專利名稱：：高度超過寬度的速釋藥片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了高大于寬的速釋非均質(zhì)壓制藥片，速釋藥片的所述新型形狀在藥片精確分割(break)方面產(chǎn)生現(xiàn)有技術(shù)未公開過的優(yōu)點(diǎn)，由此藥片的分割更容易產(chǎn)生可預(yù)測(cè)量的活性成分。
背景技術(shù)：
：含有被稱作刻痕的凹痕的可分形式的藥片長期已知并廣泛使用。分割刻痕藥片時(shí)存在的問題是公知的。這些問題包括活性藥物的損失和藥片的不精確分割，因此打算分成兩等分的藥片通常達(dá)不到該理想狀況。許多藥物需要?jiǎng)┝空{(diào)節(jié)，例如華法林(warfarin)，其刻痕片經(jīng)常被分割開。由患者通過藥片分割進(jìn)行的這些劑量調(diào)節(jié)已經(jīng)被確認(rèn)為是不精確的。如下所述，多年來專家一直呼吁制藥工業(yè)改進(jìn)藥片分割的質(zhì)量，但是在本發(fā)明之前還沒有達(dá)到最佳效果。在1984年，Stimpel等人(“Stimpel”)描述了治療心血管問題的各種藥片分割的相對(duì)精確性。M.Stimpel等人，“BreakingTabletsinHalf”TheLancet(1984)1299。盡管分割是由老練手巧的人進(jìn)行的，但Stimpel發(fā)現(xiàn)分割并不精確，并認(rèn)為患者的實(shí)際使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生更不令人滿意的結(jié)果。Stimpel呼吁制藥工業(yè)改進(jìn)分割藥片的精確性“任何關(guān)于將藥片分成兩半時(shí)不會(huì)造成不精確劑量的設(shè)想顯然是錯(cuò)誤的。不精確性的這種潛在成因在臨床狀況中更加嚴(yán)重(我們的研究是在理想條件下進(jìn)行的)，制藥工業(yè)應(yīng)該通過改進(jìn)可分割性(如對(duì)美托洛爾和logroton所做的那樣)解決上述問題，或更好地，通過出售更多種無刻痕藥片以提供臨床中可能用到的所有劑量來解決上述問題?！北M管有該發(fā)現(xiàn)和聲明，并且盡管發(fā)布了關(guān)于優(yōu)化刻痕圖案和/或藥片形狀的各種專利，但Rodenhuis等人(2004)指出“改進(jìn)劃線的功能與禁止這種劑型相比是更實(shí)用的方式”(加了著重標(biāo)記)。N.Rodenhuis等人，“Therationaleofscoredtabletsasdosageform.”EuropeanJ.ofPharmaceuticalSciences21(2004)305-308(下文稱作“Rodenhuis”)。Rodenhuis觀察到，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)在1998年開始實(shí)施限制藥片刻痕的政策。根據(jù)Rodenhuis的說法，這種政策的改變可能與下列情況有關(guān)“許多近期關(guān)于功能差的刻痕線的報(bào)道”、“許多刻痕片難以分割”“經(jīng)許多刻痕片再分成的兩半表現(xiàn)出不令人滿意的質(zhì)量均一性”。作者隨后接著描述了刻痕片的有用方面。對(duì)于該話題的全面綜述文章，參看vanSanten，E.，Barends，D.M.和Frijlink，H.W.“Breakingofscoredtabletsareview.”EuropeanJ.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002)139-145。下面描述當(dāng)前證實(shí)該問題嚴(yán)重性的一些研究。Peek等人，(2002)研究了經(jīng)50-79歲的“老齡患者”實(shí)施的藥片分割。Peek，B.T.，Al-Achi，A.，和Coombs，S.J.“AccuracyofTabletSplittingbyElderlyPatients.”TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation288No.4(2002)139-145。在沒有具體指示的情況下，用機(jī)械藥片分割器分割刻痕片造成極其不令人滿意的藥片分離。例如，華法林5毫克平均被分割成1.9和3.1毫克的藥片。這種有效的抗凝血藥具有如此窄的治療范圍以致制備了2、2.5和3毫克片劑量。Biron等人(1999)證實(shí)華法林10毫克也經(jīng)常被分成小于4.25毫克或大于5.75毫克。Biron，C.，Liczner，P.，Hansel，S.和Schved，J.F.，“OralAnticoagulantDrugsDoNotCutTabletsinQuarters.”ThrombHaemost1201(1999)。此外，他們證實(shí)，由華法林藥片分割引起的碎裂(crumbling)或破裂(chipping)造成的質(zhì)量損失在統(tǒng)計(jì)上是明顯的。他們還證實(shí)，藥片的四分法非常不精確。McDevitt等人(1998)發(fā)現(xiàn)，25毫克未刻痕雙氫氯噻嗪(HCTZ)藥片的手工分割相當(dāng)差以致12.4％偏離理想重量20％以上。McDevitt，J.T.，Gurst，A.H.，和Chen，Y.“AccuracyofTabletSplitting.”Pharmacotherapy18No.1(1998)193-197。77％的測(cè)試對(duì)象聲稱，他們寧可為單獨(dú)制成的12.5毫克藥片支付更多費(fèi)用也不愿意分割25毫克未刻痕藥片。Rosenberg等人(2002)研究了藥劑師開出的分割藥片。Rosenberg，J.M.，Nathan，J.P.，和Plakogiannis，F(xiàn).“WeightVariabilityofPharmacist-DispensedSplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)200-205。他們發(fā)現(xiàn)“藥片分割造成不能接受的高的重量差異發(fā)生率”。他們建議“應(yīng)該建立確保分割藥片的均等性的標(biāo)準(zhǔn)”。Teng等人(2002)，在實(shí)驗(yàn)室設(shè)置中用經(jīng)過訓(xùn)練的人員分割藥片，得出結(jié)論是“我們測(cè)試的11個(gè)藥品中的大部分，當(dāng)評(píng)定它們分割成劑量相等的兩半藥片的能力時(shí)，沒有通過經(jīng)公正說明的(liberallyinterpreted)USP(美國藥典)均等性試驗(yàn)...。為節(jié)省成本或改進(jìn)給藥方案而分割藥片的方案...不推薦給要使用具有更大毒性和陡峭的劑量-反應(yīng)效力曲線的藥物的患者”Teng，J.，Song，C.K.，Williams，R.L.，和Polli，J.E.“LackofMdicationDoseUniformityinCommonlySplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)195-199。Rodenhuis提出，在一個(gè)荷蘭(Netherlands)的研究中，所有藥片中的31％在吞服之前經(jīng)再分。在美國，許多“醫(yī)療保健”保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)患者分割未刻痕的甚至沒有對(duì)稱形狀的藥片。在美國，許多藥品都沒有刻痕或盡管可以制成片劑卻以膠囊形式提供。本發(fā)明涉及對(duì)上述問題的改進(jìn)。此外，用組合產(chǎn)品進(jìn)行治療是醫(yī)藥品中常見的，這意味著一個(gè)劑型可以含有一種以上的活性成分。這種治療方式部分如下所述本發(fā)明的相關(guān)領(lǐng)域是用于全身動(dòng)脈性高血壓(“高血壓”)的組合藥物治療領(lǐng)域。