專利名稱：口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服制劑。
背景技術(shù)：
就口服制劑來(lái)說(shuō)，由于藥物的苦味或澀味等造成的不舒服感、服藥導(dǎo)致的嘔氣或嘔吐、服藥排斥等種種原因，服藥依從性有時(shí)會(huì)降低。
例如，當(dāng)口服制劑為通常劑型的固體制劑(例如，片劑、膠囊制劑等)時(shí)，由于難以直接吞咽，因此必須同時(shí)服用大量的水，服藥依從性有時(shí)會(huì)降低。特別是對(duì)于老年人和幼兒，有時(shí)不能吞服固體制劑，常常出現(xiàn)服藥依從性的降低。另外，使用固體制劑時(shí)，還存在著因誤用而堵塞氣管的危險(xiǎn)及粘附于食道中而形成食道腫瘤的危險(xiǎn)。
因此，如圖5所示，人們已開(kāi)發(fā)了通過(guò)在藥物含有層11的上面和下面分別層合了水溶脹性凝膠形成層12及12’，在最外側(cè)設(shè)置水溶脹性凝膠形成層12及12’的口服制劑1g(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1)。
如果將口服制劑1g投送到患者的口腔內(nèi)，則水溶脹性凝膠形成層12及12’通過(guò)唾液等水分進(jìn)行溶脹，從而形成凝膠。由此，口服制劑1g被變換為具有易于吞咽的大小、形狀、彈性、粘度等的劑型，因此在易于服用的同時(shí)，還能降低堵塞患者氣管的危險(xiǎn)，即使老人或嬰幼兒也能安全服用。另外，對(duì)于唾液少、水溶脹性凝膠形成層12及12’不能充分溶脹及形不成凝膠的患者，通過(guò)用少量水同時(shí)服用，或在服用前預(yù)先用水浸泡，可以發(fā)揮同樣的效果。此時(shí)所需要的水，與服用藥片、膠囊等固體制劑時(shí)所需要的水相比非常少。
另外，如果將口服制劑1g投送到患者的口腔內(nèi)，則水溶脹性凝膠形成層12及12’通過(guò)唾液等水分進(jìn)行溶脹，從而形成凝膠，形成了藥物含有層11被凝膠覆蓋的狀態(tài)。由此，藥物含有層中所含有的藥物的味道(例如苦味、澀味)及氣味就得到了遮蔽，可以防止服藥依從性的降低。
而且，通過(guò)將口服制劑1g加工成膜狀制劑(片狀制劑)，與含有大量水分的軟膏狀制劑相比，可以較低地抑制制劑中的含水量，因此可以使藥物(特別是易水解的藥物)的穩(wěn)定性得到提高，同時(shí)易于操作，另外也可以謀求包裝成本的降低。
另外，由于口服制劑1g分別形成了藥物含有層11和水溶脹性凝膠形成層12及12’各層，因此即使增加藥物含有層11的藥物量而使藥物含有層11的膜強(qiáng)度有所降低，也能通過(guò)賦予水溶脹性凝膠形成層12及12’以成膜性而保持膜狀制劑整體的強(qiáng)度。因此，在口服制劑1g的藥物含有層11中，可以含有從投送量微小的藥物到投送量大的藥物的品種廣泛的藥物，以及易導(dǎo)致膜強(qiáng)度降低的不溶且體積大的藥物。
專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)WO02/087622號(hào)公報(bào)發(fā)明內(nèi)容但是，如圖5所示，在口服制劑1g的端部，有藥物含有層11露出的部分。對(duì)于該部分來(lái)說(shuō)，即使水溶脹性凝膠形成層12及12’通過(guò)唾液等水分發(fā)生溶脹和凝膠化，也不會(huì)被凝膠覆蓋，因此就形成了藥物含有層11仍舊暴露的狀態(tài)。因此，就口服制劑1g來(lái)說(shuō)，其藥物含有層11中所含的藥物的味道、氣味并不能完全被遮蔽。
因此，本發(fā)明的目的是提供能夠完全遮蔽藥物含有層中所含的藥物的味道、氣味的口服制劑。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種口服制劑，其中第一水溶脹性凝膠形成層及第二水溶脹性凝膠形成層設(shè)置于最外層，上述第一水溶脹性凝膠形成層的周邊部及第二水溶脹性凝膠形成層的周邊部分粘合在一起，以使藥物被封入上述口服制劑的內(nèi)部。
在本發(fā)明的口服制劑中，口服制劑內(nèi)部所含的全部藥物被第一及第二水溶脹性凝膠形成層所覆蓋。因此，如果將本發(fā)明的口服制劑投送到患者的口腔中，則第一及第二水溶脹性凝膠形成層通過(guò)唾液等水分進(jìn)行溶脹、凝膠化，形成了口服制劑內(nèi)部所含的全部藥物被凝膠覆蓋的狀態(tài)，因此藥物的味道、氣味得到了完全地遮蔽。
在本發(fā)明的口服制劑中，藥物可以以任意狀態(tài)被封入口服制劑的內(nèi)部。例如，藥物可以以包含在藥物含有層中的狀態(tài)、或被制成片劑、粉劑、液劑等適當(dāng)劑型的狀態(tài)被封入口服制劑內(nèi)部。本發(fā)明的口服制劑的一種實(shí)施方式，具有設(shè)置于上述第一水溶脹性凝膠形成層及上述第二水溶脹性凝膠形成層之間的藥物含有層，且上述第一水溶脹性凝膠形成層的周邊部及上述第二水溶脹性凝膠形成層的周邊部分粘合在一起，使上述藥物含有層被封入上述口服制劑的內(nèi)部。
在本發(fā)明的口服制劑中，第一水溶脹性凝膠形成層的周邊部及第二水溶脹性凝膠形成層的周邊部分的粘合方式?jīng)]有特別的限定，只要能將藥物封入口服制劑內(nèi)部即可，第一水溶脹性凝膠形成層的周邊部及第二水溶脹性凝膠形成層的周邊部分可以直接粘合，也可以通過(guò)粘接劑層進(jìn)行粘合。
在本發(fā)明中，“最外層”是指口服制劑處于患者等的口腔內(nèi)時(shí)構(gòu)成口服制劑外表面的層。因此，“最外層”當(dāng)然包含服用前構(gòu)成口服制劑的外表面的層，還包含服用前并不構(gòu)成口服制劑的外表面層，但處于患者口腔內(nèi)時(shí)構(gòu)成口服制劑的外表面的層。例如，在進(jìn)一步設(shè)置水溶脹性凝膠形成層之外的其它層作為外層的情況下，當(dāng)該外層在患者口腔內(nèi)因唾液等水分而分解或溶解時(shí)，水溶脹性凝膠形成層就在患者的口腔內(nèi)構(gòu)成了口服制劑的外表面，因此水溶脹性凝膠形成層就被設(shè)置于口服制劑的最外層。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠完全遮蔽藥物含有層中所含的藥物的味道、氣味的口服制劑。


(a)是表示本發(fā)明的口服制劑的第一實(shí)施方案的平面圖，(b)是表示同一實(shí)施方案的剖面圖(圖1(a)的X-X剖面圖)。
(a)是表示本發(fā)明的口服制劑的第二實(shí)施方案的平面圖，(b)是表示同一實(shí)施方案的剖面圖(圖2(a)的X-X剖面圖)。
是表示本發(fā)明的口服制劑的另一實(shí)施方案的剖面圖。
是表示本發(fā)明的口服制劑的又一實(shí)施方案的剖面圖。
是表示以往的口服制劑的剖面圖。
