，正如可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)測定的。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)烈表明主要通過在形成脂質(zhì)體囊泡過程中捕獲順鉑實(shí)現(xiàn)包囊。結(jié)果進(jìn)一步表明順鉑的物理狀態(tài)為固體(聚集物)或脂質(zhì)結(jié)合物，因?yàn)轫樸K的濃度遠(yuǎn)高于溶解度極限。結(jié)果進(jìn)一步表明方法不需要冷凍組合物，而冷卻至高于冷凍的溫度可以產(chǎn)生優(yōu)良的效果。結(jié)果進(jìn)一步表明通過3個循環(huán)達(dá)到的捕獲效率與通過6個循環(huán)的冷卻和加熱達(dá)到的捕獲效率相似，這表明3個溫度處理循環(huán)足以實(shí)現(xiàn)非常優(yōu)選的捕獲水平。
結(jié)果進(jìn)一步表明該方法可以按比例放大，同時增加方法在捕獲順鉑中的效率。因此，本發(fā)明還提供了為提供適合于約200或200mL以上，約400或400mL以上或約800或800mL以上的總體給藥(在合適的較小體積遞增中)而實(shí)施的方法。由于所有其它的情況均相同，所以認(rèn)為較大的生產(chǎn)量一般可以在較小規(guī)模的加工中獲得提高的效率。盡管這類產(chǎn)量適合于給藥，但是認(rèn)為可以減小該產(chǎn)量以便貯存。
結(jié)果進(jìn)一步表明通過該方法制備的脂質(zhì)-復(fù)合的順鉑可以在一年內(nèi)保留捕獲的順鉑，而具有最低限度的滲漏。這進(jìn)一步表明該制劑的獨(dú)特性，從而表明順鉑結(jié)合在脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中并且不易自由地滲漏出來。
脂質(zhì)用于本發(fā)明組合物中的脂質(zhì)可以為合成、半合成或天然存在的脂質(zhì)，并且一般包括磷脂類和固醇類。就磷脂類而言，它們可以包括諸如下列脂質(zhì)卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)和磷脂酸(EPA)；大豆對應(yīng)物大豆磷脂酰膽堿(SPC)；SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氫化卵和大豆對應(yīng)物(例如HEPC、HSPC)、由含有12-26個碳原子鏈的甘油的2位和3位上的脂肪酸的酯鍵和包括膽堿、甘油、肌醇、絲氨酸、乙醇胺以及相應(yīng)的磷脂酸的甘油的1位上的不同首基構(gòu)成的其它磷脂類。這些脂肪酸上的鏈可以為飽和或不飽和的，并且該磷脂可以由不同鏈長和不同不飽和度的脂肪酸構(gòu)成。特別地，制劑的組成可以包括DPPC，即天然存在的肺表明活性劑的主要成分。其它實(shí)例包括二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二肉棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)和混合的磷脂類，如棕櫚酰硬脂酰磷脂酰-膽堿(PSPC)和棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)和單一?；牧字?，如一油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
固醇類可以包括膽固醇；膽固醇酯類，包括膽固醇半琥珀酸酯；膽固醇鹽，包括膽固醇硫酸氫酯(cholesterol hydrogen sulfate)和膽固醇硫酸酯(cholesterol sulfate)；麥角固醇，麥角固醇酯類，包括麥角固醇半琥珀酸酯；麥角固醇的鹽，包括麥角固醇硫酸氫酯和麥角固醇硫酸酯；羊毛固醇，羊毛固醇酯類，包括羊毛固醇半琥珀酸酯；羊毛固醇的鹽，包括羊毛固醇硫酸氫酯和羊毛固醇硫酸酯。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的脂質(zhì)組合物含有50-100mol％DPPC和0-50mol％膽固醇。更優(yōu)選所述的脂質(zhì)絡(luò)合物含有50-65mol％DPPC和35-50mol％膽固醇。
吸入裝置吸入系統(tǒng)的吸入遞送裝置可以為噴霧器、計(jì)量劑量的吸入器(MDI)或干粉吸入器(DPI)。該裝置可以含有單劑量的本發(fā)明脂質(zhì)組合物并且可以用于遞送單劑量的本發(fā)明脂質(zhì)組合物或該裝置可以含有多劑量的本發(fā)明脂質(zhì)組合物并且可以用于遞送多劑量的本發(fā)明脂質(zhì)組合物。