技術(shù)上，高血壓的組合治療涉及在常規(guī)基礎(chǔ)上使用兩種或多種藥物以治療患者的高血壓。通常，該術(shù)語意味著用至少兩種藥品進(jìn)行每日治療。組合治療用于治療高血壓已有很長時(shí)間。經(jīng)普遍推測(cè)，所有高血壓案例中大約一半不能用一種藥物以最大耐受劑量進(jìn)行治療以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血壓。為了輔助治療，已經(jīng)制成在一個(gè)藥片或膠囊中包含多種活性劑的固體口服劑型。這些劑型被稱作“固定劑量”組合產(chǎn)品，因?yàn)榛颊呋蛩巹煙o法將活性劑彼此分離。Sica，D.，Drugs，2002；62(3)“RationaleforFixed-DoseCombinationsintheTreatmentofHypertension”聲稱“組合治療存在相當(dāng)久的傳統(tǒng)，追溯至20世紀(jì)50年代”在同一篇文章的后面，作者明確指出使用固定劑量方法的缺點(diǎn)，本發(fā)明的實(shí)施方案極大改正了該缺點(diǎn)“使用固定劑量組合的缺點(diǎn)是每種組分缺乏劑量給藥靈活性，盡管醫(yī)師很少最大程度地利用自由組合用途所固有的劑量給藥靈活性。使用固定劑量組合治療，如果對(duì)于BP控制需要視條件調(diào)節(jié)任一藥物的量，就需要單獨(dú)的處方。這增加了給藥方案的復(fù)雜性并可能對(duì)依從性(compliance)具有負(fù)面影響。此外，固定劑量組合治療不能提供足夠的藥物量來治療疾病，如通常與高血壓并存的咽痛或充血性心力衰竭?！北景l(fā)明通過允許在組合劑型中劑量可靈活調(diào)整而提供了改善上述狀況的方法。本發(fā)明描述了適合將垂直排列的片段彼此分離的藥片形狀。在速釋醫(yī)藥品的大領(lǐng)域內(nèi)，該藥片的相對(duì)尺寸是新穎的。商業(yè)上，唯一被制成高大于寬的產(chǎn)品是Concerta，其是三片段藥片，其中兩個(gè)片段用于活性藥物，哌醋甲酯的受控釋放。Concerta采用OROS體系，其利用高大于寬的幾何構(gòu)造作為其受控釋放特性的組成部分。制造商關(guān)于Concerta用法的指示說明，該藥片絕不能分割。除Concerta外，藥片(包括含有在垂直方向上彼此疊加排列的層的藥片)被制成寬大于高。壓片機(jī)制造商，德國的KorschAG已經(jīng)開發(fā)出可以制造最多5個(gè)在垂直方向上疊加排列的層的壓片機(jī)。其已經(jīng)用于制造其中不含活性藥物的高大于寬的五層片劑，也用于制造Concerta。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及含有兩個(gè)或多個(gè)片段、含有頂端和底端且高度超過寬度的速釋壓制藥片，在完成所述壓制后，在藥片位于將其充分壓制的藥片模具中時(shí)，從所述藥片頂端至底端垂直測(cè)量所述高度；所述寬度為在所述藥片的所述頂端與所述底端之間一半的位置，測(cè)量得到的藥片的最大水平尺寸，但是當(dāng)所述藥片的水平截面基本為矩形時(shí)，如下確定寬度——找出所述水平截面周邊的兩條較短邊并測(cè)量與所述較短邊呈直角的線段長度。速釋壓制藥片的優(yōu)選實(shí)施方案是包含兩個(gè)或多個(gè)彼此疊加排列的片段的藥片。本發(fā)明涉及速釋藥片，優(yōu)選包含藥理有效量的藥物，其中藥片的高度(垂直尺寸)超過其寬度(水平尺寸)，即藥片的高大于寬。本發(fā)明的藥片的術(shù)語“垂直”和“水平”(“水平”也稱作“橫向”)軸是通過壓片機(jī)或其它制片機(jī)(本文稱作“壓片機(jī)”)中的藥片模頭(在其中壓制藥片)確定的并具有與藥片模頭和顆粒物進(jìn)入模頭的順序一樣的取向。本發(fā)明的藥片最優(yōu)選在高速壓片機(jī)中以商業(yè)規(guī)模制造。在所述壓片機(jī)的模頭中制造藥片。在這種機(jī)器中，顆粒物一種挨一種地進(jìn)入藥片模頭，這樣所述顆粒物就形成了所述的彼此垂直排列。由垂直排列的顆粒物構(gòu)成的層和片段也被視為垂直排列。測(cè)量進(jìn)入模頭的第一顆粒物的最低部位與進(jìn)入模頭的最后顆粒物的最高部位(所述第一顆粒物構(gòu)成底層，所述最后顆粒物構(gòu)成頂層)之間的距離作為藥片的高度。寬度是水平(橫向)尺寸。在測(cè)定寬度時(shí)，如果藥片的橫截面基本是矩形，不通過藥片的水平方位進(jìn)行對(duì)角線測(cè)量如果藥片的水平方位的周界是矩形(不是正方形)，那么藥片寬度是通常用于描述矩形的兩種周邊測(cè)量結(jié)果中較大的一個(gè)，而非通過畢達(dá)哥拉斯定理并使用所述周邊測(cè)量結(jié)果計(jì)算出的對(duì)角線。類似地，具有基本矩形的垂直截面構(gòu)造的藥片的高度是對(duì)周邊測(cè)量的結(jié)果，而非對(duì)角線測(cè)得的結(jié)果。當(dāng)垂直或水平截面構(gòu)造不是基本矩形(包括三角形、菱形和六邊形)時(shí)，通過所述截面的最大尺寸代表所述高度或?qū)挾取Ｈ绻枰嬖谟谡麄€(gè)藥片中的藥物的精確分劑量，本發(fā)明的許多優(yōu)選藥片使用不含藥理有效劑量的藥物的片段作為分割區(qū)域。在本文中為方便起見，術(shù)語“含有藥物”當(dāng)用于描述藥片的一種顆粒物、一層或一個(gè)片段時(shí)，是指所述顆粒物、層或片段中具有藥理有效劑量的藥物。術(shù)語“含有藥物”當(dāng)用于描述多種顆粒物、層或片段(例如兩種顆粒物或兩種片段)時(shí)，是指所述顆粒物、層等等中具有藥理有效劑量的藥物。術(shù)語“含有一種或多種藥物”當(dāng)用于描述一種顆粒物、一層或一個(gè)片段時(shí)，是指顆粒物、層或片段可以含有單種藥物，或特定比率的多種藥物。當(dāng)使用“含有一種或多種藥物”描述多個(gè)片段、層或顆粒物時(shí)，該術(shù)語是指多種顆粒物、層或片段可以含有單種藥物或特定比率的多種藥物。如果所述層或片段不含任何所述藥物或含有藥理無效量的所述藥物，則層或片段(但不是顆粒物)被稱為“缺乏藥物”。關(guān)于上述兩段，“含有”、“包含”“包括”和“缺乏”之類的詞類也是具有與本文所述相同的含義的專門術(shù)語。在優(yōu)選實(shí)施方案中，但不是限制性地，本發(fā)明包括壓制速釋藥片，其中在片段中包含一種或多種藥物，其中(a)所述藥片包括以相同或不同的濃度(相對(duì)于所述片段中存在的賦形劑而言)含有相同的一種或多種藥物的兩個(gè)或多個(gè)片段，且除了所述片段中存在的藥物以外，該藥片不含另一藥物；或(b)所述藥片包括兩個(gè)或多個(gè)片段，每個(gè)片段含有不同的一種或多種藥物；(c)所述藥片包括含有一種或多種藥物的第一片段；第二片段；和含有一種或多種與所述第一片段中存在的藥物不同的藥物的第三片段，所述第二片段插在所述第一和所述第三片段之間(即在所述片段之一的下方且在另一個(gè)的上方)，且所述第二片段不含所述一種或多種藥物。(d)所述藥片包括含有一種或多種藥物的第一片段；第二片段；和含有與所述第一片段中的藥物相同的藥物的第三片段，所述第二片段插在所述第一和所述第三片段之間，且所述第二片段不含所述一種或多種藥物。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥片具有至少兩個(gè)組成上截然不同的片段，其中第一片段含有藥理有效量的一種或多種活性藥物，第二片段如下(a)含有與所述第一片段中的所述藥物相同的藥物但濃度較低，或在所述片段中含有相同的藥物比；或(b)不含所述第一片段中存在的所述一種或多種藥物，且該藥片還具有第三片段——該片段含有與所述第一片段中存在的相同的藥物；或(c)不含所述第一片段中的所述一種或多種藥物，且所述藥片還具有第三片段——該片段含有與所述第一片段中的任何藥物都不同的一種或多種藥物，其中所述第一和第三片段在化學(xué)和物理上相容；(d)含有與所述第一片段中的藥物不同的藥物，且還包括第三片段——該片段含有與所述第一片段中存在的相同的藥物。