專利名稱：用于調(diào)配包含至少一種基于分子量選擇的魚明膠的快速分散劑型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是針對醫(yī)藥制劑，其包含快速分散劑型，本發(fā)明具體說來是針對包含高及標(biāo)準(zhǔn)分子量魚明膠及其組合的凍干快速分散劑型。
背景技術(shù)：
投與藥理學(xué)上活性藥劑的常用途徑是多種口服劑型，包括諸如片劑、藥丸和膠囊的熟悉形式。這些劑型在存放和運(yùn)輸中通常為便利、穩(wěn)定的，且為使用者所熟悉。然而，其也存在問題，且這些問題通常為重要的。對于多數(shù)人來說在未輔以水的情況下很難吞下任何這些劑型。在快節(jié)奏世界中，須攜帶補(bǔ)充水與口服藥劑通常不便或麻煩。這些難題對于有吞咽難度的人(諸如兒童和老人)來說更是難上加難。某些醫(yī)學(xué)病癥，諸如巴金森氏病或其它神經(jīng)病學(xué)狀態(tài)使得甚至在輔以水的條件下也難以吞咽口服劑型。
通過施配液體藥劑可無需補(bǔ)充水。然而這些是麻煩的以及難以運(yùn)輸和正確投配。因此已致力于將無水藥劑(諸如片劑、藥丸或膠囊)的最佳特征，諸如其易于運(yùn)輸性、精確投配和穩(wěn)固的產(chǎn)品形式與液體藥劑的最佳特征相組合，所述液體藥劑的最佳特征為其在未輔以水的條件下可服用和可使具有吞咽難度的人服用的能力。
另外，吞咽完整口服劑型涉及胃腸溶解劑型和吸收藥物中所涉及的變量的復(fù)雜系統(tǒng)。
因此，十分關(guān)注口服藥劑及所謂的“胃前吸收”活性成份。胃前吸收是在胃之前從消化道部分吸收活性成份。因而胃前吸收包括口腔內(nèi)、舌下、口咽和食道吸收。通過這種胃前吸收所吸收的藥劑直接進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而首先避免在肝臟中進(jìn)行代謝。因此，以這種方式所吸收藥劑的生物可利用度也可增加。這就意味著這些藥劑的劑量可降低，而仍產(chǎn)生所需有益作用，且此劑量降低可導(dǎo)致不當(dāng)副作用的相應(yīng)降低。如Dugger的美國專利第6,110,486號所述，當(dāng)前研究尤其展示經(jīng)由口腔內(nèi)粘膜吸收表示對于以片劑、藥丸或膠囊形式的藥物不可利用的未正確理解的口服投藥途徑。
這些努力的一個(gè)方向是發(fā)展在口中迅速崩解的口服固體醫(yī)藥劑型。這些材料通常稱作快速分散劑型。實(shí)例見Ecanow的美國專利第5,079,018號，其揭示包含已與水水合的多孔骨架結(jié)構(gòu)的水溶性、可水合凝膠或泡沫形成材料的快速分散劑型。凝膠或泡沫形成材料經(jīng)與硬化劑在水合態(tài)硬化，且在約0℃或以下的溫度下以液體有機(jī)溶劑使其脫水以代替水合液體留出空間。在口中迅速崩解的口服固體醫(yī)藥劑型和其制備方法已在GBA-1548022和GB-A-2111423中提出。如所揭示的固體劑型包含載攜醫(yī)藥活性物質(zhì)的開放式基質(zhì)網(wǎng)，其中所述開放式基質(zhì)包含水溶性或水分散性載劑材料，其對醫(yī)藥活性物質(zhì)為惰性的。通過從包含醫(yī)藥活性物質(zhì)及載劑材料的溶液或懸浮液升華或移除溶劑來制備固體劑型。升華或移除溶劑優(yōu)選通過凍干來進(jìn)行。典型方法為將藥物溶液或懸浮液給到游離形式的發(fā)泡體中，接著迅速冷凍溶液或懸浮液，隨后凍干。凍干移除冰以留下多孔片劑，其當(dāng)放置在舌上時(shí)，在數(shù)秒內(nèi)分散。接著吞下藥物與唾液。
制備在口中迅速崩解的口服固體醫(yī)藥形式的其它方法揭示于美國專利第5,039,540、5,120,549和5,330,763號以及PCT/JP93/01631和PCT/US93/12566中。此技術(shù)中的其它相關(guān)專利為美國專利第4,760,093、4,760,094和4,767,789號中。
如背景技術(shù)中所見，典型的基質(zhì)形成劑為明膠。明膠通常用于賦予劑量形式以足夠的強(qiáng)度以預(yù)防在移除包裝期間崩潰，但一旦放于口中，明膠使劑量形式迅速分散。通常在這些調(diào)配物中利用的明膠經(jīng)定義為通過部分水解哺乳動(dòng)物膠原組織，諸如皮膚、腱、韌帶和骨而獲得的蛋白。也可從魚獲得明膠。在比較明膠來源中，與魚明膠的整體成本相比較，加工哺乳動(dòng)物明膠所需的加熱步驟增加加工時(shí)間及成本，進(jìn)而增加方法的整體成本。另外，由于各種文化和宗教因素與牛和豬產(chǎn)品的健康風(fēng)險(xiǎn)觀念，可使得魚明膠比哺乳動(dòng)物明膠對于消費(fèi)者來說更具有吸引力。
尤其對于醫(yī)藥調(diào)配物來說，對于使用獲自哺乳動(dòng)物的明膠的有利替代為使用魚明膠、尤其使用非膠凝性魚明膠。非膠凝性魚明膠優(yōu)選獲自冷水魚且具有低于多數(shù)獲自哺乳動(dòng)物的明膠的溶膠-凝膠(sol-gel)轉(zhuǎn)變溫度，亦即明膠于水中的給定溶液在液體與膠態(tài)之間轉(zhuǎn)變的溫度。動(dòng)物或魚代謝食物的溫度與皮膚和所得提取明膠特性之間似乎存在一定關(guān)系。
Murray的美國專利第6,709,669(′669)號教示基于魚明膠的載劑和活性成份經(jīng)設(shè)計(jì)用于口服和局部劑量形式的用途以及用于凍干和包裝活性成份與魚明膠的組合的方法。在′669專利所揭示的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，發(fā)明的組合物為固體快速分散劑型，其含有活性成份和包含魚明膠(例如非膠凝性魚明膠)的水溶性或水分散性載劑的網(wǎng)，所述網(wǎng)通過從以固態(tài)形式含有活性成份和載劑于溶劑中的溶液或分散液的組合物升華溶劑來形成。
然而，前述發(fā)明′669的劑量形式使用市售級的、分子量分布由供應(yīng)商(Croda Colloids，Ltd.；Cheshire，England)界定的魚明膠。然而明膠是天然存在的非均勻?qū)嶓w，其化學(xué)能夠顯著變化，且因此物理特性也顯著變化。以實(shí)例且非限制方式，實(shí)驗(yàn)表明使用含有某些濃度的某些級別的魚明膠的調(diào)配物不可能制造具有所需物理堅(jiān)固性和表面外觀的產(chǎn)品。因此通過定量測量明膠的至少一個(gè)化學(xué)特性來驅(qū)動(dòng)，已尋求一種設(shè)計(jì)魚明膠產(chǎn)品、尤其快速分散劑型的制造方法的手段。理論上，這些測量參數(shù)應(yīng)改善前景上和經(jīng)驗(yàn)上設(shè)計(jì)具有高度商業(yè)有效重現(xiàn)性的制造方案的能力。

