專利名稱：眼睛選擇性藥物及前體藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是提供用于治療青光眼和其它病癥的組合物。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的組合物為前體藥物和藥物，后者包含能夠在眼睛中發(fā)揮局部作用同時基本上避免全身作用的β阻斷劑。

背景技術(shù)：
本文本中所引用或描述的每篇專利、專利申請和出版物的公開內(nèi)容通過引用其全部內(nèi)容而并入本發(fā)明中。
青光眼是由許多眼睛疾病的集合組成的眼睛病癥，其通過傷害視神經(jīng)而導(dǎo)致視力損失。由于眼睛泄流不充分而形成的眼內(nèi)壓(IOP)升高是導(dǎo)致青光眼的主要原因。青光眼可隨眼睛年齡的增長而發(fā)展，或者眼睛受傷、發(fā)炎、腫瘤或重癥白內(nèi)障或糖尿病也可使其發(fā)生。它還可能由某些藥物，例如甾族化合物引起。青光眼可能發(fā)展而不伴有IOP升高。這種形式的青光眼與日本祖先的遺傳(即，正常眼壓青光眼的家族史)以及全身性心臟病，例如心律不齊相關(guān)。
青光眼主要有兩個解剖學(xué)分類。這些分類基于前房角度是否是張開或狹窄。更常見的開角型青光眼是慢性疾病，而較少見的閉角型青光眼是急性疾病。開角型青光眼通常與眼內(nèi)壓升高有關(guān)，其導(dǎo)致視神經(jīng)的損壞和視乳頭盤凹陷的出現(xiàn)。凹陷對盤的比例增加并且出現(xiàn)視覺的眼底中心(midperipheral)區(qū)域視覺機能障礙。
對于青光眼的常規(guī)治療涉及毛果蕓香堿和/或腎上腺素的局部給藥，并且最近，涉及每天向眼睛給藥β-阻斷劑數(shù)次。各種不同的β-阻斷劑已經(jīng)被用來降低眼內(nèi)壓。這些應(yīng)用被描述于，例如由W.P.Boger在Drugs，18，25-32(1979)發(fā)表的綜述中和由T.J.Zimmerman和W.P.Boger在Survey Ophthalmol.23(b)，347(1979)發(fā)表的綜述中。Stone的美國專利4,195,085公開了通過眼部給藥β阻斷化合物-噻嗎洛爾馬來酸鹽-治療青光眼的方法。然而，這些方法也具有顯著的缺點，因為β阻斷化合物的吸收進入體循環(huán)可能導(dǎo)致不希望的，甚至危及生命的副作用。這些副作用由對心臟、細支氣管和血管的長效β阻斷作用所導(dǎo)致。因此，對于治療青光眼的化合物和治療方法，或者對相對不具有不希望的全身性副作用的降低眼內(nèi)壓有需求。
已知包含酶促不穩(wěn)定性酯基團的某些β阻斷劑在體循環(huán)中表現(xiàn)出短效β阻斷作用。這種短效β阻斷化合物(SAAB)已經(jīng)被建議用于短時間內(nèi)治療或預(yù)防心臟疾病，作為用于降低心臟負荷或改善心率的手段。這種短效β阻斷化合物能避免傳統(tǒng)β阻斷劑有時發(fā)生的副作用，這些傳統(tǒng)β阻斷劑的作用是長效的并因此難于精確控制。具有這樣性質(zhì)的β阻斷劑描述于1983年9月6日的Matier等人的美國專利4,402,974；Matier的美國專利4,454,154和4,455,317中。
局部用滴眼劑是開角型青光眼最常用的治療手段?？s瞳劑(miotic)，主要是副交感的(例如，毛果蕓香堿)，收縮瞳孔以增強眼房水穿過小梁網(wǎng)眼的流動。然而，收縮的瞳孔干擾了夜間視覺。碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺)是口服和局部給藥試劑(例如，多佐胺)，其降低從睫狀體產(chǎn)生眼房水，因此降低IOP。最近采用的合成前列腺素類似物(例如，拉坦前列素)通過增加眼房水外流而降低眼內(nèi)壓。
一般情況下，小于1％的局部灌注劑量被吸收(N.L.Burstein和J.A.Robinson，J.Ocular Pharmacol.1，309(1985))。甚至在這樣低的吸收的情況下，具有較長作用時間的有效的β阻斷劑仍能導(dǎo)致嚴重的全身性副作用，特別是在還患有心血管或bronchosplastic疾病的患者中。為了試圖減少或消除這些副作用和提高眼滲透，已經(jīng)開發(fā)了幾種含丙醇胺β阻斷劑的?；デ绑w藥物。參見，例如，Vincent，H.L.Lee和Hans，Bundgaard，“前體藥物(Prodrugs)”，第7章，Marcel Dekker，Inc，KennethB.Sloan(編)，1992，第221頁；M.Shammem，T.Imai和M.Otagiri，J.Pharm.Pharmacol.，45，246，1993(普萘洛爾前體藥物)；246；HansBundgaard，Anders Buur，Shih-Chieh Chang和Vincent H.L.Lee，International Journal of Pharmaceutics，77-88，1988(描述噻嗎洛爾前體藥物)；C G Jordan，J.Pharm.Sci.，87(7)，880-885，1998(描述氧烯洛爾前體藥物)；Patil等人，1990年1月30日授權(quán)的美國專利4,897,417；和Patil等人，1990年10月30日授權(quán)的美國專利4,966,914，兩篇專利都將在下文中更詳細地討論。
在所述文獻中報導(dǎo)的作為抗青光眼劑的β阻斷劑前體藥物中，所研究的最常見的?；倌芏仁窃讦伦钄鄤┑难趸及穫?cè)鏈中的二級羥基的新戊酰酯衍生物。令人感興趣的是，每個新戊酰氧基β阻斷劑前體藥物的物理和化學(xué)特性都是不同的。例如，氧烯洛爾前體藥物
在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中，在37℃下的半衰期為2035.5天。在相同的條件下，噻嗎咯爾前體藥物
和Patil等人的美國專利4,966,914的式
的化合物的半衰期分別為3.6小時和0.9小時。這些數(shù)據(jù)說明?；伦钄鄤┣绑w藥物的物理和化學(xué)特性不能單獨從結(jié)構(gòu)上不同而同樣是衍生的β阻斷劑前體藥物的性質(zhì)來預(yù)測。
上述公開于美國專利4,966,914中的化合物被報告為是眼睛選擇性的β阻斷劑，其具有在眼液中的長時間作用，而在體循環(huán)中的短時間作用。因為它們在眼內(nèi)的和全身的穩(wěn)定性是不同的，該化合物顯示出在眼睛中提供在延長時間內(nèi)使眼內(nèi)壓(IOP)降低的增強能力，同時降低嚴重全身性副作用的水平。在Patil等人的美國專利4,897,417和4,966,914中公開了兩個化合物
和
都是酯“前體藥物”，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為914專利的活性劑。對該前體藥物和它們的活性母體化合物，在動物研究中就它們的β阻斷作用、眼的生物利用度和它們在眼內(nèi)或全身的安全性方面進行評價。兩種前體藥物，都沒有被發(fā)現(xiàn)足夠的關(guān)于溶液穩(wěn)定性和眼睛安全特性。
對于涉及將藥物引入到眼睛中的治療，理想的β阻斷劑前體藥物在緩沖液中應(yīng)當是穩(wěn)定的以具有良好的保質(zhì)期，并且在角膜中應(yīng)迅速水解以在眼房水中遞送母體化合物。因此提供的母體化合物應(yīng)該在眼房水中足夠穩(wěn)定以延長使眼內(nèi)壓降低的時間，而沒有眼睛刺激性和局部麻醉活性并能在體循環(huán)中迅速消除以降低或消除全身作用，例如心力衰竭和支氣管痙攣。最后，該前體藥物化合物在全身性吸收時不應(yīng)與β受體相結(jié)合。從上面的討論中可知，對于具有所希望特征的組合的β阻斷劑的前體藥物形式以及新型β阻斷試劑自身仍有需要。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的部分目的是提供式I的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或藥學(xué)可接受的鹽
其中 R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基； R3為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra； R4為H或W，條件是R1、R2和R4中至少一個為W； Ra為烷基、芳基或雜環(huán)基； R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基或由至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基； W為

并且 每個R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基或直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基。
本發(fā)明部分目的還在于提供式II的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或藥學(xué)可接受的鹽
其中 R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基； R3為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra； Ra為烷基、芳基或雜環(huán)基； R4為H或W； Z為-O-或-O(C＝O)-； R5為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基或由至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基； W為

或
每個R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基或者直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基；和 R7為烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基； 條件是 當Z為-O(C＝O)-時，則R5不是H。
另外，本發(fā)明的部分目的是提供式IIIa的化合物的制備方法
其中 R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基； R3為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra； R4為H或W，條件是R1、R2和R4中至少一個為W； Ra為烷基、芳基或雜環(huán)基；和 Z為-O-、-O(C＝O)-或-NH(C＝O)-； R5為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基或由至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基； W為

或
每個R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基或者直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基；和 R7為烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基； 條件是 當Z為-O(C＝O)-時，則R5不是H；和 當Z為-NH(C＝O)-時，則R5不是H，并且W為
所述制備方法包括將式IIIb的化合物在可有效地生成式IIIa化合物的時間和條件下，與至少一種式W-L的化合物相接觸，其中每個L獨立地為離去基團
其中R1、R2和R4中至少一個為H。
另一方面，本發(fā)明的特征是用于治療患者眼睛的疾病或病癥的藥物組合物，優(yōu)選其中所述的疾病或病癥為青光眼、眼內(nèi)高壓或與其相關(guān)的視神經(jīng)病。這些組合物包含眼科可接受的載體或稀釋劑以及如上所述的式I或式II的化合物。
本發(fā)明還提供治療眼睛疾病或病癥，即，例如，青光眼、眼內(nèi)高壓或與青光眼相關(guān)的視神經(jīng)病的方法。該方法包括將包含眼科可接受的載體或稀釋劑和如上所述的式I或式II的化合物的組合物以治療有效的量給藥到患者的眼睛，以改善、延緩或預(yù)防所述疾病或病癥的發(fā)展或減輕它們的癥狀。
本發(fā)明其它的特征和優(yōu)點通過參考下面的詳細說明和實施例，將是可以理解的。