進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案可以任選在藥片一面上或面內(nèi)包含諸如刻痕、記號(hào)、印刷記號(hào)、穿孔、對(duì)比色片段之類的用于藥片分割的指示，其中刻痕優(yōu)選基本水平以使藥片分割僅穿過一個(gè)片段或片段之間的界面進(jìn)行。藥片的一面是具有與藥片的理論垂直軸大致平行的垂直部分的藥片外部；一面與藥片模頭(在其中壓制所述藥片)的內(nèi)壁或表面接觸。與具有“寬大于高”構(gòu)造的傳統(tǒng)的目前制成的藥片相比，本發(fā)明的高大于寬藥片被設(shè)計(jì)成更容易穿過藥片的理論垂直軸(即在平行方向)分割的形狀。本發(fā)明的藥片的許多優(yōu)選應(yīng)用是斷開不含藥理有效劑量的藥物的藥片插入片段，而不會(huì)使所述插入片段上方或下方的片段斷開。本發(fā)明的主要目的是提供容易分割的速釋藥片以提供所述藥片中所含的一種或多種藥物的分劑量。本發(fā)明的目的還有提供含有三個(gè)片段的速釋藥片，其中一個(gè)是插入片段，該片段適合用這樣的方式斷開如果所述藥片通過所述插入片段斷開，則該斷開使該片段上方和下方的含有藥理有效量的一種或多種藥物的片段保持完整。根據(jù)本申請(qǐng)，本發(fā)明的這些和其它目的變得顯而易見。圖1a是從有刻痕的藥片面觀看時(shí)，高大于寬的藥片的橫截面；圖1b是當(dāng)觀看刻痕結(jié)束處的藥片面時(shí)，圖la的藥片的橫截面；圖2a-d分別是已經(jīng)通過刻痕斷開藥片時(shí)，圖1a和圖1b的視圖；圖3是含有兩個(gè)片段的高大于寬的藥片的橫截面，其中一個(gè)片段是藥片長度的大約4/3；圖4a-b是已經(jīng)在藥片的大致中點(diǎn)處將藥片斷開時(shí)，圖3的視圖；圖5是含有5個(gè)片段的高大于寬的藥片的橫截面；圖6a-b是已經(jīng)穿過一個(gè)片段將藥片斷開時(shí)，圖5的視圖；圖7a-c是藥片已經(jīng)分兩個(gè)步驟(首先分割藥片，然后分割圖6b的小藥片)有效地穿過兩個(gè)片段斷開時(shí)，圖5的視圖；圖8是寬大于高并含有兩個(gè)片段的藥片的橫截面。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥片優(yōu)選為在壓片機(jī)中壓制的那些。對(duì)于商業(yè)應(yīng)用，可以使用KorschAG制造的三(3)-或五(5)-沖模數(shù)(station)壓機(jī)。Remington’sPharmaceuticalSciences20thEd.，MackPublishingCo.，Easton，Pa.(2000)，第45章(其經(jīng)此引用并入本文)描述了用于制造壓制片的各種技術(shù)。本發(fā)明的藥片主要用于口服，但是它們也可用于其它用途。本發(fā)明的藥片不使用接合劑、膠水、粘合劑或類似物形成，并且優(yōu)選未涂布。本發(fā)明的藥片包含至少兩個(gè)組成不同的片段。片段代表本發(fā)明的藥片或小藥片(tablette)(見下文)的整個(gè)連續(xù)的基本均勻的部分。如果進(jìn)入模頭的兩種或多種連續(xù)顆粒物基本相同，那么在壓制時(shí)，它們構(gòu)成一個(gè)片段。這種片段是片段的一種分型，其可以具體稱作復(fù)合片段(compoundsegment)。但是，如果兩種基本不同的顆粒物(例如含有不同活性藥物、不同比率的相同活性藥物、不同賦形劑或不同比率的類似賦形劑、或相同活性藥物的不同鹽的顆粒物)在彼此上壓制時(shí)，它們構(gòu)成兩個(gè)片段。包含相對(duì)于賦形劑而言相同濃度的相同活性藥物但包含不同賦形劑的顆粒物如果在彼此上壓制時(shí)，則構(gòu)成兩個(gè)片段。通過將一定量的單一顆粒物加入藥片模頭以填充至少一部分模頭來由此制造層。無論其是未夯實(shí)、夯實(shí)還是充分壓制的顆粒物，均視為存在一層。在本發(fā)明的許多最優(yōu)選藥片中，層(和構(gòu)成該層的顆粒物)不需要置于基本相同的層(或顆粒物)上方或下方(例如毗連或鄰接)。在這種情況下，一層構(gòu)成一種片段分型——即簡單片段。術(shù)語“片段”的使用可以指簡單片段或復(fù)合片段。由于本發(fā)明的藥片適合根據(jù)需要分割，為所述分割產(chǎn)生的主要斷片(fragment)開發(fā)一個(gè)術(shù)語經(jīng)證實(shí)是有用的。本發(fā)明人在此方面使用術(shù)語“小藥片(tablette)”。小藥片形成的例子如下。將標(biāo)準(zhǔn)的單刻痕單層均質(zhì)藥片分割。所述分割產(chǎn)生兩個(gè)主要斷片(各自被稱作小藥片(小藥片))，通常還加上一些碎屑和裂片(優(yōu)選很少量的)。在本發(fā)明的分段分層藥片中，適當(dāng)?shù)乩帽景l(fā)明可以有利地在片段(例如內(nèi)部片段)上設(shè)置刻痕，如用銼刀之類的工具進(jìn)行的那樣。通過所述刻痕成功地分割所述藥片會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)小藥片s，代表藥片的兩個(gè)主要斷片，但不包括裂片或碎屑之類的較小斷片。附圖有助于闡明藥片與小藥片的關(guān)系。術(shù)語“活性劑”、“藥物”、“活性藥物”、“活性制藥成分”和“藥理活性劑”可以互換并且包括，但不限于，處方和非處方藥用化合物以及藥理有效劑量的維生素、輔助因子(cofactors)和類似物。在“推薦的日攝取量”下，食物或維生素之類的物質(zhì)在此不視為“藥物”術(shù)語“不可檢測(cè)量”是指使用傳統(tǒng)分析技術(shù)，例如高效液相色譜法(HPLC)、核磁共振成像(NMRI)和類似技術(shù)，不能確認(rèn)活性化合物的存在。術(shù)語“藥理無效量”是指沒有可測(cè)藥理效應(yīng)的藥物量。由于高速自動(dòng)化壓片設(shè)備的操作條件，在藥片形成過程中可能產(chǎn)生不同顆粒物的混合，這會(huì)導(dǎo)致在一種顆粒物中存在的藥物之類的材料出現(xiàn)在其不應(yīng)該存在的層或片段中。術(shù)語“相對(duì)無活性的片段”是指不含可檢測(cè)量的任何藥物或含有降低濃度的另外片段中所含的任何藥理有效的一種或多種藥物的片段。本文所用的術(shù)語是用于提供一般性理解而不是限制性的。作為本發(fā)明的優(yōu)選藥片的制造方法的例子，首先，將含有藥理有效劑量的藥物的顆粒物裝入模頭并夯實(shí)。接著，將不含藥物的顆粒物(“無活性顆粒物”)裝入模頭并夯實(shí)。任選地，將另一不含活性藥物的無活性顆粒物也裝入模頭并夯實(shí)。無活性顆粒物產(chǎn)生藥片的一部分，該部分可以被識(shí)別并斷開以使含有明顯藥物濃度的藥片部分不會(huì)斷裂。最后，將含有藥理有效量的藥物的第二顆粒物裝入模頭，任選夯實(shí)，最后壓制以形成壓制片。盡管一個(gè)或所有片段可以獨(dú)立地具有大于高度的寬度，但藥片整體具有大于寬度的高度。在形成藥片后，任選地，可以在所述藥片一面上設(shè)置刻痕，優(yōu)選橫向設(shè)置刻痕。或者，在形成藥片后，可以在藥片表面上設(shè)置印刷線或其它形式的記號(hào)，例如虛線、符號(hào)或穿孔，所有這些均用于從實(shí)現(xiàn)含有獨(dú)立劑量藥物的藥片部分的精確分離的角度識(shí)別所述藥片的預(yù)計(jì)分割區(qū)域?？梢允褂闷渌兄谧R(shí)別可能需要進(jìn)行藥片分割的區(qū)域的方法，例如在不同片段中使用對(duì)比色。本發(fā)明的藥片的合適尺寸為高6至24mm；優(yōu)選10至18mm，更優(yōu)選10至14mm；寬度(水平軸的最寬尺寸)2至16mm；優(yōu)選3至10mm，更優(yōu)選4至8mm。非限制性地，如果高度寬度比為大約1.5∶1至大約3∶1，則藥片尺寸是最佳的?？