發(fā)明內(nèi)容
眾所周知，如果利用魚明膠、尤其非膠凝性或所謂的“冷水”魚明膠來制備快速分散劑型，那么與使用哺乳動(dòng)物明膠相關(guān)的許多問題可得以克服。
在本發(fā)明的最普通構(gòu)型中，其以各種新的能力使所屬領(lǐng)域的水平發(fā)展前進(jìn)且以新穎方式克服許多背景技術(shù)劑型的缺點(diǎn)。
在一個(gè)最簡單構(gòu)型中，本發(fā)明提供一種用于調(diào)配包含載劑和活性成份(例如藥物、化合物等)醫(yī)藥組合物的方法，其中所述載劑為至少一種魚明膠，其至少部分基于分子量選擇，且所述組合物以快速分散劑型形式，其與液體(例如唾液、體液、水等)接觸時(shí)快速釋放活性成份。
在各實(shí)施例中，至少部分基于分子量選擇的不同魚明膠經(jīng)選擇以優(yōu)化組合物性能。
具有不同分子量分布的至少2種魚明膠的優(yōu)選組合經(jīng)展示以在增加的調(diào)配物范圍內(nèi)改善各種快速分散劑型的組合物性能。
此接著揭示一種用于制備在快速分散劑型中具有預(yù)定最終總明膠濃度的醫(yī)藥組合物的方法，所述快速分散劑型含有至少一種活性成份和至少一種對所述活性成份呈惰性的載劑，所述載劑選自由以下各物組成的群組高分子量魚明膠、標(biāo)準(zhǔn)分子量魚明膠和其組合。所述方法的步驟包括至少部分基于所述載劑的分子量分布和所述組合物的目標(biāo)預(yù)定最終總明膠濃度選擇所述至少一種載劑；和在適當(dāng)溶劑中形成至少一種活性成份與至少一種載劑的混合物以產(chǎn)生調(diào)配物。所述調(diào)配物可在約48小時(shí)的時(shí)間段上顯示相當(dāng)恒定的粘度。
接著將所述調(diào)配物投配成離散單元中，使所述離散單元固化，且自固體離散單元中移除溶劑以形成至少一種活性成份和至少一種載劑的網(wǎng)絡(luò)。所述方法可產(chǎn)生介于總調(diào)配物的2％與7％w/w之間的預(yù)定最終總明膠濃度。魚明膠可為非膠凝魚明膠，且可為非水解魚明膠，且溶劑在某些實(shí)施例中為水。溶劑可通過凍干、強(qiáng)制通風(fēng)干燥、第二溶劑移除法或通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的其他方法來移除。
在某些實(shí)施例中，所述至少一種魚明膠載劑進(jìn)一步包含第一明膠，其進(jìn)一步包含高分子量明膠，其中高于50％、優(yōu)選高于60％且最優(yōu)選高于70％的明膠的分子量分布大于30,000道爾頓。在其它實(shí)施例中，所述至少一種魚明膠載劑進(jìn)一步包含第二明膠，其進(jìn)一步包含標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠，其中實(shí)質(zhì)上高于50％、優(yōu)選高于60％且最優(yōu)選高于70％的明膠的分子量分布小于30,000道爾頓。
揭示各種組合，包括其中高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合含有高于50％高分子量明膠的組合，其中高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合含有高于50％標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合?？尚纬善渲懈叻肿恿棵髂z與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠(HMW∶SMW)的比的范圍大體在1∶1到1∶9的組合。固體、口服、快速崩解劑型也可含有著色劑、調(diào)味劑、賦形劑和多種治療劑。
在某些實(shí)施例中，組合物經(jīng)設(shè)計(jì)用于口服投藥且在口腔中快速釋放活性成份，釋放可在置于液體后1到30秒、更優(yōu)選1到20秒且最優(yōu)選1到10秒內(nèi)發(fā)生。
以下教示也揭示通過上文所揭示的方法而制得的形式。
具體實(shí)施例方式
含有本發(fā)明的單一級魚明膠或分子量分布不同的魚明膠的組合的快速分散劑型使得所屬領(lǐng)域的水平顯著提高。劑量形式的優(yōu)選實(shí)施例通過先前證明不可用但具有優(yōu)選和所需能力要素的新穎組合來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
短語“快速分散劑型”在活體內(nèi)環(huán)境中指經(jīng)放置與液體接觸后在1到60秒、優(yōu)選1到30秒、更優(yōu)選1到10秒且尤其2至8秒內(nèi)崩解或分散的劑型。液體優(yōu)選為在口腔內(nèi)存在的液體，亦即唾液。在一般情形中，所述短語包含所有上文示意本文所描述的劑型以及任何等效劑型。
如本文所描述，實(shí)驗(yàn)方案中所用術(shù)語“快速分散”意謂固體劑型在37℃在60秒或更短時(shí)間內(nèi)將在水中分散。所述形式通常在約5-20秒、更通常5到10秒或更短時(shí)間內(nèi)崩解。
以下方案用于測試和測量分散時(shí)間將適當(dāng)水浴的溫度調(diào)節(jié)為37℃+/-0.5℃。檢查水位是否高于最低填充線，如果未高于，那么視需要添加水。在1000ml燒杯中放置約600ml水，并將燒杯置于水浴中。經(jīng)足夠長時(shí)間溫度達(dá)平衡后，使用經(jīng)校正的溫度計(jì)檢查燒杯中的水溫并記錄。當(dāng)達(dá)到恰當(dāng)溫度后，分散測試裝置即備用。
從包裝中移出6個(gè)快速分散劑量形式的樣品。這些單元應(yīng)從測試下的批量中隨機(jī)選擇。使用一對鑷子，將所選擇形式的一種的單一單元扁平地滴加到燒杯中水的表面上。使用經(jīng)校正的秒表來測量所述形式變得完全潤濕所需花費(fèi)的時(shí)間。這即是以秒計(jì)的分散時(shí)間。所選擇樣品中的所有快速分散劑型均重復(fù)上述操作，確保每一種形式都滴在燒杯中水的清潔區(qū)，與上述分散單元的殘留區(qū)相分開。記錄6個(gè)所選樣品的每一分散時(shí)間。
在一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物為固體快速分散劑型，其包含活性組份與含有至少一種魚明膠的水溶性或水分散性載劑的固體網(wǎng)。因此，所述載劑對活性成份惰性。所述網(wǎng)通過從以固態(tài)形式的組合物移除溶劑而獲得，所述組合物包含活性成份和于溶劑中的載劑的溶液。根據(jù)本發(fā)明的最終劑型可根據(jù)揭示于Murray等人的美國專利第6,709,669號和Gregory等人的英國專利第1,548,022號中的方法，使用魚明膠作為載劑來制備。移除溶劑可通過各種方法完成，包括(例如)升華、強(qiáng)制通風(fēng)干燥和第二溶劑移除法，諸如那些描述于美國專利第6,726,928(′928)號中的方法，所述專利以引用的方式并入本文。
根據(jù)如下所描述的通用計(jì)劃調(diào)配本發(fā)明的快速分散劑型調(diào)配物的總體描述

