專利名稱：治療阿爾茨海默氏病的治療組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默氏病的組合物。本發(fā)明還涉及應(yīng)用這些組合物治療患有阿爾茨海默氏病的對象(包括人)的方法。
背景技術(shù)：
Alois Alzheimer在1906年首先描述了進(jìn)行性癡呆患者腦中我們現(xiàn)在稱為阿爾茨海默氏病(AD)的獨(dú)特的神經(jīng)病理學(xué)特征(AlzheimerA.Ueber eine eigenartige erkrankung der hirnrinde.Z GesamteNeurol Psychiat.18177；1907)。據(jù)估計(jì)，65歲以上的個(gè)體中超過5％受到癡呆的困擾(Hofman A，Rocca WA，Brayne C，Breteler MM，Clarke M，Cooper B，et al.The prevalence of dementia in EuropeA collaborative study of 1980-1990 findings.EURODEM PrevalenceResearch Group.Int J Epidemiol，20(3)736-748；1991)。60-70％的癡呆歸因于阿爾茨海默氏病(“AD”)。根據(jù)阿爾茨海默氏病協(xié)會統(tǒng)計(jì)，65歲以上的人中十個(gè)有一個(gè)患有AD，而85歲以上人中幾乎一半患有AD。目前，4百萬以上的美國人患有此病。據(jù)估計(jì)這個(gè)數(shù)目在2050年將會增加到1千4百萬(Brookmeyer R和Gray S.Methods forprojecting the incidence and prevalence of chronicd iseases inaging populationsApplication to Alzheimer′s disease.Stat Med，19(11-12)1481-1493；2000)。
阿爾茨海默氏病是一種慢性神經(jīng)變性疾病，它表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶方面的認(rèn)知減退。伴隨腦中彌漫性結(jié)構(gòu)異常。增長的證據(jù)提示β淀粉樣蛋白(Aβ)在這種多因素變性過程中起重要作用(De Strooper B和Annaert W.Proteolytic processing and cell biological functionsof the amyloid precursor protein.J Cell Sci，1131857-1870；2000)。但是，在Emmerling及其同事的綜述(Emmerling MR，SpiegelK，Hall ED，Le Vine H，Walker LC，Schwarz RD和Gracon S.Emergingstrategies for the treatment of Alzheimer′s disease at theMillennium.Emerging Drugs，435-86；1999)中，他們將AD描述為“不再被認(rèn)為僅僅是一種神經(jīng)遞質(zhì)不足或者淀粉樣蛋白沉積的疾病，而是共同造成這種癡呆的事件(淀粉樣變性、神經(jīng)原纖維病變、炎癥、氧化應(yīng)激和腦血管功能不全)的綜合”。
已知乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于治療AD。已知乙酰膽堿酯酶抑制劑的實(shí)例包括多奈哌齊(Aricept)、他克林(Cognex)、利凡斯的明(Exelon)和加蘭他敏(Reminyl)。以下美國專利中公開了Aricept4,895,841、5,985,864、6,140,321、6,245,911和6,372,760，它們?nèi)吭诖艘米鳛閰⒖?。美國專?,948,807和5,602,176公開了Exelon，它們?nèi)吭诖艘米鳛閰⒖肌Ｃ绹鴮＠?,631,286和4,816,456(它們?nèi)吭诖艘米鳛閰⒖?公開了Cognex。美國專利4,663,318和6,099,863公開了Remynil，它們?nèi)吭诖艘米鳛閰⒖肌?br> 膽固醇可能在AD的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用。外周和腦中各種脂質(zhì)顆粒的合成和分泌存在差別。重要的是，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以了解外周和腦中脂質(zhì)顆粒的運(yùn)輸和代謝在AD中的潛在關(guān)鍵作用(Beisiegel U和Spector AA.Lipids and lipoproteins in the brain.Current Opinion in Lipidology，12243-244；2001)。
如通過體外研究和動(dòng)物模型研究所示，膽固醇調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的加工和相關(guān)的Aβ產(chǎn)生(Emmerling MR，Spiegel K，HallED，LeVine H，Walker LC，Schwarz RD和Gracon S.Emergingstrategies for the treatment of Alzheimer′s disease at theMillennium.Emerging Drugs，435-86；1999)。在培養(yǎng)物或動(dòng)物飲食中過量的膽固醇導(dǎo)致淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)加工和Aβ產(chǎn)生的增加。除去培養(yǎng)物或動(dòng)物飲食中的膽固醇引起APP加工和Aβ產(chǎn)生的減少(Bergmann C，Runz H，Jakala P和Hartmann T.Diversificationof gamma secretase versus beta-secretase inhibition bycholesterol depletion.Neurobiol Aging，21S278；2000)。他汀類藥物通過阻斷此途徑中的關(guān)鍵步驟，即HMG-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸酯，而抑制從頭合成。通過稱為他汀類藥物的HMG-CoA-還原酶抑制劑降低膽固醇對APP加工和Aβ產(chǎn)生具有類似的作用(Austen BM，F(xiàn)rearsER和Davies H.Cholesterol upregulatres production of Abeta1-40 and 1-42 in transfected cells.Neurobiol Aging，21S254；2000)。
用例如洛伐他汀治療的正常人受試者中，血清Aβ濃度以劑量依賴性方式下降(Friedhoff LT，Cullen EI，Geoghagen NS，Buxbaum JD.Treatment with controlled-release lovastatin decreases serumconcentrations of human beta-amyloid(Aβ)peptide.Int JNeuropsychopharmacol.，4(2)127-30；June 2001)。這些數(shù)據(jù)提示血清膽固醇下降與APP和β淀粉樣蛋白減少相關(guān)。這種減少可改變疾病進(jìn)展，并改善認(rèn)知和行為功能。
已經(jīng)表明在AD發(fā)生中血清ApoE可能不是通過膽固醇起作用，而是更直接地作用于Aβ聚集(Golde TE和Eckman CB.Cholesterolmodulation as an emerging strategy for the treatment ofAlzheimer′s disease.Drug Discovery Today，6(2)1049-1055；2001)。增長的年齡、女性和家族史是AD明確的危險(xiǎn)因素。其他危險(xiǎn)因素包括吸煙、體重、血壓和脂質(zhì)值。但是，隨著疾病進(jìn)展，這些危險(xiǎn)因素的相對重要性可以發(fā)生變化(Corti MC，Guralnik JM，SaliveME，Harris T，F(xiàn)errucci L，Glynn RJ，Havlik RJ.Clarifying thedirect relation between total cholesterol levels and death fromcoronary heart disease in older persons.Ann Intern Med，126753-760；1997)。通常，AD診斷伴有幾十年前血清膽固醇升高(Kivipelto M，Helkala EL，Heanninen T等人，Midlife vascularrisk factors and late-life mild cognitive impairment-Apopulation-based study.Neurology，3221447-1451；2001)。Sparks及其同事的早期工作(Sparks，DL，Hunsaker JC等人，Cortical senile plaques in coronary artery disease，aging andAlzheimer′s disease.Neurobiology of Aging，11(6)601-607；1990)證明了非癡呆CAD患者中的AD樣神經(jīng)病理學(xué)損害。流行病學(xué)研究表明高脂飲食與AD危險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)(Desmond DW，Tatemichi TK，Paik M，Stern Y.Risk factors for cerebrovascular disease ascorrelates of cognitive function in a stroke-free cohort.ArchNeurol，50162-166；1993)。已經(jīng)表明所謂心臟保護(hù)性的飲食可降低發(fā)生AD的危險(xiǎn)(Forette F，Seux ML，Staessen JA等人，Preventionof dementia in randomized double-blind placebo-controlledSystolic Hypertension in Europe(Syst-Eur)trial.Lancet，3521347-1351；1998)。
最近的回顧性研究指向在應(yīng)用降膽固醇藥物(即他汀類)及降低膽固醇與發(fā)生AD的危險(xiǎn)之間的陽性關(guān)系(Jick H，Zornberg GL，JickSS，Seshadri S和Drachman DA.Statins and the risk of dementia.The Lancet，3561627-1631；2000)。
阿托伐他汀是他汀類調(diào)血脂藥的一員，此藥物用于高膽固醇血癥的治療。美國專利No.4,681,893(全部在此引用作為參考)和美國專利No.5,273,995(全部在此引用作為參考)公開了阿托伐他汀(Lipitor)。其他他汀類藥物包括洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和羅蘇伐他汀。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種藥用組合物，它包含一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明還提供一種治療患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物的方法，它包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供一種預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，所述第二種化合物為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供一種治療已被診斷為患有阿爾茨海默氏病或具有阿爾茨海默氏病危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的方法，此哺乳動(dòng)物將會從下面(a)和(b)的聯(lián)合給藥療法中獲益，因此處方建議給予(a)和(b)，該方法包括給如此診斷和處方的所述哺乳動(dòng)物施用一定量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及一定量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽，其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)于單一藥用組合物中一起給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，此哺乳動(dòng)物已由從業(yè)醫(yī)生針對阿爾茨海默氏病進(jìn)行了檢查，并被診斷為需要聯(lián)合施用下面指明為(a)和(b)的活性組分治療此阿爾茨海默氏病，其包括治療有效量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)于單一藥用組合物中一起給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種在哺乳動(dòng)物中達(dá)到治療效果的藥盒，此藥盒包括在第一種單位劑型中的治療有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；在第二種單位劑型中的治療有效量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；以及容器裝置，用于容納所述第一種和第二種劑型。
還提供第一種藥用組合物，它與第二種藥用組合物一起使用，在患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物中達(dá)到阿爾茨海默氏病減輕作用，這種阿爾茨海默氏病減輕作用大于所述第一種藥用組合物和第二種藥用組合物分別單獨(dú)應(yīng)用所達(dá)到作用的總和，其中所述第一種藥用組合物含有一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑，而其中所述第二種藥用組合物含有一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種藥用組合物，它包含一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；一定量的他汀類藥物或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種治療患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為他汀類藥物或其藥物可接受的鹽。
還提供一種預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，它包括給予該哺乳動(dòng)物治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為他汀類藥物或其藥物可接受的鹽。
還提供一種治療已診斷為患有阿爾茨海默氏病或具有阿爾茨海默氏病危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的方法，此哺乳動(dòng)物將會從下面(a)和(b)的聯(lián)合給藥治療中獲益，因此處方建議給予(a)和(b)，該方法包括給如此診斷和處方的所述哺乳動(dòng)物施用一定量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及一定量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為他汀類藥物或其藥物可接受的鹽，其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)于單一藥用組合物中一起給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，此哺乳動(dòng)物已由從業(yè)醫(yī)生針對阿爾茨海默氏病進(jìn)行了檢查，并被診斷為需要通過聯(lián)合施用下面指明為(a)和(b)的活性組分治療此阿爾茨海默氏病，其包括治療有效量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為他汀類藥物或其藥物可接受的鹽；其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)于單一藥用組合物中一起給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種在哺乳動(dòng)物中達(dá)到治療效果的藥盒，此藥盒包括在第一種單位劑型中的治療有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；在第二種單位劑型中的治療有效量的他汀類藥物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；以及容器裝置，用于容納所述第一種和第二種劑型。
還提供第一種藥用組合物，它與第二種藥用組合物一起使用，在患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物中達(dá)到阿爾茨海默氏病減輕作用，這種阿爾茨海默氏病減輕作用大于所述第一種藥用組合物和第二種藥用組合物分別單獨(dú)應(yīng)用所達(dá)到作用的總和，其中所述第一種藥用組合物含有一定量的他汀類藥物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑，而其中所述第二種藥用組合物含有一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明還提供一種藥用組合物，它包含一定量的多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種治療患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供一種預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，它包括給予該哺乳動(dòng)物治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供一種治療已診斷為患有阿爾茨海默氏病或具有阿爾茨海默氏病危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的方法，此哺乳動(dòng)物將會從下面(a)和(b)的聯(lián)合給藥治療中獲益，因此處方建議給予(a)和(b)，該方法包括給如此診斷和處方的所述哺乳動(dòng)物施用一定量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；以及一定量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽，其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)于單一藥用組合物中一起給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供了一種治療哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，此哺乳動(dòng)物已由從業(yè)醫(yī)生針對阿爾茨海默氏病進(jìn)行了檢查，并被診斷為需要通過聯(lián)合施用下面指明為(a)和(b)的活性組分治療此阿爾茨海默氏病，其包括治療有效量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)于單一藥用組合物中一起給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種在哺乳動(dòng)物中達(dá)到治療效果的藥盒，此藥盒包括在第一種單位劑型中的治療有效量的多奈哌齊或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；在第二種單位劑型中的治療有效量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；以及容器裝置，用于容納所述第一種和第二種劑型。
