專利名稱：用于增強(qiáng)治療劑黏膜吸收的遞送劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于遞送生物活性藥劑，特別是治療劑的組合物。所述組合物包括一種合成的遞送劑，其促進(jìn)生物活性藥劑的口服遞送，并且其還可以與其它遞送途徑結(jié)合應(yīng)用。本發(fā)明還涉及用于制備和施用這樣的組合物的方法。
背景技術(shù)：
用于遞送生物活性藥劑的常規(guī)方法常常受到生物、化學(xué)和物理屏障的嚴(yán)重局限。典型地，這些屏障是由遞送發(fā)生通過的環(huán)境、遞送靶點(diǎn)的環(huán)境、或靶點(diǎn)本身產(chǎn)生的。生物活性藥劑對這樣的屏障特別敏感。在治療劑的遞送中，屏障由機(jī)體產(chǎn)生。物理屏障，諸如皮膚和各種器官膜，對于某些活性藥劑相對是不可滲透的，但是在到達(dá)靶點(diǎn)，諸如循環(huán)系統(tǒng)前必須跨越之。
如果不是干擾這些藥劑的有效吸收的屏障，口服遞送將是用于將許多生物活性藥劑施用給動物，包括人的選擇途徑。生物活性肽，諸如胰島素、降鈣素、促生長素、和胰高血糖素樣肽1；多糖和糖胺聚糖，包括，但不限于，肝素和類肝素(haparinoids)；抗生素；以及其它有機(jī)物質(zhì)，是許多典型地不易受口服施用影響的藥劑之一。在胃腸(GI)道中，通過酸水解、酶、靜電荷等，可以使得這些藥劑無效或可以被破壞，或者可以完全不被吸收。
許多遞送劑是相當(dāng)疏水的，然而許多生物活性藥劑是親水性的。在設(shè)計(jì)在體內(nèi)展現(xiàn)生物活性的商用劑量制劑中，遞送劑與生物活性藥劑之間的溶解性特征的這種不同可能是成問題的。因此，使遞送劑的溶解性適合生物活性藥劑的溶解性的能力將增加所述生物活性藥劑的生物利用度。
由于許多生物活性藥劑的親水性，這樣的生物活性藥劑典型地表現(xiàn)出低生物利用度。天然生物活性藥劑的化學(xué)修飾可能導(dǎo)致親脂性的增加，然而，對于制備和純化終產(chǎn)物，這樣的修飾強(qiáng)加了高成本。如果遞送劑可以通過與生物活性藥劑簡單混合而增加天然生物活性藥劑的親脂性，那么它將允許增加的生物利用度，并且還將提供制備的簡化和低成本。
在口服施用過程中，顯著量的遞送劑可能在生理?xiàng)l件下沉淀下來。然后，沉淀的遞送劑不能用于將生物活性藥劑繼續(xù)遞送到GI道上的目的地，并且潛在地還是有毒性的。減少遞送劑的劑量將允許具有低濃度遞送劑的生物活性藥劑更有效地遞送，并且毒性更小。
在生理?xiàng)l件下，典型的遞送劑不與生物活性藥劑相互作用。這是為什么通常需要顯著量的遞送劑和/或增強(qiáng)劑來遞送生物活性藥劑。增強(qiáng)遞送劑與生物活性藥劑相互作用的能力將允許以低得多的濃度的遞送劑更加有效地遞送。
對于增加生物活性藥劑通過膜的滲透性，維持或控制生物活性藥劑的有效電荷是極其重要的。如果遞送劑可以通過將所述遞送劑與生物活性藥劑簡單混合而控制生物活性藥劑的凈電荷，那么它將允許所述生物活性藥劑更加有效地遞送。
在GI道或在組織表面，生物活性藥劑對蛋白水解的穩(wěn)定性可以是遞送效率的顯著作用因素。如果遞送劑可以增加生物活性藥劑對蛋白水解的穩(wěn)定性，那么它將允許更加有效的遞送。
口服施用后，生物活性藥劑(特別是肽和蛋白藥物)的高度聚集狀態(tài)導(dǎo)致低的生物利用度。如果遞送劑可以改變生物活性藥劑的聚集狀態(tài)，那么它將允許更加有效的遞送。
考慮到上述內(nèi)容，應(yīng)該理解，倘若用于遞送生物活性藥劑的組合物和方法，其中降解和滅活得到抑制，溶解性問題得到減少，生物活性藥劑荷遞送劑的相互作用得到增強(qiáng)，靜電荷得到控制，生物活性藥劑的親脂性得到增強(qiáng)，并且生物活性藥劑的聚集狀態(tài)得到改變，那么其將是本領(lǐng)域中顯著的進(jìn)步。
公開內(nèi)容技術(shù)方案本發(fā)明的特征是提供用于遞送生物活性藥劑的組合物和方法，其中所述生物活性藥劑的降解和滅活得到抑制。
本發(fā)明的還有一個特征是提供用于遞送生物活性藥劑的組合物和方法，其中溶解性問題得到減小并且生物活性藥劑與遞送劑的相互作用得以增強(qiáng)。
本發(fā)明的另一特征是提供用于遞送生物活性藥劑的組合物和方法，其中所述生物活性藥劑的靜電荷可以得到控制。
本發(fā)明的另一特征是提供用于遞送生物活性藥劑的組合物和方法，其中所述生物活性藥劑的親脂性得到增加。
本發(fā)明的另一特征是提供用于遞送生物活性藥劑的組合物和方法，其中所述生物活性藥劑的聚集狀態(tài)可以得到改變。
這些和其它目的可以通過提供用于將生物活性藥劑遞送到溫血動物的遞送劑而得以闡述，所述遞送劑包括(a)疏水部分，其選自由下列各項(xiàng)組成的組膽酸，固醇，這樣的膽酸和固醇的衍生物，和具有小于約500道爾頓的分子量的小的疏水分子，和(b)共價連接到疏水部分上的親水部分，其中所述親水部分是帶正電的，帶負(fù)電的，或是鹽。
按照本發(fā)明的示例性的親水部分包括α-氨基酸，諸如賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸；二肽或三肽；以及具有約100-約3000分子量的親水小分子。示例性地，所述遞送劑具有約400-約4000道爾頓的分子量。Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(Nα-deoxycholyl-L-lysine-methylester)是一種按照本發(fā)明的示例性的遞送劑。
本發(fā)明的另一個示例性實(shí)施方案包括包含生物活性藥劑和遞送劑的混合物的組合物，其中所述遞送劑包括(a)疏水部分，其選自由下列各項(xiàng)組成的組膽酸，固醇，這樣的膽酸和固醇的衍生物，和具有小于約500道爾頓的分子量的小的疏水分子，和(b)共價連接到疏水部分上的親水部分，其中所述親水部分是帶正電的，帶負(fù)電的，或是其鹽。
按照本發(fā)明的示例性的生物活性藥劑包括人生長激素，重組的人生長激素，牛生長激素，豬生長激素，生長激素釋放激素，α-干擾素，β-干擾素，γ-干擾素，白介素1，白介素2，胰島素，豬胰島素，牛胰島素，人胰島素，人重組胰島素，胰島素樣生長因子(IGF)，胰島素樣生長因子1(IGF-1)，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，肝素，未分級的肝素(unfractionatedheparin)，類肝素，皮膚素，軟骨素，低分子量肝素，五糖，降鈣素，鮭魚降鈣素，鰻鱺降鈣素，人降鈣素，紅細(xì)胞生成素，心房鈉尿肽，抗原，單克隆抗體，促生長素抑制素，蛋白酶抑制劑，促腎上腺皮質(zhì)素，促性腺激素釋放激素，催產(chǎn)素，促黃體生成激素釋放激素，促卵泡激素，葡糖腦苷脂酶，血栓蛋白(thromboprotein)，人粒細(xì)胞集落刺激因子(fugrastim)，前列腺素，環(huán)孢素，血管升壓素，色甘酸鈉鹽，色甘酸鈉，色甘酸二鈉，萬古霉素，甲狀旁腺激素，甲狀旁腺激素片段，去鐵胺，抗微生物劑，抗真菌劑，和維生素；它們的類似物，片段，模擬物，以及聚乙二醇修飾的衍生物；以及它們的混合物。胰島素，低分子量肝素，和降鈣素是按照本發(fā)明可以運(yùn)送的特別示例性的生物活性藥劑。也可以將賦形劑，稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，可塑劑，著色劑，及其混合物添加到本組合物中。