高分子量明膠(HMW)經(jīng)定義為其中高于50％的分子量分布大于30,000道爾頓的明膠，而標(biāo)準(zhǔn)分子量(SMW)明膠經(jīng)定義為其中高于50％的分子量分布小于30,000道爾頓的明膠。
在本發(fā)明中，明膠的分子量分布根據(jù)以下通用方案來測定色譜法用于測定明膠的分子量分布，其使用TSK Gelsw(7.5×7.5mm)前導(dǎo)管柱及2個(gè)串連的TSK凝膠4000SWXL(300×7.8mm)主管柱。以以下條件設(shè)置HPLC單元流速，0.5ml/min；波長，220nm；注射體積，20μl；柱溫，25℃；運(yùn)行時(shí)間，70min；和流動(dòng)相組成溶于5升水中的71g硫酸鈉(Na2SO4)、15.6g磷酸二氫鈉(NaH2PO4.2H2O)和25g十二烷基硫酸鈉(C12H25NaO4S)并使用1N氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)為5.3。使用聚乙二醇和聚氧化乙烯標(biāo)準(zhǔn)來標(biāo)記從1900到439600g/mol的10MW梯度。
通過將100mg明膠溶于100ml體積燒瓶，以90％的流動(dòng)相和10％乙二醇的混合物補(bǔ)足到標(biāo)記來制備樣品。任何標(biāo)準(zhǔn)HPLC/GPC軟件包可用于分析數(shù)據(jù)。
調(diào)配物和快速分散劑型的總體制備下文術(shù)語“調(diào)配物”用于描述干燥成最終形式之前的組合物，而術(shù)語“快速分散劑型”用于描述投配和干燥后的最終產(chǎn)品。以下所報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)從使用中試設(shè)備和每一樣品調(diào)配物的批次量為900克的制備方法而制得的樣品產(chǎn)生。為制得預(yù)混合物，將明膠和甘露糖醇添加到不少于1升容器中總預(yù)測批次要求的50重量％的純凈水等分試樣中并攪拌。在水浴中將所述預(yù)混合物加熱到60℃，并以100rpm攪拌1小時(shí)。接著將預(yù)混合物冷卻到實(shí)驗(yàn)方案的個(gè)別投配溫度(如下文所詳述5℃、10℃、15℃和23℃)。接著以純凈水將預(yù)混合物補(bǔ)足到900克。貫穿整個(gè)混合過程使用速度為100rpm的槳葉式攪拌器。
在100rpm將預(yù)混合物攪拌高達(dá)48小時(shí)且在個(gè)別投配溫度下投配(如下文所詳述5℃、10℃、15℃和23℃)。選擇48小時(shí)保持時(shí)間來重復(fù)商業(yè)投配方案，其中調(diào)配物會需保持經(jīng)延長的時(shí)間段以允許商業(yè)上度定批次量的投配。使用經(jīng)設(shè)定以施配適當(dāng)填充重量(諸如250mg濕填充重量)的半自動(dòng)泵將預(yù)混合物給到預(yù)形成的發(fā)泡體包裝中。投配后，使經(jīng)填充的發(fā)泡體包裝通過使用不高于-50℃的設(shè)定溫度和3分15秒的典型停留時(shí)間的液氮冷凍通道。將所有冷凍產(chǎn)品迅速置于溫度設(shè)定在足夠冷以確保投配產(chǎn)品在凍干之前存儲期間保持冷凍的冷藏柜中。接著使用0℃的樣品架溫度和0.5毫巴的腔室壓力將冷凍產(chǎn)品凍干。接著在成品評估之前將凍干產(chǎn)品，亦即快速分散劑型置于干燥存儲柜中。
評估方法對于在不同投配溫度下保持的各調(diào)配物，進(jìn)行以下評估可投配性-檢查調(diào)配物的膠凝跡象。視覺評估投配試管的物理阻礙的證據(jù)和投配溶液中氣泡的存在以評估使用半自動(dòng)投配泵投配的簡易性。在保持時(shí)間結(jié)束時(shí)膠凝的調(diào)配物不可投配，且不再測試。
粘度-經(jīng)48小時(shí)保持時(shí)間段定期監(jiān)測預(yù)混合物的粘度。使用配備NV角速度傳感器的Haake VT550 Viscotester測試粘度。在介于500與2500(l/s)之間的剪切速率下記錄粘度，而傳感器的溫度與樣品保持在相同溫度。
微生物質(zhì)量-在相關(guān)操持時(shí)間，取調(diào)配物的樣品以用于總生菌數(shù)計(jì)數(shù)(Total ViableCount，TVC)。計(jì)數(shù)小于1000cfu/ml(菌落形成單位/毫升視為通過，且高于上述水平的計(jì)數(shù)視為失效)。根據(jù)歐洲藥典(第4版)§2.6.12[“Microbial Examination of Non-SterileProducts(Total Viable Aerobic Count)”]中所詳述的平板計(jì)數(shù)法來測定TVC。出于本發(fā)明的目的，測試微生物質(zhì)量僅作為建議參數(shù)，亦即調(diào)配物將不因TVC失效而最終視為絕對無效。由于以下事實(shí)而得出此結(jié)論在快速分散劑型中不使用活性成份來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。調(diào)配物的pH值變化、活性成份的各種特點(diǎn)和各種防腐劑(諸如以說明且非限制方式的抑菌劑和殺菌劑)可影響最終成品快速分散劑型的微生物質(zhì)量。
活性藥劑的量將根據(jù)所選擇的特定藥物和患者的需要而變化。然而，活性藥劑通常存在的量可為干燥劑型的組合物的約0.01到約85重量％、通常約0.02到約60重量％。
評價(jià)快速分散劑型的以下特性成品的視覺檢查-表面外觀和化妝品表面缺陷，有時(shí)包括所謂“結(jié)核”(“nodule”)且在“表面外觀”項(xiàng)下評估者，和移除單元后發(fā)泡體包裝袋中所存在的殘余物的量。
分散時(shí)間-經(jīng)由上文所詳述的方案，以低于10秒表示快速分散，且大于20秒表示慢或不可接受分散。
可變性-其意味分散時(shí)間不太一致，而是總在可接受范圍內(nèi)，亦即樣品在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中可在小于10秒內(nèi)分散，而接著在另一實(shí)驗(yàn)中在10與20秒之間分散。
作為臨限值評估，以全部高分子量(HMW)或全部標(biāo)準(zhǔn)分子量(SMW)明膠(NorlandProducts，Inc.)調(diào)配明膠組合物。HMW明膠經(jīng)定義為其中高于50％的分子量分布大于30,000道爾頓的明膠。相反SMW明膠經(jīng)定義為其中高于50％的分子量分布小于30,000道爾頓的明膠。
表1-高和標(biāo)準(zhǔn)分子量調(diào)配物

