專利名稱：作為葡糖激酶活化劑、可用于治療Ⅱ型糖尿病的磺酰胺－噻唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻唑并吡啶衍生物、包含它們的藥物組合物和通過(guò)應(yīng)用這類化合物治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥、特別是葡萄糖耐量受損(impairedglucose tolerance)和II型糖尿病的方法。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式I化合物 其中R1是氫、鹵素、氰基、硝基、任選取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；Ⅳ然?、氨甲?；被酋；蛉芜x取代的氨基；R2是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、鹵素、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫、任選取代的烷基或環(huán)烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基或環(huán)烷基；或R6和R7一起是亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；m是0或1至5的整數(shù)；W是-NR9-，其中R9是氫、任選取代的烷基或雜環(huán)基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中
R10是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫或低級(jí)烷基；或R11和R10一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；或W不存在；R8是氫、任選取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R8和R9一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；或R5和R4一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；或R5和R4與它們所連接的氮原子一起形成6至12元稠合、橋連或螺狀雙環(huán)，其可任選被取代或可含有1至3個(gè)選自氧、氮和硫的其他雜原子；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物提供了藥理學(xué)活性劑，其為葡糖激酶活化劑，因此可用于治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥。相應(yīng)地，式(I)化合物可用于預(yù)防和治療葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥。
以下所列的是用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語(yǔ)的定義。這些定義適用于說(shuō)明書通篇所使用的術(shù)語(yǔ)，除非單獨(dú)或作為更大的基團(tuán)的一部分在特定情形下被另外限定，例如其中某一基團(tuán)的連接點(diǎn)被限定至該基團(tuán)內(nèi)的特定原子。
術(shù)語(yǔ)″任選取代的烷基″指的是具有1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈烴基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基鹵代、羥基、烷?；?、烷氧基、烷酰氧基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、羧基、?；?、芳基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、任選取代的氨基、雜環(huán)基，包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″指的是具有1-7個(gè)、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的上述烷基。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″或″鹵代″指的是氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″指的是具有至少兩個(gè)碳原子并進(jìn)一步在連接點(diǎn)含有碳碳雙鍵的任意上述烷基。具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)″炔基″指的是具有至少兩個(gè)碳原子并進(jìn)一步在連接點(diǎn)含有碳碳三鍵的任意上述烷基。具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)″亞烷基″指的是通過(guò)單鍵連接的4-6個(gè)碳原子的直鏈橋，例如-(CH2)x-，其中x是4-6，其可以被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2或NR的雜原子間斷，其中R可以是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、氨甲?；?、磺?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；且亞烷基可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氧代基、鹵素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″指的是任選取代的3-12個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，各自可含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵，或環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，如烷基、鹵代、氧代基、羥基、烷氧基、烷?；?、?；被奔柞；⑼榛被?、二烷基氨基、硫羥基、烷硫基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺?；⒒酋０被?、氨磺酰基、雜環(huán)基等。
示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
示例性的雙環(huán)烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基等。
示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″指的是烷基-O-。
術(shù)語(yǔ)″烷?；逯傅氖峭榛?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)″烷酰氧基″指的是烷基-C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)″烷基氨基″和″二烷基氨基″分別指的是烷基-NH-和(烷基)2N-。
術(shù)語(yǔ)″烷?；被逯傅氖峭榛?C(O)-NH-。
術(shù)語(yǔ)″烷硫基″指的是烷基-S-。
術(shù)語(yǔ)″三烷基甲硅烷基″指的是(烷基)3Si-。
術(shù)語(yǔ)“三烷基甲硅烷氧基”指的是(烷基)3SiO-。
術(shù)語(yǔ)″烷基硫羰基″指的是烷基-S(O)-。
術(shù)語(yǔ)″烷基磺?；逯傅氖峭榛?S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基羰基″指的是烷基-O-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基羰基氧基″指的是烷基-O-C(O)O-。
術(shù)語(yǔ)″氨甲?；逯傅氖荋2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
術(shù)語(yǔ)″氨磺酰基″指的是H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、雜芳烷基-NHS(O)2-等。
術(shù)語(yǔ)″磺酰氨基″指的是烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
術(shù)語(yǔ)″磺酰基″指的是烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳烷基磺酰基、雜芳烷基磺?；取?br> 術(shù)語(yǔ)“任選取代的氨基”指的是可任選被如下取代基取代的伯氨基或仲氨基?；?、磺?；?、烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳基氧基羰基、雜芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、氨甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是在環(huán)部分具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，如苯基、聯(lián)苯基、萘基和四氫萘基，各自可任選被1-4個(gè)取代基取代，如任選取代的烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、鹵代、羥基、烷氧基、?；⑼轷Ｑ趸?、芳氧基、任選取代的氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲?；⑼榛螋驶?、磺?；?、磺酰氨基、雜環(huán)基等。
術(shù)語(yǔ)“單環(huán)芳基”指的是如芳基下所述的任選取代的苯基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指的是直接通過(guò)烷基鍵合的芳基，如芐基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷酰基”指的是芳烷基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“芳烷硫基”指的是芳烷基-S-。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”指的是直接通過(guò)烷氧基鍵合的芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；敝傅氖欠蓟?S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)“芳硫基”指的是芳基-S-。
術(shù)語(yǔ)“芳?；敝傅氖欠蓟?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“芳酰氧基”指的是芳基-C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)“芳酰氨基”指的是芳基-C(O)-NH-。