噴霧器類吸入遞送裝置可以含有溶液，通常為水溶液或混懸液形式的本發(fā)明組合物。在產(chǎn)生吸入用組合物的噴霧的過程中，可以通過超聲、壓縮空氣、其它氣體、以電或機(jī)械方式(例如，包括振動多孔膜)驅(qū)動噴霧器類遞送裝置。超聲噴霧器裝置通常通過經(jīng)電化學(xué)振動表面將快速振蕩的波形施加在制劑的液膜上進(jìn)行操作。在給定振幅下，波形變得不穩(wěn)定，由此它使液膜碎裂，并且產(chǎn)生制劑的小滴。由空氣或其它氣體驅(qū)動的噴霧器裝置基于高壓氣流產(chǎn)生局部壓力降而運(yùn)轉(zhuǎn)，其中所述的壓力降通過毛細(xì)作用將液體制劑吸入氣流。然后這種細(xì)液流被剪切力碎裂。這種噴霧器在設(shè)計(jì)上可以為便攜式的和手提式的，并且可以安裝有本身包含的電部件。這種噴霧器裝置可以由帶有兩個確定孔徑大小的相同出口通道的噴嘴組成，通過所述的出口通道可以使液體制劑加速。這對兩路氣流產(chǎn)生壓緊作用并且使制劑霧化。噴霧器可以使用機(jī)械傳動機(jī)構(gòu)以便促使液體制劑通過確定孔徑大小的多孔噴嘴，從而產(chǎn)生吸入用的制劑氣溶膠。在設(shè)計(jì)單劑量噴霧器的過程中，可以使用含有單劑量制劑的泡罩包裝。
在本發(fā)明中，將噴霧器用于確保含有藥物-脂質(zhì)顆粒的含水液滴的大小對顆粒例如在肺中的定位最佳。用于噴霧的脂質(zhì)組合物的典型液滴大小為約1-約5微米。
對于噴霧器應(yīng)用，脂質(zhì)組合物優(yōu)選含有含水成分。一般來說，在使用噴霧器給藥的脂質(zhì)組合物中存在至少約80％重量且優(yōu)選至少約90％重量的含水成分。含水成分可以包括例如鹽水。此外，含水成分可以包括高達(dá)約20％重量的水相容性溶劑，諸如乙醇。
使用噴霧器的總給藥時間取決于流量和脂質(zhì)組合物中順鉑的濃度。總給藥時間的變化在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的范圍內(nèi)。一般來說，噴霧器的流量至少為約0.15mL/分鐘，例如流量為約0.2mL/分鐘是典型的。作為實(shí)例，使用具有約1mg/mL順鉑濃度的脂質(zhì)組合物給藥約24mg/m2的順鉑的劑量可以為約4小時(假設(shè)患者的體表面積為約2m2)。例如，可以將這種給藥在1或2天中分成兩個給藥期間以便完成1個治療周期。
在可供選擇實(shí)施方案中，可以將計(jì)量劑量吸入器(MDI)用作吸入系統(tǒng)的吸入遞送裝置。該裝置為加壓的(pMDI)并且其基本結(jié)構(gòu)由計(jì)量閥、傳動機(jī)構(gòu)和容器組成。拋射劑用于將制劑從裝置中排出。所述組合物可以由確定大小的懸浮于加壓拋射劑液體中的顆粒組成，或該組合物可以為加壓液體拋射劑的溶液或混懸液。所用的拋射劑主要為與空氣相容的氫氟烴類(HFCs)，諸如134a和227。如果必要，僅使用傳統(tǒng)的氯氟烴類，如CFC-11、12和114。吸入系統(tǒng)裝置可以通過例如泡罩包裝遞送單劑量或它可以設(shè)計(jì)為多劑量。吸入系統(tǒng)的計(jì)量劑量吸入器可以通過呼吸驅(qū)動以遞送基于脂質(zhì)的制劑的確切劑量。為了確保精確給藥，可以通過微處理器對制劑的遞送進(jìn)行程序控制以便在吸入循環(huán)中的確定點(diǎn)時出現(xiàn)。MDI可以為便攜式的和手提式的。
在另一個備選實(shí)施方案中，可以將干粉吸入器(DPI)用作吸入系統(tǒng)的吸入遞送裝置。該裝置的基本設(shè)計(jì)由計(jì)量系統(tǒng)、粉狀組合物和分散組合物的方法組成。如旋轉(zhuǎn)和振動這類力可以用于分散組合物。計(jì)量和分散系統(tǒng)可以為機(jī)械或電驅(qū)動的并且可以為微處理器程序控制的。該裝置可以為便攜式的和手提式的。吸入器可以為多劑量或單劑量設(shè)計(jì)并且使用諸如硬膠囊和用于精確單位劑量的泡罩包裝這類選擇?？梢酝ㄟ^被動吸入，例如患者自身的吸氣作用力從該裝置中分散組合物或可以使用主動分散系統(tǒng)?？梢酝ㄟ^諸如氣流粉碎、噴霧干燥和超臨界流體制備的方法篩分組合物干粉。可接受的賦形劑，諸如糖類、甘露糖醇和麥芽糖可以用于制備粉狀制劑。這些在制備冷凍干燥脂質(zhì)體和脂質(zhì)絡(luò)合物中特別重要。這些糖有助于維持冷凍干燥過程中脂質(zhì)體的物理特性并且將通過吸入給藥時的其聚集減少到最低限度。糖的羥基有助于囊泡維持其叔水化狀態(tài)并且有助于將顆粒聚集減少到最低限度。
本發(fā)明的方法特別充分適合于治療肺癌，特別是支氣管肺泡癌或淋巴管轉(zhuǎn)移癌。此外，原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺癌是本發(fā)明方法的極佳候選者。