符號(hào)說(shuō)明1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g...口服制劑11...藥物含有層12、12’...水溶脹性凝膠形成層13、13’...粘接劑層具體實(shí)施方式
以下，基于附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。
圖1(a)是表示本發(fā)明的口服制劑的第一實(shí)施方案的平面圖，圖1(b)是表示同一實(shí)施方案的剖面圖(圖1(a)的X-X剖面圖)。
如圖1所示，第一實(shí)施方案所涉及的口服制劑1a具有設(shè)置于口服制劑1a最外層的水溶脹性凝膠形成層12及12’、層合于水溶脹性凝膠形成層12及12’之間的藥物含有層11，水溶脹性凝膠形成層12的周邊部及水溶脹性凝膠形成層12’周邊部分直接粘合在一起，使藥物含有層11被封入口服制劑1a的內(nèi)部。
口服制劑1a優(yōu)選為膜狀制劑(片狀制劑)。當(dāng)口服制劑1a為膜狀制劑時(shí)，由于能夠較低地抑制制劑中的水分含量，因此與含有大量水的軟膏狀制劑相比，可以使藥物含有層11中所含的藥物(特別是易水解的藥物)的穩(wěn)定性得到提高。另外，制劑的操作容易，同時(shí)還能謀求包裝成本的降低。
藥物含有層11是含有所應(yīng)服用的藥物的層。藥物含有層11中所含的藥物通?？梢砸员恢瞥赡?、粉劑、片劑等適當(dāng)劑型的狀態(tài)包含于藥物含有層11中。藥物含有層11中所含的藥物的劑型沒(méi)有特別的限定，只要不妨礙藥物含有層11的形成即可。藥物含有層11可以僅由應(yīng)服用的藥物構(gòu)成，通常也可以含有作為用于使應(yīng)服用的藥物以預(yù)期的狀態(tài)保持在藥物含有層中的基質(zhì)的藥學(xué)可容許賦形劑、粘合劑、崩解劑、遮蔽劑、著色劑等。
藥物含有層11的厚度可以在可進(jìn)行口服的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。當(dāng)口服制劑1a為膜裝制劑時(shí)，藥物含有層11的厚度優(yōu)選為0.1～1000μm，更優(yōu)選為10～200μm。如果藥物含有層11的厚度不足0.1μm，則難于進(jìn)行精度良好的成膜(即，藥物含有層11中的藥物含量產(chǎn)生波動(dòng))，另一方面，如果藥物含有層11的厚度超過(guò)1000μm，則膜硬度高，難以服用。
藥物含有層11中所含的基質(zhì)沒(méi)能特別限定，可以根據(jù)添加目的進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇。作為藥物含有層11中所含的基質(zhì)的具體例子，可以列舉結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素等纖維素及其衍生物或它們的藥學(xué)可容許鹽(例如鈉鹽)；α淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及它們的衍生物；白糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、支鏈淀粉、黃原膠、環(huán)糊精等糖類；木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖醇類；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸氯化三甲基銨共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸氯甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸氯乙酯共聚物等丙烯酸衍生物；蟲(chóng)膠；聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基醋酸酯；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物；阿拉伯膠、西黃蓍膠等天然膠類；甲殼質(zhì)、殼聚糖等聚葡糖胺類；明膠、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白質(zhì)；氧化鈦；磷酸氫鈣；碳酸鈣；滑石粉；硬脂酸鹽；鋁硅酸鎂(メタケイ酸アルミン酸マグネシウム)；硅酸鎂；硅酸酐等，可以根據(jù)添加目的，選擇使用其中的1種或2種以上。
藥物含有層11中所含的基質(zhì)優(yōu)選為可食用高分子?？墒秤酶叻肿涌梢允呛铣筛叻肿蛹疤烊桓叻肿又械娜我环N，其種類沒(méi)有特別的限定。
可食用高分子優(yōu)選為胃溶性高分子或腸溶性高分子。
在可食用高分子中，優(yōu)選的品種可以列舉纖維素或纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物等，特別優(yōu)選羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物等。由于羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的成膜性優(yōu)異，因此當(dāng)藥物含有層11為膜狀時(shí)是有用的。
藥物含有層11中所含的基質(zhì)量是可形成藥物含有層11的量，該量可根據(jù)基質(zhì)的種類進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)，但通常為藥物含有層11的20重量％以上，優(yōu)選為60重量％以上，更優(yōu)選為70重量％以上。如果基質(zhì)的總含量不足20重量％，則不能充分地形成藥物含有層11。還有，基質(zhì)含量的上限值是從100重量％中減去藥物含有層11中所含的藥物的最小含量后得到的值，可以根據(jù)藥物的種類等等進(jìn)行適當(dāng)?shù)卦O(shè)定。例如，當(dāng)藥物的最小含量為藥物含有層11的0.01重量％時(shí)，基質(zhì)含量上限值為藥物含有層11的99.99重量％。