還提供第一種藥用組合物，它與第二種藥用組合物一起使用，在患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物中達(dá)到阿爾茨海默氏病減輕作用，這種阿爾茨海默氏病減輕作用大于所述第一種藥用組合物和第二種藥用組合物分別單獨(dú)應(yīng)用所達(dá)到作用的總和，其中所述第一種藥用組合物含有一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑，而其中所述第二種藥用組合物含有一定量的多奈哌齊或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明提供一種藥用組合物，它包含一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供上述組合物，它包含阿托伐他汀的半鈣鹽。
還提供上述組合物，它包含約0.2mg-約20mg乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽，以及約5mg-約80mg阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供此藥用組合物，它包含選自下列的固定組合5mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；10mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；20mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；40mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；80mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；5mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；10mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；20mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；40mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；80mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
還提供一種治療患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供一種預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供一種治療已診斷為患有阿爾茨海默氏病或具有阿爾茨海默氏病危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的方法，此哺乳動(dòng)物將會從下面(a)和(b)的聯(lián)合給藥治療中獲益，因此處方建議給予(a)和(b)，該方法包括給如此診斷和處方的所述哺乳動(dòng)物施用一定量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及一定量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽，其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)于單一藥用組合物中一起給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，此哺乳動(dòng)物已由從業(yè)醫(yī)生針對阿爾茨海默氏病進(jìn)行了檢查，并被診斷為需要通過聯(lián)合施用下面指明為(a)和(b)的活性組分治療此阿爾茨海默氏病，其包括治療有效量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)于單一藥用組合物中一起給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種在哺乳動(dòng)物中達(dá)到治療效果的藥盒，此藥盒包括在第一種單位劑型中的治療有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；在第二種單位劑型中的治療有效量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；以及容器裝置，用于容納所述第一種和第二種劑型。
還提供第一種藥用組合物，它與第二種藥用組合物一起使用，在患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物中達(dá)到阿爾茨海默氏病減輕作用，這種阿爾茨海默氏病減輕作用大于所述第一種藥用組合物和第二種藥用組合物分別單獨(dú)應(yīng)用所達(dá)到作用的總和，其中所述第一種藥用組合物含有一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑，而其中所述第二種藥用組合物含有一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種穩(wěn)定哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病癥狀的方法，此哺乳動(dòng)物需要穩(wěn)定，該方法包括給此哺乳動(dòng)物施用穩(wěn)定量的上述藥用組合物。
還提供此方法，其中通過阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)評估該穩(wěn)定作用。還提供此方法，其中通過阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)評估該穩(wěn)定作用。
另外，本發(fā)明還提供一種藥用組合物，它包含一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；一定量的他汀類藥物或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供上述藥用組合物，它包含約0.2mg-約20mg乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽，以及約5mg-約80mg他汀類藥物或其藥物可接受的鹽。
還提供上述藥用組合物，它包含選自下列的固定組合5mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；10mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；20mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；40mg活性的阿托伐他汀和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；80mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；5mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；10mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；20mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；40mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；80mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
還提供一種治療患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為他汀類藥物或其藥物可接受的鹽。
還提供一種預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為他汀類藥物或其藥物可接受的鹽。
還提供一種治療已診斷為患有阿爾茨海默氏病或具有阿爾茨海默氏病危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的方法，此哺乳動(dòng)物將會從下面(a)和(b)的聯(lián)合給藥治療中獲益，因此處方建議給予(a)和(b)，該方法包括給如此診斷和處方的所述哺乳動(dòng)物施用一定量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及一定量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為他汀類藥物或其藥物可接受的鹽，其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)一起于單一藥用組合物中給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，此哺乳動(dòng)物已由從業(yè)醫(yī)生針對阿爾茨海默氏病進(jìn)行了檢查，并被診斷為需要通過聯(lián)合施用下面指明為(a)和(b)的活性組分治療此阿爾茨海默氏病，其包括治療有效量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為他汀類藥物或其藥物可接受的鹽；其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)一起于單一藥用組合物中給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種在哺乳動(dòng)物中達(dá)到治療效果的藥盒，此藥盒包括在第一種單位劑型中的治療有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；在第二種單位劑型中的治療有效量的他汀類藥物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；以及容器裝置，用于容納所述第一種和第二種劑型。
還提供第一種藥用組合物，它與第二種藥用組合物一起使用，在患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物中達(dá)到阿爾茨海默氏病減輕作用，這種阿爾茨海默氏病減輕作用大于所述第一種藥用組合物和第二種藥用組合物分別單獨(dú)應(yīng)用所達(dá)到作用的總和，其中所述第一種藥用組合物含有一定量的他汀類藥物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑，而其中所述第二種藥用組合物含有一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種穩(wěn)定哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病癥狀的方法，此哺乳動(dòng)物需要穩(wěn)定，該方法包括給此哺乳動(dòng)物施用穩(wěn)定量的上述藥用組合物。
還提供上述方法，其中通過阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)評估該穩(wěn)定作用。還提供此方法，其中通過阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)評估該穩(wěn)定作用。
本發(fā)明還提供一種藥用組合物，它包含一定量的多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供上述藥用組合物，它包含阿托伐他汀的半鈣鹽。還提供此組合物，它包含鹽酸多奈哌齊。
還提供上述藥用組合物，它包含約0.2mg-約20mg多奈哌齊或其藥物可接受的鹽，以及約5mg-約80mg阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供上述藥用組合物，它包含選自下列的固定組合5mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的多奈哌齊；10mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的多奈哌齊；20mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的多奈哌齊；40mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的多奈哌齊；80mg活性的阿托伐他汀鈣和10mg活性的多奈哌齊；5mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的多奈哌齊；10mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的多奈哌齊；20mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的多奈哌齊；40mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的多奈哌齊；80mg活性的阿托伐他汀鈣和5mg活性的多奈哌齊。
還提供一種治療患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供一種預(yù)防哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的第一種化合物，此第一種化合物為多奈哌齊或其藥物可接受的鹽，以及治療有效量的第二種化合物，此第二種化合物為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
還提供上述方法，包括阿托伐他汀的半鈣鹽。還提供此方法，包括鹽酸多奈哌齊。
還提供一種治療已診斷為患有阿爾茨海默氏病或具有阿爾茨海默氏病危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的方法，此哺乳動(dòng)物將會從下面(a)和(b)的聯(lián)合給藥治療中獲益，因此處方建議給予(a)和(b)，該方法包括給如此診斷和處方的所述哺乳動(dòng)物施用一定量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；以及一定量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽，其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)一起于單一藥用組合物中給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供上述方法，其中活性組分(b)為阿托伐他汀的半鈣鹽。還提供所述方法，其中活性組分(a)為鹽酸多奈哌齊。
還提供了一種治療哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的方法，此哺乳動(dòng)物已由從業(yè)醫(yī)生針對阿爾茨海默氏病進(jìn)行了檢查，并被診斷為需要通過聯(lián)合施用下面指明為(a)和(b)的活性組分治療此阿爾茨海默氏病，其包括治療有效量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；以及治療有效量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)一起于單一藥用組合物中給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供上述方法，其中活性組分(b)為阿托伐他汀的半鈣鹽。還提供所述方法，其中活性組分(a)為鹽酸多奈哌齊。
還提供一種在哺乳動(dòng)物中達(dá)到治療效果的藥盒，此藥盒包括在第一種單位劑型中的治療有效量的多奈哌齊或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；在第二種單位劑型中的治療有效量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑；以及容器裝置，用于容納所述第一種和第二種劑型。
還提供第一種藥用組合物，它與第二種藥用組合物一起使用，在患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物中達(dá)到阿爾茨海默氏病減輕作用，這種阿爾茨海默氏病減輕作用大于所述第一種藥用組合物和第二種藥用組合物分別單獨(dú)應(yīng)用所達(dá)到作用的總和，其中所述第一種藥用組合物含有一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑，而其中所述第二種藥用組合物含有一定量的多奈哌齊或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
還提供一種穩(wěn)定哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病癥狀的方法，此哺乳動(dòng)物需要穩(wěn)定，該方法包括給此哺乳動(dòng)物施用穩(wěn)定量的上述藥用組合物。
還提供上述方法，其中通過阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)評估該穩(wěn)定作用。還提供上述方法，其中通過阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)評估該穩(wěn)定作用。
本發(fā)0明的一種實(shí)施方式為一種穩(wěn)定哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病癥狀的改良方法，此哺乳動(dòng)物需要穩(wěn)定，該方法包括應(yīng)用阿托伐他汀加乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊，它優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用多奈哌齊治療，如通過認(rèn)知和綜合功能進(jìn)行衡量，特別是分別通過阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)和阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)進(jìn)行評估。在此使用的“穩(wěn)定”指隨時(shí)間在上述衡量(ADAS-Cog和ADCS-CGIC)中無進(jìn)一步減退。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式為組合的他汀類藥物(例如阿托伐他汀)加乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊)的藥用制劑，它具有AD疾病減輕作用。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式為他汀類藥物(例如阿托伐他汀)加乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊)組合的藥用制劑，它可顯著減緩阿爾茨海默氏病的進(jìn)展，并減輕其惡化。
在此所用的“聯(lián)合治療”指在單一藥用組合物中一起施用他汀類藥物(例如阿托伐他汀)和乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊)，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
在此所用的“阿爾茨海默氏病減輕作用”或“穩(wěn)定作用”指患有AD的哺乳動(dòng)物的AD癥狀無進(jìn)一步的減退。在此所用的“阿爾茨海默氏病穩(wěn)定量”指在此哺乳動(dòng)物中獲得這種AD癥狀穩(wěn)定作用所需的劑量。