本發(fā)明的另一個示例性實(shí)施方案包括用于將生物活性藥劑遞送到溫血動物的劑量形式，所述劑量形式包括生物活性藥劑和遞送劑的混合物，其中所述遞送劑包括(a)疏水部分，其選自由下列各項(xiàng)組成的組膽酸，固醇，這樣的膽酸和固醇的衍生物，和具有小于約500道爾頓的分子量的小的疏水分子，和(b)共價連接到疏水部分上的親水部分，其中所述親水部分是帶正電的，帶負(fù)電的，或是其鹽。
口服和空腸-回腸內(nèi)施用是按照本方法施用的示例性途徑。
附圖描述
圖1顯示Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯代表。
圖2A和2B顯示在口服施用給鏈球菌酶誘導(dǎo)的、禁食過夜的I型糖尿病大鼠后的不同時間，Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯/胰島素復(fù)合物對血液葡萄糖水平(圖2A；用ONETOUCH葡萄糖監(jiān)測卡測定)和血漿胰島素水平(圖2B；用胰島素RIA檢測測定)的作用42U/kg人胰島素(○)；42U/kg人胰島素+0.75mg/kg Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(●)；42U/kg人胰島素+1.5mg/kg Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(■)；42U/kg人胰島素+3.0mg/kg Nα-脫氧膽酸-L賴氨酸-甲酯(□)。
圖3顯示在口服葡萄糖耐受性測試(OGTT)中，在口服施用1.5g/kg葡萄糖(箭頭)之前和之后的不同時間，Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯/胰島素復(fù)合物對血液葡萄糖水平的作用42U/kg在PBS中的人胰島素(●)；42U/kg人胰島素+1.5mg/kg Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(○)。
圖4顯示與天然胰島素相比較(●)，Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯/甲酯(○)對酶促降解的穩(wěn)定性。
圖5顯示通過增加遞送劑，Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯的劑量，胰島素聚集狀態(tài)的改變0.18mM胰島素(●)；0.18mM胰島素+0.18mMNα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(○)；0.18mM胰島素+0.37mM Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯()；0.18mM胰島素+0.55mM Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯()；0.18mM胰島素+0.37mM Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯()；0.18mM胰島素+27mM Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(■)；0.18mM胰島素+37mM Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(□)。
圖6顯示在口服施用后，Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯對血漿中低分子量肝素(LMWH)濃度的作用，用抗Fxa檢測測定20mg/kg LMWH(○)；20mg/kg LMWH+20mg/kg Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(●)。
發(fā)明方式在用于遞送治療劑的本組合物和方法公開和描述之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于本文公開的具體的構(gòu)型、方法步驟、和物質(zhì)，原因在于這樣的構(gòu)型、方法步驟、和物質(zhì)可以有所改變。還應(yīng)該理解，由于本發(fā)明的范圍應(yīng)該僅由后附的權(quán)利要求及其等價物所限定，所以本文所應(yīng)用的術(shù)語是用于僅僅描述具體的實(shí)施方案的目的，并不意欲成為限制。
本文參考用來描述本發(fā)明的背景并且提供關(guān)于其實(shí)施的其它詳情的公布和其它參考材料通過參考結(jié)合于此。本文所討論的參考主要提供本申請遞交日之前的它們的公布。本文中沒有任何內(nèi)容可以被解釋為本發(fā)明人承認(rèn)該發(fā)明不能通過其在先發(fā)明而提早于所述公開內(nèi)容的日期。
必須注意，如在本詳述和后附的權(quán)利要求中所應(yīng)用，除非上下文另外清楚地相反指明，單數(shù)形式″a，″″an，″和″the″包括復(fù)數(shù)指示物。因此，例如，提及“包括生物活性藥劑的劑量形式(a dosage form comprising abiologically active agent)”包括一種或多種這樣的生物活性藥劑的劑量形式，提及“α-氨基酸(anα-amino acid)”包括兩種或多種這樣的α-氨基酸，和提及“正電荷基團(tuán)(the positively charged group)”包括兩種或多種這樣的正電荷基團(tuán)。
在描述和要求本發(fā)明時，下述術(shù)語將按照下文提出的定義應(yīng)用。
用于本文時，“包括(comprising)，”“包含(including)，”“含有(containing)，”“特征在于(characterized by)，”及其語法上的等價物是包括性的或開放性的術(shù)語，其并不排斥額外的、未提及的元件或方法步驟。“包括(Comprising)”解釋為包括更加限制性的術(shù)語“由……組成(consisting of)”和“基本上由……組成(consisting essentially of)”。