藥物含有層11中所含的藥物是所應(yīng)投送給患者等的藥物，沒(méi)有特別限定，只要是可口服的藥物即可。作為可口服的藥物，例如，作用于中樞神經(jīng)的藥物可列舉阿米妥、鹽酸阿米替林、三唑苯二氮卓、硝基安定、戊基巴比妥等催眠藥，鹽酸阿米替林、苯二氮卓、鹽酸丙脒嗪、甲噁安定、利眠寧、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神調(diào)理藥物，安坦、左旋多巴等抗帕金森氏藥，阿斯匹林、異丙基安替比林、消炎痛、二氯苯胺苯乙酸鈉、甲滅酸、鏈激酶、鏈道酶、舍雷肽酶、鏈霉蛋白酶等鎮(zhèn)痛藥及消炎藥，ATP、長(zhǎng)春西汀等中樞神經(jīng)代謝活化藥；作用于呼吸器官的藥物可列舉羥甲司坦、鹽酸溴芐環(huán)己銨等去痰藥，鹽酸壬酸甘油酯、苯咪唑嗪、荼堿、硫酸間羥舒喘寧、曲尼司特、鹽酸丙卡特羅、富馬酸酮替芬等抗喘藥；作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物可列舉氨茶堿、洋地黃毒甙、地高辛等強(qiáng)心劑，阿馬林、雙異丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸麥西雷丁等抗心律失常藥物，亞硝酸戊酯、鹽酸心得舒、二硝酸異山梨醇酯、尼可地爾、丙烯氧心得安、潘生丁、鹽酸克冠二氮卓、鹽酸硫氮酮、硝化甘油、硝苯吡啶、鹽酸戊脈安等防心絞痛藥物，胰激肽原酶等末梢血管擴(kuò)張藥物，氨酰心安、卡托普利、鹽酸氯壓定、酒石酸美托洛爾、類甾醇螺旋內(nèi)酯、氨苯蝶啶、三氯甲噻嗪、硝苯芐胺啶、鹽酸肼苯噠嗪、雙氫氯噻嗪、鹽酸哌唑嗪、利尿磺胺、鹽酸普奈洛爾；恩萘普利、甲基多巴、鹽酸柳胺芐心定、利血平等抗高血壓藥物，安妥明、硫酸葡聚糖、尼可莫爾、戊四煙酯等抗動(dòng)脈硬化藥物；血液及造血用藥可以列舉卡巴克絡(luò)磺酸鈉、抗血纖溶環(huán)酸等止血藥，鹽酸噻氯匹定、丙酮芐羥香豆素鉀等抗血栓形成藥，硫酸鐵等治療貧血的藥物；作用于消化系統(tǒng)的藥物可以列舉甘菊環(huán)、尿囊素羥鋁、甲氰咪胺、鹽酸呋喃硝胺、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴匹特等抗?jié)兯?，哌雙咪酮、滅吐靈等止吐劑，番瀉葉苷等瀉藥，消化酶制劑，甘草甜素、肝浸膏制劑等肝病治療藥物；對(duì)代謝性疾病起作用的藥物可列舉優(yōu)降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病藥，別嘌呤醇、秋水仙堿等痛風(fēng)治療藥；眼科領(lǐng)域中的藥物可以列舉乙酰唑胺；耳鼻科領(lǐng)域中的藥物可以列舉鹽酸地芬尼多、甲磺酸倍他司丁等抗暈眩藥；化學(xué)療法藥物和抗生素可以列舉異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、氧氟沙星、紅霉素硬脂酸酯、氯氨下頭孢菌素、諾氟沙星、磷霉素鈣、鹽酸二甲胺四環(huán)素、利福平、羅他霉素等；抗惡性腫瘤藥物可以列舉環(huán)磷酰胺、喃氟啶等；抑制免疫藥物可以列舉咪唑硫嘌呤等；荷爾蒙類及內(nèi)分泌治療藥物可以列舉黃體激素、唾腺激素、甲巰咪唑、強(qiáng)的松龍、倍他米松、碘塞羅寧、左旋甲狀腺素等；活體內(nèi)活性物質(zhì)(自體有效物質(zhì))可以列舉富馬酸鐵線蓮?fù)?、馬來(lái)酸D-氯苯樸爾敏等抗阻胺藥；阿法骨化醇、維生素B12輔酶、煙酸維生素E、MEKOPALAMIN等維生素等等，可以根據(jù)治療、預(yù)防目的選擇使用其中的1種或2種以上。
藥物含有層11中所含的藥物量沒(méi)有特別的限定，可以根據(jù)藥物的種類進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)，但通常為藥物含有層11的80重量％以下，優(yōu)選為40重量％以下，更優(yōu)選為30重量％以下。如果藥物含量超過(guò)80重量％，則口服制劑1a為膜狀制劑時(shí)膜強(qiáng)度會(huì)降低。還有，藥物含量的下限值可以根據(jù)藥物含有層11中所含的藥物種類進(jìn)行適當(dāng)?shù)卦O(shè)定，通常為0.01重量％左右。
藥物含有層11可以含有從投送量微小到投送量大的種類廣泛的藥物。此處的投送量微小是指每次投送量為1mg以下，投送量大是指每次投送量為300mg以上。
在口服制劑1a為膜狀制劑的情況下，藥物含有層11可以含有從投送量微小到投送量大的種類廣泛的藥物、易導(dǎo)致膜強(qiáng)度降低的不溶且體積大的藥物。這是因?yàn)樗幬锖袑?1和水溶脹性凝膠形成層12及12’是分別形成的層，因而即使藥物含有層11的藥物含量增加而使藥物含有層11的膜強(qiáng)度降低，也能通過(guò)賦予水溶脹性凝膠形成層12及12’以成膜性而保證膜狀制劑的整體強(qiáng)度。
水溶脹性凝膠形成層12及12’含有水溶脹性凝膠形成劑，是可通過(guò)水分溶脹而形成凝膠的層。
水溶脹性凝膠形成層12及12’的厚度可以在能夠進(jìn)行口服的范圍內(nèi)作適當(dāng)調(diào)節(jié)，但是在口服制劑1為膜狀制劑的情況下，優(yōu)選為10～1000μm，更優(yōu)選為20～500μm。如果水溶脹性凝膠形成層12及12’的厚度不足10μm，則不能充分地形成凝膠，通過(guò)水溶脹性凝膠形成層12及12’遮蔽藥物的味道、氣味的作用不足，另一方面，如果水溶脹性凝膠形成層12及12’的厚度超過(guò)1000μm，則投送到患者等的口腔中時(shí)，僅通過(guò)唾液還不能進(jìn)行充分地溶脹和形成凝膠，難以服用。
水溶脹性凝膠形成層12及12’中所含的水溶脹性凝膠形成劑的種類沒(méi)有特別的限定，只要能通過(guò)水而進(jìn)行溶脹和形成凝膠即可，可以是交聯(lián)的，也可以是未交聯(lián)的。
作為水溶脹性凝膠形成劑，例如，可以列舉羧基乙烯基聚合物、淀粉及其衍生物、瓊脂、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、角叉菜膠(カラゲ一ン)、葡聚糖、龍須膠、明膠、果膠、透明質(zhì)酸、膠凝劑(ジエランガム)、骨膠原、酪蛋白、黃原膠等，可以選擇使用其中的1種或2種以上。
水溶脹性凝膠形成層12及12’中所含的水溶脹性凝膠形成劑優(yōu)選交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物，特別優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸。交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物，特別是交聯(lián)的聚丙烯酸不會(huì)對(duì)成膜劑的成膜能力帶來(lái)不良影響，溶脹時(shí)可以顯示出適當(dāng)?shù)哪z強(qiáng)度。
交聯(lián)可以根據(jù)被交聯(lián)分子的種類用交聯(lián)劑實(shí)施。作為羧基乙烯基聚合物，例如，可以采用多價(jià)金屬化合物進(jìn)行交聯(lián)。作為這種多價(jià)金屬化合物的具體例子，可以列舉氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、硫酸鋁鉀、氯化鐵明礬(鹽化鐵ミヨウバン)、硫酸鋁銨、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅等，可以選擇使用其中的1種或2種以上。
水溶脹性凝膠形成層12及12’中所含的水溶脹性凝膠形成劑的量可以根據(jù)水溶脹性凝膠形成劑的種類等進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)，但優(yōu)選為水溶脹性凝膠形成層的15～70重量％。