對AD以及AD治療方案的疾病減輕作用的其他臨床衡量包括如下行為，如通過神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)衡量；一般認(rèn)知狀態(tài)，如通過簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)衡量；總體癡呆嚴(yán)重性，如通過臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)衡量；日常功能，如通過阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)評估。
另外，通過MRI和MRS測量腦體積和代謝可提供對AD治療方案的疾病減輕作用的指示。MRI測量包括全腦、腦室和海馬體積。MRS測量包括N-乙酰門冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)。通過這些測量中治療組之間的差異表明疾病減輕的跡象。
另外，測定AD外周生物學(xué)標(biāo)志物，尤其是β-淀粉樣蛋白肽(Aβ1-40、Aβ1-42)、腦甾醇(24S-羥基膽甾醇)和S 100b的血漿水平，可提供AD治療方案的疾病減輕作用的指示。通過這些測定中治療組之間的差異表明疾病減輕的跡象。
在此應(yīng)用的術(shù)語“患者”指所有哺乳動(dòng)物，包括人?；颊叩膶?shí)例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔。
“治療有效量”為本發(fā)明化合物應(yīng)用于患者時(shí)可改善其AD癥狀的量。
術(shù)語“藥物可接受的鹽”指本發(fā)明化合物相對無毒的無機(jī)和有機(jī)酸或堿加成鹽。在化合物最后的分離和純化階段可在原位制備這些鹽，或者通過單獨(dú)將游離形式的純化化合物與適宜的有機(jī)或無機(jī)酸或堿進(jìn)行反應(yīng)，并分離由此形成的鹽而制備這些鹽。典型的鹽包括氫溴化物、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲磺酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等等。這些可包括基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等的陽離子，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，它們包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(例如參見Berge S.M.，et al.，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977；661-19，在此將其引用作為參考)。將此鹽形式與堿接觸可再生游離堿形式。盡管在諸如溶解度等物理特性方面游離堿可與鹽形式不同，但對于本發(fā)明目的而言，這些鹽與它們各自的游離堿等同。
本發(fā)明組合物適于給予患者，以治療、控制或預(yù)防阿爾茨海默氏病。術(shù)語“療法”、“治療”、“控制”、“預(yù)防”等指逆轉(zhuǎn)、減緩或抑制此術(shù)語適用的疾病或病癥的進(jìn)展，或者此疾病或病癥的一種或多種癥狀。根據(jù)患者的狀況，在此應(yīng)用的這些術(shù)語還包括預(yù)防疾病或病癥的發(fā)作，或者預(yù)防疾病或病癥伴隨癥狀的發(fā)作，包括在罹患所述疾病或病癥前，減輕該疾病或病癥或其伴隨癥狀的嚴(yán)重性。這種在患病前的預(yù)防或減輕是指對在給藥時(shí)未患該疾病或病癥的患者給予本發(fā)明化合物?！邦A(yù)防”還包括預(yù)防疾病或病癥或其伴隨癥狀的復(fù)發(fā)。因此，可將本發(fā)明組合物單獨(dú)應(yīng)用于患者，或者將其作為含有其他成分的組合物的一部分應(yīng)用于患者，這些成分諸如為賦形劑、稀釋劑和載體，在本技術(shù)領(lǐng)域中它們均是廣為人知的。可通過口服、直腸、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(粉劑、軟膏或滴劑)或者作為口腔或鼻噴霧劑將該組合物應(yīng)用于人和動(dòng)物。
適于胃腸外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳劑，以及可重配為無菌注射液或分散體的無菌粉劑。適宜的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它們適宜的混合物、植物油(諸如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯，諸如油酸乙酯。例如，通過應(yīng)用諸如卵磷脂的包衣，通過維持所需的顆粒大小(在分散體的情況下)，以及通過應(yīng)用表面活性劑，可保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物還可含有輔劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。通過各種抗菌劑和抗真菌劑可確保防止微生物的作用，這些抗菌劑和抗真菌劑例如為對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。包括等滲劑也是可取的，等滲劑例如為糖、氯化鈉等。通過應(yīng)用延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可延長注射藥用形式的吸收。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將活性化合物與至少一種諸如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣的惰性常用賦形劑(或載體)或者以下物質(zhì)進(jìn)行混合(a)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些絡(luò)合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶解阻滯劑，例如石蠟；(f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(g)濕潤劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；和(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑情況下，劑型也可包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可用作軟和硬填充明膠膠囊的填料，這些膠囊使用的賦形劑諸如為乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
可將諸如片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑等的固體劑型制備為具有包衣和外殼，諸如腸溶衣和本領(lǐng)域所熟知的其他包衣。它們可含有遮光劑，而且還可為這樣的組成，使其以延遲方式在腸道的特定部分釋放一種或多種活性化合物?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例為聚合物質(zhì)和蠟?；钚曰衔镆部蔀槲⒛一问?，如果適宜，它可含有一種或多種上述賦形劑。
口服給藥的液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可含有本技術(shù)領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯或者這些物質(zhì)的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物還可包括輔劑，諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑。
除了活性化合物外，懸浮液還可含有助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠，或者這些物質(zhì)的混合物等。
直腸給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，可通過將本發(fā)明化合物與適宜的非刺激性賦形劑或載體混合而制備栓劑，此賦形劑或載體諸如為可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在常溫下呈固體，但在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道腔中熔化，并釋放活性成分。
本發(fā)明局部給藥的劑型包括軟膏、粉劑、噴霧和吸入劑。在無菌條件下將活性成分與生理可接受的載體和可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用制劑、眼用軟膏、粉劑和溶液也預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一般情況下，他汀類藥物以下列劑量給藥辛伐他汀，一般為約2.5mg-約160mg，優(yōu)選為約10mg-約40mg；普伐他汀，一般為約2.5mg-約160mg，優(yōu)選為約10mg-約40mg；西立伐他汀，一般為約25微克-約5mg，優(yōu)選為約1mg-約3.2mg；氟伐他汀，一般為約2.5mg-約160mg，優(yōu)選為約20mg-約80mg；洛伐他汀，一般為約2.5mg-約160mg，優(yōu)選為約10mg-約80mg；以及阿托伐他汀，一般為約2.5mg-約160mg，優(yōu)選為約10mg-約80mg。
然而也可改變所用的具體劑量。例如，劑量可取決于許多因素，包括患者的需求、所治療病癥的嚴(yán)重性和所用化合物的藥理學(xué)活性。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員熟知對特定患者的最佳劑量的確定。
對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員來說，含特定量活性組分的各種藥用組合物的制備方法是已知的，或者按照本文公開內(nèi)容將會是顯而易見的。藥用組合物制備方法的實(shí)例參見Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15thEdition(1975)。
因?yàn)楸景l(fā)明的一個(gè)方面涉及應(yīng)用活性組分的組合治療此處所述疾病/病癥，這些組分可分開應(yīng)用，所以本發(fā)明還涉及將單獨(dú)的藥用組合物組合為藥盒形式。該藥盒包括兩種單獨(dú)的藥用組合物本發(fā)明的化合物、其前藥或者此化合物或前藥的鹽；以及上述第二種化合物。該藥盒包括容納這些單獨(dú)組合物的工具，諸如容器、分開的瓶或分開的箔包裝。通常，該藥盒包括應(yīng)用這些單獨(dú)成分的說明書。當(dāng)這些單獨(dú)成分優(yōu)選以不同劑型(例如口服和胃腸外)給藥，以不同劑量間隔給藥，或者開藥醫(yī)生需要滴定此組合的單個(gè)成分時(shí)，這種藥盒形式特別有優(yōu)勢。
這種藥盒的實(shí)例即所謂泡眼包裝。在包裝業(yè)中眾所周知泡眼包裝，它廣泛用于藥用單位劑型(片劑、膠囊等)的包裝。泡眼包裝通常由一片相對較硬的材料組成，其用優(yōu)選透明的塑料箔覆蓋。在包裝過程中，在該塑料箔中形成凹陷。此凹陷具有待包裝片劑或膠囊的大小和形狀。然后，將片劑或膠囊置于凹陷中，并用那片相對較硬的材料，在與該凹陷形成方向相反的箔面封住此塑料箔。結(jié)果，將片劑或膠囊密封在塑料箔和硬片之間的凹陷中。此硬片的強(qiáng)度優(yōu)選為可將片劑或膠囊從泡眼包裝中取出，即通過用手在凹陷處施壓，由此在凹陷處的硬片上形成開口。然后可將片劑或膠囊通過該開口取出。
在該藥盒上提供一種記憶輔助器也是可取的，例如在片劑或膠囊旁標(biāo)記數(shù)字的形式，由此該數(shù)字與應(yīng)攝入如此標(biāo)明的片劑或膠囊的方案天數(shù)相對應(yīng)。這種記憶輔助器的另一種實(shí)例是印在卡片上的日歷，例如以下“第一周，星期一、星期二…等…第二周，星期一、星期二…”等。其他變化形式的記憶輔助器將是顯而易見的?！叭談┝俊笨蔀榻o定的一天中要服用的單片片劑或單個(gè)膠囊或者幾個(gè)丸劑或膠囊。另外，本發(fā)明化合物的日劑量可由一片片劑或一粒膠囊組成，而第二種化合物的日劑量可由幾片片劑或幾粒膠囊組成，反之亦然。記憶輔助器應(yīng)當(dāng)反映這一點(diǎn)。
在本發(fā)明另一種特定實(shí)施方式中，提供了一種分配器，它被設(shè)計(jì)用于分配日劑量，按照它們預(yù)期使用的次序，一次分配一個(gè)日劑量。優(yōu)選將此分配器配備有記憶輔助器，以便進(jìn)一步利于方案的依從性。這種記憶輔助器的實(shí)例為機(jī)械式計(jì)數(shù)器，它可顯示已被分配的日劑量數(shù)。這種記憶輔助器的另一種實(shí)例為電池供能的微芯片存儲器，它與一種液晶讀出裝置或者聲訊提示信號連接，例如可讀出服用過最后日劑量的日期，和/或提醒人們何時(shí)要服用下一劑量。
制劑本發(fā)明組合物可單獨(dú)應(yīng)用或者可與一種或多種治療劑聯(lián)合應(yīng)用。例如，這些包括用于治療、預(yù)防或控制阿爾茨海默氏病的其他藥劑。因此這些組合物很適于便利給藥于哺乳動(dòng)物以預(yù)防和治療AD。
下列實(shí)施例進(jìn)一步例示本發(fā)明組合物的典型制劑。在此所用的“化合物”是指乙酰膽堿酯酶抑制劑或他汀類藥物，分別包括多奈哌齊和阿托伐他汀。
制劑1
將上述組分混合并溶解在鹽水中以對患者IV給藥。
制劑2
將上述組分混合均勻，并壓成片劑，它很適于患者口服給藥。
制劑3
合并上述組分，將它們碾磨成適于裝填至給予患者的硬明膠膠囊中的材料。
制劑4
通過熔化將上述組分合并，然后將其倒入模具中。
盡管對本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行了說明和描述，但并不打算以這些實(shí)施方式說明和描述本發(fā)明的所有可能形式。更確切地說，說明書中所用的詞語都是描述詞語而非限定，而且應(yīng)當(dāng)清楚，在不違背本發(fā)明精神和范圍的情況下，可作出各種改變。
阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)ADAS-Cog是設(shè)計(jì)用于評估AD患者認(rèn)知缺損嚴(yán)重性的11項(xiàng)量表。這些項(xiàng)目包括單詞回憶、命名物體和手指、指令遵循、解釋習(xí)慣、構(gòu)思習(xí)慣、定向、單詞識別、口頭語言能力、口頭語言的理解、自發(fā)言語中的找詞困難和測驗(yàn)指令的記憶?？偡譃?-70分，70分表示認(rèn)知較差。為了進(jìn)行此研究，在ADAS-Cog中加入另外兩個(gè)項(xiàng)目們是延遲單詞回憶和專心/隨境轉(zhuǎn)移。當(dāng)這兩個(gè)附加項(xiàng)目與原1始11項(xiàng)ADAS-Cog組合時(shí)，此手段則稱為改良ADAS-Cog。
阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)ADCS-CGIC是ADCS版本的基于臨床醫(yī)生面談的變化印象加護(hù)理員信息輸入(CIBIC-Plus)。它是通過獨(dú)立臨床醫(yī)生對受試者和護(hù)理員綜合面談而得出的患者功能變化的總體評估。
臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)CDR-SB是在6個(gè)領(lǐng)域?qū)ΠV呆嚴(yán)重性的衡量，其評估認(rèn)知和功能記憶力、定向力、判斷力和問題解決能力、社會事務(wù)、家庭和愛好及個(gè)人生活自理。
神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)是一種對常發(fā)生于癡呆受試者的行為障礙的12項(xiàng)量表妄想、幻覺、激越/攻擊、抑郁/病理性心境惡劣、焦慮、情感高漲/欣快、情感淡漠/漠不關(guān)心、去抑制、易激惹/不穩(wěn)定、迷亂運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)、睡眠及食欲和進(jìn)食障礙。通過與護(hù)理員進(jìn)行有組織的面談，評估這12種行為中的每一種。確定每種行為的頻數(shù)(0-4)和嚴(yán)重性(0-3)，并相乘，總分為0-144。得分越高，表明精神病變越多。另外，還對每種行為測定護(hù)理員苦惱程度(0-5)。
阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)ADFACS是一種16項(xiàng)功能評估手段，它是基于臨床研究中常用的器械性和基礎(chǔ)性日常生活活動(dòng)(ADL)量表。它包括6種基礎(chǔ)性ADL(上廁所、進(jìn)食、穿衣、個(gè)人衛(wèi)生和梳洗、洗澡和行走)和10種器械性ADL(使用電話的能力、做家務(wù)、使用家用器具、處理金錢、購物、備餐、戶內(nèi)外走動(dòng)能力、愛好及休閑活動(dòng)、處理個(gè)人信件及處境或解釋的領(lǐng)會)。根據(jù)與受試者護(hù)理員的面談而對每項(xiàng)進(jìn)行評估。每項(xiàng)基礎(chǔ)性ADL得分為0(無缺損)至4分(很嚴(yán)重缺損)，基礎(chǔ)性ADL總分為0-24。每項(xiàng)器械性ADL得分為0(無缺損)至3分(嚴(yán)重缺損)，器械性ADL總分為0-30。因此，所有16項(xiàng)ADFACS的總分為0-54。
簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)MMSE是一種簡要而廣泛使用的測試，它用于評估整體認(rèn)知狀態(tài)。MMSE衡量所選擇的認(rèn)知方面，諸如記憶力、定向力、注意力、語言和習(xí)慣，分值為0-30。分值越低表示認(rèn)知缺損越大。
改良阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(改良ADAS-Cog)改良ADAS-Cog是與上述11項(xiàng)ADAS-Cog相同的手段，另增加了2個(gè)項(xiàng)目延遲單詞回憶和專心/隨境轉(zhuǎn)移。
臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)CDR-SB是在6個(gè)領(lǐng)域?qū)ΠV呆嚴(yán)重性的衡量，其評估認(rèn)知和功能記憶力、定向力、判斷力和問題解決能力、社會事務(wù)及家庭和愛好。在考慮臨床訪視期間完成的所有試驗(yàn)結(jié)果后，由受試者評估小組(不包括實(shí)施ADCS-CGIC的臨床醫(yī)生)商定每個(gè)領(lǐng)域的評分。CDR-SB合意討論應(yīng)當(dāng)包括ADCS-CGIC面談員的面談?dòng)涗浐驮u分，但是ADCS-CGIC面談員不參與CDR-SB討論。合計(jì)每個(gè)領(lǐng)域的評分，提供綜合的臨床衡量，即Boxes總和。
神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)是一種對常發(fā)生于癡呆受試者的行為障礙12項(xiàng)量表妄想、幻覺、激越/攻擊、抑郁/病理性心境惡劣、焦慮、情感高漲/欣快、情感淡漠/漠不關(guān)心、去抑制、易激惹/不穩(wěn)定、迷亂運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)、睡眠及食欲和進(jìn)食障礙。通過與護(hù)理員進(jìn)行有組織的面談，評估這12種行為中的每一種。確定每種行為的頻數(shù)(0-4)和嚴(yán)重性(0-3)，并相乘，總分為0-144。得分越高，表明精神病變越多。另外，還對每種行為測定護(hù)理員苦惱程度(0-5)。
阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)ADFACS是一種16項(xiàng)功能評估手段，它是基于臨床研究中常用的器械性和基礎(chǔ)性日常生活活動(dòng)(ADL)量表。它包括6種基礎(chǔ)性ADL(上廁所、進(jìn)食、穿衣、個(gè)人衛(wèi)生和梳洗、洗澡和行走)和10種器械性ADL(使用電話的能力、做家務(wù)、使用家用器具、處理金錢、購物、備餐、戶內(nèi)外走動(dòng)能力、愛好及休閑活動(dòng)、處理個(gè)人信件及處境或解釋的領(lǐng)會)。根據(jù)與受試者護(hù)理員的面談而對每項(xiàng)進(jìn)行評估。每項(xiàng)基礎(chǔ)性ADL得分為0(無缺損)至4分(很嚴(yán)重缺損)，基礎(chǔ)性ADL總分為0-24。每項(xiàng)器械性ADL得分為0(無缺損)至3分(嚴(yán)重缺損)，器械性ADL總分為0-30。因此，所有16項(xiàng)ADFACS的總分為0-54。
疾病減輕撤出階段已經(jīng)提出隨機(jī)化撤出設(shè)計(jì)(Leber 1996，1997)，作為研究設(shè)計(jì)以評價(jià)藥物所致AD進(jìn)展的改變(Leber P.Observations andsuggestions on antidementia drug development. AlzheimerDisease and Associated Disorders，10(1)S31-535；1996)。(AD)指導(dǎo)原則協(xié)調(diào)國際工作組支持此概念(Bodick N，F(xiàn)orette F，HadlerD，et al.Protocols to demonstrate the slowing of Alzheimer′sdisease progression. Position paper from the InternationalWorking Group on Harmonization of Dementia Drug Guidelines.TheDisease Progression Sub-Group.Alzheimer Dis Assoc Disord，11(suppl 3)50-3；1997.)。在隨機(jī)化撤出設(shè)計(jì)中，應(yīng)用潛在疾病減輕藥劑治療足夠持續(xù)時(shí)間后，撤出主動(dòng)治療(亞組受試者維持主動(dòng)治療，而一個(gè)亞組撤出)。如果此治療(例如在此情況下為阿托伐他汀)僅具有改善癥狀作用，那么預(yù)期轉(zhuǎn)為安慰劑的受試者的表現(xiàn)將會下降到一開始即為安慰劑的受試者組的表現(xiàn)水平。至少一項(xiàng)已發(fā)表的AD臨床試驗(yàn)采用了這種設(shè)計(jì)(Rother M，Erkinjuntti T，Roessner M etal..Propentofylline in the treatment of Alzheimer′sdiseaseand vascular dementiaA review of Phase III trials.DementGeriatr Cogn Disord，9(1)36-43；1998)。
MRI/MRS亞研究神經(jīng)影像學(xué)磁共振成像(MRI)/磁共振波譜分析(MRS)隨著AD中認(rèn)知衰退的進(jìn)展，腦體積也發(fā)生相應(yīng)改變，導(dǎo)致進(jìn)行性萎縮。組織病理學(xué)和放射學(xué)研究表明AD患者和正常對照組之間，某些腦結(jié)構(gòu)的大小之間存在顯著差異，而且萎縮率也存在顯著差異。隨著疾病嚴(yán)重性的進(jìn)展，通過應(yīng)用MRI測定結(jié)構(gòu)體積可監(jiān)測這些改變，結(jié)構(gòu)體積可作為大體萎縮的一種體內(nèi)衡量指標(biāo)(Kesslalc，JP，Nalcioglu O，Cotman CW.Quantification of magnetic resonancescans for hippocampal and parahippocampal atrophy inAlzheimer′s disease.Neurology，4157；1991)。
這些差異在與記憶力和其他認(rèn)知功能相關(guān)的區(qū)域最明顯。研究突出表明，采用內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)，尤其是海馬，以及腦室和整個(gè)腦體積，可監(jiān)測疾病的進(jìn)展(Friedhoff LT，Cullen EI，Geoghagen NS，Buxbaum JD.Treatment with controlled-release lovastatindecreases serum concentrations of human beta-amyloid(Aβ)peptide.Int J Neuropsychopharmacol.，4(2)127-30；June 2001)。具體而言，證明海馬萎縮是AD敏感的早期指征，而且研究還表明其能區(qū)分輕度至中度AD與正常對照組，敏感性和特異性各為約90％。而且，已顯示海馬萎縮的程度與記憶力喪失嚴(yán)重性相關(guān)(Laasko MP，Soininen H，Partanen K et al.MRI of the hippocampus inAlzheimer′s diseasesensitivity，specificity and analysis ofthe incorrectly classified subjects.Neurolobiol Aging，1923-31；1998)。
雖然AD治療有了發(fā)展，但這種治療僅僅是改善癥狀或是還能減輕疾病的問題仍然存在。
應(yīng)用MRI掃描和特殊軟件，磁共振波譜分析(MRS)可測定目標(biāo)腦區(qū)域中的生化代謝物。在AD中，有研究已證明兩種代謝物N-乙酰門冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)的特殊變化。NAA主要由神經(jīng)元產(chǎn)生，它是神經(jīng)元線粒體代謝的標(biāo)志物，因此也是神經(jīng)元完整性的標(biāo)志物，有研究顯示其在AD患者不同腦區(qū)域中下降(Klunk，W，Panchalingam K，Moosy J，McClure R，Pettigrew J.N-acetyl-L aspartate and otheramino acid metabolites in Alzheimer′s disease brainapreliminary proton nuclear magnetic resonance study.Neurology，421578-1585；1992)。相反，MI，其在星形細(xì)胞中產(chǎn)生且是神經(jīng)膠質(zhì)增生的標(biāo)志物，已表明它在此人群中升高。結(jié)合在一起，研究顯示了它們鑒別輕度至中度AD患者的高度敏感性和特異性(Shonk TK，Moats R，Gifford P，Michaelis T，Mandingo JC，Izumi J，Ross BD.Probable Alzheimer′sdiseasediagnosis with proton MRspectroscopy.Radiology，19565-72；1995)。因此，這些檢測方法可作為對疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)性的監(jiān)測手段。
有意義的MRI檢測是整體腦萎縮和區(qū)域腦萎縮(海馬萎縮)，如通過整個(gè)或區(qū)域體積的變化速率即Δ體積/時(shí)間來定義。有意義的MRS檢測是額皮質(zhì)和枕皮質(zhì)中N-乙酰門冬氨酸/肌酸比(NAA/Cr)和標(biāo)準(zhǔn)化NAA水平的變化，以及MI/Cr和MI/NAA和標(biāo)準(zhǔn)化MI水平的變化。
在此所用的“外周生物學(xué)標(biāo)志物”指蛋白、肽和脂質(zhì)，在血液中可找到它們，而且它們涉及阿爾茨海默氏病的病理生理學(xué)。
外周生物學(xué)標(biāo)志物特別是β-淀粉樣蛋白肽(Aβ1-40，Aβ1-42)、腦甾醇(24S-羥基膽甾醇)和S100b的血漿水平，是他汀類藥物(例如阿托伐他汀)加乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊)聯(lián)合的疾病減輕作用的證據(jù)。載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白E(ApoE)(DavignonJ，Gregg RE，Sing CE.Apolipoprotein E polymorphism andatherosclerosis.Arteriosclerosis，81-21；1988)、血清總膽固醇、血清LDL-C、血清VLDL-C、腦甾醇、甘油三酯和HDL-C以及RBC乙酰膽堿酯酶抑制(RBC AChE-I)是疾病減輕或進(jìn)展的其它生物學(xué)標(biāo)志物。
有意義的血漿生物學(xué)標(biāo)志物包括血漿β-淀粉樣蛋白肽(Aβ1-40，Aβ1-42)、S 100b和24-羥基膽甾醇(腦甾醇)。
疾病發(fā)作前，幾種家族性AD和AD患者一級親屬中血漿Aβ水平升高(Golde TE，Eckman CB，Younkin SG.Biochemical detection ofAbeta isoformsimplications for pathogenesis，diagnosis，andtreatment of Alzheimer′s disease.Biochim Biophys Acta.，26；1502(1)172-87；26-July-2000)。這些發(fā)現(xiàn)意味著升高的血漿Aβ水平與AD危險(xiǎn)性之間存在關(guān)聯(lián)。對老年人群(平均年齡＞80歲)的一項(xiàng)回顧性研究表明血漿Aβ水平較高的受試者，在未來3年內(nèi)診斷出AD的危險(xiǎn)增加(Mayeux R，Tang MX，Jacobs DM，Manly J，Bell K，Merchant C，Small SA，Stern Y，Wisniewski HM，Mehta PD.Plasmaamyloid beta-peptide 1-42 and incipient Alzheimer′s disease.Ann Neurol.，46(3)412-6；Sep 1999)。最近的研究表明應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑治療可降低人受試者血漿Aβ水平(FriedhoffLT，Cullen EI，Geoghagen NS，Buxbaum JD.Treatment withcontrolled-release lovastatin decreases serum concentrationsof human beta-amyloid(Aβ)peptide.Int JNeuropsychopharmacol.，4(2)127-30；June 2001)。
腦甾醇(24S-羥基膽甾醇)大部分在腦中產(chǎn)生(Bjorkhem I，Lutjohann D，Diczfalusy U，Stahle L，Ahlborg G，和Wahren J.Cholesterol homeostasis in human brainturnover of24S-hydroxycholesteroal and evidence for a cerebral origin ofmost of this oxysterol in the circulation.J Lipid Res，391594-1600；1998)，(Bretillon L，Lutjohann D，Stahle L，WidheT，Bindl L，Eggertsen G，Diczfalusy U，Bjorkhem I)，可通過血腦屏障(61Lutjohann D，Breuer O，Ahlborg G等人，Cholesterolhomeostasis in human braineveidence for an age-dependent fluxof 24S-hydroxycholesterol from the brain into the circulation.Proc Natl Acad Sci USA，939799-9804；1996)，而且在早期發(fā)病AD患者血漿中濃度較高(Lutjohann D，Papassotiropoulos A，Bjorkhem I等人，Plasma 24S-hydroxycholesterol(cerebrosterol)is increased in Alzheimer and vascular demented patients.JLipid Res，41195-198；2000)。Locatelli及其同事(Locatelli S，Lutjohann D，Schmidt HH，Otto C，Beisiegel U，von Bergmann K.Reduction of plasma 24S-hydroxycholesterol(cerebrosterol)levels using high-dosage simvastatin in patients withhypercholesterolemiaevidence that simvastatin affectscholesterol metabolism in the human brain.Arch Neurol.，59(2)213-6；Feb 2002.)證明辛伐他汀降低高膽固醇血癥患者血漿中的總膽固醇和腦甾醇。
S 100b是細(xì)胞間信號分子，它涉及鈣水平的調(diào)節(jié)(Mrak RE，Griffin WS.The role of activated astrocytes and of theneurotrophic cytokine S 100B in the pathogenesis of Alzheimer′sdisease.Neurobiol Aging，22(6)915-22.Review；Nov-Dec 2001)?；罨男切渭?xì)胞的S 100b水平升高，由腦損傷和炎癥引起。與年齡匹配的對照受試者相比，輕度至中度AD患者CSF中S 100b的水平升高(Peskind ER，Griffin WS，Akama KT，Raskind MA，Van Eldik LJ.Cerebrospinal fluid S100B is elevated in the earlier stages ofAlzheimer′s disease.Neurochem Int.，39(5-6)409-413；Nov-Dec2001)。腦中S 100b升高也可導(dǎo)致血液中S 100b水平升高。
在此所用的下列術(shù)語具有所示含義。
AChE乙酰膽堿酯酶AD 阿爾茨海默氏病ADAS-Cog阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表ADCS-CGIC 阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象ADFACS 阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表ADL 日常生活活動(dòng)ADRDA-NINCDS阿爾茨海默型多重認(rèn)知缺陷癡呆的阿爾茨海默氏病診斷標(biāo)準(zhǔn)AE 不良事件APP 淀粉樣蛋白前體蛋白FDA 食品與藥品監(jiān)督管理局ALT 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALAT)＝谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)ANCOVA 協(xié)方差分析ANOVA 方差分析ApoE載脂蛋白E
AST門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ASAT)＝谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)BP 血壓BPM每分鐘心搏次數(shù)BUN血尿素氮CAD冠狀動(dòng)脈疾病CDR-SB 臨床癡呆評分-Boxes總和CFR聯(lián)邦法規(guī)匯編CI 置信區(qū)間CIBIC-Plus 基于臨床醫(yī)生面談的變化印象加護(hù)理員信息輸入CGIC 變化臨床總體印象CPK肌酸磷酸激酶CRF病例報(bào)告表CRO臨床研究組織CRPC反應(yīng)蛋白CSF腦脊液CT 顱腦X射線電腦斷層攝影術(shù)CVA腦血管意外DSM-IV 美國精神病學(xué)會精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊第四版-1987修訂DNA脫氧核糖核酸ECG心電圖ECT電休克療法EDTA 乙二胺四乙酸EEG腦電圖BLISA 酶聯(lián)免疫吸附測定GCP優(yōu)良臨床試驗(yàn)規(guī)范HAM-D 漢密爾頓抑郁量表HDL高密度脂蛋白HISHachinski缺血指數(shù)量表
HIV人免疫缺陷病毒HMG-CoA羥甲戊二酰輔酶AICH(人用藥物注冊技術(shù)要求)國際協(xié)調(diào)會議IEC獨(dú)立的倫理委員會IPI國際產(chǎn)品信息IRB機(jī)構(gòu)審查委員會LDL低密度脂蛋白LOCF 結(jié)轉(zhuǎn)MANOVA 多元方差分析MDD重度抑郁癥MI 肌醇MITT 改良的意向治療人群MMSE 簡短精神狀態(tài)檢查MRI磁共振成像MRS磁共振波譜分析NAAN-乙酰門冬氨酸NAA/Cr N-乙酰門冬氨酸肌酸比值NPH常壓力腦積水NPI神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查NSAID 非甾體抗炎藥PI 藥品說明書PRN必要時(shí)＝需要時(shí)QD 一日一次RBC紅細(xì)胞計(jì)數(shù)RBC AChE-I 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)乙酰膽堿酯酶抑制ROI感興趣區(qū)域RPR快速血漿恢復(fù)(regain)RR 危險(xiǎn)比SAE嚴(yán)重不良事件
SOP標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程TSH促甲狀腺激素TFT甲狀腺功能試驗(yàn)ULN正常值上限阿爾茨海默氏型癡呆(阿爾茨海默氏病)DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)癡呆癡呆的特征是多重認(rèn)知缺陷(包括記憶力缺陷)的發(fā)生，這些認(rèn)知缺陷是由一般醫(yī)學(xué)病況的直接生理作用、物質(zhì)的持續(xù)作用或者多種病因(例如腦血管疾病和阿爾茨海默氏病的聯(lián)合作用)引起。
診斷特征癡呆的基本特征是多重認(rèn)知缺陷的發(fā)生，這些認(rèn)知缺陷包括記憶力缺陷和下面認(rèn)知障礙中至少一種失語、失用、失認(rèn)或執(zhí)行機(jī)能障礙。認(rèn)知缺陷必須足夠嚴(yán)重，以致引起職業(yè)或社會功能發(fā)生缺陷，而且必須表現(xiàn)由先前較高機(jī)能水平的減退。如果認(rèn)知缺陷僅僅在譫妄期間發(fā)生，則不應(yīng)診斷為癡呆。但是，如果無譫妄時(shí)有時(shí)也存在癡呆，則可同時(shí)診斷為癡呆和譫妄。在病因?qū)W上，癡呆可與一般醫(yī)學(xué)病況、物質(zhì)使用(包括毒素暴露)的持續(xù)作用或這些因素的組合相關(guān)。診斷癡呆需要具有記憶力缺陷，而且它是突出的早期癥狀(標(biāo)準(zhǔn)A1)。癡呆的個(gè)體學(xué)習(xí)新東西的能力減退，或者他們忘記先前所學(xué)的東西。大多數(shù)癡呆個(gè)體都有這兩種類型的記憶力缺陷，盡管在病程早期有時(shí)難以證明忘記先前所學(xué)的東西。他們可丟失錢包和鑰匙等貴重物品，可忘記爐子上正做的飯菜，可在不熟悉的附近地區(qū)迷路。在癡呆晚期，記憶力缺陷很嚴(yán)重，以致于可忘記他或她自己的職業(yè)、學(xué)校教育、生日、家庭成員，而且有時(shí)甚至可忘記自己的姓名。
通過要求人記住、記得、回憶和識別信息，可正式地檢測記憶力。通過要求個(gè)體學(xué)習(xí)一組單詞，可評價(jià)學(xué)習(xí)新信息的能力。要求個(gè)體重復(fù)單詞(記住)，延遲數(shù)分鐘后回憶該信息(記得、回憶)，并從多組單詞中認(rèn)出所記單詞(識別)。學(xué)習(xí)新信息困難的個(gè)體不能得到暗示或提示(例如多選題)的幫助，因?yàn)樗麄冏畛蹙臀茨軐W(xué)習(xí)這些材料。