用于本文時，“由……組成(consisting of)”及其語法等價物排斥未在權(quán)利要求中指明的任何元件、步驟或成分。
用于本文時，“基本上由……組成(consisting essentially of)”及其語法等價物將權(quán)利要求的范圍限制到具體的物質(zhì)或步驟和本質(zhì)上不影響所要求的方面的基本和新穎特征的那些。
用于本文時，“膽酸”意指類固醇，膽烷酸的天然和合成的衍生物，其包括，但不限于，膽酸(chlic acid)，脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸，石膽酸，熊膽酸，熊去氧膽酸，異熊去氧膽酸，兔去氧膽酸，甘氨膽酸，互變膽酸(tautocholic acid)，甘氨去氧膽酸(glycodeoxycholic acid)，甘氨鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，豬膽酸，和豬脫氧膽酸。
用于本文時，“固醇”意指結(jié)構(gòu)上與類固醇相關(guān)的醇類，其包括，但不限于，膽甾烷醇，糞甾醇，膽固醇，表膽固醇，麥角固醇，和維生素D2。
用于本文時，“修飾肽”意指包含正電或負(fù)電性官能團(tuán)的合成的二肽或三肽，所述官能團(tuán)可以誘導(dǎo)活性藥劑之內(nèi)的靜電相互作用，并且還增加遞送劑的溶解度?？梢詰?yīng)用保護(hù)基團(tuán)來避免不必要的副反應(yīng)，如本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員知曉的那樣，并且還能增加遞送治療劑的效率。肽的酯，等，也是被認(rèn)為是修飾肽。
用于本文時，“小的化學(xué)藥品”或“小分子”意指具有約100-約3000分子量的化學(xué)藥品，并且其包含具有適當(dāng)?shù)柠}的帶電官能團(tuán)。
用于本文時，“藥用”是指這樣的物質(zhì)和組合物，即，其是生理上耐受性的，并且當(dāng)施用給人時，典型地不會產(chǎn)生過敏或類似的不利反應(yīng)，諸如胃不適(gastric upset)，頭昏等。典型地，用于本文時，術(shù)語“藥用”意指由美國藥典或其它公認(rèn)的藥典中列出的聯(lián)邦或國家政府管理機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)可以用于動物和，更具體地，用于人。
用于本文時，“有效量”意指考慮到任一醫(yī)藥治療，以合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比例，是無毒的但是足夠提供需要的局部或全身性效果和性能的藥物或藥物活性藥劑的量。
用于本文時，“稀釋劑”是添加的惰性物質(zhì)，以增加所述制劑的體積，以便以用于壓縮的實(shí)用大小制成片劑。通常所用的稀釋劑包括磷酸鈣，硫酸鈣，乳糖，高嶺土，甘露醇，氯化鈉，干淀粉，糖粉，硅石，等等。
用于本文時，“崩解劑(disintegrators)”或“崩解劑(disintegrants)”是在施用后幫助片劑分解或崩解的物質(zhì)。作為崩解劑物質(zhì)用化學(xué)方法分類為淀粉，黏土，纖維素，藻膠，或樹膠。其它的崩解劑包括甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，纖維素和木制品，天然海綿，陽離子樹脂，褐藻酸，瓜兒樹膠，柑桔漿，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素，等等。
用于本文時，“潤滑劑”是在片劑制備中執(zhí)行許多功能的物質(zhì)，諸如提高片劑?；鲃拥乃俣?，防止片劑物質(zhì)與干燥機(jī)和沖壓機(jī)表面黏連，減少粒間摩擦，并且?guī)椭瑒哪２壑袊姵?。通常所用的潤滑劑包括滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，和氫化植物油。潤滑劑的典型用量在約0.1重量％-約5重量％范圍。
用于本文時，“染料(coloring agents)”或“著色劑(colorants)”是這樣的試劑，即，其給予片劑更加令人喜愛的外觀，并且此外，在它的制備過程中，幫助制造者控制產(chǎn)品，并且?guī)椭褂谜咦R別所述產(chǎn)品。任何核準(zhǔn)鑒定的水溶性FD&C染料，其混合物，或它們對應(yīng)的色淀(lake)可以用于給片劑上色。色淀是通過漿水溶性染料吸收到重金屬含水氧化物上的組合，其形成染料的不溶形式。
用于本文時，“調(diào)味劑”是用于掩蓋治療劑令人反感的味道的試劑。調(diào)味劑在它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)上有很大的不同，范圍從簡單的酯類，醇類，和醛類到碳水化合物類和復(fù)合的揮發(fā)性油類。現(xiàn)在幾乎任何需要的類型的合成的調(diào)味劑都是可獲得的。
適合用于本發(fā)明的生物活性藥劑包括，但不限于，蛋白，多肽，肽，激素，多糖，脂質(zhì)，其它有機(jī)化合物，和本身不會通過胃腸黏膜和/或?qū)瘜W(xué)藥品和/或?qū)ξ改c道中酸和酶酶促裂解敏感的具體化合物，或它們的任何組合。
生物活性藥劑的其它實(shí)例包括，但不限于，下述，包括合成的、天然的或其重組來源促生長素，包括人生長激素(hGH)、重組人生長激素(rhGH)、牛生長激素，和豬生長激素；生長激素釋放激素；干擾素，包括α、β、和γ-干擾素；白介素1；白介素2；胰島素，包括豬胰島素，牛胰島素，人胰島素和人重組胰島素，任選地包括抗衡離子，諸如鈉、鋅、鈣和銨離子；胰島素樣生長因子(IGF)，包括IGF-1；肝素，包括未分級的肝素，類肝素，皮膚素，軟骨素，低分子量肝素，很低分子量肝素，和極低分子量肝素，其包括五糖；降鈣素，包括鮭魚降鈣素，鰻鱺降鈣素，和人降鈣素；紅細(xì)胞生成素；心房鈉尿肽；抗原；單克隆抗體；促生長素抑制素；蛋白酶抑制劑；促腎上腺皮質(zhì)素，促性腺激素釋放激素；催產(chǎn)素；促黃體生成激素釋放激素；促卵泡激素；葡糖腦苷脂酶；血栓蛋白；人粒細(xì)胞集落刺激因子；前列腺素；環(huán)孢素；血管升壓素；色甘酸鈉鹽(色甘酸鈉，色甘酸二鈉)；萬古霉素(cancomycin)；去鐵胺(DFO)；甲狀旁腺激素(PTH)，包括其片段；抗微生物劑，包括抗真菌劑；維生素；類似物，片段，模擬物；或任一上述治療劑的聚乙二醇-綴合的(聚乙二醇化的)譯本。