術(shù)語(yǔ)“芳基氧基羰基”指的是芳基-O-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指的是任選取代的、全飽和或不飽和的、芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如其為4-7元單環(huán)、7-12元雙環(huán)或10-15元三環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子，其中氮原子和硫原子也可以任選被氧化。雜環(huán)基團(tuán)可以在雜原子和碳原子處連接。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、唑基、唑烷基、異唑啉基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜?；⒌s?；?、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、二苯并氮雜?；⒍绶圆⒌s基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫噸基、咔啉基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括取代的雜環(huán)基團(tuán)。取代的雜環(huán)基團(tuán)指的是被1、2或3個(gè)選自下組的取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)(a)任選取代的烷基；(b)羥基(或被保護(hù)的羥基)；(c)鹵代；(d)氧代，即＝O；(e)任選取代的氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧基羰基，如未取代的低級(jí)烷氧基羰基；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺?；?；(o)烷酰氧基；(p)芳酰氧基；
(q)芳硫基；(r)芳氧基；(s)烷硫基；(t)甲?；?；(u)氨甲?；?v)芳烷基；和(w)任選被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、?；被?、烷基氨基、二烷基氨基或鹵代取代的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)氧基”表示通過(guò)氧橋鍵合的雜環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”指的是如上所述的非芳族雜環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任選被例如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基磺酰基”指的是雜芳基-S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳酰基”指的是雜芳基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳?；被敝傅氖请s芳基-C(O)NH-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”指的是通過(guò)烷基鍵合的雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷?；敝傅氖请s芳烷基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷?；被敝傅氖请s芳烷基-C(O)NH-。
術(shù)語(yǔ)“?；敝傅氖峭轷；?、芳?；㈦s芳?；⒎纪轷；㈦s芳烷?；?。
術(shù)語(yǔ)“?；被敝傅氖峭轷；被?、芳酰基氨基、雜芳?；被⒎纪轷；被?、雜芳烷?；被取?br> 本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽指的是與酸形成的鹽，即酸加成鹽，如礦物酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸，例如分別為鹽酸、馬來(lái)酸和甲磺酸。
類似地，本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽指的是與堿形成的鹽，即陽(yáng)離子鹽，如堿和堿土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣和鎂鹽，以及銨鹽，例如銨、三甲基銨、二乙基銨和三(羥基甲基)-甲基-銨鹽，和與氨基酸的鹽，條件是酸性基團(tuán)構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分。
如本文以上所述，本發(fā)明提供了式(I)的噻唑并吡啶衍生物、含有它們的藥物組合物、制備這些化合物的方法以及通過(guò)施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物以治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥的方法。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲?；蛉芜x取代的氨基；R2是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、鹵素、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫或低級(jí)烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7獨(dú)立地是氫或任選取代的低級(jí)烷基；m是0或1至5的整數(shù)；W是-NR9-，其中R9是氫或低級(jí)烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫或低級(jí)烷基；或R11和R10一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或W不存在；R8是氫、任選取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R8和R9一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或R5和R4一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選式(I)化合物，其中R4是氫或低級(jí)烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7獨(dú)立地是氫或任選取代的低級(jí)烷基；m是2至5的整數(shù)；W是-NR9-，其中R9是氫或低級(jí)烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫或低級(jí)烷基；或R11和R10一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或R8是氫、任選取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R8和R9一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
更優(yōu)選式(I)化合物，其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是C3-C5環(huán)烷基；R3是氫；R6和R7是氫；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
最優(yōu)選具有下式的式(I)化合物，
其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；籖2是C3-C5環(huán)烷基；R4是氫或低級(jí)烷基；R8是氫、任選取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；R9是氫或低級(jí)烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫或低級(jí)烷基；或R11和R10一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或R9和R8一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選式(IA)化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IA)化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IA)化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選定義為A組的式(I)化合物，其中R4和R5一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選下式的A組化合物
其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5環(huán)烷基；R12是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R12是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R16是氫或低級(jí)烷基；或R16和R15一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；R13和R14獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選式(IB)化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IB)化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IB)化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IB)化合物，其中R12是甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IB)化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；R13和R14獨(dú)立地是氫或甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選下式的A組化合物
其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5環(huán)烷基；R17是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R18是氫或低級(jí)烷基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選式(IC)化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IC)化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IC)化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(IC)化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；R18是氫或甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(ID)的A組化合物， 其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；
R2是C3-C5環(huán)烷基；R12是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R12是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R16是氫或低級(jí)烷基；或R16和R15一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；R19、R20、R21和R22獨(dú)立地是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選式(ID)化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(ID)化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(ID)化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(ID)化合物，其中R12是甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(ID)化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；R19、R20、R21和R22是甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