相反，主要具有提取缺陷的個(gè)體可得到暗示和提示的幫助，這是因?yàn)樗麄兊娜睋p在于獲取其記憶的能力。通過要求個(gè)體回憶個(gè)人信息或他們感興趣的既往材料(例如政見、運(yùn)動(dòng)、娛樂)，可檢測他們的久遠(yuǎn)記憶力。測定(由個(gè)體和被調(diào)查者)記憶力障礙對個(gè)體執(zhí)行功能(例如工作、購物、烹飪、付帳、未迷路情況下回家的能力)的影響也是有用的。
語言功能的退化(失語)可表現(xiàn)為難以說出個(gè)體和物體名稱(標(biāo)準(zhǔn)A2a)。失語個(gè)體的言談可能變得含糊而空洞，帶有大段拐彎抹角的措詞，并過度使用不確定引用的詞語，諸如“東西”和“它”。對口語和書面語言的理解和語言的重復(fù)也可受到損害。在癡呆晚期，個(gè)體可變得沉默，或者出現(xiàn)惡化的語言方式，特征是模仿言語(即聽到什么，就重復(fù)什么)或言語重復(fù)(即反復(fù)重復(fù)聲音或詞語)。通過要求個(gè)體指出房間中的物體(例如領(lǐng)帶、服裝、書桌、燈)或身體部分(例如鼻子、下巴、肩膀)的名稱，遵從指令(“指向門，然后指向桌子”)或者重復(fù)短語(“沒有如果、和、或但是”)而檢測語言。
癡呆個(gè)體可表現(xiàn)失用(即盡管具有完整的運(yùn)動(dòng)能力、感覺功能，并理解所要求的任務(wù)，但執(zhí)行運(yùn)動(dòng)行為的能力受損)(標(biāo)準(zhǔn)A2b)。他們作應(yīng)用物體的手勢(例如梳頭)或者執(zhí)行已知運(yùn)動(dòng)行為(例如揮手告別)的能力將會受損。失用可導(dǎo)致烹飪、穿衣和畫圖障礙。通過要求個(gè)體執(zhí)行運(yùn)動(dòng)功能可檢測運(yùn)動(dòng)技能的障礙(例如展示如何刷牙、復(fù)制相交五角形、搭積木或者將棒子擺成特定圖樣)。
癡呆個(gè)體可出現(xiàn)失認(rèn)(即盡管具有完整的感覺功能，但不能識別或鑒別物體)(標(biāo)準(zhǔn)A2c)。例如，個(gè)體可具有正常的視敏度，但喪失識別椅子或鉛筆等物體的能力。最后，他們可能不能認(rèn)識家庭成員，或者甚至是鏡子中他們自己的映像。類似的是，他們可具有正常的觸覺，但僅通過觸摸不能區(qū)分放在他們手中的物體(例如硬幣或鑰匙)。
執(zhí)行機(jī)能障礙是常見的癡呆表現(xiàn)(標(biāo)準(zhǔn)A2d)，而且尤其與額葉或相關(guān)皮層下通路的失調(diào)相關(guān)。執(zhí)行機(jī)能涉及抽象思維和計(jì)劃、開始、排序、監(jiān)督和停止復(fù)雜行為的能力。抽象思維受損可表現(xiàn)為個(gè)體難以應(yīng)付新任務(wù)和回避需要處理新而復(fù)雜信息的狀況。
通過要求個(gè)人查找相關(guān)詞語之間的相似或不同，可正式評價(jià)抽象概括能力。執(zhí)行機(jī)能障礙也表現(xiàn)在轉(zhuǎn)換心理定勢、產(chǎn)生新的口頭或非口頭信息和執(zhí)行系列運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的能力下降。執(zhí)行機(jī)能的測試包括要求個(gè)體數(shù)數(shù)至10，背誦字母表，連續(xù)減7，在1分鐘內(nèi)說出盡可能多的動(dòng)物，或者畫出由交替的m和n組成的不間斷線。測定(由個(gè)體和被調(diào)查者)執(zhí)行機(jī)能障礙對個(gè)體日常生活(例如工作能力、計(jì)劃活動(dòng)、預(yù)算)的影響也是有用的。
標(biāo)準(zhǔn)A1(記憶力缺損)和標(biāo)準(zhǔn)A2(失語、失用、失認(rèn)或執(zhí)行機(jī)能障礙)兩者中的項(xiàng)目必須足夠嚴(yán)重，以致可引起社會或職業(yè)機(jī)能(例如上學(xué)、工作、購物、穿衣、洗澡、理財(cái)和其他日常生活活動(dòng))顯著缺損，而且呈現(xiàn)自先前執(zhí)行機(jī)能水平的減退(標(biāo)準(zhǔn)B)。缺損的性質(zhì)和程度可變，而且經(jīng)常取決于個(gè)體的特定社會背景。相同水平的認(rèn)知缺損可明顯損害個(gè)體執(zhí)行復(fù)雜工作的能力，而不降低執(zhí)行要求較低的工作的能力。測定身體保養(yǎng)(例如個(gè)人衛(wèi)生)、智力機(jī)能和使用器械或工具(例如電話、洗衣機(jī))能力的公布的標(biāo)準(zhǔn)化評分量表可用于測定缺損的嚴(yán)重性。
如果僅僅在譫妄期間發(fā)生這些癥狀，則不診斷為癡呆。但是，譫妄可疊加在預(yù)先存在的癡呆上，在這種情況下則兩種診斷都應(yīng)當(dāng)給出。
阿爾茨海默氏型癡呆診斷特征上面討論了認(rèn)知缺陷(標(biāo)準(zhǔn)A)和必要的缺損(標(biāo)準(zhǔn)B)。阿爾茨海默氏型癡呆的發(fā)作是逐漸的，而且涉及持續(xù)性認(rèn)知減退(標(biāo)準(zhǔn)C)。因?yàn)殡y以獲得阿爾茨海默氏病存在的直接病理學(xué)證據(jù)，所以僅在其他癡呆病因被排除的情況下才能作出診斷。具體而言，認(rèn)知缺陷不是由于引起記憶力或認(rèn)知進(jìn)行性缺陷的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病況(例如腦血管疾病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病)、已知可引起癡呆的全身性病況(例如甲狀腺機(jī)能減退、維生素B12缺乏癥、HIV感染)或者物質(zhì)(例如酒精)持續(xù)作用所致(標(biāo)準(zhǔn)D)。如果存在其他病因(例如顱腦創(chuàng)傷，使阿爾茨海默氏型癡呆惡化)，則應(yīng)編碼兩種類型的癡呆(參見多種病因所致的癡呆，154頁)。如果僅在譫妄期間出現(xiàn)這些癥狀，則不應(yīng)當(dāng)診斷為阿爾茨海默氏型癡呆(標(biāo)準(zhǔn)E)。
但是，譫妄可疊加在先前存在的阿爾茨海默氏型癡呆上，在這種情況下則應(yīng)當(dāng)表明為譫妄亞型。最后，認(rèn)知缺陷不能由另一種AxisI型障礙(例如重度抑郁癥或精神分裂癥)更好地解釋(標(biāo)準(zhǔn)F)。
阿爾茨海默氏型癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)A.表現(xiàn)為下面兩者的多重認(rèn)知缺陷的發(fā)生
(1)記憶力缺損(學(xué)習(xí)新信息或者回憶先前所學(xué)信息的能力受損)(2)下面認(rèn)知障礙中的一種(或多種)(a)失語(語言障礙)(b)失用(盡管具有完整運(yùn)動(dòng)功能，但執(zhí)行運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的能力受損)(c)失認(rèn)(盡管具有完整感覺功能，但不能識別或鑒別物體)(d)執(zhí)行機(jī)能(即計(jì)劃、組織、排序、抽象)障礙B.標(biāo)準(zhǔn)A1和A2中的認(rèn)知缺陷各自引起社會或職業(yè)機(jī)能的顯著受損，而且呈現(xiàn)由先前機(jī)能水平顯著下降。
C.該過程的特征是漸進(jìn)性發(fā)作和持續(xù)認(rèn)知減退。
D.標(biāo)準(zhǔn)A1和A2中的認(rèn)知缺陷不是由于下列中任一所致(1)引起記憶力和認(rèn)知進(jìn)行性缺陷的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病況(例如腦血管疾病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、硬膜下血腫、正常壓力腦積水、腦腫瘤)(2)已知可引起癡呆的全身性病況(例如甲狀腺機(jī)能減退、維生素B12或葉酸缺乏癥、煙酸缺乏癥、高鈣血癥、神經(jīng)梅毒、HIV感染)(3)物質(zhì)所致病況。
E.不僅在譫妄期間發(fā)生所述缺陷。
F.所述障礙不能較好地用另一種Axis I型障礙(例如重度抑郁癥、精神分裂癥)解釋。
類型(包括DSM-IV編碼)阿爾茨海默氏型癡呆，遲發(fā)型(65歲后發(fā)作)290.30附帶譫妄290.20附帶妄想290.21附帶情感低落
290.00無并發(fā)癥阿爾茨海默氏型癡呆，早發(fā)型(65歲或更小發(fā)作)290.11附帶譫妄290.12附帶妄想290.13附帶情感低落290.10無并發(fā)癥阿爾茨海默氏病的臨床診斷-NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)A.癡呆綜合征的標(biāo)準(zhǔn)癡呆是與患者先前功能水平相比，記憶力和其他認(rèn)知功能的減退，如通過行為表現(xiàn)上的減退病史和由臨床檢查和神經(jīng)心理學(xué)測試注意到的異常來確定。當(dāng)由于譫妄、困倦、木僵或昏迷而意識受損時(shí)，或者當(dāng)其他臨床異常妨礙對精神狀態(tài)的充分評價(jià)時(shí)，則不能診斷癡呆。癡呆是依據(jù)行為而作出的診斷，不能由CT、腦電圖或其他實(shí)驗(yàn)室儀器確定，盡管可通過這些方法鑒別癡呆的具體原因。
B.阿爾茨海默氏病的標(biāo)準(zhǔn)阿爾茨海默氏病是一種進(jìn)行性癡呆性疾病，通常見于中年或老年。很可能、可能和明確的阿爾茨海默氏病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)見表1。如果癡呆典型地隱襲性發(fā)作，并且進(jìn)行性加重，而且如果沒有可引起進(jìn)行性記憶力和其他認(rèn)知缺陷的其他全身或腦部疾病，則有把握作出很可能的阿爾茨海默氏病的臨床診斷。必須被除外的疾病有躁狂抑郁障礙、帕金森氏病、多發(fā)梗塞性癡呆和藥物中毒；可引起癡呆的不那么常見的疾病包括甲狀腺疾病、惡性貧血、梅毒性腦病和其他慢性神經(jīng)系統(tǒng)感染、硬膜下血腫、隱性腦積水、亨廷頓氏舞蹈病、Creutzfeldt-Jakob病和腦腫瘤。
診斷明確的阿爾茨海默氏病需要組織病理學(xué)證實(shí)。在其他顯著疾病存在情況下，特別是如果根據(jù)臨床判斷，認(rèn)為阿爾茨海默氏病是進(jìn)行性癡呆的更可能病因時(shí)，可臨床診斷可能的阿爾茨海默氏病。如果表現(xiàn)或病程有某些異常，則可臨床診斷可能的阿爾茨海默氏病，而不能診斷很可能的阿爾茨海默氏病。通過下列標(biāo)準(zhǔn)檢查方法獲得應(yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)所需的信息病史、神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和臨床檢查、神經(jīng)心理學(xué)測試和實(shí)驗(yàn)室研究。
表1阿爾茨海默氏病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)I.很可能的阿爾茨海默氏病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床檢查癡呆狀態(tài)成立，且通過簡短精神狀態(tài)檢測、Blessed癡呆量表或某些類似檢查證明，而且通過神經(jīng)心理學(xué)測試證實(shí)；兩種或兩種以上認(rèn)知領(lǐng)域的缺損；記憶力和其他認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化；無意識障礙；40至90歲發(fā)作，65歲后最多見；以及沒有本身可引起記憶力和認(rèn)知進(jìn)行性缺損的系統(tǒng)性疾病或者其他腦部疾病。
II.診斷很可能的阿爾茨海默氏病由下列支持特定認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化，諸如語言(失語)、運(yùn)動(dòng)技能(失用)、感知(失認(rèn))；日常生活活動(dòng)減退和行為方式改變；類似疾病的家族史，特別是如果得到神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；以及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果；正常的腰穿，通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)評價(jià)，EEG正常模式或者非特異性改變，諸如慢波活動(dòng)增加，以及
CT檢查發(fā)現(xiàn)腦萎縮跡象，并通過連續(xù)觀察證明有進(jìn)展。
III.排除阿爾茨海默氏病以外的癡呆病因后，與很可能的阿爾茨海默氏病診斷相一致的其他臨床特征包括疾病進(jìn)展過程中的停滯期；抑郁、失眠、失禁、妄想、錯(cuò)覺、幻覺、災(zāi)難性言語、感情或身體爆發(fā)、性錯(cuò)亂和體重減輕的伴隨癥狀；某些患者中的其他神經(jīng)病學(xué)異常，尤其是更晚期的疾病，而且包括運(yùn)動(dòng)體征，諸如肌張力增加、肌陣攣或步態(tài)障礙；晚期疾病中的癲癇發(fā)作；和對于年齡來說正常的CT。
IV.使得很可能的阿爾茨海默氏病的診斷不確定或不可能的特征包括突然的卒中發(fā)作；在病程早期出現(xiàn)局灶性神經(jīng)病學(xué)發(fā)現(xiàn)，如偏癱、感覺喪失、視野缺損和共濟(jì)失調(diào)；和起病時(shí)或病程非常早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作或步態(tài)障礙。
V.可能的阿爾茨海默氏病的臨床診斷可基于以下作出癡呆綜合征，不存在足以引起癡呆的其他神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)或系統(tǒng)性疾病，而且在起病、表現(xiàn)或臨床病程中存在變異；可在足以產(chǎn)生癡呆的第二種系統(tǒng)性或腦部疾病存在的情況下作出診斷，此第二種疾病被認(rèn)為不是引起癡呆的病因；以及當(dāng)在缺乏其他可識別的病因的情況下識別出單一的、逐漸進(jìn)行性的嚴(yán)重認(rèn)知缺損時(shí)，應(yīng)當(dāng)用于研究中。
VI.明確的阿爾茨海默氏病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為
很可能的阿爾茨海默氏病的臨床標(biāo)準(zhǔn)以及活組織檢查或尸檢中獲得的組織病理學(xué)證據(jù)。
VII.為研究目的的阿爾茨海默氏病的分類應(yīng)當(dāng)指明可區(qū)分該病亞型的特征，諸如家族發(fā)生情況；65歲前發(fā)??；存在21三體；以及帕金森氏病等其他相關(guān)疾病共存。
實(shí)驗(yàn)通過本發(fā)明組合物在下面所述臨床方案中的活性，表明本發(fā)明組合物可用作治療哺乳動(dòng)物(例如人)阿爾茨海默氏病或有發(fā)生AD危險(xiǎn)的醫(yī)療藥劑。
這是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、平行組多階段研究。研究了大約600名輕度至中度阿爾茨海默氏病的男性和女性受試者。治療組分為約300名受試者接受阿托伐他汀80mg加多奈哌齊10mg治療，約300名受試者接受安慰劑加多奈哌齊10mg治療。
在72周(18個(gè)月)雙盲治療期間，所有受試者均接受多奈哌齊10mg(每組300名受試者，共600名受試者)。按照1∶1比例，將這些受試者隨機(jī)分為接受附加阿托伐他汀80mg或匹配的安慰劑。18個(gè)月末，將兩個(gè)治療組分開。接受安慰劑加乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊10mg)的受試者繼續(xù)應(yīng)用此藥物方案。接受阿托伐他汀80mg加乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊10mg)的受試者中四分之一繼續(xù)應(yīng)用該藥物方案。另外四分之三的受試者從阿托伐他汀80mg轉(zhuǎn)為接受安慰劑加乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊10mg)。這些組繼續(xù)該療程8周。
對約200名受試者另外應(yīng)用MRI/MRS進(jìn)行評價(jià)。
這是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、平行組3階段研究。篩選前要求所有受試者服用穩(wěn)定劑量的10mg多奈哌齊或者服用受試乙酰膽堿酯酶抑制劑3個(gè)月或3個(gè)月以上。
*應(yīng)用任何他汀類藥物和任何乙酰膽堿酯酶抑制劑可遵從類似程序。
研究訪視篩選訪視1(-14天至-1天)必須在相對于給藥-14天至-1天內(nèi)完成篩選。在進(jìn)入研究前完成下列篩選步驟·獲得書面知情同意書·記錄病史·確認(rèn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)■全面體檢■記錄身高體重■全面神經(jīng)病學(xué)檢查■生命體征
■實(shí)驗(yàn)室評價(jià)，尿分析，化學(xué)，血液學(xué)，血清學(xué)，留存血清標(biāo)本和全脂譜■12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)■MRI/CT掃描(僅在距篩選12個(gè)月內(nèi)無先前的MRI/CT掃描可用于確認(rèn)輕度至中度阿爾茨海默氏病的診斷時(shí))■回顧所有伴隨用藥■簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)■阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)■Rosen改良Hachinski(篩選時(shí)受試者必須小于或等于4才可入選)■指定獨(dú)特的8位數(shù)受試者編號，此編號不能再分配給另一受試者■安排下次訪視時(shí)間(訪視2/基線)研究藥物治療期間的程序訪視2基線/隨機(jī)化 訪視2(0天)·確認(rèn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)·全面體檢·記錄體重·全面神經(jīng)病學(xué)檢查■生命體征■實(shí)驗(yàn)室評價(jià)，尿分析，化學(xué)，血液學(xué)，血漿生物學(xué)標(biāo)志物取樣，匿名基因分型樣品，多奈哌齊水平和RBC AchE■簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)■阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)■阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)·神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)·臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)
·阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)·護(hù)理員負(fù)擔(dān)調(diào)查表·患者健康資源使用調(diào)查表■給受試者指定可應(yīng)用的最小隨機(jī)化號碼，此號碼不能再分配給另一受試者·分發(fā)訪視2的研究藥物·安排下次訪視(訪視3/第6周)·記錄伴隨用藥·記錄不良事件訪視3/第6周(第42天)·實(shí)驗(yàn)室評價(jià)，化學(xué)和血液學(xué)·安排下次訪視(訪視4/第3月)·記錄伴隨用藥·記錄不良事件訪視4/第3月(第84天)·修正的體格檢查評價(jià)·記錄體重·生命體征·實(shí)驗(yàn)室評價(jià)，化學(xué)，血液學(xué)，全脂譜和血漿生物學(xué)標(biāo)志物取樣·簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)·阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)·阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)·記錄訪視2以來所服用的研究藥物·評價(jià)對研究藥物方案的依從性·回收所有藥物容器