按照本發(fā)明的示例性遞送劑包括與親水部分共價偶聯(lián)的疏水部分。所述疏水部分包括膽酸殘基，固醇?xì)埢蚴杷孕》肿?。所述疏水部?a)在所述遞送劑和治療劑離子化連接后，增加治療活性藥劑的親脂性，由此形成復(fù)合物，(b)通過提供所述復(fù)合物的疏水部分幫助形成復(fù)合物的微粒結(jié)構(gòu)，(c)解聚高度聚集的蛋白形式，并且(d)可以被某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，諸如膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識別，因此幫助復(fù)合物的吸收。所述親水部分包括，但不限于，修飾肽，小的帶電分子，亞精胺衍生物，和螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)和二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。所述親水部分可以是帶正電荷的，負(fù)電荷的，和/或是兩性離子的。親水部分提供遞送劑的帶電部分，由此提供與治療活性藥劑的靜電相互作用，(b)通過形成鹽的形式增加遞送劑的溶解度，和(c)被某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，諸如二肽和三肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識別，由此幫助復(fù)合物的吸收。
修飾肽可以被二肽和三肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PEPT1和PEPT2)識別，其可以調(diào)節(jié)廣泛種類的口服肽樣藥物在小腸中的有效吸收。
通過共軛連接膽酸和修飾肽制備的遞送劑可以被肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并且還被膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識別，其可以調(diào)控廣泛種類的遞送劑/生物活性藥劑復(fù)合物在胃腸(GI)道膜中的有效吸收。
按照本發(fā)明的示例性陽離子遞送劑是水溶性和帶正電荷的?？梢杂糜诒景l(fā)明的陽離子遞送劑的實(shí)例包括，但也不限于，具有式X-Y-R的試劑其中X是疏水部分，其包括膽酸或固醇?xì)埢蚓哂行∮诩s500道爾頓分子量的小的疏水分子，Y是親水部分，其包括帶正電荷的分子，例如，但不限于，正電荷的α-氨基酸(Lys，Arg，和His)；含有Lys，Arg，或His的二肽或三肽；聚胺，諸如亞精胺和精胺；和正電荷的烷基鏈衍生物；或其任何組合，其中所述正電荷由適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)提供，諸如具有適當(dāng)?shù)柠}的一級，二級，三級，和/或四級胺，并且R是適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，例如，但不限于，具有適當(dāng)?shù)柠}的-OCH3，-OCH2CH3，-OH，-O-Na+，-SO3-，或NH2。
按照本發(fā)明的示例性的陰離子遞送劑是水溶性的并且是帶負(fù)電荷的?？梢杂糜诒景l(fā)明的陰離子遞送劑的實(shí)例包括，但不限于，具有式X-Y′-R的試劑其中X是疏水部分，其包括膽酸或固醇?xì)埢蚓哂行∮诩s500道爾頓分子量的小的疏水分子，Y′是親水部分，其包括帶負(fù)電荷的分子，例如，但不限于，負(fù)電荷的α-氨基酸(Glu和Asp)；含有Glu或Asp的二肽或三肽；負(fù)電荷的螯合劑，諸如DTPA或EDTA；或其任何組合，其中所述負(fù)電荷由適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)提供，諸如具有適當(dāng)?shù)柠}的-COOH或-SO3-，并且R是適當(dāng)?shù)柠}，并且R是適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，例如，但不限于，-OCH3，-OCH2CH3，-OH，O-Na+，-SO3-，或NH2。
所述遞送劑通過將疏水和親水部分彼此共軛連接制備。例如，可以將疏水部分或親水部分活化，并且然后到達(dá)另一部分。這樣的方法的示例性實(shí)例是形成膽酸的琥珀酰亞胺衍生物，并且然后將所述活化的膽酸與α-氨基酸、二肽或三肽的胺基反應(yīng)，以形成所述綴合物?；罨H水部分或疏水部分的示例性實(shí)例是用亞硫酰氯活化羧酸基團(tuán)，以形成?；?，并且然后將所述?；扰c活性胺、醇、硫醇、格利雅試劑等反應(yīng)，以形成酰胺、酯、硫酯、酮、或連接所述綴合物的其它鍵。以類似的方式，還可以將磺酸基團(tuán)用亞硫酰氯活化，以形成磺酰氯基團(tuán)，然后其可以與胺、醇等反應(yīng)形成磺胺、磺酰酯、或其它鍵。美國專利號5,618,433描述了這樣的鍵的形成。按照本領(lǐng)域公知的方法，可以使得疏水部分或親水部分適合包含活性-NH2，-OH，-SH，或MgX部分，以幫助疏水部分和親水部分的連接。此外，連接劑，諸如異雙功能連接劑，可以用于將疏水和親水部分彼此共軛連接。這樣的連接劑在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的，并且可以商購獲得。
制劑本發(fā)明的組合物可以包括一種或多種生物活性藥劑。在一個示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的遞送劑可以通過將其與所選擇的生物活性藥劑在施用之前簡單混合而應(yīng)用。這樣的混合物可以通過將所述遞送劑的水性溶液與活性成分的水性溶液僅在施用之前混合而制備。
備選地，所述遞送劑和生物活性藥劑可以在配制過程中混合。所述溶液可以任選地包含藥用添加劑。
穩(wěn)定添加劑可以結(jié)合在所述遞送劑溶液中。與一些活性藥劑一起，這樣的添加劑的存在促進(jìn)藥劑在溶液中的穩(wěn)定性和分散性。穩(wěn)定添加劑可以以約0.1-50％(w/v)范圍的濃度應(yīng)用，示例性地約1％(w/v)。穩(wěn)定添加劑的適當(dāng)?shù)?、但非限制性的?shí)例包括丙二醇，吐溫TM表面活性劑，明膠，甲基纖維素，聚乙二醇，和有機(jī)溶劑，諸如二甲亞砜(DMSO)、醇、羧酸、及其鹽。