還優(yōu)選式(I)化合物，定義為B組，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成8-至12-元稠合、橋連或螺狀雙環(huán)，其可以任選被取代或可含有1至3個(gè)選自氧、氮和硫的其他雜原子；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選式(IE)的B組化合物
其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是C3-C5環(huán)烷基；R12是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R23是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R16是氫或低級(jí)烷基；或R16和R15一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或R23和R24一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成4-至7-元環(huán)；R25是氫；或R25和R24一起是亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；R26和R27獨(dú)立地是任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選式(IE)化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選式(IE)化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
優(yōu)選式(IE)化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
取決于取代基的性質(zhì)，本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。所得非對(duì)映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體即對(duì)映體和幾何異構(gòu)體及其混合物為本發(fā)明所涵蓋。優(yōu)選其中與酰胺基相鄰的碳原子上的取代基具有R構(gòu)型的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
為3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-甲氧基-乙基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-芐基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-苯基氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；2-[4-(2-氨甲酰基-乙基氨磺酰基)-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二異丙基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(苯基-丙基-氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；
2-(4-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-3-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-氟-芐基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲氧基-芐基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-(4-芐基氨磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(芐基-甲基-氨磺酰基)-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二丁基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺鹽酸鹽；
3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-芐基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；N-[2-(2-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基)-噻唑-5-基]-乙亞胺酸(acetimidic acid)甲基酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺鹽酸鹽；
3-環(huán)戊基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-氨甲?；谆?哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-4-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(哌啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；(4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[(3-羥基-5-羥基甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯；(1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯；3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯；1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(3-氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；
4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；被鶀-苯甲酸；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-二甲基氨基-苯基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(S)-3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；2-[4-([1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-二乙基氨基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-4-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-((S)-哌啶-3-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；2-[4-(4-環(huán)己基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-吡啶-3-基-乙基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；2-[4-(4-環(huán)辛基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；(R)-3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-((R)-哌啶-3-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；(1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-乙酸乙酯；[3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙酸乙酯；3-環(huán)戊基-2-[4-(六氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-哌啶-1-甲酸乙基酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[環(huán)丙基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-芐基-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-7-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-7-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；(S)-1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(哌啶-3-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；2-(4-丁?；被酋；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-丙酸乙基酯；
3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-丙酸；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-乙酸；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-哌啶-1-基甲基-苯基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-丙?；被酋；?苯基)-丙酰胺；[3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙酸；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(3-異丙基氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(1-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-環(huán)戊基-2-{4-[(1-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(唑-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(3-氰基-丙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(四氫-吡喃-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[1-(四氫-吡喃-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-3-羥基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸叔丁基酯；(S)-2-氨基-4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-羥基甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺鹽酸鹽；