·分發(fā)訪視4的研究藥物·安排下次訪視(訪視5/第6月)·記錄所有伴隨用藥·記錄不良事件訪視5/第6月(第168天)·生命體征·記錄體重·實(shí)驗(yàn)室評價(jià)，尿分析，化學(xué)，血液學(xué)，全脂譜和血漿生物學(xué)標(biāo)志物取樣·12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)·簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)·阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)·阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)·神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)·阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)■護(hù)理員負(fù)擔(dān)調(diào)查表■患者健康資源使用調(diào)查表·記錄訪視4以來所服用的研究藥物·評價(jià)對研究藥物方案的依從性·回收所有藥物容器·分發(fā)訪視5的研究藥物·安排下次訪視(訪視6/第9月)·記錄所有伴隨用藥·記錄不良事件訪視6/第9月(第252天)·修改的體格檢查評價(jià)
·記錄體重·生命體征·簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)·阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)·阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)·記錄訪視5以來所服用的研究藥物·評價(jià)對研究藥物方案的依從性·回收所有藥物容器·分發(fā)訪視6的研究藥物·安排下次訪視(訪視7/第12月)·記錄所有伴隨用藥·記錄不良事件訪視7/第12月(第336天)·全面體檢·全面神經(jīng)病學(xué)檢查·記錄體重■生命體征■實(shí)驗(yàn)室評價(jià)，尿分析，化學(xué)，血液學(xué)，全脂譜和血漿生物學(xué)標(biāo)志物取樣■簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)■阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)■阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)·神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)·臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)·阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)·護(hù)理員負(fù)擔(dān)調(diào)查表
·患者健康資源使用調(diào)查表·記錄訪視6以來所服用的所有研究藥物·評價(jià)對研究藥物方案的依從性·回收所有藥物容器·分發(fā)訪視7的研究藥物·安排下次訪視(訪視8/第15月)·記錄所有伴隨用藥·記錄不良事件訪視8/第15月(第420天)·生命體征·記錄體重·簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)·阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)·阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)·記錄訪視7以來所服用的所有研究藥物·評價(jià)對研究藥物方案的依從性·回收所有藥物容器·分發(fā)訪視8的研究藥物·安排下次訪視(訪視9/第18月)·記錄所有伴隨用藥·記錄不良事件訪視9/第18月(第540天)-撤出策略第1次訪視/MRI亞研究參與終點(diǎn)/雙盲部分早期終止訪視·全面體檢·全面神經(jīng)病學(xué)檢查·生命體征
·記錄體重·實(shí)驗(yàn)室評價(jià)，尿分析，化學(xué)，血液學(xué)，全脂譜，留存血清標(biāo)本和血漿生物學(xué)標(biāo)志物取樣，多奈哌齊水平和RBC AChE-I·12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)·簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)·阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)·阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)·神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)·臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)·阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)·護(hù)理員負(fù)擔(dān)調(diào)查表·患者健康資源使用調(diào)查表·記錄訪視8以來所服用的研究藥物·評價(jià)對研究藥物方案的依從性·回收所有藥物容器·分發(fā)訪視9的研究藥物(撤出策略用藥)·安排下次訪視(訪視10/第20月)·記錄所有伴隨用藥·記錄不良事件訪視10/第20月(第560天)最后訪視/撤出策略治療組早期終止訪視·全面體檢·記錄體重·生命體征·實(shí)驗(yàn)室評價(jià)，尿分析，生化，血液學(xué)，全脂水平和血漿生物學(xué)標(biāo)志物取樣·12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)
·簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)·阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)·阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)·臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)·記錄訪視9以來所服用的研究藥物·評價(jià)對研究藥物方案的依從性·回收所有藥物容器·記錄所有伴隨用藥·記錄不良事件實(shí)驗(yàn)室測定測試前使受試者禁食12小時(shí)，而且在測試前一天不應(yīng)進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)和改變飲食。如果受試者未禁食，必須盡可能快地重新安排臨床訪視。抽取血脂標(biāo)本時(shí)應(yīng)使受試者體位標(biāo)準(zhǔn)化。受試者應(yīng)當(dāng)采取坐位(不超過5分鐘)。可應(yīng)用止血帶(不超過2分鐘)，但是必須在抽血前放開。
將進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)室檢查。
·血液學(xué)血紅蛋白，紅細(xì)胞壓積，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，分類計(jì)數(shù)(如果WBC異常)，包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞。
·臨床化學(xué)白蛋白，葡萄糖，堿性磷酸酶，總膽紅素，血尿素氮(BUN)，肌酐，尿酸，氯，鉀，總蛋白，鈉，磷，鈣，球蛋白，乳酸脫氫酶，C反應(yīng)蛋白，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和CPK。如果ALT或AST大于3倍正常值上限(ULN)，該受試者必須在1周內(nèi)返回，進(jìn)行復(fù)查。如果測定值仍然大于3倍ULN，該受試者應(yīng)當(dāng)退出研究，而且應(yīng)當(dāng)繼續(xù)隨訪檢測ALT/AST，直到異常消退。如果CPK大于5倍ULN，那么應(yīng)當(dāng)檢測CPK-MB。如果CPK大于10倍ULN，那么必須排除該受試者，而且應(yīng)當(dāng)繼續(xù)隨訪檢測CPK，直到異常消退。
·脂質(zhì)譜總膽固醇，LDL-C，HDL-C，VLDL-C，甘油三酯和載脂蛋白(ApoE和ApoB)；不管甘油三酯水平如何，將進(jìn)行直接LDL-C檢測。安全性檢測，保持盲態(tài)。在篩選、第3、6、12、18和20月時(shí)采集標(biāo)本進(jìn)行分析。
·甲狀腺譜促甲狀腺激素(TSH)和血清甲狀腺素(T4)(僅在篩選時(shí))·血清學(xué)丙型肝炎和RPR(僅在篩選時(shí)，應(yīng)用特異性檢測確認(rèn)陽性測定結(jié)果)·維生素維生素B12和RBC葉酸水平(僅在篩選時(shí))·血糖控制HbA1C水平(僅在篩選時(shí))·尿分析應(yīng)用新鮮排泄標(biāo)本的快速試紙法，評價(jià)pH、白細(xì)胞、亞硝酸鹽、尿膽原、比重、蛋白質(zhì)、葡萄糖、酮體和血。在篩選、基線、第6、12、18和20月時(shí)進(jìn)行尿分析。
在篩選、基線、第6周、第3、6、12、18和20月時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室評價(jià)(除非上面另作注明)。篩選后記錄到的臨床上值得注意的異常實(shí)驗(yàn)室檢測值中(除了ALT/AST/CPK外，上面已對它們給出了指導(dǎo))，研究醫(yī)學(xué)監(jiān)查員應(yīng)當(dāng)核對這些檢測，并立即進(jìn)行復(fù)查，而且進(jìn)行隨訪，直到這些檢查恢復(fù)至正常范圍和/或找到了對這些異常的充分解釋。
12導(dǎo)聯(lián)心電圖心電圖(ECG)是完整標(biāo)準(zhǔn)的12導(dǎo)聯(lián)記錄。在篩選、第6、18和20月時(shí)進(jìn)行ECG檢查。
生命體征、體重和身高在篩選、基線、第3、6、9、12、15、18和20月時(shí)獲得生命體征。這些包括體溫(口腔)、呼吸頻率、脈率、坐位測定的收縮壓和舒張壓。受試者靜坐5分鐘后進(jìn)行記錄。測量不含鞋的體重(kg)。篩選時(shí)記錄身高(cm)。在篩選、基線、第3、6、9、12、15、18和20月時(shí)記錄體重。
全面體檢在篩選、基線、第12、18和20月時(shí)進(jìn)行全面體檢。通過評價(jià)頭、眼、耳、鼻、咽喉、頸、心臟、胸部、肺、腹部、四肢、外周脈搏、皮膚和其他注明的身體狀況(乳腺、泌尿生殖和直腸為選擇項(xiàng))，評估總體身體狀況。建立基線狀態(tài)或評價(jià)癥狀或不良事件所需要的任何其他評估也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行。對于篩選后所識別的所有有臨床意義的改變，必須完成不良事件表。僅在篩選時(shí)記錄不含鞋的身高。每次訪視時(shí)均記錄體重。
體格狀態(tài)評估簡要常規(guī)體格檢查在第3月和第9月進(jìn)行簡要體格檢查，以此評估一般體格狀態(tài)。必須詢問受試者和護(hù)理員自從先前篩選時(shí)所作檢查以來體格狀態(tài)發(fā)生的變化。在每次訪視時(shí)記錄體重。
神經(jīng)病學(xué)檢查在臨床訪視、篩選、基線、第12月和第18月時(shí)進(jìn)行全面神經(jīng)病學(xué)檢查。此檢查包括對腦神經(jīng)(包括視野)、運(yùn)動(dòng)、感覺、腦干、小腦和自主神經(jīng)功能的評價(jià)。
篩選CT或MRI如果在過去12個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行CT或MRI檢查，則必須完成CT掃描或MRI檢查。對于未參加MRI/MRS亞研究的受試者，僅在CT結(jié)果不能明確是否符合診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)才需要MRI。
心理測試檢查阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)、阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)和神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)量表的實(shí)施，需要有資格的評價(jià)員進(jìn)行。
應(yīng)當(dāng)在一天中幾乎同一時(shí)間，由同一有資格的評價(jià)員進(jìn)行所有心理測試檢查。對于給定評估的所有評價(jià)員變化必須注明于受試者原始文件中。心理測驗(yàn)測試應(yīng)當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室檢查后進(jìn)行，而且僅在受試者有機(jī)會進(jìn)食后實(shí)施。
簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)MMSE是一種簡要而廣泛使用的測試，它用于評估整體認(rèn)知狀態(tài)。MMSE衡量所選擇的認(rèn)知方面，諸如記憶力、定向力、注意力、語言和習(xí)慣，分值為0-30。分值越低表示認(rèn)知缺損越重。在篩選、基線和第3、6、9、12、15、18和20月時(shí)進(jìn)行MMSE。
阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)ADAS-Cog是設(shè)計(jì)用于評估AD患者認(rèn)知缺損嚴(yán)重性的11項(xiàng)量表。這些項(xiàng)目包括單詞回憶、命名物體和手指、指令遵循、解釋習(xí)慣、構(gòu)思習(xí)慣、定向、單詞識別、口頭語言能力、口頭語言的理解、自發(fā)言語中的找詞困難和測驗(yàn)指令的記憶?？偡譃?-70分，70分表示認(rèn)知較差。為了進(jìn)行此研究，在ADAS-Cog中加入另外兩個(gè)項(xiàng)目。它們是延遲單詞回憶和專心/隨境轉(zhuǎn)移。當(dāng)這兩個(gè)附加項(xiàng)目與原始11項(xiàng)ADAS-Cog結(jié)合后，此方法則稱為改良ADAS-Cog。必需確保受試者能夠完成改良ADAS-Cog才納入研究。在篩選、基線和第3、6、9、12、15、18和20月時(shí)進(jìn)行改良ADAS-Cog。
阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)ADCS-CGIC是ADCS版本的基于臨床醫(yī)生面談的變化印象加護(hù)理員信息輸入(CIBIC-Plus)。它是源于獨(dú)立臨床醫(yī)生與受試者和護(hù)理員綜合面談而形成的患者功能變化的總體評分。僅在基線時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用任何其他來源的受試者臨床信息，來形成基線記錄，諸如其他評估組成員、病史、體格檢查以及篩選和基線訪視的評分量表和檢測結(jié)果?？偸菓?yīng)當(dāng)分別與受試者和護(hù)理員進(jìn)行面談；首先應(yīng)與受試者面談。基線時(shí)還需要與受試者和護(hù)理員面談的錄像資料。在基線訪視后，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)參考他/她的基線記錄和面談錄像資料，而避免回顧其他研究步驟/結(jié)果或者與評估組其他成員討論該受試者的情況。臨床醫(yī)生根據(jù)7分等級給受試者評分，評價(jià)自基線的變化程度1-明顯改善，2-中度改善，3-微小改善，4-無變化，5-微小惡化，6-中度惡化和7-明顯惡化。在基線后的每次面談和評分期間，只有這些基線記錄和面談錄像資料才是臨床醫(yī)生可利用的(Schneider LS，Olin JT，DoodyRS，Clark CM，Morris JC，Reisberg G，Schmitt FA，Grundman M，Thomas RG，F(xiàn)erris SH and the Alzheimer′s Disease CooperativeStudy.Validity and reliability of the Alzheimer′s DiseaseCooperative Study-Clinical Global Impression of Change.Alzheimer′s Dis.Assoc.Disorder，2S 22-S32；1997)。
在不與其他研究成員商量的情況下，臨床醫(yī)生必須獨(dú)自對變化作出判定。在每次面談開始時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)提醒被面談人員避免提及他/她可能經(jīng)歷的任何副作用。在第3、6、9、12、15和18月時(shí)評估自基線的變化。第20月時(shí)(研究的撤出階段結(jié)束時(shí))對變化的評估不是相對于基線，而是相對于第18月作出。
臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)CDR-SB是在6個(gè)領(lǐng)域?qū)ΠV呆嚴(yán)重性的衡量，這些領(lǐng)域評估認(rèn)知和功能記憶力、定向力、判斷力和問題解決能力、社會事務(wù)、家庭和愛好及個(gè)人生活自理。在考慮臨床訪視期間完成的所有試驗(yàn)結(jié)果后，由受試者評估小組(不包括實(shí)施ADCS-CGIC的臨床醫(yī)生)商定每個(gè)方面的評分。CDR合意討論應(yīng)當(dāng)包括ADCS-CGIC面談員的面談?dòng)涗浐驮u分，但是ADCS-CGIC面談員不參與CDR討論。合計(jì)每個(gè)領(lǐng)域的評分，提供綜合的臨床衡量指標(biāo)，即Boxes總和。在基線、第12、18和20月時(shí)進(jìn)行CDR-SB。
神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)是一種對常發(fā)生于癡呆受試者的行為障礙的12項(xiàng)量表妄想、幻覺、激越/攻擊、抑郁/病理性心境惡劣、焦慮、情感高漲/欣快、情感淡漠/漠不關(guān)心、去抑制、易激惹/不穩(wěn)定、迷亂運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)、睡眠及食欲和進(jìn)食障礙。通過與護(hù)理員進(jìn)行有組織的面談，評估這12種行為中的每一種。確定每種行為的頻數(shù)(0-4)和嚴(yán)重性(0-3)，并相乘，總分為0-144。得分越高表明精神病變越多。另外，還對每種行為測定護(hù)理員苦惱程度(0-5)。在基線、第6、12和18月時(shí)進(jìn)行NPI。
阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)ADFACS是一種16項(xiàng)功能評估方法，它是基于臨床研究中常用的器械性和基礎(chǔ)性日常生活活動(dòng)(ADL)量表。它包括6種基礎(chǔ)性ADL(上廁所、進(jìn)食、穿衣、個(gè)人衛(wèi)生和梳洗、洗澡和行走)和10種器械性ADL(使用電話的能力、做家務(wù)、使用家用器具、處理金錢、購物、備餐、戶內(nèi)外走動(dòng)能力、愛好及休閑活動(dòng)、處理個(gè)人信件、及處境或解釋的領(lǐng)會)。根據(jù)與受試者護(hù)理員的面談而對每項(xiàng)進(jìn)行評估。每項(xiàng)基礎(chǔ)性ADL得分為0(無缺損)至4分(很嚴(yán)重缺損)，基礎(chǔ)性ADL總分為0-24。每項(xiàng)器械性ADL得分為0(無缺損)至3分(嚴(yán)重缺損)，器械性ADL總分為0-30。因此，所有16項(xiàng)ADFACS的總分為0-54。在基線、第6、12和18月時(shí)進(jìn)行ADFACS檢查。
神經(jīng)影像學(xué)腦形態(tài)學(xué)和代謝在該MRI/MRS亞研究中，將磁共振成像(MRI)和磁共振波譜分析(MRS)用作次要效力變量，評價(jià)治療對腦中疾病進(jìn)展衡量指標(biāo)的影響。在基線和訪視9/第18月時(shí)進(jìn)行MRI檢查，評價(jià)腦體積變化(整體和區(qū)域性萎縮)。在相同訪視時(shí)進(jìn)行MRS檢查，評價(jià)內(nèi)源性腦代謝物，包括N-乙酰門冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)。