表2-HMW調(diào)配物的評估結(jié)果

*＝未測試表3-SMW調(diào)配物的評估結(jié)果-5℃和23℃投配溫度

*＝未測試問題變得顯而易見，其似乎與投配溫度的選擇有關(guān)。如對于全部高分子量調(diào)配物(HMW)，見表2，在5℃的溫度下投配，所有含有全部高分子量明膠的調(diào)配物膠凝，使其不可能進(jìn)行進(jìn)一步評估或投配。在23℃的投配溫度下，所有含有全部高分子量明膠的調(diào)配物對于總生菌數(shù)計(jì)數(shù)失效，似乎高投配溫度促進(jìn)細(xì)菌生長。
如對全部標(biāo)準(zhǔn)分子量調(diào)配物，見表3，在5℃的投配溫度下，所有調(diào)配物的投配參數(shù)均不令人滿意。注意到粘度首先升高，然后隨時(shí)間降低。如全部高分子量調(diào)配物，在23℃下投配的所有標(biāo)準(zhǔn)分子量調(diào)配物對于總生菌數(shù)計(jì)數(shù)失效，其導(dǎo)致在關(guān)于批次5B的最終數(shù)據(jù)之前放棄測試。SMW調(diào)配物顯示通?？勺兊姆稚r(shí)間。顯示“非令人滿意的分散性”或TVC“失效”的調(diào)配物不再測試分散性。
由于上述調(diào)配物明顯的溫度相關(guān)不良性能，因此以更中間的調(diào)配物投配溫度(例如10℃和/或15℃)來評估類似高和標(biāo)準(zhǔn)分子量調(diào)配物。此外，如測試包含濃度為5.5％的全部標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的調(diào)配物，測試包含4.0％和3.0％w/w總高分子量明膠濃度的調(diào)配物。同時(shí)，進(jìn)行組合標(biāo)準(zhǔn)與高分子量調(diào)配物的平衡(50∶50)調(diào)配物限制測試。調(diào)配物見表4。
表4-高和標(biāo)準(zhǔn)分子量調(diào)配物；中間投配溫度；組合高與標(biāo)準(zhǔn)分子量調(diào)配物