3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-羥基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-4，7-二氫-5H-異唑并[5，4-c ]吡啶-6-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-((S)-1-芐基-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙酸乙酯鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺鹽酸鹽；1′-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-甲酸乙基酯鹽酸鹽；1′-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-甲酸鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙酸；3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-呋喃-2-基甲基-氨基)-丙酸乙基酯；2-{4-[(2-氰基-乙基)-呋喃-2-基甲基-氨磺?；鵠-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-環(huán)戊基-2-{4-[(3-甲氧基-丙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(3-二乙基氨基-丙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-呋喃-2-基甲基-氨基)-丙酸；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(3-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁基酯；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；和3-環(huán)戊基-2-[4-(2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
式(I)化合物可以使用本領(lǐng)域熟知的方法制備，例如按照如本文以下所羅列的方法A或方法B。
方法A式(I)化合物可以如下獲得將式(II)的胺或其酸加成鹽
其中R1’代表本文以上所定義的R1，或R1’是可轉(zhuǎn)化為R1的基團(tuán)，與式(III)羧酸的活化衍生物偶聯(lián)， 其中R2、R3和R4具有本文所定義的含義，且R5’代表本文以上所定義的R5，或R5’是可轉(zhuǎn)化為R5的基團(tuán)，得到式(I’)化合物， 其中R1’、R2、R3、R4和R5’具有對(duì)式(II)和(III)所定義的含義。
在本文以上所述及的偶聯(lián)反應(yīng)中，羧酸、例如那些對(duì)應(yīng)于式(III)羧酸的活化衍生物包括酰氯、酰溴和酰氟、混合酸酐、低級(jí)烷基酯和其活化酯，以及與偶聯(lián)劑形成的加合物，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)等?；旌纤狒麅?yōu)選來(lái)自新戊酸，或碳酸的低級(jí)烷基半酯，如乙基或異丁基類似物?；罨グɡ珑牾啺坊?、鄰苯二甲酰亞胺基或4-硝基苯基酯。羧酸、例如那些對(duì)應(yīng)于式(III)羧酸的活化衍生物與胺、例如式(II)胺的反應(yīng)可以在堿如吡啶、三乙胺(TEA)、二異丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基嗎啉(NMM)存在下、在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)或其溶劑混合物中進(jìn)行。式(III)的羧酸可以使用本文所述的方法或按照本領(lǐng)域通常已知的方法轉(zhuǎn)化為它們的活化衍生物，例如式(III)的羧酸可以用氯化劑如亞硫酰氯或草酰氯處理，得到相應(yīng)的酰氯，或通過(guò)偶聯(lián)劑如EDCI或HOBt或偶聯(lián)劑混合物處理。
式(II)的胺和式(III)的羧酸是已知的，或者如果它們是新的，可以使用本文示例實(shí)施例中所述的方法或其變體或使用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如式(III)化合物可以如下制備將式(IV)的酯任選在固有(intrinsic)有機(jī)溶劑存在下用氯磺酸處理， 其中R3具有本文以上所定義的含義，R是低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基或乙基，得到式(V)化合物， 其中R3和R具有本文以上所定義的含義。優(yōu)選地，反應(yīng)在無(wú)固有有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。
然后，可以將式(V)化合物在堿如吡啶、TEA、DIEA或NMM存在下、在惰性有機(jī)溶劑如DCM、DMF或THF或其溶劑混合物中用式(VI)的胺或其酸加成鹽處理，R4-NH-R5’ (VI)，其中R4和R5’具有本文以上所定義的含義，得到式(VII)化合物， 其中R3、R4、R5’和R具有本文以上所定義的含義。優(yōu)選地，反應(yīng)在約-4℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度約0℃。
然后，可以將所得式(VII)化合物用堿如氫化鈉、二異丙基氨基鋰(LDA)或二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(LHMDS)、優(yōu)選LDA處理，繼之以加入式(VIII)的烷基化劑，R2-(CH2)-Lg(VIII)其中R2具有本文以上所定義的含義，Lg代表離去基團(tuán)如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯、優(yōu)選碘，得到式(IX)化合物， 其中R2、R3、R4、R5’和R具有本文以上所定義的含義。烷基化步驟優(yōu)選在極性有機(jī)溶劑如THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-吡啶酮(DMPU)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMTP)或其溶劑混合物中進(jìn)行。
然后，可以將所得式(IX)化合物水解，例如在堿水溶液如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀和有機(jī)溶劑如THF或低級(jí)醇、優(yōu)選甲醇或乙醇存在下進(jìn)行，得到式(III)的羧酸，其中R2、R3、R4和R5’具有本文以上所定義的含義。
然后，可以將式(III)的羧酸與式(II)的胺在本文以上所述的反應(yīng)條件下偶聯(lián)，得到式(I’)化合物，其中R1’、R2、R3、R4和R5’具有本文以上所定義的含義，例如經(jīng)由酸向相應(yīng)的酰氯的轉(zhuǎn)化或在偶聯(lián)劑如EDCI、HOBt或PyBOP或偶聯(lián)劑混合物存在下進(jìn)行。
作為替代選擇，式(I)化合物可如以下所示制備。
方法B式(I)化合物可以如下獲得
在堿如吡啶、TEA、DIEA或NMM存在下、在惰性有機(jī)溶劑如DCM、DMF或THF或其溶劑混合物中，使式(X)化合物 其中R2和R3具有本文以上所定義的含義，R1’代表本文以上所定義的R1，或R1’是可轉(zhuǎn)化為R1的基團(tuán)，與式(VI)的胺或其酸加成鹽反應(yīng)，R4-NH-R5’(VI)，其中R4具有本文所定義的含義，R5’代表本文以上所定義的R5，或R5’是可轉(zhuǎn)化為R5的基團(tuán)，得到式(I’)化合物， 其中R1’、R2、R3、R4和R5’具有本文以上所定義的含義。
式(X)化合物可以如下制備，例如將式(XI)化合物用堿如氫化鈉、LDA或LHMDS、優(yōu)選LDA處理， 其中R3和R具有本文以上所定義的含義，繼之以加入式(VIII)的烷基化劑，
R2-(CH2)-Lg (VIII)其中R2具有本文以上所定義的含義，Lg代表離去基團(tuán)如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯，優(yōu)選碘，得到式(XII)化合物， 其中R2、R3和R具有本文以上所定義的含義。烷基化步驟優(yōu)選在極性有機(jī)溶劑如THF、DMF、NMP、DMPU或DMTP或其溶劑混合物中進(jìn)行。
然后，可以將所得式(XII)化合物水解，例如在堿水溶液如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀和有機(jī)溶劑如THF或低級(jí)醇、優(yōu)選甲醇或乙醇存在下進(jìn)行，得到式(XIII)的羧酸， 其中R2和R3具有本文以上所定義的含義。
然后，可以將式(XIII)的羧酸與式(II)的胺在本文以上所述的反應(yīng)條件下偶聯(lián)，得到式(XIV)化合物， 其中R1’、R2和R3具有本文以上所定義的含義，例如經(jīng)由酸向相應(yīng)酰氯的轉(zhuǎn)化或在偶聯(lián)劑如EDCI、HOBt或PyBOP或偶聯(lián)劑混合物存在下進(jìn)行。
然后，可以將所得式(XIV)化合物轉(zhuǎn)化為式(XV)的磺酰氯衍生物， 其中R1’、R2和R3具有本文以上所定義的含義，通過(guò)將硝基還原為氨基、例如使用鐵粉在乙酸和低級(jí)醇如乙醇的混合物存在下、繼之以重氮化反應(yīng)和隨后用例如二氧化硫在氯化銅(II)和乙酸存在下處理進(jìn)行。
最后，可以將式(XV)的磺酰氯衍生物在堿如吡啶、TEA、DIEA或NMM存在下、在惰性有機(jī)溶劑如DCM、DMF或THF或其溶劑混合物中用式(VI)的胺或其酸加成鹽處理，R4-NH-R5’ (VI)，其中R4和R5’具有本文以上所定義的含義，得到式(I’)化合物，其中R1’、R2、R3、R4和R5’具有本文以上所定義的含義。
本文以上所述的方法可以在惰性氣氛、優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
在以本文所述的方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)和中間體中，所存在的官能團(tuán)如氨基、硫羥基、羧基和羥基任選通過(guò)制備有機(jī)化學(xué)中常用的常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。被保護(hù)的氨基、硫羥基、羧基和羥基是那些可在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離氨基、硫羥基、羧基和羥基而分子構(gòu)架不被破壞或無(wú)其他不可取的副反應(yīng)發(fā)生的基團(tuán)。
引入保護(hù)基的目的是保護(hù)官能團(tuán)以免在用于進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下與反應(yīng)組分發(fā)生不可取的反應(yīng)。對(duì)于特定反應(yīng)而言的保護(hù)基的需要和選擇對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，取決于待保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、氨基等)的性質(zhì)、其中包含該取代基的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
滿足這些條件的熟知的保護(hù)基以及它們的引入和除去在例如McOmie，″有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基″，Plenum Press，倫敦，NY(1973)以及Greene和Wuts，″有機(jī)合成中的保護(hù)基″，John Wiley和Sons，Inc.，NY(1999)中述及。
以上所提及的反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，存在或不存在稀釋劑、優(yōu)選如對(duì)試劑呈惰性并為其溶劑的稀釋劑、催化劑、縮合劑或所述其他活性劑，和/或惰性氣氛，在低溫、RT或升高的溫度、優(yōu)選在所用溶劑沸點(diǎn)或接近該沸點(diǎn)的溫度下，并且在大氣壓或超大氣壓力下。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件在后附示例實(shí)施例中列出。