當(dāng)口服制劑1a為膜狀制劑時(shí)，水溶脹性凝膠形成層12及12’必須形成膜狀，在這種情況下，為了提高水溶脹性凝膠形成層12及12’的成膜性，優(yōu)選使水溶脹性凝膠形成層12及12’中含有成膜劑。
成膜劑的種類沒(méi)有特別的限定，只要具有成膜能力即可。作為成膜劑的具體例子，可以列舉聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯基鄰苯二甲酸酯、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素)、烷基纖維素(例如，甲基纖維素、乙基纖維素)、羧烷基纖維素(例如，羧甲基纖維素)、(甲基)丙烯酸及其酯、黃原膠、角叉菜膠、藻酸等，可以選擇使用其中的1種或2種以上。
水溶脹性凝膠形成層12及12’中所含的成膜劑的量可以根據(jù)成膜劑的種類進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇，但優(yōu)選為水溶脹性凝膠形成層12及12’的30～85重量％。
優(yōu)選水溶脹性凝膠形成層12及12’中所含的成膜劑為水溶性的。當(dāng)成膜劑為水溶性時(shí)，水分易浸入水溶脹性凝膠形成層12及12’中，可以在口腔中迅速達(dá)到水溶脹性凝膠形成層12及12’的溶脹和形成凝膠。
作為水溶性成膜劑，例如可以列舉聚乙烯醇；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等羥烷基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮、黃原膠、角叉菜膠、藻酸等。
為了賦予水溶脹性凝膠形成層12及12’以適度的柔軟性，還可以使水溶脹性凝膠形成層12及12’中含有增塑劑。作為增塑劑，例如可以列舉丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖等，可以選擇使用其中的1種或2種以上。
在水溶脹性凝膠形成層12及12’中，還可以含有用于遮蔽藥物含有層11中所含有的味道或氣味等的遮蔽劑。通過(guò)使水溶脹性凝膠形成層12及12’中含有遮蔽劑，可以提高通過(guò)水溶脹性凝膠形成層12及12’遮蔽藥物味道或氣味等的作用。作為遮蔽劑，例如可以列舉檸檬酸、酒石酸、富馬酸等賦予酸味的物質(zhì)，糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露醇等甜味劑，薄荷醇、薄荷油、ペパ-ミント、留蘭香等清涼劑，天然或合成香料等，可以選擇使用其中的1種或2種以上。
當(dāng)水溶脹性凝膠形成層12及12’中含有聚乙烯醇等作為成膜劑時(shí)，這些成膜劑還可以起到遮蔽劑的作用。優(yōu)選使用具有這種遮蔽作用的成膜劑，同樣優(yōu)選使用具有這種遮蔽作用的水溶脹性凝膠形成劑。
在水溶脹性凝膠形成層12及12’中，還可以含有羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯等防腐劑、食用色淀著色劑等著色劑等。
由于在水溶脹性凝膠形成層12及12’中混入添加劑通常使水溶脹性凝膠形成層12及12’的強(qiáng)度降低，因此水分更易于浸入水溶脹性凝膠形成層12及12’中，通過(guò)浸入水溶脹性凝膠形成層12及12’的水分使水溶脹性凝膠形成劑溶脹并形成凝膠變得到更容易。
如圖1所示，在口服制劑1a中，藥物含有層11的上面和下面分別被水溶脹性凝膠形成層12及12’的中央部分(由周邊部分圍繞的部分)所覆蓋，藥物含有層11的側(cè)面被所結(jié)合的水溶脹性凝膠形成層12及12’的周邊部分所覆蓋。即，藥有含有層11全體由水溶脹性凝膠形成層12及12’所覆蓋。因此，如果口服制劑1a被投送到患者的口腔內(nèi)，水溶脹性凝膠形成層12及12’就會(huì)通過(guò)唾液等水分進(jìn)行溶脹和形成凝膠，從而形成藥物含有層11整個(gè)被凝膠覆蓋的狀態(tài)，因此使藥物含有層11中所含的藥物的味道、氣味得到了完全地遮蔽。
如圖1所示，口服制劑1a的最外層上設(shè)置了水溶脹性凝膠形成層12及12’。因此，如果水溶脹性凝膠形成層12及12’進(jìn)行凝膠化，口服制劑1a就變成了具有易于吞服的大小、形狀、彈性、粘度等的劑型。由此，患者能夠容易地服用口服制劑1a。另外，由于服用時(shí)，口服制劑1a堵塞患者氣管的危險(xiǎn)性減小，即使患者是老人或嬰幼兒時(shí)也可以安全地服用。對(duì)于唾液少、水溶脹性凝膠形成層12及12’不能充分凝膠化的患者，通過(guò)同時(shí)服用少量水，或服用前預(yù)先用水浸泡，可以發(fā)揮同樣的效果。此時(shí)需要的水，與服用片劑、膠囊制劑等固體制劑時(shí)所需要的水相比極少。
口服制劑1a，例如可按照下述的方法進(jìn)行制造。
在塑料膜、厚紙等支持基材的上面，用含有水溶脹性凝膠形成劑及成膜劑的懸浮液(溶劑例如為精制水)進(jìn)行涂布、噴霧等后，使之干燥而形成水溶脹性凝膠形成層12，從而制成在支持基材上面上層合了水溶脹性凝膠形成層12的第一層合體。
另外，與上述相同，在塑料膜、厚紙等支持基材的上表面上形成水溶脹性凝膠形成層12’后，在水溶脹性凝膠形成層12’的上面上用含有藥物及賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑的懸浮液(溶劑例如為乙醇)進(jìn)行涂布、噴霧，然后使之干燥而形成藥物含有層11。此時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)，以使藥物含有層11下面的尺寸小于水溶脹性凝膠形成層12’上面的尺寸(即，達(dá)到使藥物含有層11形成于水溶脹性凝膠形成層12’上面的中央部位、使水溶脹性凝膠形成層12’的上面的周邊部分露出的狀態(tài))。藥物含有層11的形成方法并不局限于上述方法，例如，可以通過(guò)絲網(wǎng)印刷法等公知的印刷方法進(jìn)行印刷，從而在水溶脹性凝膠形成層12’的上面上形成藥物含有層11。由此，就制成了在支持基材的上面依次層合了水溶脹性凝膠形成層12’及藥物含有層11的第二層合體。
然后，用水潤(rùn)濕水溶脹性凝膠形成層12的周邊表面及水溶脹性凝膠形成層12’的周邊表面進(jìn)行凝膠化，使凝膠化了的周邊部分相互壓合后，使其干燥。此時(shí)，由于接觸部分形成一體而進(jìn)行凝膠化和干燥，因此水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分進(jìn)行了直接粘接。由此，通過(guò)水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分的直接粘接，就制成了藥物含有層11被封入內(nèi)部的口服制劑1a。