關(guān)注的MRI分析是整體腦萎縮和區(qū)域腦萎縮(海馬萎縮)，如通過整體或區(qū)域體積的變化速率即Δ體積/時(shí)間來定義。關(guān)注的MRS分析是額皮質(zhì)和枕皮質(zhì)中N-乙酰門冬氨酸/肌酸比(NAA/Cr)和標(biāo)準(zhǔn)化NAA水平的變化，以及MI/Cr和MI/NAA和標(biāo)準(zhǔn)化MI水平的變化。考慮到獲得神經(jīng)影像掃描的后勤復(fù)雜性，在約200名受試者的亞組中進(jìn)行這些檢查。
外周生物學(xué)標(biāo)志物在研究人群中測定蛋白、肽和脂質(zhì)，它們見于血液中，而且參與阿爾茨海默氏病的病理生理學(xué)。
血漿生物學(xué)標(biāo)志物關(guān)注的血漿生物學(xué)標(biāo)志物包括血漿β-淀粉樣蛋白肽(Aβ1-40，Aβ1-42)、S100b和24S-羥基膽甾醇(腦甾醇)。在基線、第3、6、12、18和20月時(shí)采集血漿生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行分析。
將每個(gè)受試者10mL全血的血漿部分采集至EDTA中。在-70℃快速冷凍標(biāo)本并就地保存。
血清生物學(xué)標(biāo)志物測定總膽固醇、LDL-C、HDL-C、VLDL-C、甘油三酯和載脂蛋白(ApoE和ApoB)，評價(jià)受試者的脂質(zhì)譜。檢測血清標(biāo)本中的脂質(zhì)和脂蛋白。在篩選、第3、6、12、18和20月時(shí)采集血清生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行分析。因?yàn)楹Y選是在距離基線訪視2周內(nèi)，所以將篩選標(biāo)本當(dāng)作基線。
多奈哌齊血漿水平和RBC乙酰膽堿酯酶抑制(RBC AChE-I)在基線和第18月(見附錄I)采集7毫升(7mL)全血，測定受試者的RBC AChE-I。多奈哌齊血漿濃度與所測定的紅細(xì)胞中的乙酰膽堿酯酶活性相關(guān)。
多奈哌齊血漿濃度的分析應(yīng)用高效液相色譜法定量多奈哌齊濃度。在分析研究標(biāo)本之前，證實(shí)測定的靈敏度、特異性和再現(xiàn)性。
RBC膽堿酯酶抑制的分析應(yīng)用放射酶學(xué)方法檢測紅細(xì)胞中的乙酰膽堿酯酶的活性。在用于此研究前，證實(shí)該測定的靈敏度、特異性和再現(xiàn)性。
護(hù)理員負(fù)擔(dān)和健康經(jīng)濟(jì)學(xué)護(hù)理員評估-護(hù)理員負(fù)擔(dān)調(diào)查表-基線護(hù)理員評估包括通過護(hù)理員負(fù)擔(dān)調(diào)查表衡量受試者護(hù)理員的負(fù)擔(dān)。在基線，調(diào)查表由兩個(gè)主要部分組成，即護(hù)理員時(shí)間(3個(gè)問題)和受試者膳宿(即生活狀況；1個(gè)問題)。護(hù)理員時(shí)間部分由適用于基線訪視前4周的問題組成。受試者膳宿部分評估目前的生活狀況。
效力終點(diǎn)的定義主要效力主要效力測定和測定時(shí)間點(diǎn)如下
阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)ADAS-Cog是設(shè)計(jì)用于評估AD患者認(rèn)知缺損嚴(yán)重性的11項(xiàng)量表。這些項(xiàng)目包括單詞回憶、命名物體和手指、指令遵循、解釋習(xí)慣、構(gòu)思習(xí)慣、定向、單詞識別、口頭語言能力、口頭語言的理解、自發(fā)言語中的找詞困難和測驗(yàn)指令的記憶?？偡譃?-70分，70分表示認(rèn)知較差。在篩選、基線和第3、6、9、12、15、18和20月時(shí)進(jìn)行ADAS-Cog。
阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)ADCS-CGIC是ADCS版本的基于臨床醫(yī)生面談的變化印象加護(hù)理員信息輸入(CIBIC-Plus)。它是源于獨(dú)立臨床醫(yī)生與受試者和護(hù)理員綜合面談而形成的患者功能變化的總體評分。僅在基線時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用任何其他來源的受試者臨床信息，以形成基線記錄，諸如其他評估組成員、病史、體格檢查以及篩選和基線訪視的評分量表和檢測結(jié)果。基線時(shí)還需要與受試者和護(hù)理員面談的錄像資料。在基線訪視后，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)參考他/她的基線記錄和面談錄像資料，而避免回顧其他研究步驟/結(jié)果或者與評估組其他成員討論該受試者的情況。臨床醫(yī)生根據(jù)7分等級對受試者評分，評價(jià)自基線的變化程度1-明顯改善，2-中度改善，3-微小改善，4-無變化，5-微小惡化，6-中度惡化，7-明顯惡化。在基線后的每次面談和評分期間，只有這些基線記錄和面談錄像資料可供臨床醫(yī)生利用(Schneider LS，Olin JT，Doody RS，Clark CM，Morris JC，Reisberg G，Schmitt FA，Grundman M，ThomasRG，F(xiàn)erris SH and the Alzheimer′s Disease Cooperative Study.Validity and reliability of the Alzheimer′s Disease CooperativeStudy-Clinical Global Impression of Change.Alzheimer′s Dis.Assoc.Disorder，2S22-S32；1997)。
在不與其他研究成員商量的情況下，臨床醫(yī)生必須獨(dú)自對變化作出判定。在每次面談開始時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)提醒被面談人員避免提及他/她可能經(jīng)歷的任何副作用。在第3、6、9、12、15和18月評估自基線的變化。在第20月(研究的撤出階段結(jié)束時(shí))對變化的評估不是相對于基線，而是相對于第18月作出。
次要效力變量-心理測驗(yàn)檢查次要臨床效力測定和時(shí)間點(diǎn)如下簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)MMSE是一種簡要而廣泛使用的測試，用于評估整體認(rèn)知狀態(tài)。MMSE衡量所選擇的認(rèn)知方面，諸如記憶力、定向力、注意力、語言和習(xí)慣，分值為0-30。分值越低表示認(rèn)知缺損越重。在篩選、基線和第3、6、9、12、15、18和20月時(shí)進(jìn)行MMSE。
改良的阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(改良ADAS-Cog)改良ADAS-Cog與上述11項(xiàng)ADAS-Cog相同，另增加了2個(gè)項(xiàng)目延遲單詞回憶和專心/隨境轉(zhuǎn)移。在篩選、基線和第3、6、9、12、15、18和20月時(shí)進(jìn)行改良ADAS-Cog。
臨床癡呆評分-Boxes總和(CDR-SB)CDR-SB是在6個(gè)領(lǐng)域?qū)ΠV呆嚴(yán)重性的衡量，這些領(lǐng)域用于評估認(rèn)知和功能記憶力、定向力、判斷力和問題解決能力、社會事務(wù)及家庭和愛好。在考慮臨床訪視期間完成的所有試驗(yàn)結(jié)果后，由受試者評估小組(除外實(shí)施ADCS-CGIC的臨床醫(yī)生)商定每個(gè)領(lǐng)域的評分。CDR-SB合意討論應(yīng)當(dāng)包括ADCS-CGIC面談員的面談?dòng)涗浐驮u分，但是ADCS-CGIC面談員不參與CDR-SB討論。合計(jì)每個(gè)領(lǐng)域的評分，提供綜合的臨床衡量指標(biāo)，即Boxe s總和。在基線、第12、18和20月時(shí)進(jìn)行CDR-SB。
神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查(NPI)是一種對常發(fā)生于癡呆受試者的行為障礙的12項(xiàng)量表妄想、幻覺、激越/攻擊、抑郁/病理性心境惡劣、焦慮、情感高漲/欣快、情感淡漠/漠不關(guān)心、去抑制、易激惹/不穩(wěn)定、迷亂運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)、睡眠及食欲和進(jìn)食。通過與護(hù)理員進(jìn)行有組織的面談，評估這12種行為中的每一種。確定每種行為的頻數(shù)(0-4)和嚴(yán)重性(0-3)，并相乘，總分為0-144。得分越高，精神病變越多。另外，還對每種行為測定護(hù)理員苦惱程度(0-5)。在基線、第6、12和18月時(shí)進(jìn)行NPI。
阿爾茨海默氏病功能評估和變化量表(ADFACS)ADFACS是一種16項(xiàng)功能評估方法，它是基于臨床研究中常用的器械性和基礎(chǔ)性日常生活活動(dòng)(ADL)量表。它包括6種基礎(chǔ)性ADL(上廁所、進(jìn)食、穿衣、個(gè)人衛(wèi)生和梳洗、洗澡和行走)和10種器械性ADL(使用電話、做家務(wù)、使用家用器具、處理金錢、購物、備餐、戶內(nèi)外走動(dòng)能力、愛好及休閑活動(dòng)、處理個(gè)人信件及處境或解釋的領(lǐng)會)。根據(jù)與受試者護(hù)理員的面談而對每項(xiàng)進(jìn)行評估。每項(xiàng)基礎(chǔ)性ADL得分為0(無缺損)至4分(很嚴(yán)重缺損)，基礎(chǔ)性ADL總分為0-24。每項(xiàng)器械性ADL得分為0(無缺損)至3分(嚴(yán)重缺損)，器械性ADL總分為0-30。因此，所有16項(xiàng)ADFACS的總分為0-54。在基線、第6、12和18月時(shí)進(jìn)行ADFACS。
疾病減輕撤出階段在第18月結(jié)束時(shí)，隨機(jī)接受乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊)加例如阿托伐他汀的受試者，要么繼續(xù)接受乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊)加阿托伐他汀，直到試驗(yàn)結(jié)束，要么從活性阿托伐他汀治療中撤出，只服用多奈哌齊治療完成研究。在研究開始前就決定這種預(yù)定的第二階段隨機(jī)化。約75％接受活性阿托伐他汀治療的受試者將被重新隨機(jī)化，從活性阿托伐他汀治療中撤出。因此，在基線時(shí)對受試者進(jìn)行隨機(jī)化，以便在第18月a.他們繼續(xù)應(yīng)用匹配安慰劑加乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊10mg)；或者b.他們繼續(xù)應(yīng)用阿托伐他汀80mg加乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如多奈哌齊10mg；或者a.他們從阿托伐他汀80mg治療中撤出，從而這些受試者接受8周的匹配安慰劑加乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊10mg)。
已提出兩種研究設(shè)計(jì)(Leber 1996，1997)，它們將會間接評估疾病過程的變化(57，58)。
MRI/MRS亞研究神經(jīng)影像學(xué)磁共振成像(MRI)/磁共振波譜分析(MRS)在該MRI/MRS亞研究中，將磁共振成像(MRI)和磁共振波譜分析(MRS)用作次要效力變量，評價(jià)治療對腦中疾病進(jìn)展衡量指標(biāo)的影響。在基線和第18月進(jìn)行MRI檢查，評價(jià)腦體積變化(整體和區(qū)域萎縮)。在相同訪視時(shí)進(jìn)行MRS檢查，評價(jià)內(nèi)源性腦代謝物，包括N-乙酰L-門冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)。
關(guān)注的MRI分析是整體腦萎縮和區(qū)域腦萎縮(海馬萎縮)，如通過整體或區(qū)域體積的變化速率即Δ體積/時(shí)間來定義。關(guān)注的MRS檢測是額皮質(zhì)和枕皮質(zhì)中N-乙酰門冬氨酸/肌酸比(NAA/Cr)和標(biāo)準(zhǔn)化NAA水平的變化，以及MI/Cr和MI/NAA和標(biāo)準(zhǔn)化MI水平的變化。考慮到獲得神經(jīng)影像研究的后勤復(fù)雜性，在200名受試者的亞組中進(jìn)行這些檢查。
載脂蛋白(ApoE和ApoB)。檢測血清標(biāo)本的脂質(zhì)和血漿生物學(xué)標(biāo)志物關(guān)注的血漿生物學(xué)標(biāo)志物包括血漿β-淀粉樣蛋白肽(Aβ1-40，Aβ1-42)、S 100b和24S-羥基膽甾醇(腦甾醇)。在基線、第3、6、12、18和20月時(shí)采集血漿生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行分析。S 100b是細(xì)胞間信號分子，它涉及鈣水平的調(diào)節(jié)(Mrak RE，Griffin WS.The role ofactivated astrocytes and of the neurotrophic cytokine S 100Bin the pathogenesis of Alzheimer′s disease.Neurobiol Aging，22(6)915-22.Review；Nov-Dec 2001)?；罨男切渭?xì)胞的S 100b水平升高，由腦損傷和炎癥引起。與年齡相當(dāng)?shù)膶φ帐茉囌呦啾龋p度至中度AD患者CSF中S 100b的水平升高(Peskind ER，Griffin WS，Akama KT，Raskind MA，Van Eldik LJ.Cerebrospinal fluid S100Bis elevated in the earlier stages of Alzheimer′s disease.Neurochem Int.，39(5-6)409-413；Nov-Dec 2001)。腦中S100b升高也可導(dǎo)致血液中S 100b水平升高。因此，評估血漿S 100b水平和藥物對S 100b水平的影響。
入選/排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn) 在啟動(dòng)任何篩選活動(dòng)前，必須獲得受試者、護(hù)理員和受試者法定監(jiān)護(hù)人(如果適用)簽署的知情同意書。如果受試者不能提供書面知情同意書，則必須在授權(quán)代表和見證人在場的情況下獲得受試者的口頭同意。
在原始記錄和知情同意書上必須記錄口頭同意和那些在場者的身份。
受試者和護(hù)理員必須足夠熟練地運(yùn)用當(dāng)?shù)卣Z言，而且能夠可靠地完成篩選和基線的研究評估。
男性和女性門診患者，種族不限，年齡50至90歲(含端點(diǎn))。
女性必須在研究開始前已出現(xiàn)自發(fā)或手術(shù)絕經(jīng)，而且必須閉經(jīng)至少6個(gè)月。自發(fā)絕經(jīng)定義為卵巢功能自然停止。手術(shù)絕經(jīng)定義為雙側(cè)卵巢切除術(shù)及完整子宮。
篩選時(shí)由現(xiàn)場的臨床醫(yī)生作出符合NINCDS/ADRDA和DSM IV標(biāo)準(zhǔn)的很可能的阿爾茨海默氏病的診斷依據(jù)。在基線前必須將這些依據(jù)完全記錄在受試者原始文件中。研究者必須考慮AD的嚴(yán)重性應(yīng)是輕度至中度，且受試者在其它方面應(yīng)處于良好健康狀況。
最近12個(gè)月內(nèi)的CT或MRI應(yīng)符合很可能的阿爾茨海默氏病的診斷，而且沒有任何其他有臨床意義的共存病變。需要復(fù)制一份報(bào)告，將其附在CRF中。如果在最近的CT或MRI檢查與篩選評價(jià)之間出現(xiàn)有意義的臨床改變，提示發(fā)生中風(fēng)或其他可能的神經(jīng)病學(xué)疾病，則可在申辦者同意的情況下再次進(jìn)行掃描檢查。
MRI/MRS亞研究不管任何先前神經(jīng)影像學(xué)研究的時(shí)間安排如何，參加MRI亞研究的受試者必須能夠在基線和訪視9/第18月時(shí)(或者早期終止，如果基線后至少9個(gè)月)進(jìn)行研究特定的MRI。基線的MRI也可作為篩選MRI，以支持很可能的AD的診斷(包括存在臨床改變提示共存病理改變可能性以及需要重復(fù)神經(jīng)影像學(xué)掃描的那些受試者)。
篩選時(shí)受試者的簡短精神狀態(tài)檢查分值(MMSE)必須在13-25(含端值)范圍內(nèi)。
篩選前受試者必須服用穩(wěn)定劑量的10mg多奈哌齊≥3個(gè)月。
受試者不服用任何抗高脂血癥藥物。
受試者的Rosen改良Hachinski缺血(Rosen WG，Terry RD，F(xiàn)uld PA，Karzman R，Peck A.Pathological Verification ofIschemic Score in Differentiation of Dementias.Ann.Neurol.，7486-488；1980)得分≤4。[根據(jù)具體情況具體分析的原則，結(jié)合申辦者意見，對于不符合Hachinski得分標(biāo)準(zhǔn)，但按照研究者的臨床意見，沒有多發(fā)梗塞癡呆或與腦血管疾病相關(guān)的癡呆(例如，無局灶性神經(jīng)病學(xué)體征或癥狀，且無CVA病史)的選定受試者，可例外] 篩選時(shí)受試者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)必須在正常限內(nèi)，或者如果異常，但判定為無臨床意義。(研究者必須將任何異常記錄為“無臨床意義”，即不可能引起認(rèn)知缺損或醫(yī)學(xué)上不穩(wěn)定。) 受試者LDL-C水平必須≥100mg/dL，并≤190mg/dL，而且按照研究者意見不需要應(yīng)用任何降脂藥治療血脂異常。
具有冠狀動(dòng)脈疾病病史或跡象的受試者應(yīng)當(dāng)?shù)玫结t(yī)學(xué)監(jiān)查員的批準(zhǔn)。
接受穩(wěn)定的飲食和/或口服降糖藥和/或胰島素治療方案的糖尿病受試者，如果他們可以得到規(guī)律的監(jiān)測，確保糖尿病得到充分控制，而且醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準(zhǔn)，則他們可以入選。已知有糖尿病的受試者，其HbA1c水平應(yīng)當(dāng)＜10％，而且空腹血糖值應(yīng)當(dāng)≤170mg/dL。符合上述標(biāo)準(zhǔn)受試者的LDL-C值還必須≥100mg/dL，且≤130mg/dL。
受試者必須能夠吞咽口服藥物(片劑)。不要將片劑壓碎。
根據(jù)年齡，受試者生命體征必須被認(rèn)為是正常。受試者篩選12導(dǎo)聯(lián)心電圖必須表明主要是正常竇性心律。被研究者記錄為無臨床意義的較小異常(包括竇性心動(dòng)過緩≤50次/分)可被允許。只有在申辦者有記錄(例如電話、書面)同意的情況下，具有臨床意義但穩(wěn)定的ECG異常的受試者才可進(jìn)入試驗(yàn)。
如果認(rèn)為右束支傳導(dǎo)阻滯(完全或不完全)和帶起搏器的受試者在臨床上穩(wěn)定，則他們可納入本研究。
受試者必須具有同樣可靠的護(hù)理員或家庭成員，他們同意陪同受試者完成所有計(jì)劃的訪視，提供該方案所需的受試者信息，而且可確保依從藥物治療計(jì)劃表。護(hù)理員必須是穩(wěn)定可靠的提供信息者，而且每周必須與受試者接觸至少5天，每周最少10個(gè)清醒小時(shí)。研究者判斷此接觸應(yīng)當(dāng)足夠確保準(zhǔn)確地報(bào)告受試者的行為以及他/她進(jìn)行日常生活活動(dòng)的能力。
受試者應(yīng)沒有妨礙他們參加本研究所有方面的感覺困難(例如聽力或視力受損)或運(yùn)動(dòng)困難[允許使用手杖(拐杖)或助步器]。