梢灾圃煸S多其它結(jié)構(gòu)，其中一些進(jìn)一步如下描繪。通過具有所述形狀的藥片可以在有需要的人類患者和其它動(dòng)物的治療中產(chǎn)生各種優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的藥片最優(yōu)選在高速壓片機(jī)中形成。在典型的制造程序中，使用不同的裝料站(stations)將兩種或多種不同的顆粒物單獨(dú)裝入模頭。濕顆粒物通常優(yōu)選以限制材料從一種顆粒物轉(zhuǎn)移到另一種中。粉末的直接壓制也是優(yōu)選的制造技術(shù)。顆粒物在裝料站的完全進(jìn)入產(chǎn)生層。本發(fā)明的藥片具有分層結(jié)構(gòu)。這可能與添加兩種連續(xù)的基本相同的無活性顆粒物以形成兩層相同的鄰接層有關(guān)。在壓制之后，通過所述兩種相同顆粒物形成的藥片部分被稱作片段。如此形成的片段類型被稱作復(fù)合片段。在需要一個(gè)片段中含有大量活性成分的情況下，也有理由使含有所述活性成分的兩種基本相同的顆粒物在兩個(gè)連續(xù)的裝料站進(jìn)入，由此在最終壓制之后形成藥片，含有活性藥物的復(fù)合片段。更通常的情況是，其中將第一顆粒物裝入模頭(不在基本相同的顆粒物(層)上方)，形成層，將基本不相同(即不同)的顆粒物隨后裝入所述模頭，由此所述第一顆粒物形成不與基本相同的層鄰接的層。所述第一顆粒物在壓制片中形成被視為簡單片段的層。本發(fā)明的益處包括優(yōu)選利用無活性顆粒物，較不優(yōu)選，利用與另一片段相比具有降低的藥物濃度的片段。最佳地，為藥片提供識(shí)別最佳分割區(qū)域并在藥片分割之后將一個(gè)小藥片與另一個(gè)相區(qū)別的手段，如果小藥片含有不同類型或不同量的一種或多種藥物，這是重要的益處。由于藥片的新穎性，必須描述藥片的頂端、底端、面，等等。據(jù)發(fā)現(xiàn)，基于所述藥片的形成和在模頭中形成所述藥片的位置基礎(chǔ)上，用這些術(shù)語描述藥片是最佳的。當(dāng)與藥片一起使用時(shí)，本文所用的“平行”(“橫向”)和“垂直”之類的術(shù)語是基于藥片在模頭中制造時(shí)和制成后但在脫離或推出模頭之前的空間取向。目前的制造方法如下制造藥片將一種顆粒物裝在另一種的上方進(jìn)入模頭，這種方式制造的本發(fā)明的藥片包含一個(gè)或多個(gè)頂部(外側(cè))片段、一個(gè)或多個(gè)底部(外側(cè))片段，和任選一個(gè)或多個(gè)中間(內(nèi)部)片段。不是頂部或底部(統(tǒng)稱為“外側(cè)”)片段的片段被視為內(nèi)部片段，盡管內(nèi)部片段當(dāng)然也具有外部的時(shí)候。內(nèi)部片段的數(shù)量不限。藥片的底部片段含有進(jìn)入模頭的第一顆粒物。藥片的頂部片段含有最后進(jìn)入模頭的顆粒物。藥片的“側(cè)面”是指與制造所述藥片用的藥片模頭的內(nèi)部垂直面或方位接觸的所述藥片的外部。通常，與本發(fā)明的頂端和底端相對(duì)，本發(fā)明的藥片的側(cè)面垂直取向。在藥片頂端杯突或斜切(這經(jīng)常很嚴(yán)重)的情況下，藥片側(cè)面也被視為包括在用上模沖壓形成的所述杯突、斜切等等之前與藥片模頭的內(nèi)部垂直面或方位接觸的藥片外部。如果將各種顆粒物水平地(并排)連續(xù)地而非如目前實(shí)踐中那樣垂直地置于模頭中，那么由此制成的藥片也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因?yàn)闀?huì)產(chǎn)生相同的產(chǎn)品。例如，當(dāng)圖1的藥片放在平桌上時(shí)，其往往與其在模頭中形成的方式呈直角地縱向擺放(也就是，其最長軸相對(duì)于桌面水平擺放)，這樣如果三個(gè)片段均為不同顏色，那么片段看上去不是垂直排列(一個(gè)疊在另一個(gè)上方)，而是水平排列(并排排列)。為了術(shù)語的一致性，這些片段由于其制造方式在此仍然被視為彼此疊加地垂直排列。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于其優(yōu)化任選的藥片分割。當(dāng)施加力以分割藥片時(shí)，與具有含有相同藥物量的片段的“寬大于高”藥片相比，往往更容易在小藥片中產(chǎn)生可預(yù)測(cè)量的活性成分?？梢园凑毡景l(fā)明通過直接對(duì)要斷開的區(qū)域或?qū)ν鈧?cè)片段施力(例如刀刃)來分割藥片，在任一種情況下都可以將內(nèi)部片段斷開。參照附圖充分描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案的例子。陰影區(qū)代表由活性顆粒物(即含有藥物的顆粒物)制成的片段；空白區(qū)域代表由無活性顆粒物(即不用活性藥物配制成的顆粒物)制成的片段。附圖描繪了本發(fā)明的藥片和小藥片的垂直截面圖。藥片以它們?cè)谀ｎ^中的狀態(tài)繪制，從而使紙面方向上的藥片頂部對(duì)應(yīng)于模頭中藥片的頂部。換言之，所看到的藥片頂部片段包含最后進(jìn)入模頭的顆粒物。小藥片以它們與完整藥片分離之前在模頭中的狀態(tài)繪制?！罢晥D”是指藥片的截面圖——其具有與任意標(biāo)作正面的側(cè)面相對(duì)地穿過藥片的理論幾何平面。標(biāo)為“側(cè)視圖”的圖(其也具有相應(yīng)的“正視圖”)是從正視圖的右側(cè)穿過整個(gè)藥片截取的截面，也就是說，側(cè)視圖是穿過與截面正視圖呈90°的通過整個(gè)藥片垂直軸的平面而截取的截面。每一正視圖代表穿過水平截面的中點(diǎn)(從藥片正面到藥片或小藥片背面測(cè)得)的截面示意圖。正視圖還與藥片的主軸平行，例如，對(duì)于具有矩形(但不是正方形)橫截面的藥片，周邊中的較長邊與描繪截面正視圖的平面平行。該平面位于所述藥片正面和背面之間一半的位置。圖1a-b和圖2a-b的側(cè)視圖是從通過橫截面較長邊(即，寬)的中點(diǎn)的垂直定向的平面，從而這些側(cè)視圖位于正視圖的中點(diǎn)，并與該中點(diǎn)垂直。用交叉排線表示包含藥理有效量的一種或多種藥物的片段；藥理無效片段用空白表示(無交叉排線或點(diǎn)描)。每幅圖的上部對(duì)應(yīng)于藥片上部，所有這些均以最終壓制之后和從模頭中推出之前它們?cè)谀ｎ^中的位置狀態(tài)繪制。為了前后一致，小藥片在圖中的定向與制成它們的藥片相同，盡管小藥片是在藥片從模頭中推出之后制成的。圖中所示的藥片中的虛線可以代表印刷標(biāo)記或其它記號(hào)或存在于藥片表面上或的刻痕，如果它們代表刻痕，所述刻痕不會(huì)過深地刻入藥片以致顯示在截面正視圖上。這些圖中所示的代表刻痕的橫向虛線并不意味著要限制本發(fā)明的藥片的任何刻痕的深度。正視圖上代表表面刻痕的水平虛線是示意性的，不必然代表刻痕、印刷標(biāo)記或類似物的完全垂直深度。小藥片被描繪成具有如細(xì)鋸齒圖案所示的斷裂表面。這種鋸齒描繪是示意性的，并不代表藥片或小藥片斷裂的實(shí)際圖案，即使所述藥片通過刻痕分離，其也通常產(chǎn)生不規(guī)則邊緣。與本領(lǐng)域已知的分層(分段)藥片相比，使用本發(fā)明的高大于寬的設(shè)計(jì)可以更容易地拿住并分割所述藥片，其中，如果可行，僅穿過一個(gè)片段分割藥片要求通過其最長的軸“切開(filleting)”藥片。圖1a和1b描繪了具有組成上基本相同的上方片段40和下方片段44的藥片。內(nèi)部片段42含有痕量的以治療有效量存在于片段40和44中的藥物。界面46和48代表片段42的上部和片段42的下部分別與上方片段40和下方片段44鄰接的區(qū)域。彎曲界面是由彎曲的藥片上沖頭(uppertabletpunch)的輪廓產(chǎn)生的?？毯?2顯示在圖1b中。圖1a中的虛線50是藥片表面上刻痕52的反映(未顯示)，其沒有穿透藥片較短橫軸的一半長度。圖2a-d描繪了通過刻痕52將圖1a和1b的藥片分割而形成的小藥片。圖1a的內(nèi)部片段42不再作為完整片段存在。