劑量本發(fā)明任何組合物的劑量隨患者癥狀、年齡和體重、所治療或預(yù)防的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑和補(bǔ)充劑的形式的不同而改變?？梢詫⒈景l(fā)明任意主題的制劑以單劑量或分次劑量給藥。本發(fā)明化合物的劑量易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)或本文教導(dǎo)確定。此外，本發(fā)明關(guān)注一種以上本發(fā)明主題化合物的混合物以及其它治療劑。此外，本發(fā)明關(guān)注包含在主題的配位絡(luò)合物(或相關(guān)活性劑)中的治療劑與絡(luò)合物自身一起給藥以便增加在釋放治療劑時形成的治療劑與配位絡(luò)合物之比。
在某些實(shí)施方案中，所述主題化合物的劑量一般在約0.01ng-約10g/kg體重的范圍，特別在約1ng-約0.1g/kg，且更具體地說在約100ng-約10mg/kg的范圍。
可能需要對本發(fā)明的任意特定化合物確定有效劑量或用量和任何可能的對制劑的定時給藥的影響。這一過程可以如本文所述使用一組或多組動物(優(yōu)選至少5只動物/組)，或如果合適，使用人體試驗(yàn)經(jīng)常規(guī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。可以通過下列步驟評價用于治療或預(yù)防的任意化合物和方法的有效性給藥補(bǔ)充劑并且通過測定與所關(guān)注的腫瘤相關(guān)的一種或多種指數(shù)評價給藥的作用，并且將這些指數(shù)的治療后的數(shù)值與治療前相同的指數(shù)的數(shù)值進(jìn)行比較。
在指定患者中產(chǎn)生最有效治療作用的任何特定化合物的精確給藥時間和用量取決于特定化合物的活性、藥代動力學(xué)和生物利用度、患者的生理情況(包括年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體情況、對指定藥物劑量和類型的反應(yīng)性)、給藥途徑等。本文提出的準(zhǔn)則可以用于使治療最優(yōu)化，例如確定給藥的最佳時間和/或用量，這不需要超過由監(jiān)測受治療者和調(diào)整劑量和/或定時組成的常規(guī)實(shí)驗(yàn)。
盡管治療了受治療者，但是仍然可以通過在24小時期限內(nèi)的預(yù)定時間點(diǎn)測定一種或多種相關(guān)指數(shù)檢測患者的健康情況?？梢园凑赵摫O(jiān)測結(jié)果使治療，包括補(bǔ)充劑、用量、給藥時間和制劑最優(yōu)化?？梢远ㄆ趯颊咴僭u價以便通過測定相同參數(shù)確定改善程度，第一次這類再評價一般出現(xiàn)在治療開始4周結(jié)束時，并且隨后在治療過程中每4-8周進(jìn)行一次再評價，且然后每3個月進(jìn)行一次再評價。該療法可以持續(xù)幾個月乃至數(shù)年，對人而言，最短一個月是典型治療期限?？梢曰谶@些再評價對活性劑的給藥量和可能地對給藥時間進(jìn)行調(diào)整。
可以使用低于化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。此后，可以通過少量增加提高劑量，直到達(dá)到最佳治療作用為止。
本發(fā)明幾種化合物或可選地其它化療劑的聯(lián)合應(yīng)用可以降低任何單個成分的所需劑量，因?yàn)椴煌煞肿饔闷鹦Ш妥饔闷谙蘅梢曰パa(bǔ)。在這類聯(lián)合療法中，可以共同或分開并且可以同時或在當(dāng)天內(nèi)的不同時間給藥不同的活性劑。
可以通過在細(xì)胞培養(yǎng)或動物實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)藥物操作步驟，例如測定LD50和ED50來確定主題化合物的毒性和治療功效。優(yōu)選具有較大治療指數(shù)的組合物。盡管可以使用具有毒性副作用的化合物，但是應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使化合物靶向至所需部位的遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，以便減輕副作用。