在輔助生活環(huán)境中的受試者，如果根據(jù)研究者意見并在醫(yī)學(xué)監(jiān)查員同意的情況下，他/她有機(jī)會執(zhí)行ADFACS中規(guī)定的各種日常生活活動(dòng)并且可被評估，則可以入選。預(yù)期在整個(gè)研究過程中保持此生活環(huán)境。
不排除有爭議的非處方/處方認(rèn)知改善劑(例如銀杏、高劑量維生素E、卵磷脂、雌激素、NSAIDS)，但不應(yīng)鼓勵(lì)使用。如果允許使用有爭議的認(rèn)知改善劑，其劑量在隨機(jī)化前應(yīng)當(dāng)保持穩(wěn)定至少3個(gè)月，而且在研究期間不應(yīng)當(dāng)改變劑量。
排除標(biāo)準(zhǔn) 在篩選前3個(gè)月內(nèi)，接受除試驗(yàn)乙酰膽堿酯酶抑制劑以外的任何膽堿酯酶抑制劑治療的受試者。
不能遵從試驗(yàn)方案或不能執(zhí)行結(jié)果檢查的受試者。
受試者患有任何活動(dòng)性或有臨床意義的病癥，這些病癥可影響研究藥物的吸收、分布或代謝(例如炎性腸病、胃或十二指腸潰瘍、重度乳糖不耐受)。
目前或在過去5年內(nèi)符合藥物或酒精濫用或依賴的DSM IV標(biāo)準(zhǔn)的受試者。
對多奈哌齊或哌啶衍生物具有明顯變態(tài)反應(yīng)或明顯不耐受，或者已知對HMG-CoA還原酶抑制劑具有過敏反應(yīng)或不耐受的受試者。
服用任何其他降脂藥的受試者。
在篩選前3個(gè)月內(nèi)不能耐受每天10mg多奈哌齊治療的受試者。
同時(shí)或者在篩選前30天或5個(gè)半衰期(任何一個(gè)更長者)內(nèi)參加任何其他涉及研究性或市售產(chǎn)品的研究。
有可能在研究期間需要用本研究方案不允許使用的藥物治療的受試者。
篩選前30天期間獻(xiàn)過血或血制品的受試者，或者在參加研究期間或完成研究后的四周內(nèi)計(jì)劃獻(xiàn)血的受試者。
目前DSM-IV診斷重度抑郁癥(MDD)，部分緩解的MDD，或者除阿爾茨海默氏病外的其他任何現(xiàn)有原發(fā)性精神病診斷(按照DSM-IV)的受試者。
排除其他器質(zhì)性疾病并發(fā)癡呆的受試者或者并發(fā)譫妄的阿爾茨海默氏病(DSM 290.30或290.11)的受試者。AD中常見精神病癥狀(例如抑郁、焦慮、妄想)，但應(yīng)當(dāng)排除具有明顯的嚴(yán)重癥狀使得同時(shí)可對他們作出另一種診斷的受試者。
根據(jù)研究者判斷，目前具有明顯自殺傾向的受試者。
根據(jù)研究者判斷，會需要電休克治療(ECT)的受試者。
具有不穩(wěn)定精神病癥狀，根據(jù)研究者意見，可能需要對精神病藥物治療進(jìn)行較大調(diào)整或改變的受試者。
存在癲癇發(fā)作或腦炎或者具有該病史的受試者。
CT或MRI掃描符合中風(fēng)、顱內(nèi)出血、團(tuán)塊病損或正常壓力腦水腫(NPH)診斷的受試者。
MRI/MRS亞研究將對MRI/MRS亞研究的所有潛在受試者進(jìn)行MR檢查禁忌癥的篩選。此亞研究將排除任何具有MR檢查禁忌癥(例如起搏器、神經(jīng)刺激器，動(dòng)脈瘤夾等)的受試者。在基線和第18月掃描時(shí)進(jìn)行篩選。
受試者的癡呆是阿爾茨海默氏病以外的其他原因所致的。這些原因包括中毒、酒精或血管病因，以及醫(yī)學(xué)病癥，諸如HIV、帕金森氏病、雷維小體癡呆、亨廷頓病、皮克病、Creutzfeld-Jacob病和神經(jīng)梅毒。
具有顱腦外傷后立即出現(xiàn)認(rèn)知缺陷病史的受試者。嚴(yán)重顱腦外傷伴意識喪失的受試者需要研究者進(jìn)行判定(注不排除顱腦外傷病史久遠(yuǎn)且沒有認(rèn)知后遺癥者)。
住院或者居住在專業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)中的受試者，或者預(yù)期在研究過程中將進(jìn)入療養(yǎng)院的受試者。
具有深靜脈血栓、肺栓塞或者任何其他血栓栓塞性疾病病史的受試者。
篩選前服用過禁止的合并藥物的受試者。
目前經(jīng)歷任何有臨床意義或者不穩(wěn)定的臨床病癥的受試者，這些病癥包括皮膚病、血液病、肺病、心血管病、腎病、肝病、胃腸道疾病、泌尿生殖疾病、內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)病(除阿爾茨海默氏病以外)。
篩選前3個(gè)月內(nèi)患過重度感染或者接受過大外科手術(shù)的受試者(例如敗血癥、冠脈成形術(shù)、冠脈搭橋術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù))。
在研究入選前5年內(nèi)接受過治療的惡性腫瘤(除了皮膚基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌外)病史的受試者或者目前具有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病依據(jù)的受試者。
維生素B12缺乏的受試者。但是，篩選前至少3個(gè)月接受穩(wěn)定劑量的藥物治療的受試者和篩選時(shí)血清B12水平正常的受試者可以入選。研究期間必須保持劑量穩(wěn)定。
未得到控制的甲狀腺機(jī)能減退和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的受試者。篩選前至少3個(gè)月接受穩(wěn)定劑量的藥物治療，而且篩選時(shí)TSH和游離T4正常的受試者，被認(rèn)為是甲狀腺機(jī)能正常，他們可以入選。研究期間必須保持劑量穩(wěn)定。
肝功能損害的受試者，如篩選時(shí)AST(SGOT)或ALT(SGPT)≥3倍正常值上限所示，但不限于此。
篩選時(shí)BUN≥30mg/dL的受試者。
篩選時(shí)血清肌酐≥3.0mg/dL或者尿分析出現(xiàn)大于“微量”的任何蛋白尿的受試者。
篩選時(shí)CPK(肌酸磷酸激酶)＞5倍正常值上限的受試者。
最近6個(gè)月內(nèi)接受降脂療法的受試者。
血清甘油三酯水平≥500mg/dL的受試者。
未得到控制的高血壓患者(坐位舒張壓＞95mmHg，和收縮壓＞160mmHg)，由研究者進(jìn)行評價(jià)，不管是否同時(shí)服用降壓藥。
經(jīng)研究者判斷可能增加受試者危險(xiǎn)或者降低達(dá)到研究目標(biāo)所需數(shù)據(jù)可靠性的任何其他情況。
研究期間禁止使用下列藥物/療法
·所有抗血脂藥物[例如煙酸、普羅布考、貝特類及其衍生物、膽汁酸螯合樹脂、賽尼可、HMG-CoA還原酶抑制劑、包括歐車前親水膠的歐車前衍生物(≥2大湯匙/天)或魚油]。
·已知與HMG-CoA還原酶抑制劑合用可與橫紋肌溶解相關(guān)的藥物(例如環(huán)孢菌素、紅霉素等)。如果研究期間臨時(shí)需要應(yīng)用這些藥物，則應(yīng)當(dāng)適當(dāng)中斷研究藥物。
·吡咯類抗真菌劑。
·任何免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素、麥考酚酸嗎乙酯)。
·已知對血脂水平具有明顯不良作用的藥物，諸如所有類維生素A，包括異維A酸。
·如果要應(yīng)用抗酸劑，不得與研究藥物同時(shí)服用。允許在服用研究藥物之前至少2小時(shí)或者之后2小時(shí)服用。
研究期間不允許使用下列藥物作為合并用藥。
鎮(zhèn)痛劑曲馬多Ultram抗膽堿能劑通用名商品名金剛烷胺 Symmetrel苯托 Cogentin賽庚啶Periactin雙環(huán)胺Bentyl苯海拉明 Benadryl、Sominex 2、
Benylin苯乙哌啶合阿托品Lomotil羥嗪Vistaril、Atarax美克洛嗪Antivert、Bonine枸櫞酸奧芬那君 Norflex奧昔布寧Ditropan普魯氯嗪Compazine異丙嗪 Phenergan三己芬迪Artane曲美芐胺Tigan抗驚厥藥通用名 商品名卡馬西平Tegretol氯硝西泮KlonopinClozabazam乙琥胺 Zarontin禁止應(yīng)用藥物列表非氨酯 Felbatol左乙拉西坦 Kepra拉莫三嗪Lamictal苯巴比妥苯妥英 Dilantin撲米酮 Mysoline托吡酯 Topamax丙戊酸鹽Depakene、Depakote氨己烯酸Sabril抗抑郁藥通用名 商品名阿米替林Elavil
阿莫沙平Asendin安非他酮Welbutrin、Zyban氯丙咪嗪Anafranil地昔帕明Norpramin、Pertofrane多塞平 Sinequan丙咪嗪 Tofranil異卡波肼Marplan鋰劑馬普替林Ludiomil米氮平 Remeron奈法唑酮Serzone去甲替林Aventyl、Pamelor苯乙肼 Nardil普羅替林Vivactil反苯環(huán)丙胺 Parnate曲米帕明Surmontil禁止使用藥物列表抗精神病藥氯丙嗪 Thorazine氟奮乃靜Prolixin，Permitil硫利達(dá)嗪Mellaril洛沙平 Loxitane氯氮平 Clozaril嗎茚酮 Moban抗真菌劑通用名 商品名氟胞嘧啶Ancobon兩性霉素B Fungizone(靜脈內(nèi))、Amphotec、AmBisome、
Abelcet酮康唑 Nizoral氟康唑 Diflucan灰黃霉素Fulvicin U/F、Grifulvin V、Grisactin制霉菌素Nystatin、Mycostatin、Nilstat依曲康唑Sporanox抗帕金森氏病藥物通用名 商品名雙環(huán)哌丙醇 Akineton溴隱亭 Parlodel左旋多巴Larodopa、Sinemet硫丙麥角林 Permax羅匹尼羅Requip司來吉蘭Deprenyl、Eldepryl托卡朋 Tasmar禁止使用藥物列表抗焦慮藥通用名 商品名阿普唑侖Xanax氯氮卓鹽Tranxene氯氮卓 Librium地西泮 ValiumEstrazolam ProSom氟西泮 Dalmane氨甲丙二酯 Equanil、Equagesic、Miltown奧沙西泮Serax
替馬西泮Restoril三唑侖 Halcion擬膽堿能藥通用名 商品名氨基甲酰甲基膽堿Duvoid、Urecholine加蘭他敏Reminyl毒扁豆堿吡啶斯的明 Mestinon利凡斯的明 ExelonTetrahydroaminoacidine(他Cognex克林)*除受試乙酰膽堿酯酶抑制劑化合物外****細(xì)胞色素P450-3A4抑制劑通用名 商品名胺碘酮 Cordarone，Pacerone大麻素類西咪替丁Tagamet克拉霉素Biaxin禁止使用藥物列表克霉唑 Lotrimin、Mycelex環(huán)孢菌素Gengraf、Neoral、Sandimmune達(dá)那唑 Danocrine紅霉素 Ery-Tab氟康唑 Diflucan茚地那韋Crixivan依曲康唑Sporanox酮康唑 Nizoral咪康唑奈非那韋Viracept
尼卡地平諾氟沙星奧美拉唑Prilosec丙氧芬 Darvon、DarvonPulvule奎尼丁 QuinidexExtentabQuinaglute Dura-Tab利托那韋Kaletra、Norvir沙奎那維Fortovase、Invarise三乙酰竹桃霉素 Tao扎魯司特齊留通紅霉素通用名 商品名紅霉素堿E-Mycin、Ery-Tab、ERYC、Erythromycin、ErythromcinDelayed Release、PCEDispertab琥乙紅霉素 Pediazole醋磺胺異唑禁止使用藥物列表免疫抑制劑通用名 商品名淋巴細(xì)胞免疫球蛋白 AtgomRho(D)免疫球蛋白HypRho-D、MICRhoGAM、Rohm硫唑嘌呤鈉 Imuran巴利昔單抗 Simulect莫羅莫那-CD3Ortoclone OKT3環(huán)孢菌素Gengraf、Neoral、Sandimmune霉酚酸嗎啉乙酯 CellCept達(dá)昔單抗Zenapax乙酸格拉默 Copaxone
他克莫司Prograf西羅莫司Rapamune脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物通用名 商品名煙酸/尼克酸 Niacor、Nicobid、Nicolar、Slo-Niacin丙丁酚 Lorelco氯貝丁酯Atromid-5考來烯胺Cholybar、Questran、Questran(Light)、Prevalite、LoCHOLEST考來維侖WelChol鹽酸考來替泊Colestid吉非貝齊Lopid魚油(ω-3脂肪酸-僅指處方藥)氟伐他汀Lescol洛伐他汀Mevacor普伐他汀Pravachol辛伐他汀Zocor西立伐他汀 Baychol奧利司他Xenical禁止使用藥物列表非諾貝特Tricor右旋甲狀腺素鈉 Choloxin羅蘇伐他汀 Crestor興奮劑通用名 商品名苯丙胺 Dexedrine哌甲酯 Ritalin匹莫林 Cylert其他藥物通用名 商品名環(huán)苯扎林Flexeril二氫麥角毒甲磺酸鹽 Hydergine異維A酸 Accutane苯氧苯酚胺 Vasodilan美金胺 Ebixa美索巴莫Robaxin二鹽酸米貝地爾 Posicor米托蒽醌Novantrone尼莫地平Nimotop奧昔布寧Ditropan罌粟堿 Pavabid允許但有限制的藥物有爭議的認(rèn)知改善劑不排除有爭議的非處方/處方認(rèn)知改善劑(例如銀杏、高劑量維生素E、卵磷脂、雌激素、NSAIDS)，但應(yīng)不鼓勵(lì)使用。如果允許使用有爭議的認(rèn)知改善劑，其劑量應(yīng)在隨機(jī)化前至少3個(gè)月保持穩(wěn)定，而且在研究過程期間不應(yīng)當(dāng)改變劑量。
臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)1.全面臨床實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)RBC血紅蛋白紅細(xì)胞壓積WBC血小板計(jì)數(shù)白細(xì)胞分類(如果WBC異常)
中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞化學(xué)SGOT(AST)SGPT(ALT)堿性磷酸酶LDHCPK(如果CPK升高大于5倍參考值上限，則檢查CPK-MB)血尿素氮氯肌酐尿酸總蛋白白蛋白鈉鉀葡萄糖球蛋白磷鈣HbAlc(僅在訪視1)總膽紅素C-反應(yīng)蛋白TSH水平(僅在訪視1)游離T4(僅在訪視1)
B12(僅在訪視1)紅細(xì)胞葉酸(僅在訪視1)血清學(xué)丙型肝炎(僅在訪視1)RPR(僅在訪視1)脂質(zhì)譜總膽固醇LDL-CVLDL-C甘油三酯HDL-CApoBApoE血漿取樣β-淀粉樣蛋白(Aβ1-40，Aβ1-42)S 100b24S-羥基膽甾醇(腦甾醇)RBC AChE-I2.尿分析通過快速試紙法測定白細(xì)胞亞硝酸鹽尿膽原蛋白pH血比重酮體葡萄糖下面表I對上面詳細(xì)描述的試驗(yàn)方法進(jìn)行概括。
附件L-研究流程圖/觀察計(jì)劃表方案A2581078
1 全面體檢2 改良體格檢查
3對受試者和護(hù)理員進(jìn)行基線面談和錄像4只有當(dāng)受試者在第9月或以后中斷時(shí)才在第18月/早期終止訪視時(shí)進(jìn)行MRI/MRS檢查^應(yīng)當(dāng)在開始研究用藥的-10天和計(jì)劃訪視的第18月±10天進(jìn)行基線MRI/MRS掃描5分發(fā)撤出策略藥物’在篩選訪視前12月內(nèi)早先的MRI/CT掃描必須診斷很可能的AD6外周生物學(xué)標(biāo)志物訪視包括β-淀粉樣蛋白(Aβ1-40，Aβ1-42)、S 100b和腦甾醇7包括ApoE8血清學(xué)僅在篩選時(shí)
權(quán)利要求
1.藥用組合物，它包含a.一定量的乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；b.一定量的他汀類藥物或其藥物可接受的鹽；以及c.藥物可接受的載體或稀釋劑。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，它包含選自下列的固定組合5mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；10mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；20mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；40mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；80mg活性的他汀類藥物和10mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；5mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；10mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；20mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；40mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；以及80mg活性的他汀類藥物和5mg活性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥用組合物，它包含一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的藥用組合物，它包含一定量的多奈哌齊或其藥物可接受的鹽。
5.藥用組合物，它包含約0.20mg-約20mg多奈哌齊或其藥物可接受的鹽；約5mg-約80mg阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
6.與第二種藥用組合物一起使用在患有阿爾茨海默氏病的哺乳動(dòng)物中達(dá)到阿爾茨海默氏病減輕作用的第一種藥用組合物，這種阿爾茨海默氏病減輕作用大于所述第一種藥用組合物和第二種藥用組合物分別單獨(dú)應(yīng)用所達(dá)到作用的總和，其中所述第一種藥用組合物含有一定量的阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑，而且其中所述第二種藥用組合物含有一定量的多奈哌齊或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)分別定義的藥用組合物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物用于治療阿爾茨海默氏病。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)分別定義的藥用組合物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物用于穩(wěn)定哺乳動(dòng)物阿爾茨海默氏病的癥狀，此動(dòng)物需要穩(wěn)定。
9.權(quán)利要求8中定義的應(yīng)用，其中通過阿爾茨海默氏病評估量表-認(rèn)知小量表(ADAS-Cog)或阿爾茨海默氏病合作研究-變化臨床總體印象量表(ADCS-CGIC)評估所述穩(wěn)定作用。
10.治療或預(yù)防已被診斷為患有阿爾茨海默氏病或具有阿爾茨海默氏病危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的方法，此哺乳動(dòng)物將會從下面(a)和(b)兩者的聯(lián)合給藥治療中獲益，且因此處方建議給予(a)和(b)，該方法包括給如此診斷和處方的哺乳動(dòng)物施用(1)一定量的第一種活性組分(a)，此第一種活性組分(a)為乙酰膽堿酯酶抑制劑或其藥物可接受的鹽；以及(2)一定量的第二種活性組分(b)，此第二種活性組分(b)為阿托伐他汀或其藥物可接受的鹽。其中將所述第一種活性組分(a)和所述第二種活性組分(b)一起于單一藥用組合物中給藥，此組合物還含有藥物可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療阿爾茨海默氏病的藥用組合物。還公開了治療阿爾茨海默氏病的方法。
文檔編號A61K31/445GK1960781SQ200580017390
公開日2007年5月9日 申請日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月14日
發(fā)明者G·H·拉爾森 申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司