圖1為顯示在pH3.5，40℃下化合物6(--▲--)、化合物7(--■--)和化合物8(--◆--)的降解百分比-時間的圖。
圖2為顯示噻嗎咯爾(--■--)、化合物6(--▲--)、化合物7(--×--)和由化合物6和化合物7形成的母體化合物(化合物4，--◆--)的眼睛滲透-時間的圖。
示例性實施方案的詳細描述 定義 如上所用的和在整個本公開中所用的，下面的術(shù)語，除非另外說明，應(yīng)當理解其具有如下意義。應(yīng)當理解的是，本發(fā)明的化合物可以包含不對稱取代的碳原子，并可以以旋光或外消旋形式分離。本領(lǐng)域公知如何制備旋光形式，例如通過外消旋形式的拆分或者通過由旋光活性的起始材料合成。結(jié)構(gòu)上所有手性的、非對映體的、外消旋的形式和所有的幾何異構(gòu)形式都意于包括在內(nèi)，除非明確指出的特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。
“前體藥物”指這樣的化合物，其特意被設(shè)計成使達到所需反應(yīng)位點的活性物質(zhì)的量最大化，對于所需活性而言它們自身一般不活潑或具有最低限度的活性，但通過生物轉(zhuǎn)化(例如酶活性)可轉(zhuǎn)化為生物活性產(chǎn)物。
本發(fā)明計劃將本文中公開的化合物用作前體藥物。術(shù)語“前體藥物”意于包括本發(fā)明的化合物以及可以轉(zhuǎn)化為式(I)或(II)的化合物，或在給藥到哺乳動物后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明任何其它的化合物的所有分子。本發(fā)明化合物的前體藥物形式可以通過如下方式制備例如用常規(guī)操作或者在體內(nèi)，以可將修飾部分斷裂的形式修飾存在于所述化合物中的官能團以形成母體化合物。前體藥物包括本發(fā)明的化合物，其中羥基或氨基連接于任何基團，當將該前體藥物給藥到哺乳動物對象時，該基團斷裂以分別形成游離羥基或游離氨基。前體藥物的例子包括但不限于，本發(fā)明化合物中醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
如本文中所用的，術(shù)語“副作用”指作為由藥物產(chǎn)生的副作用的后果，該后果不是試劑或方法所用于的一個或多個后果，特別是對不是想要通過給藥而獲益的組織或器官系統(tǒng)的后果。在抗青光眼藥物的情況下，術(shù)語“副作用”可以指這樣的癥狀，例如支氣管痙攣、心傳導(dǎo)阻滯或心力衰竭。
如本文中所用的，術(shù)語“一種立體異構(gòu)體”和“多種立體異構(gòu)體”指具有相同化學(xué)組成的化合物或混合物或配合物，但原子或基團在空間的排列不同。結(jié)構(gòu)上所有手性的、外消旋的和非對映異構(gòu)的形式都意于包括在內(nèi)，除非其中立體化學(xué)在本文中明確指出的那些手性中心。
“藥學(xué)可接受的鹽”指所公開的化合物的衍生物，其中將母體化合物修飾成其酸或堿的鹽。藥學(xué)可接受鹽的例子包括但不限于堿殘基，例如胺的無機酸或有機酸的鹽；酸殘基，例如羧酸的堿鹽或有機鹽；等等。藥學(xué)可接受的鹽包括常規(guī)的形成自例如無毒的無機酸或有機酸的母體化合物的無毒的鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)的無毒鹽包括衍生自無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和由有機酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、山梨酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸制備的鹽，等等。這些生理學(xué)可接受的鹽由本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過將游離胺的堿用過量的酸在含水醇中溶解，或用堿金屬堿如氫氧化物或用胺中和游離的羧酸。
整個本文中所描述的化合物可以互變的形式使用或制備。例如，許多含氨基的化合物可作為酸加成鹽而使用或制備。這種鹽經(jīng)常改進了該化合物的分離和操作性質(zhì)。例如，依賴于試劑、反應(yīng)條件等，本文中所述的化合物可作為例如它們的鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽形式而被使用或制備。同晶結(jié)晶形式、所有的手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶劑合物和酸鹽的水合物，也落入到本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明的某些化合物包含氨基，并且因此能用各種不同的無機酸和有機酸形成鹽。這些鹽也在本發(fā)明的范圍中。典型的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。這些鹽可通過常規(guī)方法形成，例如將產(chǎn)品的游離堿形式與一個或多個當量的適合的酸在不能溶解所述鹽的溶劑或介質(zhì)中，或者在通過在真空中或冷凍干燥可隨后除去的例如水的溶劑中反應(yīng)。所述鹽可通過與在適合的離子交換樹脂上存在的另一種陰離子的鹽進行陰離子交換而形成。
本發(fā)明的某些酸性或堿性化合物可以作為兩性離子存在。這些化合物的所有形式，包括游離酸、游離堿和兩性離子，都落入到本發(fā)明的范圍中。本領(lǐng)域公知包含氨基和羧基兩者的化合物經(jīng)常與它們的兩性離子形式存在平衡。因此，整個本文中描述的所有包含例如氨基和羧基兩者的化合物，也包括它們相應(yīng)的兩性離子。
本發(fā)明的化合物可與藥學(xué)可接受的載體一起用作藥物。本文中所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的”指這樣的一些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或者其它問題或相當?shù)牟l(fā)癥，具有合理的利益/風(fēng)險比。
本發(fā)明的化合物可與載體、賦形劑和/或稀釋劑摻混以形成新型組合物。這種組合物可被用于預(yù)防、診斷和/或治療的技術(shù)。通過給藥有效量的這種組合物，可在人或其它類型的哺乳動物中產(chǎn)生預(yù)防或治療的應(yīng)答。應(yīng)當理解的是所述預(yù)防或治療性應(yīng)答的產(chǎn)生，包括所需應(yīng)答的引發(fā)或增強，以及不希望應(yīng)答的減緩、停止或抑制。本發(fā)明的組合物希望被用于許多詳述于下的應(yīng)用中。
如本文中所用的，“烷基”指任選取代的、飽和的、直鏈、支鏈或環(huán)狀烴，其具有約1至約20個碳原子(以及其中所有的碳原子的范圍和確切數(shù)量的組合和亞組合)，其中優(yōu)選具有約1至約8個碳原子，在本文中稱為“低級烷基”。烷基包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)辛基、金剛烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
如本文中所用的，“鹵”和“鹵素”每個指連接于本發(fā)明化合物的氟、氯、溴或碘部分。優(yōu)選“鹵”和“鹵素”指氟或氯部分。
如本文中所用的，“雜芳基”指任選取代的，單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)芳環(huán)體系，該體系包括至少一個，并優(yōu)選1至約4個硫、氧或氮雜環(huán)原子數(shù)。雜芳基可具有，例如約3至約50個碳原子(以及其中所有的碳原子的范圍和確切數(shù)量的組合和亞組合)，優(yōu)選約4至約10個碳原子。雜芳基的非限制性的例子包括，例如吡咯基(pyrryl)、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和異唑基。術(shù)語“雜芳基環(huán)碳”指位于環(huán)骨架中的碳原子，其中雜芳基如上所定義。
如本文中所用的術(shù)語“烷氧基”和“烷基氧基”指任選取代的“烷基-O-”基團，其中烷基為前面所定義的。典型的烷氧基和烷基氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“鹵代烷基氧基”或“鹵代烷氧基”意于包括支鏈和直鏈兩者的飽和脂肪族烴基團，其具有被一個或多個鹵素取代的特定數(shù)目的碳原子。所用的前綴“單-”和“多-”分別指由一個或由兩個以上的取代基取代。鹵代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基和五氯乙基基團。
如本文中所用的，術(shù)語“螺環(huán)烷基”指亞烷二基，其兩個末端都連接到母體基團的相同的碳原子上以形成螺環(huán)基團。該螺環(huán)烷基，與其母體基團一起，如本文中所定義的，具有3至20個環(huán)原子。優(yōu)選其具有3至10個環(huán)原子。螺環(huán)烷基與其母體基團一起的非限制性的例子包括1-(1-甲基-環(huán)丙基)-丙-2-酮、2-(1-苯氧基-環(huán)丙基)-乙胺和1-甲基-螺[4，7]癸烷。本發(fā)明的螺環(huán)烷基可以是取代的或非取代的。
烯基和炔基包括直鏈和支鏈碳鏈兩者。本發(fā)明的烯基為包含一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烷基部分。優(yōu)選的烯基為具有兩個至約十個碳原子的那些。本發(fā)明的炔基為包含一個或多個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烷基部分。因此本發(fā)明的烯基和炔基包括但不限于，具有1至約10個碳原子的烴，例如乙烯，乙炔，丙烯，丙炔，丁烯基，戊炔基，2-丁烯基，2-甲基丁炔基和異戊烯基部分，并且在本發(fā)明的一些方面，優(yōu)選1至約6個碳原子。
如本文中所用的，“芳烷基”指帶有芳基取代基并具有約6至約50個碳原子的烷基(以及其中所有的碳原子的范圍和確切數(shù)量的組合和亞組合)，優(yōu)選具有約6至約10個碳原子。芳烷基可以被任選取代。非限制性的例子包括，例如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基和二苯乙基。
如本文中所用的，“芳基”指任選取代的，具有約5至約50個碳原子(以及其中所有的碳原子的范圍和確切數(shù)量的組合和亞組合)的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)芳環(huán)體系，優(yōu)選具有約6至約10個碳原子。非限制性的例子包括，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文中所用的，“雜環(huán)基”指單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)的脂肪族環(huán)體系，包括至少一個，并優(yōu)選1至約4個硫、氧或氮雜環(huán)原子。雜環(huán)基可以具有約3至約20個碳原子(以及其中所有的碳原子的范圍和確切數(shù)量的組合和亞組合)，優(yōu)選具有約4至約10個碳。所述雜環(huán)基可以是不飽和的，并還可以稠合到芳環(huán)上。雜環(huán)基的例子包括，例如四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、異唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、十氫喹啉基、八氫苯并吡喃基、八氫-環(huán)戊烷[c]吡喃基、1，2，3，4，-四氫喹啉基、八氫-[2]喋啶基、十氫-環(huán)辛烷[c]呋喃基和咪唑烷基。雜環(huán)基可以是取代的或非取代的。
本發(fā)明的化合物和中間體可以包含保護基團。保護基團是自身已知的化學(xué)官能團，其可以選擇性地從存在于化學(xué)化合物中的官能度，例如羥基和氨基附加和移去，以使這種官能度在所述化合物所暴露的某些化學(xué)反應(yīng)條件下是惰性的。參見，例如Greene和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)，第二版，JohnWiley & Sons，New York，1991。本領(lǐng)域已知許多羥基保護基團，包括酸不穩(wěn)定的叔丁基二甲基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基，以及酸穩(wěn)定的芳烷基(例如，芐基)、三異丙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基?？捎玫陌繁Ｗo基團包括烯丙氧基羰基(Alloc)、芐氧基羰基(CBz)、氯芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、芴甲氧基羰基(Fmoc)、異煙酰氧基羰基(I-Noc)。
如本文中所用的，“苯氧基的保護基”指這樣的化學(xué)官能團，其可以選擇性地從存在于酚化合物(Ar-OH)中的羥基的官能度上附加和移去以使得這種官能度在所述化合物所暴露的某些化學(xué)反應(yīng)條件下是惰性的。在本發(fā)明的存在兩個苯氧基的化合物中，每個苯氧基都可以連接其各自獨立的保護基。或者，可用一個雙官能保護基同時保護兩個苯氧基，這樣所述的兩個苯氧基與它們所連接的碳原子一起形成二氧雜環(huán)己基(六元環(huán)，其中兩個氧原子位于彼此相對應(yīng)的1和3的環(huán)位置上)或二氧雜環(huán)戊基(五元環(huán)，其中兩個氧原子位于彼此相對應(yīng)的1和3的環(huán)位置上)。苯氧基的保護基的例子包括芐基和取代的芳烷基。雙官能保護基團的例子包括由分別用醛或酮與臨近的苯氧基形成縮醛或縮酮部分。苯氧基和鄰苯二酚(兩個臨近的苯氧基)的保護基團的另外的例子可在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991中找到。
如本文中所用的，“烷氧基烷基”指烷基，其中在該烷基上的一個或多個氫原子由烷氧基部分取代。烷氧基烷基可具有約2至約20個碳原子(以及其中所有的碳原子的范圍和確切數(shù)量的組合和亞組合)，優(yōu)選約2至約10個碳原子。烷氧基烷基的例子包括，例如乙氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧基丁基、甲氧基乙基和丙氧基甲基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。低級烷氧基烷基可具有約2至約10個碳原子。更優(yōu)選它們具有約2至6個碳原子。
如本文中所用的，“環(huán)烷基”指任選取代的，在它們的結(jié)構(gòu)中具有一個或多個環(huán)的，具有約3至約20個碳原子(以及其中所有的碳原子的范圍和確切數(shù)量的組合和亞組合)，優(yōu)選具有約3至約10個碳原子的烷基。多環(huán)結(jié)構(gòu)可以為橋接或稠環(huán)結(jié)構(gòu)。這樣的基團包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、2-[4-異丙基-1-甲基-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基]、2-[1，2，3，4-四氫-萘基]和金剛烷基。
如本文中所用的，術(shù)語“芳烷氧基”和“芳烷基氧基”指任選取代的“芳烷基-O-”基團，其中芳烷基為如上所定義的。典型的芳烷氧基和芳烷基氧基包括芐氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基和3-萘基庚氧基。
如本文中所用的，術(shù)語芳烷氧基烷基指任選取代的“芳烷基-O-烷基-”基團，其中芳烷氧基和烷基為如上所定義的。典型的芳烷氧基烷基包括芐氧基甲基、2，4-二甲基芐氧基甲基、3-三氟甲基芐氧基甲基、萘乙氧基丙基和3-(苯乙氧基)-2-甲基丙基。
應(yīng)當理解的是，本發(fā)明的基團可以是非取代的或者可以帶有一個和多個取代基。例如，在一些實施方案中，術(shù)語“環(huán)己基”、“芐基”“呋喃基”、“四氫呋喃基”、“二氫呋喃基”、“嗎啉基”、“哌啶基”“四氫吡喃基”、“二氧雜環(huán)戊基”、“二氧雜環(huán)己基”、“吡咯烷基”、“四氫唑基”和“二氫唑基”指相關(guān)的部分被任選取代。典型地，取代的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分包括一個或多個替代氫的取代基。因此“取代的”意在指所定義的部分中的一個或多個氫用選自指定的一個或多個基團替代，只要滿足在所述的指定的結(jié)構(gòu)部分中的正常價不被超過，并且該取代導(dǎo)致形成穩(wěn)定的化合物。典型的取代基包括，例如鹵(例如，-F、-Cl、-Br)，條件是當鹵為-Br時，所述的-Br應(yīng)連接于芳基或雜芳基的環(huán)碳上，烷氧基、單鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷基、螺環(huán)烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基(-OH)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、磺?；?-SO2R’)、氨磺?；?-SO2NR”R)、氨基(-NH2、NHR”、NHR””、N(R”R))等，其中每個R’、R”和R可以獨立地包括烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基等。當取代基為＝O(酮羰基)時，那么在所涉及的碳原子上的兩個氫均被替代。例如，當包含一個氧的碳環(huán)上在臨近氧＝O的碳上被取代，則形成內(nèi)酯。