本發(fā)明還包括任何本發(fā)明方法的變體，其中在任意步驟可獲得的中間體產(chǎn)物被用作起始物質(zhì)并進(jìn)行其余的步驟，或其中起始物質(zhì)在反應(yīng)條件下原位形成，或其中反應(yīng)組分以其鹽或光學(xué)純對(duì)映體形式使用。
本發(fā)明的化合物和中間體也可以按照本身通常已知的方法彼此轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還涉及任意新的起始物質(zhì)、中間體和它們的制備方法。
取決于起始物質(zhì)和方法的選擇，新化合物可以呈可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式，例如為基本上純的幾何異構(gòu)體(順或反)、非對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)、外消旋物或其混合物。上述可能的異構(gòu)體或其混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
任意所得異構(gòu)體混合物可以基于組分的物理化學(xué)性質(zhì)的差異分離為純的幾何異構(gòu)或光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物，例如通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶。
任意所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋物、例如式(III)和(XIII)的酸可以通過(guò)已知方法拆分為光學(xué)對(duì)映體，例如通過(guò)分離用光學(xué)活性酸或堿獲得的其非對(duì)映異構(gòu)鹽并釋放光學(xué)活性酸性或堿性化合物，例如式(III)和(XIII)的酸可以利用1-苯基乙基胺來(lái)拆分。此外，噻唑并吡啶部分可以用于將本發(fā)明化合物拆分為它們的光學(xué)對(duì)映體，例如通過(guò)分步結(jié)晶與光學(xué)活性酸所形成的鹽，所述光學(xué)活性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙?；剖帷⒍?O，O′-對(duì)-甲苯?；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產(chǎn)物也可以通過(guò)手性色譜拆分，例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)。
最后，本發(fā)明的化合物以游離形式或以其鹽形式、優(yōu)選以其要藥學(xué)可接受的鹽形式或作為其前藥衍生物獲得。
含有酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以用藥學(xué)可接受的堿轉(zhuǎn)化為鹽。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；與有機(jī)堿的銨鹽，如三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺鹽；與氨基酸的鹽，如精氨酸、賴氨酸等?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法、有利地在醚性或醇性溶劑如低級(jí)烷醇存在下形成鹽。由后者的溶液中，可以用醚、例如二乙醚使鹽沉淀。所得鹽通過(guò)用酸處理可以轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其他鹽也可以用于純化所得化合物。
本發(fā)明的化合物通?？梢赞D(zhuǎn)化為酸加成鹽、尤其是藥學(xué)可接受的鹽。這些鹽例如用如下酸形成無(wú)機(jī)酸，如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；或有機(jī)羧酸，如(C1-C4)-鏈烷羧酸，其例如是未取代的或被鹵素取代，例如乙酸；如飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或富馬酸；如羥基羧酸，例如羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或有機(jī)磺酸，如(C1-C4)-烷基磺酸，例如甲磺酸；或芳基磺酸，其為未取代的或被取代(例如被鹵素取代)。優(yōu)選與鹽酸、馬來(lái)酸和甲磺酸形成的鹽。
任何本發(fā)明化合物的前藥衍生物是所述化合物的衍生物，其在施用后在體內(nèi)經(jīng)由一些化學(xué)或生理過(guò)程釋放母體化合物，例如前藥經(jīng)歷生理pH或經(jīng)歷酶的作用被轉(zhuǎn)化為母體化合物。示例性的前藥衍生物有例如游離羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-?；蚈-?；苌铮渲絮；哂斜疚乃x的含義。優(yōu)選在生理?xiàng)l件下通過(guò)溶劑分解可轉(zhuǎn)化為母體羧酸的藥學(xué)可接受的酯衍生物，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單-或二取代的低級(jí)烷基酯，如ω-(氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基羰基或二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯如新戊酰氧基甲基酯以及本領(lǐng)域常規(guī)使用的那些。
鑒于游離化合物、前藥衍生物和鹽形式化合物之間的密切關(guān)系，但凡在本文中提及化合物，也意指前藥衍生物和相應(yīng)的鹽，只要在所述情形下可能或適當(dāng)即可。
化合物、包括它們的鹽也可以以它們的水合物形式獲得，或包括其他用于其結(jié)晶的溶劑。
如本文以上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療由葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥。這類化合物因此可治療性用于治療葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，包含單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)可接受載體組合的治療有效量的本發(fā)明藥理活性化合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是適合用于腸內(nèi)如口服或直腸、透皮和胃腸外施用于哺乳動(dòng)物、包括人的那些組合物，用于治療由葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥。這類病癥包括葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥。
因此，本發(fā)明的藥理活性化合物可用于制備藥物組合物，其包含有效量的本發(fā)明的藥理活性化合物，聯(lián)合或混合有適合于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的賦形劑或載體。優(yōu)選片劑和明膠膠囊，包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑，還包括c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸附劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
注射用組合物優(yōu)選為等滲水溶液或混懸液，栓劑有利地由脂肪乳劑或混懸劑制備。
所述組合物可以是經(jīng)滅菌的和/或含有助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們也可以含有其他治療上有價(jià)值的物質(zhì)。所述組合物按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽?，并含有約0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性成分。
適合的透皮應(yīng)用的制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括藥理學(xué)可吸收的溶劑，以幫助透過(guò)宿主皮膚。就特征而言，透皮裝置為繃帶形式，包括背襯元件(backing member)；含有化合物、任選載體的貯庫(kù)；任選的速控屏障，以在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以受控和預(yù)定的速率遞送化合物至宿主皮膚；以及將裝置固定在皮膚上的手段。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了如上所述的藥物組合物，用于治療由葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥。
藥物組合物可含有治療有效量的如上所定義的本發(fā)明化合物，單獨(dú)或與另一種治療劑組合，例如各自為本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療劑量。這類治療劑包括a)抗糖尿病劑，如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌素，如磺酰脲類，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰島素磺酰脲受體配體，如格列奈類(meglitinides)，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體如GW-0791和AGN-194204；鈉-依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑如BAY R3401；雙胍類如二甲雙胍；α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物如Exendin-4和GLP-1模擬物；以及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑如LAF237；b)降血脂劑，如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他丁、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、dalvastatin、托伐他汀、rosuvastatin和rivastatin；鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；消膽胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑，如奧立司他；和d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，如依他尼酸依他尼酸、呋噻米和torsemide；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑如omapatrilat、sampatrilat和fasidotril；血管緊張素II拮抗劑如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦、特別是纈沙坦；腎素抑制劑如ditekiren、zankiren、terlakiren、aliskiren、RO 66-1132和RO-66-1168；β-腎上腺素能受體阻斷劑如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻馬洛爾；正性肌力劑(inotropic agent)如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻斷劑如阿莫地平、芐普地爾、地爾硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼非地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合酶抑制劑。