在一劑中應(yīng)用的生物活性藥劑的用量是有效實(shí)現(xiàn)具體的生物活性藥劑效果的量。這樣的有效用量可以由本領(lǐng)域內(nèi)有經(jīng)驗(yàn)的人容易地確定。在組合物中的用量典型地是藥理學(xué)上或生物學(xué)上有效的量。然而，當(dāng)所述組合物以劑量單位形式，諸如固體、膠囊、片劑、或粉劑、或液體應(yīng)用時，由于劑量單位形式可以含有遞送劑或生物活性藥劑的多樣性或者可能含有分開的藥理學(xué)或生物學(xué)有效量，所以所述用量可以低于藥理學(xué)或生物學(xué)有效量。然后，全部有效量可以以累積單位施用，所述累積單位整個地包含生物學(xué)或藥理學(xué)活性藥劑的藥理學(xué)或生物學(xué)活性量。
要應(yīng)用的生物活性藥劑的總量可以由本領(lǐng)域內(nèi)的那些技術(shù)人員確定。然而，由于目前公開的遞送劑提供有效的遞送，可以將比在先前的劑量單位形式或遞送系統(tǒng)中應(yīng)用的量更低用量的生物活性藥劑施用給受試者，同時仍然獲得相同的血液水平和生物學(xué)效果。
本組合物中遞送劑的用量是有效遞送所選擇的生物活性藥劑的用量，其可以通過本領(lǐng)域的那些有經(jīng)驗(yàn)的人公知的方法無需對任何具體的遞送劑或生物活性藥劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)而確定。因此，遞送劑在按照本發(fā)明的組合物中的用量應(yīng)該是通過所選擇的遞送途徑有效遞送所述生物活性藥劑的用量。
劑量單位形式還可以包括賦形劑，稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑，調(diào)味劑，及其混合物。
本組合物或劑量單位形式的施用優(yōu)選地是口服，結(jié)腸內(nèi)，或十二指腸內(nèi)。具體地，本發(fā)明的組合物在口服施用活性藥劑，尤其通常不是口服遞送的那些藥劑有效。
本發(fā)明的遞送組合物還可以包括一種或多種酶抑制劑。這樣的酶抑制劑包括，但不限于，化合物，諸如放線酰胺素，H.Umezawa等.，Productionof actinonin，an inhibitor of aminopeptidase M，by actinomycetes，38 J.Antibiot.(Tokyo)1629-1630(1985)，或表放線酰胺素(epiactinonin)及其衍生物。
本發(fā)明的組合物有效用于將生物活性藥劑施用給動物，包括人。對于遞送這樣的生物活性藥劑特別有利，即，在所述生物活性藥劑到達(dá)其靶點(diǎn)區(qū)域(即，要釋放遞送組合物的生物活性藥劑的區(qū)域)前和在它們所施用的動物體內(nèi)，所述生物活性藥劑否則將會被所遇到的環(huán)境破壞或使其有效性更少。
本發(fā)明通過下述實(shí)例進(jìn)一步舉例說明，所述實(shí)例不能以任何方式解釋為在其范圍強(qiáng)加限制。相反，應(yīng)該清楚地明白，方法可以具有各種其它具體實(shí)施方案、改進(jìn)及其等價物，在閱讀本文的詳述之后，其可以將其本身建議給本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員，而并不背離本發(fā)明的精神。
實(shí)施例1制備Nα-脫氧膽酸-L-賴氧酸-甲酯脫氧膽酸(200mg，0.5mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(76mg，0.67mmol)溶解在無水四氫呋喃(20ml)中。將1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(136mg，0.67mmol)添加到這一溶液中，并在4℃攪拌6h。通過過濾去除尿素衍生物，將濾出液傾倒入冷的n-己烷(120ml)，并且將沉淀物在降低的壓力下干燥。然后，將由此獲得的琥珀酰亞胺基脫氧膽酸(230mg，0.48mmol)與Nε-tBOC-Lys-OCH3(150mg，0.58mmol)的一級胺基在含有三乙基胺(200μl，1.7mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)中室溫下反應(yīng)12h。反應(yīng)后，將混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并且連續(xù)用10ml 0.5N HCl，蒸餾水，0.5N NaOH和蒸餾水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥。通過與三氟乙酸/二氯甲烷(50/50，v/v)在室溫下混合2h，將賴氨酸殘基上被保護(hù)的ε-胺基去保護(hù)。通過在減小的壓力下蒸發(fā)使反應(yīng)體積減到最小，并且將產(chǎn)物針對冷的二乙醚預(yù)先氣化(previpitated)并且在減小的壓力下干燥。然后，將干燥的產(chǎn)物溶解在蒸餾水中，并且通過Sep-PakC18柱(Waters，Milford，Massachusetts)純化。最后，將純化的Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯(DCK；圖1)凍干，并且作為白色粉末而獲得。
實(shí)施例2遞送劑/胰島素口服制劑的體內(nèi)評估通過將人胰島素與按照實(shí)施例1的方法制備的按照本發(fā)明的示例性遞送劑，即，Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯混合而制備口服胰島素制劑。將鋅人胰島素溶解在小體積的5mmol/l HCl中，并且用PBS(10mM，pH7.4)稀釋成終濃度42U/ml，作為儲液。將遞送劑溶解在PBS中(1.5mg/ml)。在攪拌時，通過將預(yù)先確定劑量的遞送劑溶液添加到胰島素溶液中，而制備胰島素復(fù)合物。然后應(yīng)用管飼針頭將胰島素復(fù)合物以液體形式口服施用給大鼠。
將雌性Sprague-Dawley大鼠(230～250g)籠養(yǎng)在不銹鋼代謝籠中，并且用嚙齒動物糧(rodent chow)喂養(yǎng)。在初始3天的適應(yīng)期后，在誘發(fā)糖尿病之前，將大鼠禁食12h。在醋酸緩沖液(pH 4.5)中新鮮制備Streprozotocin(STZ)溶液(60mg/ml)，并且在1h內(nèi)使用。在確定基底血液葡萄糖濃度之后，將大鼠以60mg/kg腹膜內(nèi)(i.p.)注射STZ。STZ處理后5天，選擇具有大于300mg/dl的禁食血漿葡萄糖水平的大鼠作為進(jìn)一步研究的糖尿病大鼠。