圖1a和1c的上方小藥片含有與完整的上方片段40鄰接的片段80，下方小藥片含有片段82和完整片段44。通過位于片段42中的刻痕分割圖1a和1b的藥片明顯比通過其垂直維度分割藥片容易，后者是刻痕分層(分段)藥片的目前實(shí)踐方式。在含有活性藥物的藥片部位不進(jìn)行分割的事實(shí)對(duì)于藥片中所含的活性藥物提供格外精確的分割。圖3顯示了兩片段藥片，每個(gè)片段均由含有藥理有效量的藥物的顆粒物制成。上方(外側(cè))片段124比下方(外側(cè))片段126大。界面128是指所述片段鄰接處的區(qū)域。藥片外表面上的印刷標(biāo)記(未顯示)代表如箭頭130的位置所示的預(yù)定分割點(diǎn)，該箭頭130反映了所述表面印刷標(biāo)記的位置。兩個(gè)片段還具有不同的顏色，這進(jìn)一步能夠識(shí)別藥片的哪個(gè)部分含有哪種片段。圖4a和4b描繪了將圖3的藥片分割制成的兩個(gè)小藥片s。圖4a的小藥片由片段118構(gòu)成，其代表圖3中片段124的大部分(thebulk)。圖4b中所示的小藥片含有完整形式的片段112和片段120，其代表圖3中片段126的一半以下。界面116是指所述片段鄰接的區(qū)域。彎曲表面是由藥片沖床的輪廓產(chǎn)生的。圖5顯示了與之前所示的那些相比更細(xì)長的藥片。所述藥片比其它的更容易穿過一個(gè)片段斷開。上方片段600含有治療量的藥物；點(diǎn)繪的內(nèi)部片段604含有治療量的不同藥物；下方片段608含有治療量的與以治療量存在于片段600和604中的藥物不同的藥物?？瞻椎膬?nèi)部片段602和606含有藥理無效量的在藥片中存在的三種藥物。界面610、612、614和616代表兩個(gè)鄰接片段接合處的區(qū)域。圖5的藥片為各個(gè)片段提供不同的顏色。即使沒有表面刻痕或標(biāo)記，色彩設(shè)計(jì)也可以吸引人的注意力以施加力使藥片穿過片段602斷開，從而產(chǎn)生如圖6a和6b所繪的小藥片s。圖6a描繪了以橫向方式穿過片段602分割圖5的藥片而產(chǎn)生的較小小藥片。通過所述分割產(chǎn)生片段620，且圖5的片段602不再作為完整片段存在。圖6b描繪了通過圖5的藥片的所述分割產(chǎn)生的較大小藥片。產(chǎn)生新的上方片段622。圖7a-c描繪了通過圖6b的小藥片的隨后分割產(chǎn)生的三個(gè)小藥片s。產(chǎn)生新片段630和片段632，且片段606不再作為完整片段存在。圖8顯示傳統(tǒng)的兩片段藥片。在這種藥片中，下方(底部)片段324含有與上方(頂部)片段322中所含不同的藥物?？毯?28刻入片段324中。在片段322和324接合的區(qū)域存在界面326。圖8的藥片不是本發(fā)明的藥片。其顯示了雙層藥片的現(xiàn)有技術(shù)藥片的示意圖?？梢匀菀椎卣J(rèn)識(shí)到試圖僅通過一個(gè)片段水平分割如圖8的藥片、或類似地，與圖8類似但是在片段324下方還有一個(gè)片段的藥片所固有的困難。本發(fā)明的益處不限于含有任何特定數(shù)目活性成分的藥片。含有活性成分的所有片段可以包含相同的藥物，或這些片段可以包含不同的藥物。為了充分認(rèn)識(shí)本發(fā)明的益處，可以在藥片的片段中(或片段之間的界面處)設(shè)置刻痕?？梢杂娩S刀以基本水平的方式在內(nèi)部片段中形成該刻痕，因此通過所述刻痕分割藥片可以在使外側(cè)片段保持完整的同時(shí)通過內(nèi)部片段分割。此外，可以遵循類似的制造藥片的方法，例如在藥片上設(shè)置可食用油墨，由此描繪藥片的所需區(qū)域，例如其中間片段。這種用法是本領(lǐng)域中公知的。其它施加記號(hào)的方法被視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例優(yōu)選制造方案描述制造含有三個(gè)片段的“高大于寬”藥片，各自具有活性頂部或上方片段和活性下方或底部片段，它們被基本無活性的中間片段分隔。使用Stokes27-station三層旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。所有制劑都是可直接壓制的粉末混合物。在Patterson-Kelly“V”摻合機(jī)中進(jìn)行氨氯地平制劑和貝那普利制劑的混合。中間片段包括194毫克Nu-Tab，且不要求混合。使用0.131英寸×0.3222英寸橢圓形凹面藥片沖床將藥片壓至35千克力的硬度。首先將底部片段裝入模頭。藥片重量為310毫克。如此制成的藥片為8mm高；無活性中間片段為5-6mm高和4mm寬。構(gòu)成每一片段的顆粒物的重量(毫克)如下底部片段毫克無水磷酸氫鈣51.13苯磺酸氨氯地平7.15羥基乙酸淀粉鈉(Explotab)2.48硬脂酸鎂0.93FD&CBlue#1鋁色淀0.31合計(jì)62.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機(jī)以幾何比例用主要稀釋劑研制色料。4.在來自步驟#3的色料混合機(jī)中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時(shí)間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時(shí)間。6.將混合物加入配有所需加工工具(tooling)的合適壓機(jī)中并壓成藥片。中間片段毫克Nu-Tab(可壓縮糖30/35N.F.)194.00頂部片段毫克一水合乳糖31042.03貝那普利HCl9.00交聯(lián)聚維酮2.16硬脂酸鎂0.54FD&CRed#40鋁色淀0.27合計(jì)54.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機(jī)以幾何比例用主要稀釋劑研制色料。4.在來自步驟#3的色料混合機(jī)中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時(shí)間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時(shí)間。6.將混合物加入配有所需加工工具(tooling)的合適壓機(jī)中并壓成藥片。壓片指示1.將活性層的粉末置于料斗#1中。2.將安慰劑層的粉末置于料斗#2中。3.將活性層的粉末置于料斗#3中。4.將層#1藥片壓至所需重量(層#1的藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。5.將層#1＆層#2藥片壓至層#1和層#2重量的所需總重量(藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。6.將三層藥片壓至所需總藥片重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。藥片應(yīng)該具有所需硬度。使用如上所述相同的頂部和底部片段，但使用下列成分代替中間片段的Nu-Tab，分別制造本發(fā)明的類似藥片。使用Patterson-Kelly“V”摻合機(jī)將下列成分摻合。中間片段的成分毫克無水磷酸氫鈣158.59硬脂酸鎂2.79PVPK-302.62合計(jì)164.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.將除潤滑劑外的所有成分裝入合適的混合機(jī)并混合所需時(shí)間。4.在來自步驟#3的混合物中加入潤滑劑并混合所需時(shí)間。5.將混合物加入配有所需加工工具(tooling)的合適壓機(jī)中并壓成藥片。使用橢圓形0.131英寸×0.3222英寸凹面藥片沖床將藥片壓至35千克力的硬度。首先將底部片段裝入模頭。藥片重量為280毫克。具有所述中間片段的藥片為6mm高，且無活性中間片段為3.5-4mm高。壓片指示1.將活性層的粉末置于料斗#1中。2.將安慰劑層的粉末置于料斗#2中。3.將活性層的粉末置于料斗#3中。4.將層#1藥片壓至所需重量(層#1的藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。