其他具體的抗糖尿病化合物由Patel Mona在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，

圖1至7中述及，其在此引入作為參考。本發(fā)明的化合物可以在其他活性成分同時(shí)、之前或之后施用，或者通過(guò)相同或不同的途徑分別施用，或者在同一藥物制劑中一起施用。
通過(guò)編碼、通用名或商標(biāo)名所確定的治療劑的結(jié)構(gòu)可取自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引”或數(shù)據(jù)庫(kù)，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。其相應(yīng)內(nèi)容在此引用作為參考。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明化合物與治療有效量的另一種治療劑的組合，另一種治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，最優(yōu)選選自如上所述的抗糖尿病劑或降血脂劑。
本發(fā)明還涉及用作藥物的如上所述藥物組合物。
本發(fā)明還涉及如上所述的藥物組合物或組合在制備用于治療由葡糖激酶活性介導(dǎo)的病癥、優(yōu)選葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥的藥物中的用途。
因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式(I)化合物；式(I)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療由葡糖激酶活性介導(dǎo)病癥的藥物組合物中的用途，以及用于由葡糖激酶活性介導(dǎo)病癥的藥物組合物，包含式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了用于預(yù)防和/或治療由葡糖激酶活性介導(dǎo)病癥的方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
用于約50-70kg哺乳動(dòng)物的單位劑量可含有約1mg至1000mg、有利地約5-500mg活性成分?；钚曰衔锏闹委熡行┝咳Q于溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種屬、體重、年齡和個(gè)體狀況、施用形式以及所涉及的化合物。
按照以上所述，本發(fā)明還提供了一種治療組合，例如藥盒(kit)、組分包(kit of parts)，例如用于本文所定義的任意方法中，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于與包含至少另一種治療劑的至少一種藥物組合物并行或相繼使用，所述另一種治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑和抗高血壓劑或其藥學(xué)可接受的鹽。所述藥盒可包含用于其施用的說(shuō)明書。
類似地，本發(fā)明提供了一種組分包，包括(i)本發(fā)明的藥物組合物；和(ii)包含選自以下化合物的藥物組合物抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑和抗高血壓劑或其藥學(xué)可接受的鹽；為組分(i)至(ii)的兩種分別的單元形式。
同樣，本發(fā)明提供了如上所定義的方法，包括共同施用、例如并行或相繼施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述第二種藥物物質(zhì)為抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，例如如上所示的那些。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物施用于有需要的哺乳動(dòng)物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于治療響應(yīng)于葡糖激酶活性調(diào)節(jié)的疾病。
優(yōu)選地，與葡糖激酶活性相關(guān)病癥選自葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥。
最后，本發(fā)明提供了一種方法或用途，其包括施用式(I)化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。
最后，本發(fā)明提供了一種方法或用途，其包括施用本文所述藥物組合物形式的式(I)化合物。
說(shuō)明書和權(quán)利要求書中通篇使用的術(shù)語(yǔ)“治療”涵蓋相關(guān)鄰域已知的所有不同形式或方式的治療，特別包括預(yù)防性、治愈性、延遲進(jìn)展和姑息療法。
以上所述的性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中、有利地使用哺乳動(dòng)物、例如小鼠、大鼠、狗、猴子或其離體器官、組織和制備物來(lái)證明。所述化合物在體外可以以溶液、例如優(yōu)選水溶液形式應(yīng)用，且在體內(nèi)經(jīng)腸內(nèi)、胃腸外、有利地靜脈內(nèi)方式應(yīng)用，例如作為混懸液或水溶液。體外劑量可以在約10-2摩爾至10-9摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量取決于施用途徑可為約0.1mg/kg至1000mg/kg、優(yōu)選約1mg/kg至100mg/kg。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性可通過(guò)以下方法或本領(lǐng)域成熟的方法評(píng)估。
體外葡糖激酶活化可以通過(guò)測(cè)量在有或沒有GKRP-68,000Da的GK蛋白抑制劑—存在下本發(fā)明化合物對(duì)重組GST-GK的活化作用來(lái)確定。在這些測(cè)定法中，葡萄糖-6-磷酸的形成直接與硫代NADH的形成偶聯(lián)。GST-GK催化葡萄糖和Mg-ATP的反應(yīng)，以生成葡萄糖-6-磷酸和ADP。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH)還原硫代煙酰胺(硫代NAD)為硫代NADH。該測(cè)定法在405nM測(cè)量NADH的形成。
基本的GK測(cè)定組分如下25mM HEPES(pH 7.1)、25mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM ATP(Sigma A-5394)、1mM DTT、1mM硫代NAD(Sigma T-7375)、80單位/mL G6PDH(Sigma G-5885)、10mM葡萄糖和8.7mg/mL GST-GK(110nM)。為評(píng)價(jià)GKRP對(duì)GK抑制作用的逆轉(zhuǎn)，將20μM果糖-1-磷酸(F-6-P)和25μg/mL重組GKRP(370nM)加至這些測(cè)定組分中。1μM的F-1-P用作GK/GKRP測(cè)定中的對(duì)照。F-1-P逆轉(zhuǎn)GKRP對(duì)GST-GK的抑制作用。
該測(cè)定在標(biāo)準(zhǔn)96孔圓底板中進(jìn)行，總測(cè)定體積為25μL。將化合物系列稀釋在100％DMSO中，向測(cè)定平板中加入0.5μL在100％DMSO中稀釋的化合物。使用Zymark機(jī)器工作臺(tái)加入測(cè)定試劑(24.5μL)。利用Zymark8-通道手動(dòng)吸液器加入緩沖液(5μL)，含有HEPES、MgCl2、KCl、硫代NAD、G6PDH、F-6-P、葡萄糖、GKRP和GST-GK。然后，利用Zymark試劑添加站/試劑添加模塊加入19.5μL含有HEPES、MgCl2、KCl、DTT和ATP的緩沖液，引發(fā)反應(yīng)。然后經(jīng)由Zymark XP臂將平板轉(zhuǎn)移至Thermomax平板讀數(shù)儀，在室溫于405nM動(dòng)態(tài)讀數(shù)3分鐘。單位表示為毫光密度/分鐘(mOD/min)。
大鼠肝細(xì)胞中葡糖激酶的活化可如下測(cè)定如先前所述(參見Berry等人，J.Cell Biol.，Vol.43，506-520(1969))，用膠原酶灌注過(guò)夜禁食的雄性Harlen Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Raleigh，NC)的肝臟，分離肝細(xì)胞。將細(xì)胞用100mL不含葡萄糖、含5％胎牛血清(FBS)的Dulbecco′s改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM，Gibco BRL)洗滌三次，然后懸浮于不含葡萄糖的DMEM/5％FBS中。將細(xì)胞以3×105細(xì)胞/孔的密度接種于膠原包被的24-孔平板(Becton Dickinson)中的1mL添加有5％FBS的William′s Medium E(Sigma)中，并在37℃、5％CO2/95％空氣中孵育。細(xì)胞貼壁(～4h)后，將培養(yǎng)基替換為無(wú)血清的、含5mM葡萄糖和10nM地塞米松(Sigma)的DMEM，使用前將細(xì)胞再培養(yǎng)16-20小時(shí)。
通過(guò)3H2O自[2-3H]葡萄糖的釋放確定葡萄糖磷酸化的速率。從所培養(yǎng)的肝細(xì)胞中除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞于37℃預(yù)孵育在150μL新鮮無(wú)血清DMEM中達(dá)3小時(shí)，其中含有5mM葡萄糖和化合物(1、10和30μM)或DMSO。DMSO的終濃度是0.2％。然后除去培養(yǎng)基，加入150μL含化合物或DMSO的DMEM/5mM葡萄糖和1μCi[2-3H]葡萄糖(NEN)的新鮮混合物。作為刺激葡萄糖磷酸化的陽(yáng)性對(duì)照，將細(xì)胞預(yù)孵育在含DMSO的無(wú)血清DMEM/5mM葡萄糖培養(yǎng)基中達(dá)3小時(shí)，然后在含有0.5mM果糖/DMSO(F-1-P的前體，AnalaRfrom BDH)的標(biāo)記葡萄糖培養(yǎng)基中孵育1小時(shí)。所有條件均一式四份測(cè)定，其中每張板有一個(gè)孔接受200μL適合的培養(yǎng)基加標(biāo)記的葡萄糖(代替150μL)，其中立即除去50μL，置于1.2mL含有10μL 1N HCl的微量離心管(Costar)中。該樣品用作0-分鐘時(shí)間點(diǎn)，用于測(cè)定背景3H2O釋放(交換值)。加入標(biāo)記的葡萄糖培養(yǎng)基后，將肝細(xì)胞在37℃、緩慢移動(dòng)的振蕩器上孵育1小時(shí)。
終止孵育后，將50μL培養(yǎng)基收集在含10μL 1N HCl的微量離心管中，測(cè)定3H2O。各管不加蓋，各自置于含有1.5mL去離子水的20mL玻璃閃爍瓶(Wheaton)中。將各瓶緊密加蓋，在37℃于干燥孵育器中孵育2天(反應(yīng)混合物中的3H2O將與瓶中的水平衡)。利用[3H]H2O(NEN)產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線，以校正交換。將標(biāo)記水的系列稀釋液的50μL等分試樣加至10μL 1NHCl，如對(duì)樣品所述進(jìn)行交換(通常觀察到約90％交換)。然后小心地將微量離心管從瓶中移出，以使任何水從瓶中的除去最小化，然后向各瓶加入18mL閃爍合劑(Ready Safe，Beckman Coulter)。使用Beckman ModelLS500閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)定水中由[2-3H]葡萄糖回收的3H-標(biāo)記，就3H2O的回收而言校正計(jì)數(shù)(減去0-時(shí)間點(diǎn))。計(jì)算納摩爾/h每106細(xì)胞脫氚的葡萄糖的量，結(jié)果表示為相對(duì)于DMSO對(duì)照的百分增加。