當在任何取代基和在任何分子式中，任何變化發(fā)生超過一次時，在每次發(fā)生中其定義獨立于其在另外的每次中發(fā)生的定義。因此，例如，如果W基團如所示的用例如1-5個直鏈或支鏈C1-C10烷基或者直鏈或支鏈C1-C10烷氧基烷基取代，那么所述的W基團可以任選地被最多五個上述取代基取代，并且所述取代基在每次發(fā)生取代時都獨立地選自如上定義的可能的取代基的列舉。只要取代基和/或變體的組合導(dǎo)致形成穩(wěn)定的化合物這種組合就被允許。需要進一步理解的是，盡管某些取代基被最低限度地需要，例如在W部分中，但該部分可進一步用相同的一個或多個取代基，選自所需的取代基中的不同的一個或多個取代基，或者選自所需的取代基中的其它的一個或多個取代基取代。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意思是指化合物足夠穩(wěn)定以在從反應(yīng)混合物中純化出到可用程度的分離中，和配制到有效的治療劑中時保持不變。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選穩(wěn)定的化合物。
應(yīng)當相信本文中使用的化學(xué)式和名稱，其正確和準確地反應(yīng)了下面的化學(xué)化合物。然而，本發(fā)明的特性和價值不全部地或部份地依賴于這些結(jié)構(gòu)式的理論上的正確性。因此，應(yīng)當理解的是本發(fā)明中所用的結(jié)構(gòu)式，以及化學(xué)名稱用于指定相應(yīng)的化合物，它們不意于以任何方式限制本發(fā)明，包括將本發(fā)明限制于任何特定的互變異構(gòu)體形式或任何特定旋光異構(gòu)體，或者幾何異構(gòu)體，除非這種立體化學(xué)被明確定義。
如本文中所用的，術(shù)語“接觸”是指將化合物集合到一定距離內(nèi)，該距離允許分子間相互作用和允許伴隨著這種相互作用的化學(xué)轉(zhuǎn)化。通常，接觸化合物是在溶液相中的。
“對象”或“患者”指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人。
“有效的量”指如本文中所述的化合物的可以有效的治療以抑制、預(yù)防或治療具體疾病、病癥、疾患或副作用的癥狀的量。
描述 化合物。本發(fā)明的一個方面的特征在于在局部給藥后在眼睛中具有選擇性的、局部性的、β阻斷效應(yīng)的含酯基團的化合物。然而不想受理論約束，這些化合物被認為當進入體循環(huán)中時，通過代謝而快速失活，并且因此不能作用于在心臟和肺部內(nèi)的受體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物在眼液中，即淚液和眼房水中，以及眼部組織例如虹膜睫狀體(iris-ciliary complex)中是相對穩(wěn)定的。因此，這種化合物被用于治療青光眼或用于降低眼內(nèi)壓，因為它們在局部施藥到眼睛時保持穩(wěn)定，但當隨后被吸收進入體循環(huán)時迅速代謝。因此，本發(fā)明的這些化合物和方法，除了其它優(yōu)點特征之外，還特別提供了用于治療青光眼或用于降低眼內(nèi)壓的非常有效的治療選擇。
本發(fā)明的化合物包含本文中所述的式I或式II。式I和II包括新類別的前體藥物，該前體藥物當角膜滲透時經(jīng)過水解形成有效的β腎上腺素阻斷劑，其在眼房水中具有長的半衰期。另外，該前體藥物具有一種或多種使它們顯然有利于眼科應(yīng)用的特性。例如，本發(fā)明的化合物已經(jīng)顯示出在緩沖液中穩(wěn)定從而用于良好的保質(zhì)期，并且在角膜中迅速水解以在眼房水中遞送活性化合物。因此提供的活性化合物，與已知化合物相比，在眼房水中足夠穩(wěn)定以延長它們有效降低眼內(nèi)壓的時間。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物降低了眼部刺激或局部麻醉活性。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物實質(zhì)上避免了眼部刺激或者局部麻醉活性。甚至更優(yōu)選地，它們實質(zhì)上避免了眼部刺激和局部麻醉活性。在一些優(yōu)選的實施方案中，活性化合物從體循環(huán)中迅速消除以降低或消除全身性作用，例如心力衰竭和支氣管痙攣。在一些實施方案中，所述前體藥物化合物在全身吸收中沒有可感知的連結(jié)于β受體。通過前體藥物化合物，這意味著R1、R2和R4中至少一個是W。在一些優(yōu)選的實施方案中，R4為H；更優(yōu)選當R4為H時，R1和R2中至少一個也為H。在某些優(yōu)選的實施方案中，R1、R2和R4各自為H。
式I化合物的水解導(dǎo)致例如描述于Patil等人的美國專利4,966,914中的那些β阻斷化合物的形成。特別地，雖然根據(jù)本發(fā)明，由式II化合物水解所形成的β阻斷藥物組成一類新型的迄今為止尚未被描述的β阻斷劑。因此，式II包括前體藥物和藥物兩者。所述前體藥物具有如上所述的特點和優(yōu)點。所述藥物為式II所包含，其不僅具有治療青光眼的實用性，還可以用于短效β阻斷劑已知適合的或優(yōu)選的很多其它目的。例如，包含鄰苯二酚的β阻斷化合物，如描述于美國專利4,966,914中的和包含于式II中的那些，已經(jīng)顯示發(fā)揮強力的抗氧化物和對心肌的細胞保護功效，以抵抗自由基介導(dǎo)的心臟膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)(Mousa等人，1992，Int.J.Clin.Pharmacol.Therap.Toxicol.30103-106)，因此除了心血管方面的應(yīng)用，還增加它們可以治療創(chuàng)傷后或手術(shù)后心臟疾病。另外，因為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)抑制劑已經(jīng)被證明具有神經(jīng)保護作用(Huh等人，2000，Eur.J.Pharmacol.38979-88)，包含于式II的β阻斷藥物應(yīng)當具有治療各種急性和慢性神經(jīng)性病癥的功效，在這些病癥中神經(jīng)保護是一個優(yōu)點。這種病癥包括但不限于，急性神經(jīng)變性疾病，例如得自中風(fēng)的缺血或與局灶性或彌漫性腦創(chuàng)傷、彌漫性腦傷害和脊髓受傷相關(guān)的病癥，以及慢性病癥或疾病，例如阿茲海默癥、癡呆、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、大腦性麻痹和與青光眼有關(guān)的視神經(jīng)病有關(guān)的缺血。其它的本發(fā)明化合物可有利應(yīng)用的適應(yīng)癥包括但不限于，高血壓的治療、心絞痛的控制、某些心率不齊的治療、已有心臟病發(fā)作患者的生存時間延長、肥厚性心肌病的治療、心力衰竭的治療、血管迷走神經(jīng)性昏迷的治療、偏頭痛的治療、特發(fā)性震顫的治療、從食管靜脈曲張流血的預(yù)防以及怯場的預(yù)防或減少。
在本發(fā)明化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基。在一些優(yōu)選的實施方案中，R1和R2各自獨立地為H或W，或者R1和R2可以各自獨立地為苯氧基的保護基。在一些實施方案中，其中R1和R2各自獨立地為苯氧基的保護基，可用作保護基團的一個結(jié)構(gòu)部分，其中R1和R2和它們所連接的原子合并形成二氧雜環(huán)己基環(huán)或二氧雜環(huán)戊基環(huán)。在另一些優(yōu)選的實施方案中，R1和R2中至少一個為H，更優(yōu)選R1和R2均為H。優(yōu)選當R1和R2均為H時，R6取代基中至少一個獨立地不為H。在一些實施方案中，羥基保護基團為由鄰苯二酚衍生物的反應(yīng)形成的環(huán)狀縮酮和縮醛(化合物，其中R1和R2均為H，分別用酮和醛反應(yīng))。在一些實施方案中，R1和R2各自獨立地為芳烷基，優(yōu)選芐基。
在另一些實施方案中，R4為H或W。在某些優(yōu)選的實施方案中，R1、R2和R4中至少一個為W，更優(yōu)選R4為W。而更優(yōu)選當R4為W時，R1和R2均為H。優(yōu)選當R4為W時，R6取代基中至少一個獨立地不為H。更優(yōu)選當R4為W并且R1和R2均為H時，R6取代基中至少一個獨立地不為H。
在又一些實施方案中，其中R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基，并且R4為H或W，R1、R2和R4中至少一個為W。
在一些實施方案中，R3為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、氨基、C1-C10的烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra，其中Ra為烷基、芳基或雜環(huán)基；優(yōu)選R3為H或直鏈或支鏈的C1-C10烷基，更優(yōu)選為H或直鏈或支鏈的C1-C5烷基，又更優(yōu)選為H或甲基，再更優(yōu)選為甲基。
在另外一些實施方案中，Z為-O-、-O(C＝O)-或-NH(C＝O)-。在某些實施方案中，Z為-NH(C＝O)-。在另一些實施方案中，Z為-O(C＝O)-或-O-。在又一些實施方案中，Z為-O(C＝O)-。在再一些實施方案中，Z為-O-。
在一些實施方案中，R5為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基、用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基，或用至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基。
在另一些實施方案中，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基、用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基，或用至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基。
在其它一些實施方案中，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、氨基、環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基。在一些實施方案中，環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基和呋喃基是任選取代的。
在另一些實施方案中，R5為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、苯基、用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基，或用至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基。
在一些實施方案中，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、烷氧基烷基、氨基、環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基。在一些實施方案中，環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基和呋喃基是任選取代的。更優(yōu)選地，它們用烷基取代。
在又一些實施方案中，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、氨基、環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、四氫唑基或二氫唑基、或苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基。在一些實施方案中，環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、四氫唑基或二氫唑基是任選取代的。更優(yōu)選地，它們用烷基取代。
在一些優(yōu)選的實施方案中，R5為呋喃基、二氫呋喃基或四氫呋喃基。更優(yōu)選R5為四氫呋喃-2-基或四氫呋喃-3-基。甚至更優(yōu)選R5為四氫呋喃-3-基。在一些另外優(yōu)選的實施方案中，四氫呋喃-3-基是任選取代的。更優(yōu)選地，四氫呋喃-3-基由至少一個烷基取代。
在另一些實施方案中，當Z為-NH(C＝O)-時，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、氨基、環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基。
在另一些實施方案中，當Z為-NH(C＝O)-時，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、氨基、環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、四氫唑基或二氫唑基，或苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基。
在一些實施方案中，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、氨基、環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基；和 W為
其中，每個R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基或直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基。在一些優(yōu)選的實施方案中，R6中至少一個不為H。在另一些優(yōu)選的實施方案中，R6中至少一個為C1-C5烷基，更優(yōu)選C1-C3烷基，甚至更優(yōu)選甲基。在一些其它優(yōu)選的實施方案中，R6中至少一個為烷氧基丙基、烷氧基乙基或烷氧基甲基；更優(yōu)選其中所述的烷氧基丙基、烷氧基乙基或烷氧基甲基中所述的烷氧基為C1-C5烷氧基，甚至更優(yōu)選C1-C3烷氧基，又更優(yōu)選甲氧基。
在一些優(yōu)選的實施方案中，R5為呋喃基、二氫呋喃基或四氫呋喃基。更優(yōu)選R5為四氫呋喃-2-基或四氫呋喃-3-基。甚至更優(yōu)選R5為四氫呋喃-3-基。甚至更優(yōu)選當R5為四氫呋喃-3-基時，它用烷基取代。
在一些實施方案中，R5為烷基取代的四氫呋喃基。優(yōu)選其為3-烷基四氫呋喃基。甚至更優(yōu)選R5為3-烷基四氫呋喃-3-基。
在一些實施方案中，當Z為-O-時，R5為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、苯基、用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基，或用至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基。
在一些實施方案中，當Z為-O-時，R5為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、用至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基或二氫唑基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基。
在一些實施方案中，當Z為-O(C＝O)-時，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、烷氧基烷基、氨基、環(huán)己基、四氫呋喃基、3-烷基四氫呋喃基、芐基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基。
在一些實施方案中，當Z位-O(C＝O)-時，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、烷氧基烷基、氨基、環(huán)己基、芐基、四氫呋喃基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基。
在又一些優(yōu)選的實施方案中，W為
其中，R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基或直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基；或者W可以是-C(＝O)-R7，其中R7為烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。優(yōu)選當W為