表5-HMW調(diào)配物評估結(jié)果-10℃和15℃投配溫度

*＝未測試見表5評估結(jié)果表明比5℃和23℃的投配溫度(表2和3)存在更優(yōu)良的性能，然而仍存在顯著問題。在10℃的投配溫度下，全部高分子量調(diào)配物的性能仍存在問題。上述溫度下的明膠混合物表明粘度趨向于隨時(shí)間變得更大。在10℃的投配溫度下，6.5％總明膠濃度的調(diào)配物膠凝且因此不可能投配和評估。總明膠濃度的范圍在3.0％到5.0％的剩余調(diào)配物(投配溫度為10℃)由于投配試管阻礙難以投配。對于HMW調(diào)配物粘度測量的詳細(xì)描述提供于表6中。
例如，批次12C，即在10℃保持的5.0％總明膠濃度調(diào)配物從初始時(shí)間到34小時(shí)保持點(diǎn)展示約3倍粘度增加，隨后在49小時(shí)返回到接近原始粘度水平。批次22C，即在10℃保持的4.0％總明膠濃度從初始時(shí)間到最大時(shí)間展示約2倍粘度水平增加，而其無降低到原始水平的趨勢。由于在可能完成商業(yè)批次量之前調(diào)配物可變得過粘而無法投配，因此這種粘度的時(shí)間依賴性變化對于商業(yè)生產(chǎn)可引起嚴(yán)重問題。
表6-HMW調(diào)配物；詳細(xì)粘度評估

注釋1由于數(shù)據(jù)獲取的計(jì)算機(jī)問題樣品未測試鑒于以下事實(shí)在23℃保持的所有批次對于測試細(xì)菌生長的總生菌數(shù)計(jì)數(shù)失效，顯示通常令人滿意的劑量行為的唯一調(diào)配物為在15℃下保持包含6.5％的總明膠濃度的調(diào)配物(批次3D)。盡管這個(gè)調(diào)配物在15℃下的性能可接受，但應(yīng)注意此溫度表示與實(shí)驗(yàn)1在23℃的經(jīng)歷在操作溫度上相對小的差異，其中相似調(diào)配物對于總生菌數(shù)計(jì)數(shù)失效。因此，在生產(chǎn)基礎(chǔ)上利用此模型可表示加工溫度不可接受地接近促進(jìn)產(chǎn)品中細(xì)菌生長的溫度。此外，此調(diào)配物(批次3D；6.5％HMW明膠保持在15℃)關(guān)于其他特點(diǎn)并非最佳，因?yàn)橐瞥螅湓诎b中留下少量殘余物，并顯示慢分散性和慢崩解性。
在視覺檢查時(shí)，所有含有全部高分子量明膠的調(diào)配物都得到具有優(yōu)良白色外觀的產(chǎn)品。應(yīng)注意那些具有較高含量明膠濃度、亦即高于4.0％w/w明膠的單元的表面外觀為優(yōu)良或可接受的。當(dāng)明膠的濃度降低時(shí)，亦即處于或低于4.0％w/w明膠時(shí)，發(fā)現(xiàn)調(diào)配物具有較多表面缺陷。產(chǎn)物移除后無殘余物或極少量殘余物仍保留在包裝中。在3％w/w高分子量明膠情況下，表面外觀較差。
由于10℃和15℃處理溫度所展示的前景，進(jìn)行第二輪實(shí)驗(yàn)以改進(jìn)在各增加溫度和明膠濃度水平時(shí)對性能的理解。根據(jù)以下方案配置結(jié)果的數(shù)據(jù)。調(diào)配不同明膠調(diào)配物且以下文詳述的5個(gè)評估標(biāo)準(zhǔn)來評估，并在以下基礎(chǔ)上得分如表7中所見對于各類中優(yōu)良性能為2分，各類中可接受性能為1分，和各類中不可接受性能為0分。調(diào)配物關(guān)于調(diào)配物的投配和粘度得分，亦即關(guān)于在凍干和包裝前調(diào)配物的投配和粘度質(zhì)量得分，且關(guān)于成品快速分散劑型的外觀、強(qiáng)度和分散性得分。將得分加和，其中在任一類中以0充當(dāng)不合格者，亦即將特定產(chǎn)品的分值降低為0。因此，快速分散劑型可具有分值0或5-10，其中5為最小可接受分值，且10為最佳分值。
表7-數(shù)據(jù)配置得分系統(tǒng)

如表8所見，接著將所得分值的數(shù)據(jù)配置到表格矩陣中以視覺分辨調(diào)配物行為的趨勢。以放大數(shù)字類型展示實(shí)際測量的參數(shù)?；诰仃囍袛?shù)據(jù)點(diǎn)周圍的性能預(yù)測落在測量點(diǎn)之間的未測量數(shù)據(jù)點(diǎn)；舉例而言，在表8中當(dāng)明膠調(diào)配物在5℃下投配時(shí)，在3.5％、5％和6.5％的明膠濃度處的測量數(shù)據(jù)點(diǎn)表明所有調(diào)配物都膠凝，使得投配不可行。因此預(yù)測明膠濃度為3％、4％、5.5％和6％的調(diào)配物具有相似膠凝行為。
在實(shí)際和預(yù)測實(shí)驗(yàn)中，對于所有顯示分值小于10、亦即小于最佳分值的調(diào)配物來說，引起分值下降的評估參數(shù)被識別于分值下的括號中。
觀察每一調(diào)配物的微生物評估，亦即總生菌數(shù)計(jì)數(shù)(TVC)，但其未以數(shù)字方式計(jì)算成數(shù)據(jù)配置的一部分。如上文所討論，所有實(shí)驗(yàn)均使用無活性成份的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)配物進(jìn)行。TVC僅暗示實(shí)際生產(chǎn)中的結(jié)果，因?yàn)檎{(diào)配物組合物、pH和可能的添加劑(諸如抗生素或其他生物抑制添加劑)可影響最終TVC。例如，相對溫暖的加工溫度(例如這個(gè)實(shí)驗(yàn)中所使用的23℃水平)可引起某些調(diào)配物的不可接受的TVC結(jié)果，但其它調(diào)配物可易受使得處理在上述溫度下可行的額外組份或操作的影響。
表8-高分子量明膠(HMW)