按與第一種制造方法相同的操作，制造在支持基材上面上層合了水溶脹性凝膠形成層12的第一層合體，以及在支持基材上面上層合了水溶脹性凝膠形成層12’的第二層合體。
另外，在塑料膜、厚紙等支持基材的上面上用含有藥物及賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑的懸浮液(溶劑例如為乙醇)進(jìn)行涂布、噴霧，然后使之干燥而形成藥物含有膜。從支持基材上剝離如此形成的藥物含有膜，將所獲得的藥物含有膜設(shè)置于第一層合體的水溶脹性凝膠形成層12或第二層合體的水溶脹性凝膠形成層12’的上面。
然后，按與上述相同的方式，通過(guò)使第一層合體的水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和第二層合體的水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分的直接粘接，制成藥物含有膜被封入內(nèi)部的口服制劑1a。
通過(guò)上述第一種或第二種方法，就制成了依次層合了水溶脹性凝膠形成層12’、藥物含有層11及水溶脹性凝膠形成層12，且藥物含有層11被封入內(nèi)部的口服制劑1a。對(duì)口服制劑1a，根據(jù)需要，可以沖壓成圓形、橢圓形、多邊形等任意形狀。對(duì)口服制劑1a進(jìn)行沖壓時(shí)，是對(duì)第一層合體的水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和第二層合體的水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分粘接起來(lái)的部分進(jìn)行沖壓，不會(huì)使藥物含有層11露出。
圖2(a)是表示本發(fā)明的口服制劑的第二實(shí)施方案的平面圖，圖2(b)是表示同一實(shí)施方案的剖面圖(圖2(a)的X-X剖面圖)。
如圖2所示，第二實(shí)施方案所涉及的口服制劑1b具有設(shè)置于口服制劑1b最外層的水溶脹性凝膠形成層12及12’、層合于水溶脹性凝膠形成層12下面的粘接劑層13、層合于水溶脹性凝膠形成層12’上面的粘接劑層13’、介由粘接劑層13及13’層合于水溶脹性凝膠形成層12及12’之間的藥物含有層11，水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分及水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分通過(guò)粘接劑層13及13’進(jìn)行粘合，以使藥物含有層11被封入口服制劑1的內(nèi)部。另外，圖2中，與圖1相同的部件用相同的符號(hào)表示，除特別需要的情況外，均省略說(shuō)明。
雖然在口服制劑1b中，水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分的粘接形式與口服制劑1a不同，但與口服制劑1a同樣，藥物含有層11整個(gè)被水溶脹性凝膠形成層12及12’所覆蓋。另外，與口服制劑1a同樣，水溶脹性凝膠形成層12及12’被設(shè)置于最外層。因此，口服制劑1b可以發(fā)揮與口服制劑1a相同的作用效果。
粘接劑層13及13’中所含的粘接劑沒(méi)有特別的限定，只要是藥學(xué)上可允許的粘合劑即可。作為以含有溶劑的狀態(tài)使用而顯示粘接性的粘合劑，例如可以列舉羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉等聚丙烯酸或其藥學(xué)上容許的無(wú)毒鹽、丙烯酸共聚物或其藥學(xué)上容許的鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽等親水性纖維素衍生物、支鏈淀粉、聚烯吡酮(ポビドン)、梧桐膠、果膠、黃原膠、龍須膠、藻酸、阿拉伯膠、酸性多糖類或其衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽等，可以選擇使用其中的1種或2種以上。另外，作為通過(guò)加熱而顯示粘接性(即，可熱熔結(jié))的粘合劑，例如可以列舉醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮等均聚物，醋酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物等，它們可以選擇1種或2種以上使用。
粘接劑層13及13’的厚度可以在能夠進(jìn)行口服的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)，但當(dāng)口服制劑1b為膜狀制劑時(shí)，優(yōu)選為1～50μm，更優(yōu)選為10～30μm。如果粘接劑層13及13’的厚度不足1μm，則可能導(dǎo)致粘接不良，另一方面，如果粘接劑層13及13’的厚度超過(guò)50μm，則口服制劑1b服用時(shí)可能會(huì)妨礙唾液所引起的溶脹，同時(shí)在粘接劑層13或13’中所含的粘合劑不溶于水的情況下可能會(huì)導(dǎo)致服用感變差。
口服制劑1b，例如可按照以下的方法進(jìn)行制造。
在塑料膜、厚紙等支持基材的上面上，用含有水溶脹性凝膠形成劑及成膜劑的懸浮液(溶劑例如為精制水)進(jìn)行涂布、噴霧等后，使之干燥而形成水溶脹性凝膠形成層12。接著，在水溶脹性凝膠形成層12的上面上，用含有粘合劑的懸浮液(溶劑例如為乙醇)進(jìn)行涂布、噴霧等后，使之干燥而形成粘接劑層13。由此，就制成了在支持基材的上表面上依次層合了水溶脹性凝膠形成層12及粘接劑層13的第一層合體。
另外，與上述相同，依次形成水溶脹性凝膠形成層12’及粘接劑層13’。接著，在粘接劑層13’的上面上用含有藥物及賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑的懸浮液(溶劑例如為乙醇)進(jìn)行涂布、噴霧，然后使之干燥而形成藥物含有層11。此時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)，以使藥物含有層11下面的尺寸小于粘接劑層13’上面的尺寸(即，達(dá)到使藥物含有層11形成于粘接劑層13’上面的中央部位、使粘接劑層13’的上面的周邊部分露出的狀態(tài))。藥物含有層11的形成方法并不局限于上述方法，例如，可以通過(guò)絲網(wǎng)印刷法等公知的印刷方法進(jìn)行印刷，從而在粘接劑層13’的上面上形成藥物含有層11。由此，就制成了在支持基材的上面依次層合了水溶脹性凝膠形成層12’、粘接劑層13’及藥物含有層11的第二層合體。