時， R6取代基中至少一個獨立地不為H。優(yōu)選每個R6獨立地為H、C1-C5烷基或低級烷氧基烷基，更優(yōu)選獨立地為H或C1-C5烷基。或者，每個R6可以獨立地為H、甲基或CH2OCH3，更優(yōu)選獨立地為H或甲基?；蛘?，每個R6獨立地可以是H或CH2OCH3。
在又一些優(yōu)選的實施方案中，每個W獨立地為
更優(yōu)選地，當R1和R2為H時，R4為
在一些優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物具有如下結(jié)構(gòu)
更優(yōu)選，
在某些優(yōu)選的實施方案中，式I或II的化合物具有如下立體化學(xué)
在一些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式I或II的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或同晶結(jié)晶形式。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物以藥學(xué)可接受的鹽而被提供，其式為 [A]·HX 其中，A為式I或II的化合物，HX為酸。在一些實施方案中，其中A為式I或II的化合物，其優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)
而更優(yōu)選A為具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
并且HX為酸；更優(yōu)選所述酸選自鹽酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸和酒石酸。在另一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物以藥物鹽形式而被提供，其式為 [A]·HX； 其中A為式I或II的化合物，HX為酸，更優(yōu)選所述酸選自鹽酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸和酒石酸。
本發(fā)明的化合物和其等價物具有本質(zhì)上類似的藥學(xué)性質(zhì)，其可以根據(jù)標準合成化學(xué)規(guī)程制備。幾種這樣的規(guī)程列于本文中的實施例中。通用示意圖被提供以概略說明制備本發(fā)明化合物的典型步驟(示意圖1)。苯甲酸I可與外消旋或手性活性的環(huán)氧丙烷衍生物II反應(yīng)以提供縮水甘油基的酯III?？梢栽谌軇┑拇嬖诨虿淮嬖谙略趯挿秶臈l件下，例如用如氫化鈉的堿在N-甲基吡咯烷酮中在0-25℃下進行反應(yīng)。如果需要，任選使用的手性縮水甘油基衍生物II使手性引入到最終化合物中。酯III可進一步與IV，用或不用加入堿，反應(yīng)以形成二級醇V。典型的溶劑包括N-甲基吡咯烷酮和乙腈。堿的選擇通常不是重要的，只要它基本上不干擾反應(yīng)即可。例如，可以加入胺類堿，如三乙胺。結(jié)構(gòu)V或VI的化合物，如果需要可以進一步衍生化。例如，當Z-R5為-OH時，V可以進一步通過例如在Wuts中已知的方法進行酯化或醚化，以提供相應(yīng)的酯或醚。或者，與IV對應(yīng)的二胺或氨基醇可以在與化合物III反應(yīng)之前被酯化、醚化或N-?；?。化合物V(以外消旋或手性形式)可以用R4-L(其中L為合適的離去基團)，利用普通的酯化步驟進一步酯化以形成VI(示出一個立體異構(gòu)體作為例子)，所述的普通的酯化步驟，例如描述于Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，rotective Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley & Sons，1991，其公開的內(nèi)容通過引用其全部內(nèi)容而并入本發(fā)明。
示意圖1
*表示立體異構(gòu)體；R4為R7C(＝O) 如下文更詳細描述的，本發(fā)明的化合物可以單獨使用或與其它試劑組合使用。例如，給定的本發(fā)明的化合物可以單獨使用，或者與本發(fā)明的一個或多個其它的化合物組合使用，或者與非β阻斷劑，例如碳酸酐酶抑制劑(例如多佐胺)組合使用，例如在用于治療青光眼的范圍內(nèi)的縮瞳劑/擬副交感神經(jīng)作用藥(例如毛果蕓香堿)、前列腺素(例如拉坦前列素)、擬交感神經(jīng)作用藥(例如腎上腺素)、β-腎上腺素阻斷劑、高滲劑、α2選擇性腎上腺素激動劑(例如溴莫尼定)或者大麻素。同樣，在與非眼睛治療相關(guān)的實施方案中，本發(fā)明的化合可與其它合適的治療劑在用于這種治療的范圍內(nèi)組合。
藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，將本發(fā)明的化合物配制到組合物中，以用于將其施藥到需要治療的患者的眼睛上。因此，這種組合物應(yīng)當適于作為滴眼劑、藥膏、粉末、溶液、噴劑或隱形眼鏡，嵌入物等用于藥物應(yīng)用，如下文中更詳細描述的。因此，如藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，可以將化合物配制到包含任何所需的稀釋劑、鹽、pH調(diào)節(jié)物質(zhì)等的無菌水中，以獲得適于向眼睛給藥的溶液。其可以是可能需要一定程度不同配制組成的滴眼劑、嵌入物、隱形眼鏡、凝膠劑和其它局部用液體形式。本發(fā)明包括所有這些可以直接向眼睛給藥的制劑組分。
制劑可包含活性化合物，優(yōu)選以可溶的酸加成鹽的形式，其量為約0.01重量％至約10重量％，優(yōu)選約0.1重量％至約5重量％的量。在典型的實施方案中，制劑包含化合物7(實施例1)，濃度范圍為約0.05至3.0％w/v，更優(yōu)選為約0.1至2.0％(w/v)。所述活性化合物的單位劑量范圍可以為約0.01至約5.0mg，優(yōu)選約0.05至約2.0mg。向患者給藥的劑量，如由本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易理解和計算的那樣，依賴于患者的需要和所用具體的藥物的不同而不同。
在本發(fā)明制劑中所用的載體優(yōu)選是無毒的眼科可接受的藥用有機或無機組合物，例如水；水和可與水混溶的溶劑如低級醇的混合物；礦物油；凡士林油；乙基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮和其它常規(guī)的載體。另外，所述藥物制劑還可以包含另外的組分，例如乳化劑、防腐劑、潤濕劑和消毒劑。這些包括聚乙二醇200、300、400和600，碳蠟1,000、1,500、4,000、6,000和10,000，殺菌成分例如已知具有冷除菌性質(zhì)和使用中無害的季銨鹽化合物、苯汞基鹽，硫柳汞，對羥基苯甲酸甲酯和丙酯，芐醇、苯乙醇、山梨酸，緩沖組分例如氯化鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、葡萄糖酸鹽緩沖劑，以及其它常規(guī)的組分例如失水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單棕櫚酸(monopalmitylate)酯、磺基丁二酸鈉二辛酯、單硫代甘油、硫代山梨醇、四乙酸乙二胺，等。另外，用于本發(fā)明目的，合適的眼用媒介物可被用作載體介質(zhì)，其包括常規(guī)的磷酸鹽緩沖劑媒介物體系、等滲硼酸媒介物、等滲氯化鈉媒介物、等滲硼酸鈉媒介物，等。所述組合物或制劑還可包含可溶性試劑(例如甘油)或螯合劑(例如金屬離子的EDTA)。
更特別地，所述組合物還可以具有抗氧化劑，其含量依賴所用抗氧化劑的種類的不同而改變。其用法還依賴于需要使該藥物組合物具有至少2年的保質(zhì)期的抗氧化劑的量的不同而改變。在該制劑中可包含一種或多種抗氧化劑。一些常用的抗氧化劑都具有由監(jiān)管當局允許使用的最大量。
合理的用量是，EDTA為約0.01％至約0.15％(w/v)，亞硫酸鈉為約0.01％至約2.0％(w/v)，偏亞硫酸氫鈉為約0.01％至約2.0％(w/v)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用每個上述濃度為約0.1％(w/v)。N-乙酰半胱氨酸可以約0.01％至約5.0％(w/v)的范圍存在，優(yōu)選約0.1％至約1％?？箟难峄螓}也可以約0.1％至約5.0％(w/v)的范圍存在，優(yōu)選約0.5％至約2％(w/v)。其它的氫硫基化合物，如果包括，其范圍可與N-乙酰半胱氨酸的相同。其它典型的化合物包括巰基丙酰氨基乙酸、N-乙酰半胱氨酸、β-巰基乙胺、谷胱甘肽及類似物質(zhì)，然而還可以使用適用于眼睛給藥的其它抗氧劑，例如抗壞血酸及其鹽或亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鈉。
緩沖劑也可用于保持滴眼劑的pH為約3.5至約8.0；這對于防止角膜刺激是必要的。因為本發(fā)明的化合物是酯，所以所述pH優(yōu)選保持在約3.5至約6.0，優(yōu)選約4.0至約5.5，以防止酯鍵的水解，確保產(chǎn)品的良好保質(zhì)期。
本發(fā)明的組合物還可以包含適合于向眼睛給藥的等滲調(diào)節(jié)劑(tonicity agents)。特別適合的為甘露醇、等滲硼酸媒介物、等滲氯化鈉媒介物、等滲硼酸鈉媒介物，等。例如，本發(fā)明的制劑可被制成與0.9％鹽溶液相近的等滲性。
在一些實施方案中，將所述眼用組合物與粘度增強劑配制。典型的增強劑為羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。所述粘度增強劑在化合物中可以存在的量最高為1.6％(w/v)。優(yōu)選所述增強劑的存在量為約0.2％至約1.0％(w/v)。聚乙烯吡咯烷酮的優(yōu)選范圍可以是約0.1％至約0.2％(w/v)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇由theFood and Drug Administration(美國食品藥品監(jiān)督管理局)建立的可接受的任意范圍。
本發(fā)明的化合物如果需要可以具有加入的共溶劑。合適的共溶劑可包括甘油、聚乙二醇(PEG)、聚山梨醇酯、丙二醇和聚乙烯醇。共溶劑存在的范圍可以是0.2％至約1.0％(w/v)。還優(yōu)選可以將聚乙烯醇以0.1％至約4.0％(w/v)的量配制于本發(fā)明的配合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇由the Food and Drug Administration建立的可接受的范圍。
在本發(fā)明中可在特定范圍內(nèi)使用防腐劑。特別優(yōu)選最高至0.013％(w/v)的苯扎氯銨，最高至0.013％(w/v)的芐索氯銨，最高至0.5％(w/v)的氯丁醇，最高至0.004％(w/v)的醋酸苯汞或硝酸苯汞，最高至0.01％(w/v)的硫柳汞，最高至0.2％(w/v)的山梨酸，以及約0.01％至0.2％(w/v)的對羥基苯甲酸甲酯或丙酯。
如上所指明的，式II包含前體藥物和β阻斷藥物兩者。在本發(fā)明中另一個實施方案中，本文中所述的β阻斷藥物可以被配制成用于向不是眼睛的身體其它部分給藥的制劑。用于本發(fā)明組合物給藥的其它制劑，其中不要求向眼睛的遞送，該制劑可以包括片劑、液體劑和噴劑；可靜脈內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射的溶液劑；用于向皮膚施用的組合物和裝置，例如貼片或軟膏；以及灌腸劑、栓劑或氣霧劑。
如所提及的，本發(fā)明的化合物可單獨使用或與其它試劑組合使用。包含化合物組合的藥物組合物可根據(jù)標準方法學(xué)配成制劑。這樣的組合可以包括，例如兩種或多種本發(fā)明化合物的組合，或者一種或多種本發(fā)明化合物與非β阻斷劑的組合，所述非β阻斷劑為例如碳酸酐酶抑制劑(例如多佐胺)，例如在用于治療青光眼的范圍內(nèi)的縮瞳劑，擬副交感神經(jīng)作用藥(例如毛果蕓香堿)、前列腺素(例如拉坦前列素)、擬交感神經(jīng)作用藥(例如腎上腺素)、β-腎上腺素阻斷劑、高滲劑、α2選擇性腎上腺素激動劑(例如溴莫尼定)或者大麻素。同樣，在與非眼睛治療相關(guān)的實施方案中，在組合物中本發(fā)明的化合物可以與其它適合的治療劑組合用于這種治療。
本發(fā)明的一個實施方案包括用本發(fā)明的化合物與前列腺素衍生物的組合治療眼內(nèi)高壓。優(yōu)選地，所述組合提供協(xié)同增效作用，更特別的，本發(fā)明化合物與至少一種前列腺素，例如比馬前列素(Bimatoprost)0.03％、拉坦前列素0.005％和曲伏前列腺素(Travoprost)0.004％眼用溶劑，以及它們的藥學(xué)可接受的類似物和衍生物組合。優(yōu)選的前列腺素為拉坦前列素。在典型的制劑中，前列腺素衍生物最終的組合物濃度為約0.001和約0.5(w/v％)之間，如本文中所述的眼睛選擇性β阻斷劑或相應(yīng)的前體藥物的最終組合物濃度為約0.1和約1.0(w/v％)之間。特定的抗青光眼的藥物制劑包含前列腺素衍生物和化合物7的組合(實施例1)。
本發(fā)明另一個實施方案的目的是用本發(fā)明的化合物和碳酸酐酶抑制劑的組合(優(yōu)選具有協(xié)同增效作用的組合)治療眼內(nèi)高壓。盡管β阻斷劑和碳酸酐酶抑制劑都被認為是通過減少眼房水的形成而降低IOP，但每種這類藥物都通過不同的機理起作用，因此這種組合可以提供協(xié)同增效作用。優(yōu)選的碳酸酐酶抑制劑為多佐胺。在特定的實施方案中，碳酸酐酶抑制劑衍生物的最終組合物濃度在約1.0和約5.0(w/v％)之間，并且本發(fā)明化合物，例如化合物7的最終組合物濃度在約0.1和約1.0(w/v％)之間。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的目的是用本發(fā)明化合物和大麻素化合物的組合治療眼內(nèi)高壓。大麻的主要活性成分，Δ9-四氫大麻醇，已知具有寬范圍的藥理作用，包括降低青光眼中的眼內(nèi)壓(Dewley，W.L.1986，Pharmac.Rev.38，151-178)。新型的大麻素(CB2)受體激動劑，它們的組合物，以及它們的制備方法都描述于美國專利5,605,906和5,532,237中。這些化合物由于通過它們自身或與β阻斷劑如噻嗎洛爾組合而激動大麻素受體，已經(jīng)顯示出可用于降低IOP和治療青光眼。最近大麻素(CB2)的周邊受體，其不在腦中表達，而在脾的邊緣地帶中的巨噬細胞中表達，已經(jīng)被分離和表征(Munro等人，1993，Nature，365，61-65)。因此選擇性CB2激動劑可具有抗炎、止痛、止吐、免疫抑制和使眼內(nèi)壓降低的性質(zhì)，這些性質(zhì)與大麻素相關(guān)，所述大麻素不具有與CB1受體相關(guān)的影響精神的作用。已經(jīng)顯示某些1，9-二羥基-八氫苯并-[c]喹啉(Johnson，美國專利4,260,764；和Johnson等人美國專利4,228,169)以及其9-氧代類似物(比利時專利854,655,1977)可用作CNS劑，特別是用作止痛劑和鎮(zhèn)靜劑，用作降壓劑、利尿劑和用作治療青光眼的試劑。相應(yīng)的9-氨基和9-羥亞氨基類似物也已經(jīng)顯示具有類似的性質(zhì)(Johnson，美國專利4,309,545)。所有這些或其它的大麻素或衍生物可在本實施方案中應(yīng)用。優(yōu)選地，所述大麻素衍生物的最終組合物濃度在約0.001和約1.0(w/v％)之間，而本發(fā)明化合物，例如化合物7的最終組合物濃度在0.1和約1.0(w/v％)之間。
另一個實施方案的目的是用本發(fā)明化合物和毛果蕓香堿的組合(優(yōu)選具有協(xié)同增效作用)治療眼內(nèi)高壓。優(yōu)選地，所述毛果蕓香堿的最終組合物濃度在約0.1和約1.0(w/v％)之間，而其中本發(fā)明化合物，例如化合物7的最終組合物濃度在0.1和約1.0(w/v％)之間。
而本發(fā)明的另一個實施方案的目的是用本發(fā)明化合物和可樂定衍生物的組合(優(yōu)選具有協(xié)同增效作用)治療眼內(nèi)高壓。具有α2-激動作用的化合物已知可以降低眼內(nèi)壓。例如，描述于York，Jr.的美國專利4,461,904和4,517,199，以及Cavero等人的美國專利4,515,800中的取代的2-(芳亞氨基)咪唑烷已知可降低眼內(nèi)壓。據(jù)信這些藥劑通過抑制眼房水流入而降低眼內(nèi)壓。可樂定型α2-激動劑，例如阿可樂定(例如對氨基可樂定)或溴莫尼定與β阻斷劑如噻嗎洛爾的組合控制眼內(nèi)壓的使用描述于DeSantis的美國專利5,502,052中。優(yōu)選地，所述可樂定衍生物的最終組合物濃度在約0.05和約1.0(w/v％)之間，而其中本發(fā)明化合物，例如化合物7的最終組合物濃度在0.1和約1.0(w/v％)之間。