使用多因子評估，在任何評估范圍中以不可接受性能作為不合格者，連同數(shù)據(jù)配置，揭露全部高分子量調(diào)配物的顯著問題。例如，盡管在15℃投配的6.5％明膠調(diào)配物在早期實(shí)驗(yàn)(表5和6)中顯示可接受投配參數(shù)，但不可接受分散時(shí)間使其成為商業(yè)上不可行調(diào)配物。
總之，對于僅含有高分子量魚明膠的調(diào)配物，由于調(diào)配物的膠凝，保持在5℃的投配溫度是不可能的?？傮w說來，在10℃的溫度下投配可行，但由于粘度隨時(shí)間逐漸增大，在較長溶液保持時(shí)間下，投配可經(jīng)歷難度。將投配溫度保持在高于10℃由于粘度保持相當(dāng)恒定，故提供可接受投配。
然而，如果使用高于15℃的投配溫度，如保持在23℃的樣品所見，溶液的微生物質(zhì)量受損。此外，結(jié)果表明使用全部高分子量魚明膠得到具有無或低程度表面缺陷和無殘余物的單元。因?yàn)榇篌w見于表8的矩陣的前四列的具有4.0％或更低總明膠濃度的HMW調(diào)配物通常顯示快速分散和崩解參數(shù)(盡管其由于投配線中混合物的通風(fēng)而難以在低溫下投配)，推斷出相對較高濃度的HMW明膠促成差分散和崩解特性。簡單說來，盡管可能僅利用HMW明膠調(diào)配可接受產(chǎn)物，但存在很大限制，且產(chǎn)品似乎對于包含低于5％w/w明膠的調(diào)配物最可行。由于這些限制，利用標(biāo)準(zhǔn)分子量(SMW)魚明膠進(jìn)行調(diào)配物的評估，尤其評估具有高于5％w/w SMW明膠的調(diào)配物的行為。
表9-SMW調(diào)配物的評估結(jié)果

表10-SMW調(diào)配物；詳細(xì)粘度評估

注釋1由于數(shù)據(jù)獲取的計(jì)算機(jī)問題樣品未測試。
如僅含有標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的調(diào)配物，見表9和10，含有高于5.5％明膠的調(diào)配物由于在低溫下混合物通風(fēng)通常顯示難以投配，而在15℃下投配的6.5％明膠濃度顯示令人滿意的投配參數(shù)，但分散性可變。具有較高明膠含量(6.5％)的調(diào)配物具有較佳表面外觀，但趨向于具有可變分散時(shí)間。就另一方面來說，具有5.5％或更少總SMW明膠的調(diào)配物具有較多表面缺陷，但可快速分散。批次16C顯示優(yōu)良的粘度特性，但略為顯示差表面外觀，如批次11C一樣。
如使用全部高分子量調(diào)配物的上述實(shí)驗(yàn)，使用全部標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠并利用與上述HMW實(shí)驗(yàn)相同的多因子評估量表(scale)和數(shù)據(jù)配置進(jìn)行一輪實(shí)驗(yàn)。結(jié)果見表11。
表11-標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠(SMW)

如所述，作為上文所詳述的HMW/SMW研究的輔助，以高和標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠總計(jì)為6.5％的總明膠濃度的等比例混合物進(jìn)行限制實(shí)驗(yàn)。驚人地，如表12中所見，此混合物展示出前景，顯示優(yōu)良的投配和粘度參數(shù)、幾乎無表面缺陷和極少的包裝殘余物，但具有慢分散行為。因此，如表13所見使用可變比例的高和標(biāo)準(zhǔn)分子量魚明膠在不同投配溫度下擴(kuò)充實(shí)驗(yàn)。
表12-組合HMW和SMW調(diào)配物的評估結(jié)果-10℃和15℃投配溫度

*＝未測試表13-組合HMW和SMW調(diào)配物的評估結(jié)果6.5％-5.0％總明膠；不同HMW∶SMW比例

*＝未測試如表13所見，通過改變作為因變量的總魚明膠濃度和改變高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量魚明膠的比例，獲得優(yōu)良結(jié)果。貫穿整個(gè)投配期間的可投配性和粘度一致性依賴于調(diào)配物中存在的總明膠濃度和HMW∶SMW魚明膠的比。在較高總明膠濃度下，且對于那些具有較高比例的HMW魚明膠的調(diào)配物，調(diào)配物趨向于膠凝或存在差分散性。通過降低(例如)組合中明膠的含量和選擇適當(dāng)?shù)腍MW∶SMW魚明膠比，可獲得令人滿意的投配和可接受的溶液粘度。
微生物質(zhì)量評估展示當(dāng)溶液保持在10℃或15℃時(shí)，通常報(bào)導(dǎo)小于10cfu/ml的TVC。然而，由于早期經(jīng)歷(見例如表2和3)，當(dāng)保持在23℃時(shí)多個(gè)批次對于TVC失效，且得出投配溫度為10℃時(shí)方獲得令人滿意的結(jié)果，多數(shù)實(shí)驗(yàn)集中在上述溫度(10℃)。然而，實(shí)驗(yàn)清楚地表明如果微生物生長問題能夠克服，那么較高投配溫度是可行的。
關(guān)于視覺外觀，所有投配單元具有淡乳白色外觀。應(yīng)注意除那些具有低比例的HMW魚明膠的調(diào)配物外，在個(gè)別投配單元中發(fā)現(xiàn)無或僅極少表面缺陷。移除任何單元后，極少或無殘余物保留在包裝中。
關(guān)于分散性，具有較高水平的魚明膠濃度(例如6.5％w/w明膠)和較高比例的HMW魚明膠(例如50∶50的HMW∶SMW比)的投配單元展示慢或可變分散時(shí)間。具有較低魚明膠濃度(例如5.0％w/w魚明膠)和較低比例的HMW魚明膠(例如10∶90的HMW∶SMW比)的調(diào)配物的分散性得以改良。
因此，根據(jù)上述方案使用多因子評估和數(shù)據(jù)配置。在5℃、10℃、15℃和23℃的投配溫度下評估調(diào)配物。在快速分散劑型中評估含有3％、3.5％、4％、5％、5.5％、6％和6.5％w/w魚明膠的明膠調(diào)配物，其中總明膠表示50∶50的HMW∶SMW明膠比、35∶65的HMW∶SMW明膠比、25∶75的HMW∶SMW明膠比和10∶90的HMW∶SMW明膠比。結(jié)果見表14到17。
表14-50∶50w/w HMW∶SMW明膠比