就本發(fā)明而言，實(shí)施例1的化合物在測(cè)量重組GST-GK活化的體外試驗(yàn)中顯示的EC50約251nM。
以下實(shí)施例用于闡述本發(fā)明而非視為對(duì)其的限制。如果沒有另外提及，所有蒸發(fā)在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選約50mmHg至100mmHg。終產(chǎn)物、中間體和起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法確認(rèn)，例如微量分析、熔點(diǎn)(m.p.)和光譜學(xué)表征，例如MS、IR和NMR。所用的所寫是本領(lǐng)域常規(guī)所寫。
以下化合物可以按照方法A制備。
實(shí)施例13-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺
A.苯基乙酸乙酯將苯基乙酸(50g，0.36mol)在乙醇(150mL)中的溶液用催化量的硫酸(4mL)處理。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。然后將反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于二乙醚(300mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)和水(1×100mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到苯基乙酸乙酯，為無(wú)色油1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(t，J＝7.2，3H)，3.6(s，2H)，4.1(q，J＝7.2，2H)，7.3(m，5H)；MS 165[M+1]+。
B.(4-氯磺?；?苯基)-乙酸乙酯在1小時(shí)內(nèi)，向氮?dú)庀陆?jīng)冷卻的氯磺酸(83.83g，48mL，0.71mol)中加入標(biāo)題A化合物苯基乙酸乙酯(59g，0.35mol)。使反應(yīng)溫度達(dá)到RT(28℃)，然后加熱至70℃，保持在該溫度達(dá)1小時(shí)，同時(shí)攪拌。將反應(yīng)冷卻至室溫，傾入飽和氯化鈉水溶液(200mL)，然后用DCM(2×200mL)萃取。將有機(jī)層用水(5×100mL)、繼之以用飽和氯化鈉水溶液(1×150mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到粗的(4-氯磺?；?苯基)乙酸乙酯。進(jìn)一步經(jīng)硅膠拄色譜(60-120目)，使用100％己烷洗脫，得到純的(4-氯磺?；?苯基)-乙酸乙酯，為無(wú)色油。
C.[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-乙酸乙酯將N-甲基哌嗪(9.23g，10.21ml，0.092mol)、DIEA(13g，17.4mL，0.10mol)和DCM 80mL的溶液冷卻至0℃，在30分鐘內(nèi)向其中加入標(biāo)題B化合物(4-氯磺?；?苯基)-乙酸乙酯(22g，0.083mol)在50mL DCM中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物用水(100mL)、繼之以用0.1N鹽酸水溶液(1×200mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮，得到純的[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-乙酸乙酯。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(60-120目)，使用乙酸乙酯洗脫，得到純的[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-乙酸乙酯，為白色結(jié)晶固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.3(t，J＝7.4，3H)，2.3(s，3H)，2.5(m，4H)，3.0(br s，4H)，3.7(s，2H)，4.2(q，J＝7.4，2H)，7.4(d，J＝8.3，2H)，7.7(d，J＝7.3，2H)；MS 327[M+1]+。
D.3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酸乙基酯在氮?dú)庀聦?biāo)題C化合物[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-乙酸乙酯(15g，0.046mol)在THF(60mL)和DMTP(10mL)混合物中的溶液冷卻至-78℃。將所得溶液在-78℃攪拌45分鐘并向其中加入LDA(25.6mL，6.40g，0.059mol，25％的THF/己烷溶液)。在-78℃于15分鐘內(nèi)加入碘甲基環(huán)戊烷(11.60g，0.055mol)在DMTP(12mL)和THF(20mL)混合物中的溶液，并將反應(yīng)混合物在-78℃再攪拌3小時(shí)，繼之以在25℃攪拌12小時(shí)。然后，通過(guò)滴加飽和氯化銨水溶液(50mL)將反應(yīng)混合物淬滅，在真空中濃縮。將殘余物用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有機(jī)溶液用飽和氯化鈉水溶液(2×150mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。進(jìn)行硅膠柱色譜(60-120目)，使用含50％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，得到3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸乙酯，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-2.1(m，11H)，1.2(t，J＝7.1，3H)，2.3(s，3H)，2.5(br s，4H)，3.0(br s，4H)，3.6(m，1H)，4.1(q，J＝7.1，2H)，7.5(d，J＝8.3，2H)，7.7(d，J＝8.3，2H)；MS 409[M+1]+。
E.3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酸將標(biāo)題D化合物3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酸乙基酯(14g，0.034mol)在甲醇∶水(30mL∶10mL)和氫氧化鈉(4.11g，0.10mol)中的溶液在油浴中于60℃攪拌8小時(shí)。然后在45-50℃真空中除去甲醇。將殘余物用水稀釋(25mL)，用醚萃取(1×40mL)。水層用3N鹽酸水溶液酸化至pH 5。通過(guò)真空過(guò)濾收集沉淀的固體，用水(20mL)、繼之以異丙醇(20mL)洗滌。最后，將固體餅狀物用100mL己烷洗滌，在40℃真空下干燥6小時(shí)，得到3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酸，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.1-2.0(m，11H)，2.4(s，3H)，2.7(br s，4H)，3.1(br s，4H)，3.6(m，1H)，7.5(d，J＝8.3，2H)，7.6(d，J＝8.3，2H)；MS381[M+1]+。
F.5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺在0℃，將6-甲氧基-吡啶-3-基胺(5.0g，0.0403mol)的10mL乙酸溶液緩慢加入至硫氰酸鉀(20g，0.205mol)在100mL乙酸中的溶液中，繼之以加入溴(2.5mL，0.0488mol)的5mL乙酸溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌2小時(shí)，然后升至室溫。過(guò)濾收集所得固體，用乙酸洗滌，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中分配。過(guò)濾除去不溶物，將有機(jī)層蒸發(fā)，干燥，得到5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺，為褐色固體。
G.3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺將標(biāo)題E化合物3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸(5g，0.013mol)在DCM(250mL)中的溶液冷卻至0℃，然后加入HOBt水合物(2.66g，0.019mol)、繼之以EDCI鹽酸鹽(6g，0.031mol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌5小時(shí)。在此之后，于30分鐘內(nèi)加入標(biāo)題F化合物5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(2.36g，0.013mol)和DIEA(8mL，0.046mol)在DCM(60mL)和DMF(20mL)混合物中的溶液。將反應(yīng)溫度保持在0℃達(dá)3小時(shí)，然后在室溫RT(28℃)保持3天。將反應(yīng)用水(60mL)稀釋，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50mL)洗滌，繼之以用水(2×50mL)以及飽和氯化鈉水溶液(1×150mL)洗滌。最后，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物利用硅膠柱色譜(60-120目)純化，使用含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，得到3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-2.1(m，11H)，2.2(s，3H)，2.5(br s，4H)，3.1(br s，4H)，3.7(m，1H)，4.0(s，3H)，6.8(d，J＝8.8，1H)，7.5(d，J＝8.3，2H)，7.7(d，J＝8.3，2H)，7.8(d，J＝8.8，1H)，8.6(s，1H)；MS 617[M+1]+。
H.3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺二鹽酸鹽將標(biāo)題G化合物3-環(huán)戊基-2-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺(2.8g，0.0051mol)加至冷卻的10％鹽酸異丙醇溶液(3.75mL)中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。分離固體，用10mL異丙醇研磨，通過(guò)真空過(guò)濾收集，用50mL己烷洗滌。將固體在70℃干燥48小時(shí)，得到3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺二鹽酸鹽，為類白色固體。
實(shí)施例2(R)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺 類似于實(shí)施例1、通過(guò)使用以下額外的拆分步驟，得到標(biāo)題化合物將含有實(shí)施例1的外消旋標(biāo)題E化合物3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酸(10g，0.026mol)的1，4-二烷(500mL)在1L三口燒瓶中用3.18g(0.026mol)(R)-(+)-1-苯乙胺處理，所述燒瓶裝配有加熱套、水凝器、氯化鈣護(hù)管和機(jī)械攪拌器。然后將該反應(yīng)混合物在100℃回流1小時(shí)。將澄清的反應(yīng)溶液冷卻至RT(27℃)，攪拌10小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾收集結(jié)晶的鹽，用5mL己烷洗滌，在真空下干燥，得到鹽A。