本發(fā)明另一個實施方案的目的是用本發(fā)明化合物和腎上腺素或雙新戊酰腎上腺素(DPE)的組合(優(yōu)選具有協(xié)同增效作用)治療眼內(nèi)高壓。用于降低眼內(nèi)壓的制劑主要包含治療有效量的雙新戊酰腎上腺素和β阻斷劑的固定組合，其描述于Gramer的美國專利5,459,140中。應(yīng)用兩種或更多種不同類型的藥物以降低升高的眼內(nèi)壓已被普遍實踐，特別是對于表現(xiàn)出眼壓嚴重升高和/或?qū)κ寡蹓航档托?yīng)的單獨藥物產(chǎn)生耐藥性的患者。這種實踐包括用β阻斷劑和α激動劑的組合治療。關(guān)于這方面，可以參考關(guān)于這一點的其它背景的文章McGuinness等人，“Timolol and Dipivalyl Epinephrine Combination Therapy”，Aust.J.Ophthalmol.，第10卷，第179-182頁(1982)；和Weineb等人，“Effectof Adding Betaxolol to Dipivefrin Therapy”，Am.J.Ophthalmol.，第101卷，第196-198頁(1986)。在優(yōu)選的實施方案中，所述雙新戊酰腎上腺素的最終組合物濃度為約0.01和約0.25(w/v％)之間，而本發(fā)明化合物，例如化合物7的最終組合物濃度為0.1和約1.0(w/v％)之間。
給藥。包含本發(fā)明化合物的組合物可以以本領(lǐng)域中已知的幾種遞送方式中的一種或多種被遞送到患者的眼睛上。在優(yōu)選的實施方案中，將所述組合物以滴眼劑或洗眼劑中的形式局部遞送到眼睛上。在另一個實施方案中，所述組合物可以通過周期性地進行眼內(nèi)注射，或通過輸注沖洗液，例如BSS或BSS PLUS(Alcon USA，F(xiàn)ort Worth，TX)，或者通過使用在賦形劑例如BSS或BSS PLUS中預(yù)配制的β阻斷劑溶液，而被遞送到眼睛內(nèi)的各種位置。這個實施方案對于藥物遞送以預(yù)防在手術(shù)過程中或之后出現(xiàn)的IOP峰值特別有用。
或者，所述組合物可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它眼科劑型被施藥，例如預(yù)形成或原位形成凝膠或脂質(zhì)體，例如Herrero-Vanrell的美國專利5,718,922中所公開的。在另一個實施方案中，所述組合物可以通過隱形眼鏡(例如，Lidofilcon B，Bausch & Lomb CW79或DELTACON(Deltafilcon A))或其它暫時停留在眼睛表面上的物體被遞送到或穿過需要治療的眼睛角膜。在另一些實施方案中，可以用支持體例如膠原蛋白角膜防護層(例如，BIO-COR可溶解的角膜防護層，Summit Technology，Watertown，Mass.)。所述組合物也可通過灌輸?shù)窖劬χ卸o藥，或者通過滲透泵的套管(ALZET，Alza Corp.，Palo Alto，Calif.)或者通過植入包含所述組合物的定時釋放膠囊(OCCUSENT)或生物可降解的盤形物((OCULEX，OCUSERT)。這些給藥途徑的優(yōu)點是其可向眼睛持續(xù)供給組合物。
特別適合于將藥物組合物遞送到眼睛的內(nèi)部或后部的幾種其它類型的遞送體系是可獲得的。例如，Parel等人的美國專利6,154,671公開了用于通過離子導(dǎo)入(iontophoresis)將藥物轉(zhuǎn)移到眼球中的裝置。該裝置利用用于保留活性劑的貯庫，其包含至少一個活性表面電極，該電極面向眼睛組織放置于角膜周圍。所述貯庫還具有返回電極，該電極與患者的部分閉合的眼皮接觸。Wong等人的美國專利5,869,079公開了在生物可降解的持續(xù)釋放的眼睛植入物中的親水和疏水性實體的組合。另外，Guo等人的美國專利6,375,972、Chen等人的美國專利5,902,598、Wong等人的美國專利6,331,313、Ogura等人的美國專利5,707,643、Weiner等人的美國專利5,466,233和Avery等人的美國專利6,251,090中的每個描述了眼內(nèi)移植裝置和體系，其可用于遞送包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
如上所說明的，本發(fā)明的一些化合物將用于比眼科更廣的領(lǐng)域中。這些領(lǐng)域?qū)ㄉ衔奶岬降耐ǔ?yīng)用短效β阻斷劑的適應(yīng)癥，例如降低血壓，緩解心絞痛，治療充血性心力衰竭和心律不齊以及治療在外傷之后的或手術(shù)后的缺血，以及神經(jīng)保護的應(yīng)用。本發(fā)明組合物給藥的其它途徑，其中不包括向眼睛的遞送，其可包括口腔和鼻內(nèi)遞送；靜脈內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射；以及經(jīng)皮和經(jīng)粘膜遞送，如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解的。
對于有效地治療本文中所提及的青光眼或其它疾病或病癥，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用合理的劑量時間表和足夠用于被治療對象的給藥劑量。如果所述組合物配制到持續(xù)釋放的媒介物中或者通過植入物遞送，那么給藥頻率可以降低。對于向眼睛局部給藥，如果需要，可以優(yōu)選給藥每天一至四次。給藥劑量可以為每劑量一至兩滴。劑量時間表還可根據(jù)活性藥物濃度的不同變化，其可根據(jù)所用的具體的β阻斷劑并根據(jù)患者的需要而定。另外，包含本發(fā)明化合物的組合物可以與一種或多種其它治療劑以組合方案給藥，如上所述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當清楚的那樣。在這個實施方案中，應(yīng)當理解的是可以通過將兩種或多種不同的治療性化合物一起作為單一的藥物組合物給藥而進行組合治療，或者分別在不同的藥物組合物中和/或在不同的劑型或方案中而進行組合治療。
通過研究如下實施例，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將更加明白本發(fā)明更多的優(yōu)點和新的特點，所述實施例不試圖限制本發(fā)明。
實施例 所有化合物可以制備為游離堿或酸鹽的形式。除非另外明確說明，通常，實驗制備提供的是酸鹽形式。
標準的游離堿和酸鹽的制備方法 制備游離堿的典型方法將0.1g草酸鹽或鹽酸鹽懸浮于50mL乙酸乙酯中并用100mL飽和碳酸鉀振搖1分鐘。分離乙酸乙酯層并用50mL鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，干燥，過濾并在下步中使用。
制備草酸鹽的典型方法向游離堿(得自上面的實驗)的20mL乙酸乙酯溶液中滴加飽和的草酸的乙酸乙酯溶液直到pH為2，將鹽結(jié)晶。然后將結(jié)晶鹽過濾，用乙酸乙酯洗滌并在使用前干燥。
制備鹽酸鹽的典型方法向游離堿(得自上面的實驗)的20mL乙酸乙酯溶液中滴加1M氯化氫的無水乙醚溶液直到pH為2，將鹽結(jié)晶。如果沒有得到結(jié)晶，則或者加入無水乙醚或者加入異丙醚直到溶液混濁。然后將結(jié)晶鹽過濾，用乙酸乙酯洗滌并在使用前干燥。
制備其它酸鹽的典型方法利用那些在上文中所述的類似方法，這里所描述的其它酸可以與本發(fā)明的化合物接觸以提供本發(fā)明化合物的復(fù)合物、或酸鹽或藥學(xué)可接受的鹽。例如，將化合物7單獨用硫酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸或酒石酸處理以提供相應(yīng)的鹽。表A提供了采用上述方法制備的酸鹽的一些非限制性的例子。
表A 實施例1——化合物7的合成 步驟1合成4，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯甲酸2-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基氧基)-3-{1，1-二甲基-2-[(四氫呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-丙酯[中間體2]，為其鹽酸鹽的形式
中間體1 中間體2 中間體1的合成描述于Patil等人的美國專利4,897,417和4,966,914中，其全部公開內(nèi)容通過引用而并入本發(fā)明中。向4，5-雙-芐氧基-2-甲基苯甲酸3-{1，1-二甲基-2-[(四氫呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2-羥基-丙酯[中間體1](10g，14.7毫摩爾)的無水乙腈(130mL)懸浮液中，在氮氣氛下加入新蒸餾的1-甲基-環(huán)丙基羰基氯(7.15g，60毫摩爾)。將得到的澄清溶液回流16小時，然后蒸發(fā)給出油狀物。向該殘余物中加入正己烷(100mL)。將該混合物在55℃下攪拌30分鐘并將己烷層在溶液是熱的時候傾出。重復(fù)這個過程兩次。粘稠的殘余物用乙醚洗滌并在真空下干燥給出其鹽酸鹽形式的中間體2(11g)。NMR光譜和元素分析(碳、氫和氮)與指定的結(jié)構(gòu)一致。
步驟24，5-二羥基-2-甲基-苯甲酸3-{1，1-二甲基-2-[(四氫呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2-(1-甲基-環(huán)丙烷甲酰氧基)-丙酯[化合物7]
中間體2 化合物7 將在異丙醇(300mL)中的包含其鹽酸鹽形式的中間體2(步驟1，10g)和在碳上的10％鈀(1g)的混合物在Parr儀器中在80psi下氫化20小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土床過濾并蒸干。將殘余物溶解于乙醇中(50mL)，將乙醇層(pH＝7)用1M在乙醚中的氯化氫酸化至pH～2，并再次蒸干以給出白色泡沫狀物。將該泡沫狀物用乙酸乙酯處理并攪拌30分鐘。隨后將乙醚加入到該混合物中以給出化合物7為白色固體(6.8g)。NMR光譜和元素分析(碳、氫和氮)與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例2——化合物8的合成 步驟1合成4，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯甲酸2-(2，2-二甲基-環(huán)丙烷羰基氧基)-3-{1，1-二甲基-2-[(四氫呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-丙酯[中間體3]，為其鹽酸鹽的形式
向中間體1(3.66g，5.38毫摩爾)的無水乙腈(35mL)懸浮液中，在氮氣氛下加入新蒸餾的2，2-二甲基-環(huán)丙基甲酰氯(2.12g，16毫摩爾)。將得到的澄清溶液回流3天，然后蒸干。向該殘余物溶解于氯仿中(200mL)并用飽和碳酸鉀和鹽水洗滌。將氯仿層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)濃縮。將該混合物通過硅膠柱色譜純化給出以游離堿形式的中間體1為白色粉末，將其溶解于丙酮中并用1M在乙醚中的氯化氫酸化至pH為2。加入另外的乙醚直到溶液變混濁。得到的白色鹽通過傾出上層清液分離并在真空下干燥給出中間體3為白色泡沫狀物(900mg)。NMR光譜和元素分析(碳、氫和氮)與指定的結(jié)構(gòu)一致。
步驟24，5-二羥基-2-甲基-苯甲酸2-(2，2-二甲基-環(huán)丙烷羰基氧基)-3-{1，1-二甲基-2-[(四氫呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-丙酯[化合物8]的合成
中間體3 化合物8 將中間體3的游離堿如上文所述的轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的草酸鹽。將在異丙醇(30mL)中的包含以草酸鹽形式的中間體3(200mg)和在碳上的10％鈀(100mg)的混合物在Parr儀器中在60psi下氫化12小時。通過TLC(中間體3在溶于二氯甲烷的5％甲醇中包含1滴濃氨水的TLC，RF為0.5；化合物8在溶于二氯甲烷的10％甲醇中包含1滴濃氨水，RF為0.3)確定反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土床過濾，蒸干并與乙醚一起研磨直到半固體物質(zhì)形成。將乙醚層傾出并將半固體物質(zhì)經(jīng)過高真空以獲得化合物8為白色泡沫狀物(68mg)。NMR光譜和元素分析(碳、氫和氮)與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例3——化合物9的合成 步驟14，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯甲酸3-{1，1-二甲基-2-[(四氫呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙烷羰基氧基)-丙酯[中間體4]的合成
將新蒸餾的2-甲氧基甲基環(huán)丙基羰基氯(0.891g，6毫摩爾)在氮氣氛下加入到中間體1(1.02g，1.5毫摩爾)的無水四氯乙烷(35mL)的懸浮液中。將反應(yīng)化合物回流30分鐘并在真空下蒸干。將殘余物懸浮于甲苯中，真空下蒸干并且將得到的殘余物溶解于乙酸乙酯中并用飽和碳酸鉀和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)濃縮。將混合物通過硅膠柱色譜，用氯仿∶甲醇∶氨(1∶19∶0.1)純化，給出游離堿形式的中間體4，為白色粉末(1.58g)，將其溶解于乙酸乙酯中(5mL)并向其中加入乙醚(50mL)。將沉淀出來的膠狀物分離并在真空下干燥給出泡沫狀物(0.518g)。NMR光譜和元素分析(碳、氫和氮)與指定的結(jié)構(gòu)一致。
步驟24，5-二羥基-2-甲基-苯甲酸3-{1，1-二甲基-2-[(四氫呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙烷羰基氧基)-丙酯[化合物9]的合成(為其草酸鹽形式)
中間體4 化合物9 將在乙醇(50mL)中的包含草酸鹽形式的中間體4(518mg)和在碳上的10％鈀(100mg)的混合物在Parr儀器中在60psi下氫化12小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土床過濾，蒸干并與乙醚一起研磨直到固體物質(zhì)形成。將乙醚層傾出并將固體物質(zhì)經(jīng)過高真空以獲得化合物9，為白色泡沫狀物(354mg)。NMR光譜和元素分析(碳、氫和氮)與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例4——化合物12的合成 (S)-4，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯甲酸環(huán)氧乙烷基甲酯
在氮氣氛下，將氫化鈉(5.5g，60％懸浮于油中)加入到用冰冷卻的4，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯甲酸[化合物10，40g，0.11摩爾]的1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)溶液中并攪拌30分鐘。然后向其中加入硝基苯磺酸2-(S)-縮水甘油酯(化合物11，38.7g，0.15摩爾，Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，WI)并攪拌20小時。然后向反應(yīng)混合物中加入水(800mL)，將產(chǎn)物用乙酸乙酯提取(4×200mL)，用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸干以給出白色固體，然后將其從乙酸乙酯中重結(jié)晶以給出化合物12(41.2g，88.7％)。(TLC，Rf＝0.8，溶于二氯甲烷的1.6％甲醇)。NMR和IR與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例5——化合物14a和14b的合成 (S)-4，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯甲酸2-羥基-3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙酯，為草酸鹽或鹽酸鹽(分別為14a和14b)形式。