表15-35∶65w/w的HMW∶SMW明膠比

表16-25∶75w/w HMW∶SMW明膠比

表17-25∶75w/w HMW∶SMW明膠比

當(dāng)總結(jié)時(shí)，數(shù)據(jù)配置揭示組合物性能的三個(gè)總體區(qū)域，如表18所見，其中可更易見三個(gè)總體可接受性能區(qū)域。在表18的最左上區(qū)域中，可見具有相對高比例的HMW的調(diào)配物性能良好。在表18的最右下區(qū)域中，可見具有相對低比例的HMW明膠的調(diào)配物性能良好。貫穿表18的整個(gè)中心部分，可見其中HMW∶SMW明膠的比為約35∶65和25∶75的調(diào)配物貫穿最寬明膠濃度范圍性能最佳。
表18-通過HMW∶SMW比和明膠濃度(％)總結(jié)數(shù)據(jù)配置

*-預(yù)測數(shù)據(jù)如果將相同信息分成表19到21提供的三個(gè)獨(dú)立功能區(qū)，那么表18的總體趨勢更易分辨。其中HMW明膠的范圍高達(dá)組合物的約50％w/w的調(diào)配物在那些其中總明膠濃度為約3.5％到4％的調(diào)配物中功能最佳。
表19-當(dāng)HMW明膠構(gòu)成調(diào)配物的約50％或更多時(shí)的性能(表18的最上部區(qū)域)

*-預(yù)測數(shù)據(jù)其中HMW∶SMW明膠比位于約35∶65和25∶75范圍的調(diào)配物在寬范圍總明膠濃度(亦即3.5％到6％)內(nèi)功能良好。
表20-當(dāng)HMW∶SMW比為調(diào)配物的約35∶65或更多時(shí)的性能(貫穿表18的中心帶)

*-預(yù)測數(shù)據(jù)最后，其中HMW∶SWM明膠比大于約25∶75，SMW明膠為主的調(diào)配物在約4％到6％的總明膠濃度時(shí)功能良好。
表21-HMW∶SWM比約為調(diào)配物的25∶75或更小時(shí)的性能(表18之最底區(qū)域)