然后，通過(guò)粘接劑層13及13’粘接第一層合體的水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分及第二層合體的水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分，從而就制成了藥物含有層11被封入內(nèi)部的口服制劑1b。此時(shí)，通過(guò)選擇粘接劑層13及13’中所含的粘合劑的種類，可以選擇所期望的粘接形式。當(dāng)粘接劑層13及13’中含有可熱熔結(jié)的粘合劑時(shí)，可通過(guò)熱熔結(jié)進(jìn)行粘接。熱熔結(jié)可在以下條件下進(jìn)行通常60～150℃，優(yōu)選90～120℃，通常0.1kgf/cm2以上，優(yōu)選0.5kgf/cm2以上，通常0.1～5秒，優(yōu)選0.5～3秒。
按與第一種制造方法相同的操作，制造在支持基材上面上依次層合了水溶脹性凝膠形成層12及粘接劑層13的第一層合體，以及在支持基材上面上依次層合了水溶脹性凝膠形成層12’及粘接劑層13’的第二層合體。
另外，在塑料膜、厚紙等支持基材的上表面上用含有藥物及賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑的懸浮液(溶劑例如為乙醇)進(jìn)行涂布、噴霧，然后使之干燥而形成藥物含有層11。從支持基材上剝離如此形成的藥物含有層11，得到藥物含有膜，將其設(shè)置于第一層合體的粘接劑層13或第二層合體的粘接劑層13’的上面。
然后，按與上述相同的方式，通過(guò)使第一層合體的粘接劑層13的周邊部分和第二層合體的粘接劑層13’的周邊部分粘接，可以制成藥物含有膜被封入內(nèi)部的口服制劑1b。
通過(guò)上述第一種或第二種方法，就制成了依次層合了水溶脹性凝膠形成層12’、粘接劑層13’、藥物含有層11、粘接劑層13及水溶脹性凝膠形成層12，且藥物含有層11被封入內(nèi)部的口服制劑1b?？梢愿鶕?jù)需要將口服制劑1b沖壓成圓形、橢圓形、多邊形等任意的形狀。對(duì)口服制劑1b進(jìn)行沖壓時(shí)，是對(duì)第一層合體的水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和第二層合體的水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分粘接起來(lái)的部分進(jìn)行沖壓，不使藥物含有層11露出。
在口服制劑1a和1b中，可以進(jìn)行以下改變。
口服制劑1a和1b中還可以具有藥物含有層、水溶脹性凝膠形成層及粘接劑層以外的功能層。作為功能層，可以列舉對(duì)膜厚度進(jìn)行調(diào)節(jié)的層。當(dāng)在口服制劑1a和1b為膜狀制劑時(shí)，通過(guò)設(shè)置這種層來(lái)增加膜厚，可以改善口服制劑1a和1b的操作容易性。這種功能層可以設(shè)置于水溶脹性凝膠形成層12及12’之間。
雖然口服制劑1a和1b具有一個(gè)藥物含有層，但藥物含有層的數(shù)量沒(méi)有特別的限定，口服制劑1a和1b可以具有多個(gè)藥物含有層。當(dāng)口服制劑1a和1b具有多個(gè)藥物含有層時(shí)，藥物含有層之間可以相互直接或通過(guò)中間層進(jìn)行層合。另外，一個(gè)藥物含有層也可以由橫向并列形成的多個(gè)藥物含有層形成。
雖然口服制劑1a和1b具有2個(gè)水溶脹性凝膠形成層，但也可以具有另外的水溶脹性凝膠形成層。這種水溶脹性凝膠形成層可以設(shè)置于水溶脹性凝膠形成層12和水溶脹性凝膠形成層12’之間，或設(shè)置于水溶脹性凝膠形成層12及12’外側(cè)。
雖然口服制劑1a和1b的內(nèi)部封入了藥物含有層，但也可以封入未形成藥物含有層的藥物。例如，可以是被制成片劑、粉劑等適當(dāng)劑型的藥物以未形成藥物含有層的狀態(tài)被封入。通過(guò)使用制劑化了的藥物，可以將藥物容易地封入口服制劑1a和1b的內(nèi)部(參照上述第二種制造方法)。另外，通過(guò)將制劑化了的藥物封入上述口服制劑1a和1b內(nèi)部，可以抑制口服制劑1a和1b制造時(shí)浪費(fèi)的藥物量，從而謀求成本的降低。
雖然在口服制劑1b中，粘接劑層13及13’分別被層合于水溶脹性凝膠形成層12的整個(gè)下面上和水溶脹性凝膠形成層12’的整個(gè)上面上，但粘接劑層13及13’的大小、粘接劑層13及13’被設(shè)置的位置等沒(méi)有特別的限定，只要能夠使水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分進(jìn)行粘合即可。例如，如圖3所示的口服制劑1c，粘接劑層13及13’可以分別被層合于水溶脹性凝膠形成層12的下面的一部分(周邊部分)和水溶脹性凝膠形成層12’的上面的一部分(周邊部分)。
雖然口服制劑1b在水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分之間具有2個(gè)粘接劑層13及13’，但水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分之間設(shè)置的粘接劑層數(shù)沒(méi)有特別的限定，只要能夠使水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分進(jìn)行粘合即可。例如，如圖4(a)～(c)所示的口服制劑1d～1f，水溶脹性凝膠形成層12的周邊部分和水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分之間設(shè)置的粘接劑層數(shù)可以為1。
實(shí)施例以下，通過(guò)制造例及試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明。
(1)水溶脹性凝膠形成層形成液(涂布液A)的制備制備具有以下組成的、用于形成水溶脹性凝膠形成層的涂布液A。即，取140g精制水，在其中添加1g硫酸鋁鉀(カリミヨウバン)，攪拌約10分鐘使其完全溶解。然后，一邊攪拌一邊緩慢添加6g聚丙烯酸(カ-ボポ-ル974P(BFグツドリツチ))，攪拌約1小時(shí)使其完全溶解。然后，一邊攪拌一邊緩慢添加17g聚乙烯醇(ゴ-セノ-ルEG-05T(日本合成化學(xué)))，一邊加熱到70℃，一邊攪拌約1小時(shí)，使其完全溶解。
另外，通過(guò)硫酸鋁鉀電離生成的鋁離子使聚丙烯酸交聯(lián)，交聯(lián)的聚丙烯酸起著水溶脹性凝膠形成劑的作用，聚乙烯醇起著成膜劑的作用。
(2)粘接劑層形成液(涂布液B)的制備制備具有以下組成的、用于形成粘結(jié)劑層的涂布液B。即，取25g乙醇，一邊攪拌一邊在其中緩慢加入6g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90(ISP日本))，再添加1g甘油后，攪拌約20分鐘使其完全溶解。另外，聚乙烯基吡咯烷酮是熱塑性高分子，因此可以熱熔結(jié)。