5.將層#1&層#2藥片壓至層#1和層#2重量的所需總重量(藥片應(yīng)該形成軟壓塊)。6.將三層藥片壓至所需總藥片重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。藥片應(yīng)該具有所需硬度。按照類似方式，可以在壓片機(jī)(例如KorschTRP900，其由于深填充凸輪的設(shè)計(jì)而能夠產(chǎn)生更高的藥片，該設(shè)計(jì)允許更深的填料和在上方壓制工具與下方壓制工具之間更大的距離)上制造其它高大于寬的藥片。為了在KorschTRP900上制造12mm高的橢圓形0.131英寸×0.3222英寸凹面藥片，配方設(shè)計(jì)師必須將無活性Nu-Tab中間片段的重量提高至大約323毫克。類似地，為了具有14mm的最終藥片高度，用重量大約388毫克的中間片段配制藥片。如果配方設(shè)計(jì)師喜歡，他們可以使用中間層的第二例子，也就是磷酸氫鈣(DCP)配方。在KorschTRP900上制造12mm高的橢圓形0.131英寸×0.3222英寸凹面藥片的這種情況下，配方設(shè)計(jì)師必須將無活性DCP中間片段的重量提高至大約410毫克。類似地，為了具有14mm的最終藥片，用重量大約492毫克的中間片段配制藥片。本發(fā)明還包括通過本發(fā)明的藥片和小藥片s之類的劑型對(duì)需要預(yù)防或治療疾病、保持健康、延緩衰老或其它目的的藥品的患者、哺乳動(dòng)物或其它動(dòng)物給藥一種或多種藥物。包括僅用來自組合產(chǎn)品的一種藥物(例如本發(fā)明的新型小藥片)治療患者的方法，這樣能夠出于各種原因向下調(diào)節(jié)劑量；或者以類似方式，可以用包含多種活性藥物的一整個(gè)藥片治療患者并再接受類似藥片的僅一種藥物，由此能夠向上調(diào)節(jié)劑量?？色@益于本發(fā)明的組合產(chǎn)品——其中一種藥物位于外側(cè)活性片段中，第二種不同的藥物位于另一外側(cè)活性片段中，以及如上文段落3和4所述的實(shí)施方案中的無活性中間片段——包括含有下列藥物對(duì)的那些組合產(chǎn)品氨氯地平和貝那普利、氯噻酮或阿托伐他汀中的一種；貝納普利和雙氫氯噻嗪；奧美沙坦和雙氫氯噻嗪；和許多其它類型，包括大部分目前制造的組合產(chǎn)品。還包括用來自整個(gè)藥片的藥物的精確分劑量(其可以是完整劑量的1/2或1/4，但也可以是不同的分?jǐn)?shù))治療患者的方法。華法林尤其可以按照本發(fā)明用藥片的可分離片段(其可以但不必需是1/2、1/4等等)制造和按劑量給藥。L-甲狀腺素和地高辛是除華法林外可以如此獲益的其它例子。下面給出本發(fā)明的藥片可以提供重要的益處的可能的臨床情況。1.目前在美國出售的產(chǎn)品是Caduet，其含有活性成分阿托伐他汀鈣(阿托伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(氨氯地平)，它們大部分均勻地相互分散在未刻痕藥片中。這種產(chǎn)品用于治療高血脂(阿托伐他汀)和高血壓(氨氯地平)。每天服用該藥片的患者可以然后進(jìn)行血液檢查并被診斷為肝功能障礙(由血液中酶濃度的升高所示)。醫(yī)師隨后推薦停止(可能暫時(shí)停止)服用阿托伐他汀，該藥物如制造商所述可能造成肝功能障礙。然而，服用Caduet的患者因此也不得不停服氨氯地平，在這一例子中這并不是醫(yī)師期望的。本發(fā)明的藥片——其中阿托伐他汀和氨氯地平分別位于不同的外側(cè)活性片段中并被尺寸足夠的中間片段間隔開——明顯優(yōu)于現(xiàn)有Caduet制劑，因?yàn)檫@種藥片能夠使患者在停止攝入阿托伐他汀的同時(shí)即時(shí)地繼續(xù)攝入氨氯地平，而不用去藥房填新的處方以獲得僅含氨氯地平作為活性成分的藥片，同時(shí)又能獲得之前將這兩種藥物合并在單一劑型中的便利性。本發(fā)明的上述實(shí)施方案代表了對(duì)現(xiàn)有Caduet劑型的改進(jìn)。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況是，每天一次服用氨氯地平5毫克，阿托伐他汀每天一次20毫克的患者經(jīng)醫(yī)師建議將氨氯地平劑量增加至每天一次10毫克。擁有充足的本發(fā)明藥片(其中活性藥物分開位于三片段藥片中)的患者通過每天服用一次一整片本發(fā)明的藥片加上將另一整片本發(fā)明的藥片分割而得的含5毫克氨氯地平的小藥片，能夠即時(shí)增加氨氯地平劑量。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況包括下述情況，其中醫(yī)師希望患者每天早晨攝入阿托伐他汀20毫克且每天兩次攝入氨氯地平2.5毫克。本發(fā)明可以將氨氯地平與阿托伐他汀分開并隨后精確地分割成兩半。本發(fā)明因此能夠使患者擁有使用一個(gè)藥片的益處，而目前在美國要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)需要一個(gè)20毫克Lipitor(阿托伐他汀)藥片和兩個(gè)Norvasc(氨氯地平)2.5毫克藥片。2.苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利(貝納普利)的組合在美國以Lotrel為商標(biāo)出售。這種產(chǎn)品是按慣例整個(gè)服用的膠囊。本發(fā)明的實(shí)施方案提供了包括含氨氯地平作為唯一活性藥物的外側(cè)片段和含貝那普利作為唯一活性藥物的另一外側(cè)片段的完整藥片。如果需要，任一外層可以如圖1a所示制成一個(gè)以上的片段。與上文關(guān)于Caduet的實(shí)施例1一樣，中間片段是無活性的并可以斷開以產(chǎn)生兩個(gè)小藥片s，每個(gè)小藥片s含有完整量的一個(gè)外側(cè)活性片段加上幾乎一半量的中間無活性片段。如果患者需要將一種活性藥物的劑量加倍，但另一種不加倍，本發(fā)明的藥片就可以滿足該需要。或者，如果患者由于血壓變化或?qū)σ环N藥物而非另一種產(chǎn)生副作用之類的情況而需要僅服用一種活性藥物(可能是暫時(shí)的)，本發(fā)明的藥片可以在不開出新的劑型處方的情況下實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。3.本發(fā)明的另一用途包括氨氯地平和氯噻酮或其它利尿劑的組合，它們通常組合以治療高血壓。本發(fā)明的這一益處與上一段所述的類似。4.本發(fā)明的另一用途包括奧美沙坦酯(奧美沙坦，血管緊張素受體阻滯劑)和雙氫氯噻嗪(HCTZ)的組合。這種產(chǎn)品目前在美國以Benicar/HCT的名稱出售，劑量分別是20/12.5，40/12.5，和40/25，毫克。患者非常普遍的開始劑量是每天一次20/12.5。該產(chǎn)品目前作為包含這兩種活性藥物的均質(zhì)藥片以各種效力(strength)出售。按照本發(fā)明配制時(shí)，用20/12.5劑量開始治療的患者可以使用相同的藥片通過服用一整個(gè)20/12.5藥片和含有20毫克奧美沙坦的半片或含有25毫克HCTZ的半片來將該劑量增加至每種其它劑量。這使醫(yī)師在給患者開出新處方之前有機(jī)會(huì)研究這種新劑量。本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)與上文所述類似。5.可以按照本發(fā)明配制的另一種可用的組合產(chǎn)品包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEs)和利尿劑(例如HCTZ)。這兩種藥通常都具有副作用，因此本發(fā)明可以使醫(yī)師應(yīng)付這種副作用以及應(yīng)付為治療抗高血壓和其它臨床益處變化藥物劑量的需求。6.就將活性藥分置在用無活性中間片段(層)隔開的外層中而言，可獲益于本發(fā)明的另一產(chǎn)品是包含兩種活性藥物，氟西汀和奧氮平的組合產(chǎn)品。