將在無水乙腈(經(jīng)4分子篩干燥)中的環(huán)氧化物12(24.66g，0.061摩爾)和氨基-醇13(13g，0.146摩爾)的混合物回流48小時并在減壓下蒸干。將得到的殘余物溶解于乙酸乙酯中(300mL)并用鹽水洗滌(4×100mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下蒸干。將殘余物重新溶解于乙酸乙酯中，用在乙酸乙酯中的草酸酸化并使其結(jié)晶。將固體過濾并在真空下干燥以給出20.1g(56.5％)的粗品14a。將該結(jié)晶固體14a(17.6g)轉(zhuǎn)化為其游離堿形式并在硅膠柱上用5％甲醇/二氯甲烷作為流動相進行色譜分離，給出的游離堿為油狀物，將其溶解于乙醚中并用HCl/乙醚酸化，蒸干并放置于高真空內(nèi)，給出的14b為白色泡沫狀物。NMR和IR與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例6——化合物15的合成 (S)-4，5-二羥基-2-甲基-苯甲酸2-羥基-3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙酯，為其鹽酸鹽的形式。

14b，以HCl鹽形式 15，以HCl鹽形式 將10％Pd/C(300 mg)加入到14b(3.0g，9.43毫摩爾)的異丙醇(100mL)溶液中并在Parr氫化振蕩機中在70psi下氫化6小時。然后將反應(yīng)混合物過濾，用HCl/乙醚酸化并在減壓下蒸發(fā)濃縮給出黃色膠狀物。通過從乙酸乙酯(20mL)和異丙醇(10mL)的混合物中重結(jié)晶該膠狀物得到化合物15(0.8g)。NMR和IR光譜以及元素分析(碳、氫和氮)與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例7——化合物16的合成 (S)-4，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯甲酸3-[2-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羥基-丙酯。