(3)藥物含有層形成液(涂布液C)的制備制備具有以下組成的、用于形成藥物含有層的涂布液C。即，在乙醇或精制水中添加7g胃潰瘍藥法莫替丁及0.2g氧化鈦，用均化器進(jìn)行充分分散，然后一邊攪拌一邊在其中緩慢添加20g(a)聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30(ISP日本))(b)聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(S-630(ISP日本))(c)羧甲基纖維素鈉(關(guān)東化學(xué))(d)羥丙基纖維素(HPC SL級(jí)(日本曹達(dá)))(e)阿拉伯樹(shù)脂(f)愈瘡膠(g)黃原膠(h)龍須膠(i)槐豆膠(j)角叉菜膠(k)褐藻酸鈉中的任何基質(zhì)(粘合劑)，攪拌約20分鐘使其完全溶解。此時(shí)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)溶劑量，使粘度為2000～6000mPa·s。
口服制劑A的制造(1)水溶脹性凝膠形成層的形成將涂布液A進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成30μm的干燥厚度的上膠機(jī)，將其延展涂布于聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜(リンテツク株式會(huì)社制，制品名SP-PET3801)的有機(jī)硅樹(shù)脂處理面的相反面上，在80℃下干燥約10分鐘，形成水溶脹性凝膠形成層。由此，制成在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上層合了水溶脹性凝膠形成層的層合體A。另外，按同樣的方式制造其它層合體A。
(2)藥物含有層的形成將涂布液C進(jìn)行充分脫泡后，將其中的100μL滴落到上述層合體A的水溶脹性凝膠形成層上面上，在80℃下干燥約15分鐘，形成藥物含有層。此時(shí)，藥物含有層并不是形成于水溶脹性凝膠形成層的整個(gè)上面上，而是形成于部分上面上。即，藥物含有層被層合于水溶脹性凝膠形成層上面(面積約4.9cm2)的中央部位(面積約1.8cm2)，其形成時(shí)并未被層合在水溶脹性凝膠形成層的周邊部分。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層及藥物含有層的層合體B。
(3)通過(guò)水溶脹性凝膠形成層之間的相互直接粘合制造口服制劑用精制水涂布層合體A的水溶脹性凝膠形成層的周邊部分表面和層合體B的水溶脹性凝膠形成層的周邊部分，進(jìn)行凝膠化，對(duì)凝膠化的周邊部分進(jìn)行壓合后，剝離一面的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，在80℃下干燥約5分鐘，從而使層合體A的水溶脹性凝膠形成層的周邊部分和層合體B的水溶脹性凝膠形成層的周邊部分直接粘合。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、藥物含有層及水溶脹性凝膠形成層，且藥物含有層被封入內(nèi)部的層合體，沖壓該層合體而形成口服制劑A。對(duì)層合體進(jìn)行沖壓時(shí)，沖壓水溶脹性凝膠形成層相互粘合的部分，不使藥物含有層露出。
口服制劑B的制造(1)水溶脹性凝膠形成層的形成將涂布液A進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成30μm的干燥后厚度的上膠機(jī)，將其延展涂布于聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜(リンテツク株式會(huì)社制，制品名SP-PET3801)的有機(jī)硅樹(shù)脂處理面的相反面上，在80℃下干燥約10分鐘，形成水溶脹性凝膠形成層。
(2)粘接劑層的形成將涂布液B進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成20μm的干燥后厚度的上膠機(jī)，將其延展涂布于上述水溶脹性凝膠形成層的整個(gè)上面上，在80℃下干燥約3分鐘，形成粘接劑層。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層及粘接劑層的層合體C。另外，按同樣的方式制造其它層合體C。
(3)藥物含有層的形成將涂布液C進(jìn)行充分脫泡后，將其中的100μL滴落到上述層合體C的粘接劑層上面上，在80℃下干燥約15分鐘，形成藥物含有層。此時(shí)，藥物含有層并不是形成于粘接劑層的整個(gè)上面上，而是形成于部分上面上。即，藥物含有層被層合于粘接劑層上面(面積約4.9cm2)的中央部位(面積約1.8cm2)，其形成時(shí)并未被層合在粘接劑層的周邊部分。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、粘接劑層及藥物含有層的層合體D。
(4)通過(guò)粘接劑層的相互熱熔結(jié)制造口服制劑使層合體C的粘接劑層的周邊部分和層合體D的粘接劑層的周邊部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的條件下進(jìn)行熱熔結(jié)。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、粘接劑層、藥物含有層、粘接劑層及水溶脹性凝膠形成層，且藥物含有層被封入內(nèi)部的層合體，沖壓該層合體而形成口服制劑B。對(duì)層合體進(jìn)行沖壓時(shí)，沖壓粘接劑層相互熱熔結(jié)了的部分，不使藥物含有層露出。
口服制劑C～F的制造(1)口服制劑C的制造在乙醇中添加7g胃潰瘍藥法莫替丁及0.2g氧化鈦，用均化器進(jìn)行充分分散，然后一邊攪拌一邊在其中緩慢添加20g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90(ISP日本))，攪拌約20分鐘使其完全溶解。此時(shí)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)溶劑量，使粘度為2000～6000mPa·s。
將如此制備的涂布液進(jìn)行充分脫泡，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成70μm的干燥后厚度的上膠機(jī)，將其延展涂布于聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜(リンテツク株式會(huì)社制，制品名SP-PET3801)的有機(jī)硅樹(shù)脂處理面的相反面上，在80℃下干燥約15分鐘，形成藥物含有層。接著，從上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上剝離藥物含有層，得到藥物含有膜。