本發(fā)明的藥片對(duì)上述治療領(lǐng)域或領(lǐng)域中的具體例子沒有限制，其可用在任何合適的藥物組合中。對(duì)雙藥物組合也不存在限制。例如，本發(fā)明的藥片的一個(gè)外側(cè)活性片段可以含有左旋多巴和卡比多巴，另一外側(cè)活性片段可以含有恩他卡朋，以均質(zhì)方式含有所有這三種藥物的藥片產(chǎn)品目前在美國作為Stalevo出售。此外，本發(fā)明的藥片可以包括五層片段，例如，其中在一個(gè)外側(cè)片段中的氨氯地平、與其鄰接的無活性片段、含有氯噻酮或HCTZ的中間片段、第二無活性片段——該片段與中間片段和含貝那普利的另一外側(cè)片段均鄰接(參看圖8)。如果兩個(gè)無活性片段都具有足以在不破壞三個(gè)活性片段任一個(gè)的情況下方便地分割的尺寸，那么由于采用不同活性片段的靈活配量給藥，可以提供顯著的臨床益處。下列可行的多種藥物組合的名單是示例性的而非限制性的。提到的組合可以包括所列類別中的兩種或多種。為方便起見，下面和本文列出的藥物沒有提到藥物的任何鹽；例如列出“阿托伐他汀”，盡管其出售形式是阿托伐他汀鈣。非限制性地，可用組合可以包括來自下列六種藥物類別的多種藥物。此外，本發(fā)明的藥片可以制成僅含下述名單中的一種藥物。對(duì)于組合使用，兩種使用方法適合本發(fā)明。方法之一是將單獨(dú)一種藥物置于一種顆粒物中并將不同的另一種單單獨(dú)藥物(或藥物組合)置于不同的顆粒物中，可能在它們之間插入無活性顆粒物；另一種方法是將多種藥物置于一個(gè)或多個(gè)片段中。1.防心絞痛藥，例如A.鈣拮抗劑(見下列名單)；B.β-阻滯劑(見下列名單)；C.有機(jī)硝酸鹽制品(例如，單硝酸或二硝酸異山梨酯)。2.防心絞痛藥加上抗血小板藥，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。3.兩種降血糖藥(見下列名單)。4.氯化鉀和任何噻嗪類或髓袢利尿劑(見下列名單)。5.降脂藥加上降血糖藥、抗血小板藥、防心絞痛藥、和/或抗高血壓藥(見上文和下文的名單)。降血糖藥包括噻唑烷二酮類吡格列酮、羅格列酮；磺酰脲類優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲；雙胍類二甲雙胍；美格替耐(Meglitinides)那格列奈、瑞格列奈；葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格類醇。6.抗高血壓藥β-阻滯劑醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾、mebivolol、卡維地洛(混合α-β阻滯劑)、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾；鈣拮抗劑(鈣通道阻滯劑)硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓、尼索地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、馬尼地平；噻嗪類利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪、多噻嗪、芐氟噻嗪、氫氟噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)、美托拉宗；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、貝那普利、福辛普利；血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、伊貝沙坦；高效(髓袢)利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)速尿靈、托拉塞米、依他尼酸、布美他尼；醛甾酮拮抗劑利尿劑螺內(nèi)酯、依普利酮；α-阻滯劑多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、拉貝洛爾(混合α-β阻滯劑)；中心α-阻滯劑可樂定、甲基多巴；咪唑啉莫索尼定；直接作用型血管擴(kuò)張劑肼苯噠嗪、米諾地爾；腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑胍乙啶。降脂藥包括他汀類洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他?。回愄仡?Fibrates)氯苯丁酯、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特；其它依澤替米貝(ezetimide)、煙酸、阿西莫司。本文公開的藥物組合是用于舉例說明而非限制本發(fā)明的范圍。關(guān)于本發(fā)明(其涉及將藥片分成含有類似活性片段的小藥片s)的藥片和小藥片s的重要應(yīng)用，可以進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)的多數(shù)藥物如果可以以最精確的方式分割，則該應(yīng)用是優(yōu)選的。由此尤其受益于本發(fā)明的進(jìn)步的藥物的例子包括窄治療指數(shù)藥，例如華法林、地高辛、L-甲狀腺素；血管活性藥，例如氨氯地平；降血糖藥，例如羅格列酮和格列甲嗪；和抗焦慮藥，例如阿普唑侖。這些只是能獲益于本發(fā)明的各種實(shí)施方案和程序的大量藥物中的一小部分。本發(fā)明的劑型，包括其藥片和小藥片s，有許多使用方法。醫(yī)療制藥領(lǐng)域的專業(yè)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的各種實(shí)施方案優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品的許多優(yōu)點(diǎn)。涉及僅含一個(gè)類似活性片段的藥片的本發(fā)明的益處的一些例子描述如下。1.華法林是在美國以商標(biāo)Coumadin出售的抗凝血藥，其是刻痕片。研究表明，患者不能將華法林5毫克藥片分割成相等的2.5毫克片段。本發(fā)明論述了不同的藥片類型，其能夠?qū)⑷魏稳祟惓Ｓ脛┝康娜A法林分割成精確的兩等分，并可以分成精確的三等分、四等分，等等。由此，患者可以在與使用完整藥片時(shí)類似的信心下使用按照本發(fā)明制成的半片華法林。因?yàn)槿A法林劑量經(jīng)常被分割，在許多臨床狀況中，本發(fā)明可以使患者受益。2.洛活喜(苯磺酸氨氯地平或本文稱作氨氯地平)在美國作為未刻痕的2.5、5和10毫克藥片出售。這些藥片具有不規(guī)則形狀并難以分割。FDA批準(zhǔn)的劑量范圍是每日口服2.5至10毫克。本發(fā)明能夠改進(jìn)氨氯地平的使用方式(functionality)。例如，按照本發(fā)明，對(duì)于每日服用5毫克的患者，如果醫(yī)師希望其增加至每日7.5毫克，則患者可以簡單地使用本發(fā)明的包含兩個(gè)分開的2.5毫克片段的藥片以精確地將劑量增加至7.5毫克，例如服用一個(gè)完整的5毫克藥片和一個(gè)2.5毫克小藥片，后者是通過將5毫克藥片分割成兩個(gè)各含2.5毫克氨氯地平的小藥片s而制成的。方便性和成本節(jié)約性顯而易見。類似地，對(duì)于服用10毫克劑量洛活喜的患者，如果被建議將劑量降至每天5毫克，其目前必須購買5毫克洛活喜藥片的新處方。本發(fā)明能夠?qū)?0毫克藥片分割成兩個(gè)小藥片s，其各自精確地含有5毫克氨氯地平。本發(fā)明因此能夠?yàn)橹委熁颊咛峁└蟮撵`活性，并節(jié)約成本。本發(fā)明的進(jìn)一步益處在于各種實(shí)施方案能夠完全精確地將藥片分成包含整個(gè)藥片中存在的活性成分劑量的1/4的小藥片。對(duì)于氨氯地平，這可以如下實(shí)現(xiàn)提供四個(gè)活性片段，所有四個(gè)均含2.5毫克氨氯地平，且均與無活性外側(cè)片段的相同邊鄰接(參看實(shí)施方案#1；并參看改成含有四個(gè)而非兩個(gè)活性片段的圖6a)。