獲自細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)可以用于配制用于人體的劑量范圍。任何的補(bǔ)充劑或其中任何成分優(yōu)選處于循環(huán)濃度范圍內(nèi)，所述的循環(huán)濃度包括幾乎沒有或無毒性的ED50。該劑量可以在這一范圍內(nèi)改變，這取決于所用的劑型和所用的給藥途徑。就本發(fā)明的活性劑而言，在最初可以根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)評估治療有效劑量。在動物模型中配制劑量以便達(dá)到包括如細(xì)胞培養(yǎng)物中測定的IC50(即達(dá)到最大癥狀抑制作用一半的測試化合物濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍。這類信息可以用于更精確測定在人體內(nèi)的有用劑量。例如，可以通過高效液相色譜法測定血漿中的水平。
試劑盒本發(fā)明還提供了便利和有效實(shí)施本發(fā)明方法的試劑盒。這類試劑盒包括本發(fā)明的任何化合物或其組合以及有利于對本發(fā)明方法順應(yīng)性的用具。該試劑盒提供了確保所治療的受治療者以正確的方式使用合適的活性成分的便利和有效的方法。該試劑盒的順應(yīng)性用具包括任意有利于按照本發(fā)明方法給藥活性成分的用具。這類順應(yīng)性用具包括說明書、包裝和配藥工具及其組合?？梢詫⒃噭┖械某煞职b以便手動或部分或完全自動化實(shí)施上述方法。在涉及試劑盒的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明關(guān)注包括本發(fā)明組合物和任選的其使用說明書的試劑盒。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，當(dāng)然，它們不應(yīng)以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1將70mg DPPC和28mg膽固醇溶于1mL乙醇并且加入到10mL在0.9％鹽水溶液中的4mg/mL順鉑中。通過冷卻至4℃并且加熱至50℃的3個循環(huán)處理樣品的等分部分(50％)。在試管中通過冷藏冷卻等分部分，并且在水浴中加熱。通過滲析洗滌所得的未捕獲的順鉑(游離的順鉑)。不通過溫度循環(huán)處理樣品的剩余部分并且直接通過滲析洗滌。表1中表示使用和不使用冷卻和加熱循環(huán)的順鉑捕獲百分比。
表1.順鉑捕獲百分比
實(shí)施例2將1.0g DPPC和0.4g膽固醇溶于6mL乙醇。在65℃下將60mg順鉑溶于10mL 0.9％鹽水溶液。將1mL所得脂質(zhì)混合物溶液加入到10mL所得順鉑溶液中。將脂質(zhì)/順鉑混懸液冷卻至約4℃并且保持在該溫度下20分鐘和加熱至50℃并且在該溫度下保持20分鐘。通過在加熱期間使N2氣通過該混懸液鼓泡除去乙醇。將冷卻和加熱步驟再重復(fù)5次?？傢樸K濃度為5.8mg/mL，其中捕獲的順鉑為91.6％，且藥物∶脂質(zhì)之比(重量)為1∶26。
實(shí)施例3使用磷脂酰膽堿(PC)和膽固醇(按57∶43摩爾比)制備脂質(zhì)體制劑。將0.55mmol PC和0.41mmol膽固醇溶于2mL乙醇并且加入到20mL 4mg/mL順鉑溶液中。通過冷卻和加熱的3個循環(huán)處理每份樣品的等分部分(50％)且然后通過透析洗滌。直接通過透析洗滌每份樣品的另一部分。由終濃度與初始濃度之比估計(jì)捕獲率。
表2.使用各種磷脂酰膽堿的順鉑捕獲率和藥物與脂質(zhì)之比
實(shí)施例4將脂質(zhì)制劑(DPPC∶膽固醇之比為5∶2w/w)溶于乙醇并且加入到順鉑溶液中。通過冷卻至4℃并且加熱至55℃的循環(huán)處理部分制劑，而對部分制劑不進(jìn)行這樣處理。然后通過透析洗滌脂質(zhì)/順鉑混懸液。
表3.使用和不使用冷卻和加熱循環(huán)的順鉑濃度
實(shí)施例5給藥方案使用填充了多達(dá)約7mL使用鹽水配制的脂質(zhì)組合物(含有約1mg/mL順鉑)的噴射霧化器(Pari LC Star)向患者給藥。脂質(zhì)組合物從噴霧器中的流量為約0.2mL/分鐘。例如，以這種流量給藥約4mL脂質(zhì)組合物，進(jìn)行約20分鐘。表4中表示給藥方案。
表4.給藥方案
說明進(jìn)行研究的1，3和9號患者是穩(wěn)定的(即腫瘤不再生長，或腫瘤生長低于20％)。
參考文獻(xiàn)的引入將本文引用的所有專利和公開文獻(xiàn)引入本文作為參考。