將藥物含有膜設(shè)置于層合體C的粘接劑層上后，使該層合體C的粘接劑層的周邊部分和另一層合體C的粘接劑層的周邊部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的條件下進(jìn)行熱熔結(jié)。應(yīng)予說(shuō)明，藥物含有層設(shè)置于粘接劑層的上面(面積約4.9cm2)的中央部位(面積約1.8cm2)，由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、粘接劑層、藥物含有膜、粘接劑層及水溶脹性凝膠形成層，且藥物含有膜被封入內(nèi)部的層合體，沖壓該層合體而形成口服制劑C。對(duì)層合體進(jìn)行沖壓時(shí)，沖壓粘接劑層相互熱熔結(jié)了的部分，不使藥物含有層露出。
(2)口服制劑D的制造采用使用在60目(線徑140μm)的絲網(wǎng)上形成15mmφ版面的設(shè)備的絲網(wǎng)印刷法，將上述(1)中制備的涂布液印刷在層合體C的粘接劑層的上面(面積約4.9cm2)的中央部位(面積約1.8cm2)，在80℃下干燥約15分鐘。反復(fù)操作直至使其達(dá)到干燥厚度為70μm，從而形成藥物含有層。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、粘接劑層和藥物含有層的層合體E。使層合體C的粘接劑層的周邊部分和層合體E的粘接劑層的周邊部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的條件下進(jìn)行熱熔結(jié)。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、粘接劑層、藥物含有膜、粘接劑層及水溶脹性凝膠形成層，且藥物含有層被封入內(nèi)部的層合體，沖壓該層合體而形成口服制劑D。對(duì)層合體進(jìn)行沖壓時(shí)，沖壓粘接劑層相互熱熔結(jié)了的部分，不使藥物含有層露出。
(3)口服制劑E的制造將法莫替丁和乳糖(賦形劑)按1∶49(重量比)添加到研缽中，進(jìn)行充分混合后得到粉末500mg，將其撒布于層合體C的粘接劑層上面后，使層合體C的粘接劑層的周邊部分和另一層合體C的粘接劑層的周邊部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的條件下進(jìn)行熱熔結(jié)。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、粘接劑層、藥物粉末、粘接劑層及水溶脹性凝膠形成層，且藥物粉末被封入內(nèi)部的層合體，沖壓該層合體而形成口服制劑E。對(duì)層合體進(jìn)行沖壓時(shí)，沖壓粘接劑層相互熱熔結(jié)了的部分，不使藥物粉末露出。
(4)口服制劑F的制造使用利用KBr片劑法的壓片機(jī)，對(duì)由法莫替丁和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90(ISP日本))按1∶49(重量比)混合成的粉末進(jìn)行壓片。將得到的片劑設(shè)置在層合體C的粘接劑層上面上，然后使層合體C的粘接劑層的周邊部分和另一層合體C的粘接劑層的周邊部分在100℃、1kgf/cm2、2秒的條件下進(jìn)行熱熔結(jié)。由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、粘接劑層、片劑、粘接劑層及水溶脹性凝膠形成層，且片劑被封入內(nèi)部的層合體，沖壓該層合體而形成口服制劑F。對(duì)層合體進(jìn)行沖壓時(shí)，沖壓粘接劑層相互熱熔結(jié)的部分，不使片劑露出。
對(duì)藥物味道的遮蔽的評(píng)價(jià)試驗(yàn)對(duì)于制造例1中制造的口服制劑A和制造例2中制造的口服制劑B，使隨機(jī)抽取的10名受試者不用水進(jìn)行服用，按照以下3個(gè)等級(jí)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)對(duì)藥物味道的遮蔽能力。有關(guān)口服制劑A的評(píng)價(jià)結(jié)果示于表1中，有關(guān)口服制劑B的評(píng)價(jià)結(jié)果示于表2中。
1...感覺(jué)到藥物的味道。
2...稍微感覺(jué)到藥物的味道。
3...感覺(jué)不到藥物的味道。



如表1及表2所示，在使水溶脹性凝膠形成層的周邊部分相互直接粘合(口服制劑A)及使水溶脹性凝膠形成層的周邊部分相互通過(guò)粘接劑層進(jìn)行粘合(口服制劑B)中的任何一種情況下，不管藥物含有層中所含的基質(zhì)種類如何，都能完全地遮蔽藥物含有層中所含的藥物的味道。
對(duì)于制造例3中制造的口服制劑C～F，按與試驗(yàn)例1相同的方式評(píng)價(jià)對(duì)藥物味道的遮蔽能力。結(jié)果示于表3中。


如表3所示，不管口服制劑內(nèi)部封入的藥物的劑型如何，都能完全地遮蔽藥物含有層中所含的藥物的味道。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種口服制劑，其中藥物含有層中所含的藥物的味道、氣味能夠完全地得到遮蔽。
權(quán)利要求
1.口服制劑，其中第一水溶脹性凝膠形成層及第二水溶脹性凝膠形成層被設(shè)置于最外層，上述第一水溶脹性凝膠形成層的周邊部分及上述第二水溶脹性凝膠形成層的周邊部分粘合在一起，使藥物被封入上述口服制劑的內(nèi)部。
2.權(quán)利要求1所述的口服制劑，其具有設(shè)置于上述第一水溶脹性凝膠形成層及上述第二水溶脹性凝膠形成層之間的藥物含有層，且上述第一水溶脹性凝膠形成層的周邊部分及上述第二水溶脹性凝膠形成層的周邊部分粘合在一起，使上述藥物含有層被封入上述口服制劑的內(nèi)部。
3.權(quán)利要求1或2所述的口服制劑，其中上述第一水溶脹性凝膠形成層的周邊部分及上述第二水溶脹性凝膠形成層的周邊部分直接粘合在一起。
4.權(quán)利要求1或2所述的口服制劑，其中上述第一水溶脹性凝膠形成層的周邊部分及上述第二水溶脹性凝膠形成層的周邊部分通過(guò)粘接劑層粘合在一起。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種口服制劑，其中藥物含有層中所含的藥物的味道、氣味能夠完全地得到遮蔽。為了實(shí)現(xiàn)該目的，在第一水溶脹性凝膠形成層12a及第二水溶脹性凝膠形成層12’被設(shè)置于最外層的口服制劑1a中，使第一水溶脹性凝膠形成層12a及第二水溶脹性凝膠形成層12’的周邊部分粘合在一起，將藥物含有層11封入口服制劑1a的內(nèi)部。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1956708SQ20058001637
公開(kāi)日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者野上英志 申請(qǐng)人:琳得科株式會(huì)社