*-預(yù)測數(shù)據(jù)結(jié)論本發(fā)明調(diào)配物發(fā)展和最優(yōu)化評估使用魚明膠的三種選擇。這些選擇為(1)僅使用HMW魚明膠；(2)僅使用SMW魚明膠；和(3)使用HMW和SMW魚明膠的組合。
在調(diào)配物中僅使用高分子量明膠趨向于得到具有優(yōu)良表面外觀，但趨向于在低投配溫度時(shí)引起膠凝或變得粘度更大的單元。盡管這一點(diǎn)可通過升高投配溫度來克服，但在較高投配溫度時(shí)調(diào)配物的微生物質(zhì)量受損?；蛘呖赏ㄟ^降低調(diào)配物中明膠的濃度來克服粘度升高的趨勢，但這就產(chǎn)生由于存在表面缺陷而具有差表面外觀的單元。此外，HMW調(diào)配物趨向于得到慢分散片劑。全部HMW明膠最適用于具有相對低總魚明膠濃度的調(diào)配物。
除當(dāng)調(diào)配物含有較高濃度的魚明膠時(shí)，全部SMW調(diào)配物趨向于得到就表面缺陷而言具有差表面外觀的單元。然而，粘度隨時(shí)間并不恒定，影響投配性能。僅使用SMW明膠分散性能也通常加快。全部SMW明膠最適用于具有相對高濃度的明膠的調(diào)配物。
因此，證明出用于設(shè)計(jì)會要求某些明膠濃度的快速分散劑型的明膠載劑組合物的策略。例如，在其中活性成份可使用載劑中相對低明膠濃度而最佳調(diào)配的快速分散劑型中，組合物可經(jīng)驗(yàn)預(yù)測并設(shè)計(jì)成最優(yōu)化HMW明膠的用途。相反地，在其中需相對高明膠濃度的快速分散劑型中，可基于較高比例的SMW明膠定制組合物。
在HMW/SMW組合調(diào)配物下，當(dāng)使用適當(dāng)濃度的明膠和適當(dāng)比例的HMW∶SMW時(shí)，可獲得具有優(yōu)良投配性能和可接受粘度的調(diào)配物。也可獲得具有可接受表面外觀和快速分散性的成品?？傊瑸楂@得最佳性能，明膠濃度待根據(jù)整個(gè)調(diào)配物中的相對SMW明膠濃度而直接變化，且根據(jù)整個(gè)調(diào)配物中HMW明膠的相對濃度而反向變化。
除一或多種活性成份和魚明膠載劑外，根據(jù)本發(fā)明的組合物也可含有其它基質(zhì)形成劑和第二組份。通過實(shí)例和非限制方式，其它活性成份、藥劑和組份可包括那些列于美國專利第6,709,669號的物質(zhì)，所述專利以引用方式并入本文中。
例如，將臨床上有效量的芬酞尼(N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺)添加到上述方案的35∶65HMW/SMW明膠載劑預(yù)混物中。所述調(diào)配物在48小時(shí)保持期間顯示可接受的可投配性和粘度。將調(diào)配物投配到離散單元中，冷凍，隨后凍干。所述單元顯示可接受外觀、強(qiáng)度和分散時(shí)間。作為另一實(shí)例，將臨床上有效量的脫水嗎啡鹽酸鹽添加到上述方案的35∶65HMW/SMW明膠載劑預(yù)混物中。所述調(diào)配物在48小時(shí)保持期間顯示可接受的可投配性和粘度。將調(diào)配物投配到離散單元中，冷凍，隨后凍干。所述單元顯示可接受外觀、強(qiáng)度和分散時(shí)間。作為另一實(shí)例，將臨床上有效量的氫溴酸美沙芬(dextromethorphan HBr)，即包含至少98％卵磷脂的大豆源經(jīng)純化的氫化卵磷脂和阿斯巴甜糖作為甜味劑添加到上述方案的35∶65HMW/SMW明膠載劑預(yù)混物中。所述調(diào)配物在48小時(shí)保持期間顯示可接受的可投配性和粘度。將調(diào)配物投配到離散單元中，冷凍，隨后凍干。所述單元顯示可接受外觀、強(qiáng)度和分散時(shí)間。
活性組份的精確數(shù)量將根據(jù)所選定的特定藥物和患者的需要而改變。然而，活性成份通常存在的量可為干劑型的約0.01重量％到約85重量％，通常約0.2重量％到約60重量％。
上述
具體實(shí)施例方式
僅用作本發(fā)明的當(dāng)前優(yōu)選實(shí)施例的描述，且并非用于表示本發(fā)明可調(diào)配或利用的唯一形式。
工業(yè)應(yīng)用醫(yī)藥行業(yè)已利用魚明膠來制造易于分散的調(diào)配物，其中魚明膠囊封至少一種活性成份或充當(dāng)一或多種這些成份的載劑基質(zhì)。本方法和調(diào)配物提供快速分散劑型，其中基于明膠的分子量分布選擇的至少一種魚明膠在其它因素中可尤其基于載劑的預(yù)測最終明膠濃度而預(yù)定。
已參考各種特定和優(yōu)選實(shí)施例和技術(shù)來描述本發(fā)明。然而，應(yīng)理解在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可進(jìn)行多種變更和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備在快速分散劑型中具有預(yù)定最終總明膠濃度的醫(yī)藥組合物的方法，所述醫(yī)藥組合物含有至少一種活性成份和至少一種對所述活性成份呈惰性的載劑，所述至少一種載劑選自由高分子量魚明膠、低分子量魚明膠和其組合組成的群組，所述方法包含以下步驟至少部分基于所述載劑的分子量分布和所述組合物的所述目標(biāo)預(yù)定最終總明膠濃度選擇所述至少一種載劑；在適當(dāng)溶劑中形成所述至少一種活性成份和至少一種載劑的混合物以形成調(diào)配物；將所述調(diào)配物投配成離散單元；使所述離散單元固化；和從所述固體離散單元移除所述溶劑以形成所述至少一種活性成份和所述至少一種載劑的網(wǎng)絡(luò)(network)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述預(yù)定最終總明膠濃度介于所述最終調(diào)配物的2％和7％w/w之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述調(diào)配物經(jīng)約48小時(shí)的時(shí)間段上顯示相當(dāng)恒定的粘度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述魚明膠為在室溫下非膠凝的魚明膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述魚明膠為非水解的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑為水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過凍干將所述溶劑從所述離散單元中移除。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過強(qiáng)制通風(fēng)干燥(forced-air drying)將所述溶劑從所述離散單元中移除。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過第二溶劑移除法將所述溶劑從所述離散單元中移除。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種魚明膠載劑進(jìn)一步包含第一明膠，所述第一明膠進(jìn)一步包含其中大于50％的分子量分布大于30,000道爾頓的高分子量明膠。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種魚明膠載劑進(jìn)一步包含第一明膠，所述第一明膠進(jìn)一步包含其中大于60％的分子量分布大于30,000道爾頓的高分子量明膠。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種魚明膠載劑進(jìn)一步包含第一明膠，所述第一明膠進(jìn)一步包含其中大于70％的分子量分布大于30,000道爾頓的高分子量明膠。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種魚明膠載劑進(jìn)一步包含第二明膠，所述第二明膠進(jìn)一步包含其中大于50％的分子量分布小于30,000道爾頓的標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種魚明膠載劑進(jìn)一步包含第二明膠，所述第二明膠進(jìn)一步包含其中大于60％的分子量分布小于30,000道爾頓的標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種魚明膠載劑進(jìn)一步包含第二明膠，所述第二明膠進(jìn)一步包含其中大于70％的分子量分布小于30,000道爾頓的標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合含有大于50％w/w高分子量明膠。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合含有大于50％w/w標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合含有大體上w/w比為1∶1的高分子量明膠和標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合含有大體上w/w比為1∶2的高分子量明膠和標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合含有大體上w/w比為1∶3的高分子量明膠和標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述高分子量與標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的組合含有大體上w/w比為1∶9的高分子量明膠和標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物被設(shè)計(jì)成口服投藥并在口腔中快速釋放所述活性成份。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物在被放置成與液體接觸后的1到30秒內(nèi)分散。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物在被放置成與液體接觸后的1到20秒內(nèi)分散。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物在被放置成與液體接觸后的1到10秒內(nèi)分散。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求17所述的固體、口服、快速崩解劑型，其還可含有著色劑、調(diào)味劑、賦形劑、多種治療劑。
27.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法制備。
28.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法制備。
29.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法制備。
30.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法制備。
31.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法制備。
32.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法制備。
33.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法制備。
34.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法制備。
35.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法制備。
36.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法制備。
37.一種體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法制備。
38.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法制備。
39.一種固體、口服、快速崩解劑型的醫(yī)藥活性物質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法制備。
全文摘要
本文中所揭示的發(fā)明是針對一種醫(yī)藥組合物，其包含載劑和活性成份，其中所述載劑為至少一種魚明膠，其是根據(jù)所述明膠的分子量分布而預(yù)定的。在某些實(shí)施例中，尤其當(dāng)載劑的濃度構(gòu)成所述總組合物的一相對較低百分比時(shí)，所述載劑可全部為高分子量魚明膠，或可包含與其中高分子量明膠構(gòu)成主要部分的標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠的混合物。在那些其中所述載劑的濃度構(gòu)成所述總組合物的相對較大百分比的實(shí)施例中，所述載劑可全部為標(biāo)準(zhǔn)分子量魚明膠，或可包含其中標(biāo)準(zhǔn)分子量明膠構(gòu)成主要部分的混合物。因此，組合物可經(jīng)設(shè)計(jì)以優(yōu)化各種所需明膠濃度調(diào)配物的性能。
文檔編號A61K9/48GK1960710SQ200580017832
公開日2007年5月9日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月3日
發(fā)明者德斯蒙德·亦·藤·王, 安杰伊·簡·布若佐夫斯基, 利昂·保羅·格羅特爾 申請人:R.P.謝勒技術(shù)有限公司