將糖尿病大鼠禁食過夜持續(xù)12h，并且然后應(yīng)用管飼針頭口服施用在PBS溶液(10mM，pH 7.4)中的胰島素，具有遞送劑的胰島素，或安慰劑(PBS)?；谒鼈兊钠骄w重和禁食血液葡萄糖水平，將每組重新隨機(jī)化排列(reanomized)。固定胰島素劑量(42U/kg，相當(dāng)于1.5mg/kg)，但是遞送劑的用量在0.75，1.5和3mg/kg范圍內(nèi)變化。將處理的大鼠關(guān)在代謝籠中，僅可以自由接近水。在預(yù)先確定的時間點(diǎn)(0.30，60，120，180，240，300，和360min)，從眼窩(ocular orbital)收集血液樣品。應(yīng)用ONETOUCH血液葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)，從新鮮樣品立即確定血液葡萄糖水平，并且將低血糖作用表示為mg/dl(圖2A)。按照供應(yīng)者的用法指導(dǎo)，通過Coat-A-TubeTM人胰島素RIA試劑盒(Diagnostic Products，Los Angeles，California)，測定血漿胰島素，并且將結(jié)果表示為μU/ml(圖2B)。這些結(jié)果表明，當(dāng)與生物活性藥劑一起口服施用時，與對照相比較，按照本發(fā)明的遞送劑增加了血漿胰島素水平，并且相應(yīng)地降低血液葡萄糖水平。
將2個不同過夜禁食的糖尿病大鼠組(安慰劑和口服胰島素)隨機(jī)化排列。在劑量時間0分鐘，應(yīng)用管飼針頭，口服施用安慰劑(PBS)和口服胰島素(在PBS中1.5mg/kg遞送劑中的42U/kg胰島素)。在劑量時間20分鐘，將1.5g/kg PBS中的葡萄糖溶液口服施用給每組。在所述的0，40，60，90，120，180和240min，收集血液樣品并且確定血液葡萄糖。這一檢測的結(jié)果在圖3中圖示。這些結(jié)果表明，與施用沒有遞送劑的胰島素相比較，按照本發(fā)明的遞送劑與胰島素一起同時施用導(dǎo)致降低的血液葡萄糖水平。
實(shí)施例3對蛋白水解的穩(wěn)定性在HEPES緩沖液(50mmol/l；pH 7.4)中制備胰島素(100μl，1mg/ml)和等量的胰島素/DCK(1∶1，w/w)混合物。然后，添加α-糜蛋白酶(10μl，150μg/ml)，并且將所述溶液在37℃溫育。在顯示的時間點(diǎn)，將整分試樣用890μl 0.1％三氟乙酸酸化。通過C18 Bondapak柱(Waters Associates，Milford，MA，USA)上的反相高效液相色譜(HPLC，Shimadzu，Tokyo，Japan)，其具有5％-60％溶劑B的線性梯度(溶劑A0.1％三氟乙酸；溶劑B在95％乙腈中的0.1％三氟乙酸)，持續(xù)55min，分析每份樣品(在t＝0時含有100μg蛋白)。將在t＝0時的蛋白峰區(qū)域指定為100％。檢測的結(jié)果在圖4中圖示。這些結(jié)果表明，與缺少遞送劑的對照相比較，按照本發(fā)明的遞送劑和胰島素的混合物保護(hù)胰島素免受蛋白水解降解。
實(shí)施例4高秩序蛋白聚集物的離解應(yīng)用圓二色分光偏振計(jì)(Jasco J-715，Tokyo，Japan)測定遞送載體對胰島素聚集狀態(tài)的作用。在室溫下，應(yīng)用具有0.1cm路徑長度的比色皿，將含有0.18mM胰島素和不同濃度的MP-DCK(0.18-37mM)的溶液以50nm/min的掃描速度從300-250nm掃描。檢測的結(jié)果在圖5中圖示。這些結(jié)果表明，增加用量的遞送劑減少了胰島素的聚集狀態(tài)。
實(shí)施例5體內(nèi)評估用于口服制劑的遞送劑/低分子量肝素(LMWH)通過將LMWH溶液和示例性的遞送劑溶液，Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯混合而制備口服LMWH制劑。將CentaparinuxTMLMWH溶解在含有2％吐溫80的PBS(10mM，pH 7.4)中，制成終濃度20mg/ml的儲液。遞送劑溶解在PBS(20mg/ml)中。通過在攪拌時將預(yù)先確定劑量的遞送劑溶液添加到LMWH溶液中，制備LMWH復(fù)合物。然后，應(yīng)用管飼針頭，將LMWH復(fù)合物以液體形式口服施用給動物。
將SD大鼠(每組包括每籠包4只)禁食過夜。然后，將大鼠用二乙醚輕微麻醉，并且將LMWH口服制劑通過口服管飼法施用到胃中。施用總體積為0.4ml。從眼窩血管叢(orbital plexus)收集血液(450μl)，并且與50μl檸檬酸鈉緩沖液混合。將血液樣品在4℃以2500g離心20min。通過抗FXa檢測測定血漿中肝素衍生物的濃度。所述結(jié)果在圖6中圖示。這些結(jié)果表明，與施用沒有遞送劑的LMWH相比較，按照本發(fā)明的遞送劑和低分子量肝素一起同時施用導(dǎo)致抗FXa活性的顯著升高。
權(quán)利要求
1.一種用于將生物活性藥劑遞送給溫血動物的遞送劑，所述遞送劑包括(a)疏水部分，其選自由下列各項(xiàng)組成的組膽酸，固醇，這樣的膽酸和固醇的衍生物，和具有小于約500道爾頓的分子量的小的疏水分子，和(b)共價連接到疏水部分上的親水部分，其中所述親水部分是帶正電的，帶負(fù)電的，或是鹽。
2.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述疏水部分是選自由下列各項(xiàng)組成的組的膽酸膽酸，脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸，石膽酸，熊膽酸，熊去氧膽酸，異熊去氧膽酸，兔去氧膽酸，甘氨膽酸，互變膽酸，甘氨去氧膽酸，甘氨鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，豬膽酸，豬脫氧膽酸，及其混合物。
3.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述疏水部分包括脫氧膽酸。
4.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述疏水部分是選自由下列各項(xiàng)組成的組的固醇膽甾烷醇，糞甾醇，膽固醇，表膽固醇，麥角固醇，維生素D2，及其混合物。
5.權(quán)利要求4的遞送劑，其中所述疏水試劑為膽固醇。
6.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述親水部分包括帶電荷的α-氨基酸。
7.權(quán)利要求6的遞送劑，其中所述帶電荷的α-氨基酸包括賴氨酸，精氨酸，或組氨酸。
8.權(quán)利要求6的遞送劑，其中所述帶電荷的α-氨基酸包括天冬氨酸或谷氨酸。
9.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述親水部分包括帶電荷的二肽或三肽。
10.權(quán)利要求9的遞送劑，其中所述帶電荷的二肽或三肽包括賴氨酸，精氨酸，或組氨酸。