將在無水乙腈(100mL，經(jīng)4分子篩干燥)中的氨基-二醇14b(6.4g，0.012摩爾)和新戊酰氯(1.9g，0.016摩爾)的混合物回流16小時并蒸干。殘余物用己烷處理并傾出。將傾出己烷層后剩下的油狀物溶解于200mL乙酸乙酯中并用飽和碳酸鉀洗滌，用鹽水洗滌并干燥以給出為其游離堿形式的16，在硅膠柱上用溶于二氯甲烷的1％甲醇進行色譜分離。將油狀物用HCl/乙醚酸化給出3.2g泡沫狀物。在溶于二氯甲烷的5％甲醇中的TLC顯示單個的均勻的點(在Rf＝0.25處)。NMR和IR與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例8——化合物17的合成 (S)-4，5-二羥基-2-甲基-苯甲酸3-[2-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羥基-丙酯。

將在乙酸(100mL)中的16(1.0g，1.63毫摩爾)和10％Pd/C(100mg)的混合物在Parr氫化裝置中在80psi下氫化60分鐘，過濾并蒸干，然后與甲苯共蒸出。將殘余物溶解于異丙醇中，將不溶的物質(zhì)過濾掉并將溶液在減壓下濃縮。形成的膠狀物與己烷一起研磨并將己烷層傾出。與乙醚一起重復(fù)研磨過程，將傾出乙醚后得到的殘余物在高真空下干燥給出17為白色泡沫狀物(0.6g，85％)。
實施例9——化合物18的合成 (S)-四氫呋喃-3-羧酸2-[3-(4，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯羰基氧基)-2-羥基-丙氨基]-2-甲基-丙酯(18)。

將在無水乙腈(100mL，經(jīng)4分子篩干燥)中的氨基-二醇14b(5.26g，8.92毫摩爾)和3-四氫呋喃羰基氯(1.7g，12.86毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌16小時并蒸干。殘余物用乙醚處理并且沉淀出白色固體。將乙醚上清液傾出并且將固體從異丙醇(20mL)中重結(jié)晶給出18(270mg)，為白色結(jié)晶固體。NMR和IR光譜以及元素分析(碳、氫和氮)與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例10——化合物19的合成 (S)-四氫呋喃-3-羧酸2-[3-(4，5-二羥基-2-甲基-苯羰基氧基)-2-羥基-丙氨基]-2-甲基-丙酯。

18，以HCl鹽形式19，以HCl鹽形式 將在異丙醇(50mL)中的18(570mg，0.91毫摩爾)和10％Pd/C(100mg)的混合物在Parr氫化裝置中在80psi下氫化60分鐘，過濾，蒸干并用HCl/乙醚酸化。將殘余物與乙酸乙酯研磨給出膠狀物。將乙酸乙酯層傾出并將黃色的膠狀物經(jīng)歷高真空給出19，為黃色泡沫狀物(440mg)。
實施例11——化合物21的合成 (S)-4，5-雙-芐氧基-2-甲基-苯甲酸3-[2-叔丁氧基-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羥基-丙酯。

將在無水1-甲基-2-吡咯烷酮(經(jīng)4分子篩干燥)中的環(huán)氧化物12(2.47g，6.1毫摩爾)、氨基-醇20(1.62g，6.7毫摩爾)和三乙胺(1.36mL，13.4毫摩爾)的混合物80℃下在加熱48小時并在高真空下蒸干。將得到的固體懸浮于乙酸乙酯(300mL)中并用碳酸鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下蒸干。將殘余物重新溶解于乙酸乙酯中，用溶于乙酸乙酯中的草酸酸化并過濾以除去所有不溶的固體。將乙醚加入到濾液中以給出固體，將該固體從異丙醇中重結(jié)晶，過濾并在真空下干燥給出21(0.9g，1.4毫摩爾)。NMR和IR與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例12——化合物22的合成 (S)-4，5-二羥基-2-甲基-苯甲酸3-[2-叔丁氧基-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羥基-丙酯。

將在2-丙醇(50mL)中的21(820mg，1.25毫摩爾)和10％Pd/C(100mg)的混合物在Parr氫化裝置中在50psi下氫化16小時，過濾，蒸干并用HCl/乙醚酸化。將殘余物與20mL乙酸乙酯研磨給出膠狀物。將乙酸乙酯層傾出。這個過程重復(fù)5次。將得到的膠狀物經(jīng)過高真空給出22，為泡沫狀物(38mg)。在溶于二氯甲烷的5％甲醇中的TLC顯示單個均勻的點(在Rf＝0.5處)。NMR和IR與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實施例13——本發(fā)明所選擇化合物的結(jié)合效力 將人重組腎上腺素β-1分析物(放射性配體結(jié)合)根據(jù)由Feve，B.等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，5677，1994中所述的過程用[[125I]]氰吲哚洛爾作為放射性配體處理。所得結(jié)果以IC50(nM)表示。(表B) 表B
實施例14——眼睛刺激性評價 將三十只白化兔隨機分成5組，每只兔子在右眼的結(jié)膜囊中局部給藥，一小時中每隔十分鐘給藥(六劑)50μl的0.0％、0.3％、0.5％、1.0％和2％的測試化合物的0.9％鹽水溶液。檢查每只兔子受治療的眼睛的眼睛刺激狀況，包括腫脹，流出物質(zhì)，發(fā)紅，結(jié)膜、眼皮和虹膜的虹膜炎，以及角膜的混濁和相關(guān)疾病。將單獨的分數(shù)相加以確定輕微、中度或嚴重刺激的程度。在治療前、第一次和第六次灌輸后1小時，以及之后的1，2，3，4和7天用裂隙燈觀察眼睛。
結(jié)果化合物7(實施例1)與如下式的化合物，下文中指作“化合物6”相比，所述“化合物6”公開于Patil等人的美國專利4,897,417和4,966,914中。