等同方案本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用不超過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)認(rèn)識到或能夠確定許多與本文所述的本發(fā)明具體實(shí)施方案等同的技術(shù)方案。這類等同技術(shù)方案包括在下列權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.治療患有癌癥的患者的方法，包括在至少2個治療周期過程中向患者呼吸道給藥包括順鉑的脂質(zhì)組合物，其中在每個治療周期中給藥至少約15mg/m2的順鉑；并且在治療周期之間不超過2周。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中在治療周期之間不超過1周。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中該方法包括至少3個治療周期。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中該方法包括至少4個治療周期。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中該方法包括至少5個治療周期。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中脂質(zhì)組合物中順鉑與脂質(zhì)之比為約1∶50-約1∶5重量。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中脂質(zhì)組合物中順鉑與脂質(zhì)之比為約1∶50-約1∶10重量。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中脂質(zhì)組合物中順鉑與脂質(zhì)之比約為1∶25-約1∶15重量。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中脂質(zhì)組合物包括DPPC。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中脂質(zhì)組合物包括膽固醇。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中脂質(zhì)組合物中的脂質(zhì)成分包括約50-約65mol％的DPPC和約35-約50mol％的膽固醇。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中脂質(zhì)組合物還包括含水成分。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中在脂質(zhì)組合物中含有至少80％重量的含水成分。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中將脂質(zhì)組合物以氣溶膠形式給藥。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中使用噴霧器以至少約0.15mL/分鐘的流量給藥脂質(zhì)組合物。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中脂質(zhì)組合物包括一種或多種脂質(zhì)體。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的癌癥為肺癌。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的肺癌選自支氣管肺泡癌和淋巴管轉(zhuǎn)移癌。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的肺癌為支氣管肺泡癌。
20.治療患有支氣管肺泡癌的患者的方法，包括在至少5個治療周期過程中向患者呼吸道給藥包括順鉑的脂質(zhì)組合物，其中在每個治療周期中給藥至少約15mg/m2的順鉑；并且在治療周期之間不超過2周；所述的脂質(zhì)組合物包括約50-約65mol％的DPPC和約35-約50mol％的膽固醇；且順鉑與脂質(zhì)之比約為1∶25-約1∶15重量。
21.權(quán)利要求20所述的方法，其中脂質(zhì)組合物還包括至少80％重量的含水成分并且使用噴霧器給藥該脂質(zhì)組合物。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中使用噴霧器以至少約0.15mL/分鐘的流量給藥脂質(zhì)組合物。
全文摘要
提供了治療患有肺癌的患者的方法。該方法包括在至少2個治療周期過程中向患者呼吸道給藥含有順鉑的脂質(zhì)組合物。在每個治療周期中給藥至少約15mg/m
文檔編號A61K31/555GK1976711SQ200580016173
公開日2007年6月6日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月18日
發(fā)明者弗蘭克·G·皮爾基維茨, 貝思·梅茨海澤, 沃爾特·珀金斯 申請人:特蘭薩維股份有限公司