因此，本發(fā)明的10毫克氨氯地平可用于提供7.5毫克劑量，或可用于提供四個(gè)2.5毫克劑量。本發(fā)明的進(jìn)一步益處與不能以適當(dāng)?shù)膭┝啃Яχ圃斓男夯蚶先藙┝坑嘘P(guān)。在氨氯地平的情況下，在患有高血壓的兒童或患有咽痛和高血壓的虛弱老齡患者(其可能具有肝功能障礙)中，1.25毫克日劑量可能是有效的。盡管美國食品藥品管理局(FDA)還沒有批準(zhǔn)1.25毫克劑量，但批準(zhǔn)的2.5毫克劑量的精確分割可以產(chǎn)生1.25毫克日劑量。此外，批準(zhǔn)的2.5毫克劑量的精確分割允許精確地以3.75毫克的日劑量給藥。本發(fā)明的另一用途是首次為保險(xiǎn)公司和患者提供節(jié)約成本的方法。本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)這一點(diǎn)是因?yàn)?，許多藥物，例如洛活喜和華法林納(Coumadin)不同劑量之間的定價(jià)差異很小(如果有差的話)。由于藥片分割對(duì)于多數(shù)刻痕片而言不精確，多數(shù)醫(yī)師和藥劑師機(jī)構(gòu)都不贊成進(jìn)行指令性(mandatory)分割。由于在如本文所述分割本發(fā)明的藥片(或一些小藥片s，如圖1b所示)時(shí)提供了精確的劑量分配，本發(fā)明使藥片分割具有可行性。從這種革新中可以預(yù)見相當(dāng)多的益處。此外，在組合產(chǎn)品中將活性藥物彼此分離的能力還提供了成本節(jié)約優(yōu)點(diǎn)。要認(rèn)識(shí)到，相關(guān)發(fā)明可以在本文所公開的精神內(nèi)。而且，本發(fā)明忽略的內(nèi)容不是將本發(fā)明發(fā)明人限制在本發(fā)明的權(quán)利要求和說明書范圍內(nèi)。盡管已經(jīng)列舉了本發(fā)明的某些優(yōu)選和可選擇的實(shí)施方案以公開本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到對(duì)所公開的實(shí)施方案的變動(dòng)。權(quán)利要求1.含有兩個(gè)或多個(gè)片段和頂端和底端且高度超過寬度的速釋壓制藥片，所述高度是在完成所述壓制后，在藥片位于將其充分壓制的藥片模頭中時(shí)，從所述藥片頂端至底端垂直測(cè)量得到的；在所述藥片的所述頂端與所述底端之間一半的位置，測(cè)量藥片的最大水平維度作為所述寬度，但是當(dāng)所述藥片的水平截面基本為矩形時(shí)，如下確定寬度——找出所述水平截面周邊中的兩條較短邊并測(cè)量與所述較短邊呈直角的線段長度。2.如權(quán)利要求1所述的速釋壓制藥片，該藥片包含兩個(gè)或多個(gè)彼此疊加排列的片段。3.如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片，該藥片的片段含有相同的一種或多種藥物。4.如權(quán)利要求3所述的速釋壓制藥片，其中相對(duì)于每一片段中的無活性賦形劑，以重量對(duì)重量計(jì)，所述藥片含有兩個(gè)或多個(gè)具有不同的一種或多種藥物濃度的片段。5.如權(quán)利要求3所述的速釋壓制藥片，其包括三個(gè)片段，第一片段是在第二片段和第三片段之間的內(nèi)部插入片段，所述內(nèi)部插入片段基本無活性或含有藥理無效量的一種或多種藥物，所述第二片段是上方片段，所述第三片段是下方片段，所述第二和第三片段基本相同。6.如權(quán)利要求3所述的速釋壓制藥片，其含有由如權(quán)利要求5所述的藥片構(gòu)成的核心結(jié)構(gòu)。7.如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片，其含有兩個(gè)垂直排列的片段，它們各自含有藥理有效量的一種或多種藥物，其中每一垂直排列片段中的所述一種或多種藥物是不同。8.如權(quán)利要求7所述的速釋壓制藥片，其由兩個(gè)片段構(gòu)成。9.如權(quán)利要求7所述的速釋壓制藥片，其由第一片段、第二和第三片段構(gòu)成，其中第一片段是在第二上方片段和第三下方片段之間的內(nèi)部插入片段，所述第二和第三片段含有不同的一種或多種藥物。10.如權(quán)利要求9所述的速釋壓制藥片，其中權(quán)利要求10的藥片是更大藥片的核心結(jié)構(gòu)。11.如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片，其中并非所有垂直排列片段都基本相同。12.如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片，其中在不是頂部或底部片段的片段中設(shè)置刻痕。13.如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片，其中在不是頂部或底部片段的片段中對(duì)所述藥片施加印刷標(biāo)記或其它記號(hào)，其確定了所述藥片的預(yù)計(jì)分割區(qū)域的位置。14.如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片，其中在藥片一面上基本水平地設(shè)置刻痕。15.如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片，其中在所述藥片的一面上基本水平地設(shè)置印刷標(biāo)記或其它記號(hào)以在所述藥片的一面上確定一個(gè)位置作為預(yù)計(jì)分割區(qū)域。16.如權(quán)利要求5所述的速釋壓制藥片，其中所述第二和第三片段各自占據(jù)所述藥片高度的不超過20％。17.如權(quán)利要求16所述的速釋壓制藥片，其中所述第二和第三片段各自占據(jù)所述藥片高度的不超過10％。18.分割如權(quán)利要求1所述的速釋壓制藥片的方法，其中將所述藥片通過其最短的維度分割。19.分割如權(quán)利要求1所述的速釋壓制藥片的方法，其中所述藥片僅通過一個(gè)片段分割。20.通過分割如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片以產(chǎn)生精確藥物量的方法。21.如下給藥一定劑量的一種或多種藥物的方法分割如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片，由此產(chǎn)生小藥片，并對(duì)需要的患者或其他人或其它動(dòng)物給藥所述小藥片。22.對(duì)有需要的患者給藥如權(quán)利要求2所述的速釋壓制藥片中的藥物的精確分劑量的方法，該方法包括分割所述藥片以產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)小藥片，隨后對(duì)所述患者給藥所述小藥片。23.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述一種或多種藥物在心血管病癥、精神病、糖尿病、甲狀腺功能失調(diào)、疼痛或血栓形成的治療中是藥理有效的。全文摘要含有兩個(gè)或多個(gè)片段和頂端和底端且高度超過寬度的速釋壓制藥片。在完成壓制后，在藥片位于將其充分壓制的藥片模頭中時(shí)，從藥片頂端至底端垂直測(cè)量高度。在藥片頂端與底端之間一半的位置，測(cè)量藥片最大水平維度作為寬度，但是當(dāng)藥片的水平截面基本為矩形時(shí)，如下確定寬度——找出水平截面周邊中的兩條較短邊并測(cè)量與較短邊呈直角的線段長度。文檔編號(hào)A61P7/00GK1964703SQ200580016366公開日2007年5月16日申請(qǐng)日期2005年5月23日優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日發(fā)明者L·所羅門,A·S·卡普蘭申請(qǐng)人:阿庫-伯雷克技術(shù)公司