11.權(quán)利要求9的遞送劑，其中所述帶電荷的二肽或三肽包括天冬氨酸或谷氨酸。
12.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述親水部分包括多胺。
13.權(quán)利要求12的遞送劑，其中所述多胺包括亞精胺或精胺。
14.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述親水試劑包括螯合劑。
15.權(quán)利要求14的遞送劑，其中所述螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)或二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。
16.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述親水試劑包括帶電荷的烷基衍生物。
17.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述親水部分包括具有約100-約3000分子量的親水性小分子。
18.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述親水部分包括選自由下列各項(xiàng)組成的組的正電荷基團(tuán)一級胺，二級胺，三級胺，四級胺，及其混合物。
19.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述遞送劑具有約400-約4000道爾頓的分子量。
20.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述，其包括Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯。
21.一種組合物，其包括生物活性藥劑與遞送劑的混合物，其中所述遞送劑包括(a)疏水部分，其選自由下列各項(xiàng)組成的組膽酸，固醇，這樣的膽酸和固醇的衍生物，和具有小于約500道爾頓的分子量的小的疏水分子，和(b)共價連接到疏水部分上的親水部分，其中所述親水部分是帶正電的，帶負(fù)電的，或是其鹽。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物包括一種可逆的復(fù)合物，其在遞送到溫血動物后在血流中去復(fù)合(decomplexed)。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中所述生物活性藥劑是選自由下列各項(xiàng)組成的組的成員人生長激素，重組的人生長激素，牛生長激素，豬生長激素，生長激素釋放激素，α-干擾素，β-干擾素，γ-干擾素，白介素1，白介素2，胰島素，豬胰島素，牛胰島素，人胰島素，人重組胰島素，胰島素樣生長因子(IGF)，胰島素樣生長因子1(IGF-1)，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，肝素，未分級的肝素，類肝素，皮膚素，軟骨素，低分子量肝素，皮膚素，軟骨素，低分子量肝素，五糖，降鈣素，鮭魚降鈣素，鰻鱺降鈣素，人降鈣素，紅細(xì)胞生成素，心房鈉尿肽，抗原，單克隆抗體，促生長素抑制素，蛋白酶抑制劑，促腎上腺皮質(zhì)素，促性腺激素釋放激素，催產(chǎn)素，促黃體生成激素釋放激素，促卵泡激素，葡糖腦苷脂酶，血栓蛋白，人粒細(xì)胞集落刺激因子，前列腺素，環(huán)孢素，血管升壓素，色甘酸鈉鹽，色甘酸鈉，色甘酸二鈉，萬古霉素，甲狀旁腺激素，甲狀旁腺激素片段，去鐵胺，抗微生物劑，抗真菌劑，和維生素；它們的類似物，片段，模擬物，以及聚乙二醇修飾的衍生物；以及它們的混合物。
24.權(quán)利要求21的組合物，其中所述生物活性藥劑包括胰島素。
25.權(quán)利要求21的組合物，其中所述生物活性藥劑包括低分子量肝素。
26.權(quán)利要求21的組合物，其中所述生物活性藥劑包括降鈣素。
27.權(quán)利要求21的組合物，其中所述疏水部分是選自由下列各項(xiàng)組成的組的膽酸膽酸，脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸，石膽酸，熊膽酸，熊去氧膽酸，異熊去氧膽酸，兔去氧膽酸，甘氨膽酸，互變膽酸，甘氨去氧膽酸，甘氨鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，豬膽酸，豬脫氧膽酸，及其混合物。
28.權(quán)利要求21的組合物，其中所述疏水部分包括脫氧膽酸。
29.權(quán)利要求21的組合物，其中所述疏水部分是選自由下列各項(xiàng)組成的組的固醇膽甾烷醇，糞甾醇，膽固醇，表膽固醇，麥角固醇，維生素D2，及其混合物。
30.權(quán)利要求29的組合物，其中所述疏水試劑是膽固醇。
31.權(quán)利要求21的組合物，其中所述親水部分包括帶電荷的α-氨基酸。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述帶電荷的α-氨基酸包括賴氨酸，精氨酸，或組氨酸。
33.權(quán)利要求31的組合物，其中所述帶電荷的α-氨基酸包括天冬氨酸或谷氨酸。
34.權(quán)利要求21的組合物，其中所述親水部分包括帶電荷的二肽或三肽。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述帶電荷的二肽或三肽包括賴氨酸，精氨酸，或組氨酸。
36.權(quán)利要求34的組合物，其中所述帶電荷的二肽或三肽包括天冬氨酸或谷氨酸。
37.權(quán)利要求21的組合物，其中所述親水部分包括多胺。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述多胺包括亞精胺和精胺。
39.權(quán)利要求21的組合物，其中所述親水試劑包括螯合劑。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)或二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。
41.權(quán)利要求21的組合物，其中所述親水試劑包括帶電荷的烷基衍生物。
42.權(quán)利要求1的組合物，其中所述親水部分包括具有約100-約3000分子量的親水性小分子。
43.權(quán)利要求21的組合物，其中所述親水部分包括選自由下列各項(xiàng)組成的組的正電荷基團(tuán)一級胺，二級胺，三級胺，四級胺，及其混合物。
44.權(quán)利要求21的組合物，其中所述遞送劑具有約400-約4000道爾頓的分子量。