當將化合物7局部施藥，在白化兔右眼的結(jié)膜囊中，每十分鐘給藥0.3％、0.5％、1.0％和2.0％，共六次，與用0.9％鹽水給藥的對照組相比，沒有觀察到眼睛刺激。然而化合物6在1％濃度下顯示出中等程度的刺激。
實施例15——角膜麻醉的測試 在白化兔(N＝5)右眼的結(jié)膜囊中單次灌輸后，用Cochet氏觸覺測量器(尼龍線0.12毫米直徑，10毫米長)測量50μl的單次灌輸0.3％、0.5％、1.0％和2.0％的化合物7的溶液對角膜麻醉的作用。角膜麻醉用角膜機械刺激強制誘導(dǎo)的眨眼反射的次數(shù)來評價。藥物溶液的作用與用無菌的0.9％NaCl處理的動物(對照組)和用0.4％奧布卡因(Novesine)比較。
結(jié)果與0.4％奧布卡因相比，化合物7沒有表現(xiàn)出角膜敏感性(局部麻醉作用)，而化合物6在1％下則表現(xiàn)出角膜敏感性完全喪失。
實施例16——穩(wěn)定性試驗 對0.25％的化合物6、7和8(實施例2)的溶液進行加速穩(wěn)定性試驗，在40℃下測試進行1、2、3、4、8和12周，并用HPLC分析監(jiān)測前體藥物的消失和母體化合物的出現(xiàn)。所述母體化合物(下文中指為化合物4)具有下式
將代表性的化合物溶解于pH 3.5的醋酸緩沖液中(0.018％醋酸鈉，0.135％醋酸，0.9％氯化鈉，在注射用水中)以獲得0.25％的溶液?；衔锏姆€(wěn)定性在40℃下進行測定1、2、3、4、8和12周。在每個時間點的母體化合物的濃度以及前體藥物化合物6、7和8的濃度由HPLC方法確定。
結(jié)果如圖1所示，與化合物6和8相比，化合物7在40℃，在pH為3.5下最穩(wěn)定。化合物7的傳統(tǒng)的滴眼劑具有預(yù)計的在室溫下為至少18個月的保質(zhì)期，和化合物8的制劑具有預(yù)計的7.9個月的保質(zhì)期，然而化合物6在室溫下只有2.6個月的預(yù)計的保質(zhì)期。
實施例17——眼睛的生物利用度 每個時間點用三只兔子。將50μl測試物質(zhì)用微量加液器以單次灌輸方式給藥到左眼和右眼的結(jié)膜囊中。用肌內(nèi)注射Imalgène1000(氯胺酮，32mg/kg)和Rompun(xylasine 7.5mg/kg)使兔子麻醉。然后將它們通過心臟抽血法desanguinated并隨后通過過量給藥戊巴比妥實行安樂死。在死亡后立刻對眼睛實行微解剖以獲得角膜(C)、眼房水(AH)和虹膜睫狀體(ICB)。所有的樣品在-80℃下儲存。只將眼房水(AH)樣品經(jīng)HPLC分析。
結(jié)果如圖2中可見，與化合物6相比，化合物7穿過角膜時被快速地吸收并以相對較高的量代謝成母體化合物4。應(yīng)當說明的是，一些前體藥物化合物7自身也存在于房水中，而化合物6的水平低于HPLC方法的檢測限度。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解可對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案進行很多改變和修飾，并且是在不背離本發(fā)明的主旨的情況下進行的這些改變和修飾。因此，意于將權(quán)利要求覆蓋所有的等價變化使其落入本發(fā)明的真實主旨和范圍中。
權(quán)利要求
1.由式I表示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或藥學(xué)可接受的鹽
其中
R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基；
R3為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
R4為H或W，條件是R1、R2和R4中至少一個為W；
Ra為烷基、芳基或雜環(huán)基；
R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基或由至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基；
W為
并且
每個R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基或直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或W。
3.由式Ia表示的權(quán)利要求1的化合物
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為W。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2各自為H。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3為C1-C10烷基，R5為四氫呋喃-3-基，和W為
或
7.權(quán)利要求6的化合物，其中W為
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2各自為芳烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R4為
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R6取代基中至少一個不為H。
11.權(quán)利要求1化合物，其中每個R6獨立地為H、C1-C5烷基或低級烷氧基烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中每個R6獨立地為H、甲基或CH2OCH3。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中每個W獨立地為
或
14.權(quán)利要求5的化合物，其中每個W獨立地為
或
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H或C1-C5烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為甲基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為呋喃基、二氫呋喃基或四氫呋喃基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R5為四氫呋喃-3-基。
19.權(quán)利要求3的化合物，其中R5為四氫呋喃-3-基。
20.由式II表示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或藥學(xué)可接受的鹽
其中
R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基；
R3為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
Ra為烷基、芳基或雜環(huán)基；
R4為H或W；
Z為-O-或-O(C＝O)-；
R5為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基或由至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基；
W為
或
每個R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基或直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基；和
R7為直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；
條件是
當Z為-O(C＝O)-時，則R5不為H。
21.由式II表示的權(quán)利要求20的化合物，其中R4為H。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或W。
23.權(quán)利要求20的化合物，其中R1、R2和R4各自為H。
24.由式II(a)表示的權(quán)利要求20的化合物
25.權(quán)利要求20的化合物，其中R4為W。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R1和R2各自為H。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R3為C1-C10烷基，R5為四氫呋喃-3-基，并且W為
或
28.權(quán)利要求27的化合物，其中W為
29.權(quán)利要求25的化合物，其中R1和R2各自為芳烷基。
30.權(quán)利要求25的化合物，其中R4為
31.權(quán)利要求20的化合物，其中R6取代基中至少一個不為H。
32.權(quán)利要求20的化合物，其中每個R6獨立地為H、C1-C5烷基或低級烷氧基烷基。
33.權(quán)利要求20的化合物，其中每個R6獨立地為H、甲基或CH2OCH3。
34.權(quán)利要求20的化合物，其中每個W獨立地為
或
35.權(quán)利要求26的化合物，其中每個W獨立地為
或
36.權(quán)利要求20的化合物，其中R3為H或C1-C5烷基。
37.權(quán)利要求20的化合物，其中R3為甲基。
38.權(quán)利要求20的化合物，其中R5為呋喃基、二氫呋喃基或四氫呋喃基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R5為四氫呋喃-3-基。
40.權(quán)利要求20的化合物，其中W為
或
41.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為3-烷基四氫呋喃-3-基。
42.權(quán)利要求20的化合物，其中R5為3-烷基四氫呋喃-3-基。
43.由下式表示的權(quán)利要求1的化合物
44.由下式表示的權(quán)利要求43的化合物
45.由下式表示的權(quán)利要求43的化合物的藥學(xué)可接受的鹽
[A]·HX；
其中A為權(quán)利要求43的化合物，并且HX為選自鹽酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸和酒石酸的酸。
46.制備下式IIIa的化合物的方法
其中
R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基；
R3為氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
R4為H或W，條件是R1、R2和R4中至少一個為W；
Ra為烷基、芳基或雜環(huán)基；和
Z為-O-、-O(C＝O)-或-NH(C＝O)-；
R5為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫唑基、二氫唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基或由至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基；
W為
每個R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基或直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基；和
R7為烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；
條件是
當Z為-O(C＝O)-時，則R5不為H；和
當Z為-NH(C＝O)-時，則R5不是H，并且W為
所述方法包括將式IIIb的化合物在可有效地生成式IIIa化合物的時間和條件下，與至少一種式W-L的化合物相接觸，其中每個L獨立地為離去基團
其中，R1、R2和R4中至少一個為H。
47.用于治療與患者眼睛相關(guān)的青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病的藥物組合物，所述藥物組合物包含眼科可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或藥學(xué)可接受的鹽。
48.權(quán)利要求47的藥物組合物，其中所述的青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病歸類為開角型青光眼。
49.權(quán)利要求47的藥物組合物，其被配制成滴眼劑、洗眼劑或眼用膏劑。
50.權(quán)利要求47的藥物組合物，其被配制用于從放置于眼睛表面上的聚合物盤形物或薄片中給藥。
51.治療與患者眼睛相關(guān)的青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病的治療方法，其中所述的方法包括將包含眼科可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或藥學(xué)可接受的鹽的組合物以治療足夠的量給藥到患者的眼睛，以改善、延緩或預(yù)防青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病的發(fā)展或減輕青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病的癥狀。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述的青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病歸類為開角型青光眼。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述的組合物以滴眼劑、洗眼劑或眼用膏劑形式給藥。
54.權(quán)利要求51的方法，其中所述的組合物從放置于眼睛表面上的聚合物盤形物或薄片中給藥。
55.用于治療與患者眼睛相關(guān)的青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病的藥物組合物，所述藥物組合物包含眼科可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求20的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或藥學(xué)可接受的鹽。
56。權(quán)利要求55的藥物組合物，其中所述的青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病歸類為開角型青光眼。
57.權(quán)利要求55的藥物組合物，其被配制成滴眼劑、洗眼劑或眼用膏劑。
58.權(quán)利要求55的藥物組合物，其被配制用于從放置于眼睛表面上的聚合物盤形物或薄片中給藥。
59.用于治療與患者眼睛相關(guān)的青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病的方法，其中所述的方法包括將包含眼科可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求20的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、酸鹽的水合物或藥學(xué)可接受的鹽的組合物以治療足夠的量給藥到患者的眼睛，以改善、延緩或預(yù)防青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病的發(fā)展或減輕青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病的癥狀。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述的青光眼、眼內(nèi)高壓或視神經(jīng)病歸類為開角型青光眼。
61.權(quán)利要求59的方法，其中所述的組合物以滴眼劑、洗眼劑或眼用膏劑形式給藥。
62.權(quán)利要求59的方法，其中所述的組合物從放置于眼睛表面上的聚合物盤形物或薄片中給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有下式的化合物其中R1和R2各自獨立地為H、W或苯氧基的保護基；R4為H或W，條件是R1、R2和R4中至少一個為W；R3為氫、直鏈或支鏈的C1－C10烷基、環(huán)烷基、氨基、C1－C10烷氧基、－NHC(＝O)Ra或－C(＝O)N(H)Ra；Ra為烷基、芳基或雜環(huán)基；Z為－O－、－O(C＝O)－或－NH(C＝O)－，其中當Z為－O－時，R5為H、直鏈或支鏈的C1－C10烷基、環(huán)烷基、用至少一個直鏈或支鏈的C1－C10烷基取代的環(huán)烷基、C1－C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2－二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫∴唑基、二氫∴唑基、苯基或用C1－C10烷基、C1－C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基；并且W為其中每個R6獨立地為H，直鏈或支鏈的C1-C10烷基，或直鏈或支鏈的C1-C10的烷氧基烷基；并且R7為烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；并且其中當Z為-O(C＝O)-時，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、用至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫∴唑基、二氫∴唑基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基；并且W為其中每個R6獨立地為H，直鏈或支鏈的C1-C10烷基，或直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基；并且R7為烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；并且其中當Z為-NH(C＝O)-時，R5為直鏈或支鏈的C1-C10烷基、環(huán)烷基、用至少一個直鏈或支鏈的C1-C10烷基取代的環(huán)烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、芐基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊基、2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基、吡咯基、吡咯烷基、四氫∴唑基、二氫∴唑基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或鹵素取代的苯基；并且W為其中每個R6獨立地為H、直鏈或支鏈的C1-C10烷基，或直鏈或支鏈的C1-C10烷氧基烷基。另外本發(fā)明還公開了制備所述化合物的方法、包含該化合物的藥物組合物以及通過將所述藥物組合物給藥而治療患者的方法。
文檔編號A61K31/24GK1964711SQ200580016890
公開日2007年5月16日 申請日期2005年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月25日
發(fā)明者威廉·L·馬蒂爾, 甘希亞姆·帕蒂爾 申請人:奧特拉藥物公司