45.權(quán)利要求21的組合物，其還包括選自由下列各項(xiàng)組成的組一個和多個成員賦形劑，稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，可塑劑，著色劑，及其混合物。
46.權(quán)利要求21的組合物，其中所述遞送劑包括Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯。
47.一種用于將生物活性藥劑遞送到溫血動物的劑量形式，所述劑量形式包括生物活性藥劑與遞送劑的混合物，其中所述遞送劑包括(a)疏水部分，其選自由下列各項(xiàng)組成的組膽酸，固醇，這樣的膽酸和固醇的衍生物，和具有小于約500道爾頓的分子量的小的疏水分子，和(b)共價連接到疏水部分上的親水部分，其中所述親水部分是帶正電的，帶負(fù)電的，或是其鹽。
48.權(quán)利要求47的劑量形式，其還包括選自由下列各項(xiàng)組成的組一個和多個成員賦形劑，稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，可塑劑，著色劑，及其混合物。
49.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述疏水部分是選自由下列各項(xiàng)組成的組的膽酸膽酸，脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸，石膽酸，熊膽酸，熊去氧膽酸，異熊去氧膽酸，兔去氧膽酸，甘氨膽酸，互變膽酸，甘氨去氧膽酸，甘氨鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，豬膽酸，豬脫氧膽酸，及其混合物。
50.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述疏水部分包括脫氧膽酸。
51.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述疏水部分是選自由下列各項(xiàng)組成的組的固醇膽甾烷醇，糞甾醇，膽固醇，表膽固醇，麥角固醇，維生素D2，及其混合物。
52.權(quán)利要求51的劑量形式，其中所述疏水試劑是膽固醇。
53.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述親水部分包括帶電荷的α-氨基酸。
54.權(quán)利要求53的劑量形式，其中所述帶電荷的α-氨基酸包括賴氨酸，精氨酸，或組氨酸。
55.權(quán)利要求53的劑量形式，其中所述帶電荷的α-氨基酸包括天冬氨酸或谷氨酸。
56.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述親水部分包括帶電荷的二肽或三肽。
57.權(quán)利要求56的劑量形式，其中所述帶電荷的二肽或三肽包括賴氨酸，精氨酸，或組氨酸。
58.權(quán)利要求56的劑量形式，其中所述帶電荷的二肽或三肽包括天冬氨酸或谷氨酸。
59.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述親水部分包括多胺。
60.權(quán)利要求59的劑量形式，其中所述多胺包括亞精胺或精胺。
61.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述親水部分包括螯合劑。
62.權(quán)利要求61的劑量形式，其中所述螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)或二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。
63.權(quán)利要求1的遞送劑，其中所述親水試劑包括帶電荷的烷基衍生物。
64.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述親水部分包括具有約100-約3000分子量的親水性小分子。
65.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述親水部分包括選自由下列各項(xiàng)組成的組的正電荷基團(tuán)一級胺，二級胺，三級胺，四級胺，及其混合物。
66.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述遞送劑具有約400-約4000道爾頓的分子量。
67.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述劑量形式包括片劑，膠囊，粉劑，液體，或乳劑。
68.權(quán)利要求47的劑量形式，其中所述遞送劑包括Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯。
69.一種用于將生物活性藥劑施用給溫血動物的方法，所述方法包括施用包括生物活性藥劑與遞送劑的混合物的組合物，其中所述遞送劑包括(a)疏水部分，其選自由下列各項(xiàng)組成的組膽酸，固醇，這樣的膽酸和固醇的衍生物，和具有小于約500道爾頓的分子量的小的疏水分子，和(b)共價連接到疏水部分上的親水部分，其中所述親水部分是帶正電的，帶負(fù)電的，或是鹽。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述組合物的施用是通過口服或空腸—回腸內(nèi)施用。
71.權(quán)利要求69的方法，其中所述遞送劑包括Nα-脫氧膽酸-L-賴氨酸-甲酯。
72.一種用于將生物活性藥劑遞送到溫血動物的遞送劑，所述遞送劑包括(a)疏水部分，其選自由下列各項(xiàng)組成的組膽酸，固醇，這樣的膽酸和固醇的衍生物，和這樣的膽酸合固醇的小的疏水性分子，和具有小于約500道爾頓的分子量的小的疏水分子，和(b)共價連接到疏水部分上的親水部分，其中所述親水部分是帶正電的，帶負(fù)電的，或是鹽，并且是選自由下列各項(xiàng)組成的組的成員帶電荷的α-氨基酸，多胺，螯合劑，帶電荷的烷基衍生物，和具有約100-約3000分子量的親水性小分子；其中所述遞送劑具有約400-約4000道爾頓的分子量。
全文摘要
一種用于將生物活性藥劑遞送到溫血動物的遞送劑，其包括共價連接到親水部分上的疏水部分。所述疏水部分可以包括膽酸，固醇，或疏水性小分子。所述親水部分可以包括α－氨基酸，二肽或三肽，或親水性小分子。一種示例性的遞送劑是N
文檔編號A61K47/30GK1956735SQ200580016358
公開日2007年5月2日 申請日期2005年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日
發(fā)明者邊榮魯, 文炫兌, 李瑟琪 申請人:(株)美大富歷壽