將鹽A溶于1，4-二烷(500mL)，在100℃加熱1小時(shí)。將澄清的反應(yīng)溶液冷卻至室溫(27℃)，攪拌10小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾收集結(jié)晶的產(chǎn)物，用50mL己烷洗滌，在真空下干燥，得到鹽B。
將鹽B溶于1，4-二烷(290mL)，在100℃加熱1小時(shí)。將澄清的反應(yīng)溶液冷卻至室溫(27℃)，攪拌10小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾收集結(jié)晶的產(chǎn)物，用30mL己烷洗滌，在真空下干燥，得到鹽C。
將鹽C溶于1，4-二烷(100mL)，在100℃加熱1小時(shí)。將澄清的反應(yīng)溶液冷卻至室溫(27℃)，攪拌10小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾收集結(jié)晶的產(chǎn)物，用30mL己烷洗滌，在真空下干燥，得到鹽D。
將鹽D用鹽酸水溶液(20mL，用100mL水稀釋1mL濃鹽酸)處理，攪拌5分鐘。白色固體沉淀出來(lái)，通過(guò)真空過(guò)濾收集，用10mL冷水、5mL異丙醇和20mL己烷洗滌，在真空下干燥，得到(R)-(-)-3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酸的鹽酸鹽，為鹽E。
通過(guò)與碳酸氫鈉水溶液(10mL，1g碳酸氫鈉溶于120mL水)攪拌5分鐘，中和鹽E。過(guò)濾收集沉淀的固體，用10mL冷水、100mL己烷洗滌，干燥，得到(R)-(-)-3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酸m.p.202.2-203.4℃。
作為替代選擇，使用以下制備手性HPLC方法，通過(guò)拆分實(shí)施例1的外消旋標(biāo)題化合物，可以獲得標(biāo)題化合物色譜柱Chiralcel OD-R(250×20mm)Diacel make，日本；溶劑A；水∶甲醇∶乙腈(10∶80∶10v/v/v)；溶劑B水∶甲醇∶乙腈(05∶90∶05v/v/v)；使用梯度洗脫梯度程序(時(shí)間，分鐘/％B)0/0，20/0，50/100，55/0，70/0；流速6.0mL/min；和檢測(cè)UV，305nm。
實(shí)施例3(S)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺
類似于實(shí)施例2制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例43-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)499(M-1-，100％)；m.p.235-237℃；1H NMR(CDCl3)δ12.68(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.89(d，J＝2.4，1H)，7.80(d，J＝8.4，2H)，7.63(d，J＝8.4，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.08(t，J＝7.2，1H)，3.91(s，3H)，2.14-2.19(m，1H)，2.05-2.08(m，1H)，1.71-1.85(m，3H)，1.56-1.62(m，3H)，1.42-1.45(m，2H)，1.09-1.16(m，2H)，0.44-0.48(m，2H)，0.34-0.38(m，2H)。
實(shí)施例53-環(huán)戊基-2-[4-(2-甲氧基-乙基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺
類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)519(M+1+，100％)；m.p.209-211℃；1H NMR(CDCl3)δ12.66(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.78(d，J＝8.4，2H)，7.69(t，J＝5.6，1H)，7.61(d，J＝8.4，2H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.06(t，J＝7.6，1H)，3.91(s，3H)，3.24-3.27(m，2H)，3.09(s，3H)，2.87-2.91(m，2H)，2.10-2.18(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.56-1.61(m，3H)，1.42-1.45(m，2H)，1.09-1.18(m，2H)。
實(shí)施例63-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-芐基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)579(M-1-，100％)；m.p.179-181℃；1H NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，8.15(t，J＝6.4，1H)，8.04(d，J＝8.8，1H)，7.72(d，J＝8.0，2H)，7.55(d，J＝8.4，2H)，7.08(t，J＝8.0，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，6.70-6.75(m，2H)，6.63-6.68(m，1H)，4.04(t，J＝7.6，1H)，3.98(d，J＝6.0，2H)，3.91(s，3H)，3.63(s，3H)，2.10-2.19(m，1H)，1.70-1.88(m，3H)，1.50-1.60(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
實(shí)施例7
3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-苯基氨磺?；?苯基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)535(M-1-，100％)；m.p.223-226℃；1H NMR(CDCl3)δ12.65(s，1H)，10.30(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.75(d，J＝8.4，2H)，7.56(d，J＝8.4，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，6.95-7.04(m，1H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.06(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，2.07-2.15(m，1H)，1.65-1.76(m，3H)，1.50-1.58(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
實(shí)施例82-[4-(2-氨甲?；?乙基氨磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)532.1(M+1+，100％)；1HNMR(CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.78(d，J＝8.4，2H)，7.62(d，J＝8.0，2H)，7.23(s，2H)，6.89(d，J＝8.8，1H)，6.82(s，1H)，4.07(t，J＝7.6，1H)，3.91(s，3H)，2.85-2.94(m，2H)，2.21(t，J＝7.2，2H)，2.23-2.29(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，1.68-1.85(m，2H)，1.55-1.64(m，3H)，1.42-1.48(m，2H)，1.11-1.18(m，2H)。
實(shí)施例93-環(huán)戊基-2-(4-二異丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)545.5(M+1+，100％)；m.p.83-85℃；1H NMR(CDCl3)δ12.68(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.81(d，J＝8.4，2H)，7.59(d，J＝8.4，2H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.05(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，3.69(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，1.68-1.70(m，2H)，1.55-1.61(m，3H)，1.40-1.44(m，2H)，1.22-1.24(m，1H)，1.15(d，J＝6.8，12H)，0.83-0.85(m，1H)。
實(shí)施例103-環(huán)戊基-2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)541(M+1+，100％)；m.p.244-247℃；1H NMR(CDCl3)δ12.66(s，1H)，8.15(m，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.73(d，J＝8.0，2H)，7.56(d，J＝8.0，2H)，7.37(s，1H)，6.92(d，J＝8.8，1H)，6.16(s，1H)，6.08(s，1H)，4.00(m，3H)，3.90(s，3H)，2.11-2.14(m，1H)，1.70-1.83(m，3H)，1.50-1.60(m，2H)，1.40-1.45(m，2H)，1.10-1.16(m，3H)。
實(shí)施例113-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(苯基-丙基-氨磺?；?-苯基]-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)579(M+1+，100％)；m.p.83-85℃；1H NMR(CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.55-7.61(m，4H)，7.28-7.35(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.07(t，J＝7.2，1H)，3.91(s，3H)，3.48-3.52(t，J＝6.8，2H)，2.12-2.19(m，1H)，1.69-1.82(m，3H)，1.56-1.61(m，3H)，1.43-1.46(m，2H)，1.27-1.33(m，3H)，1.12-1.14(m，2H)，0.79-0.83(t，J＝7.2，3H)。
實(shí)施例123-環(huán)戊基-2-(4-二甲基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)487(M-1-，100％)；m.p.229-234℃；1H NMR(CDCl3)δ12.70(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.75(d，J＝8.4，2H)，7.67(d，J＝8.4，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.09(t，J＝7.61H)，3.91(s，3H)，2.60(s，6H)，2.14-2.21(m，1H)，1.68-1.83(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.08-1.18(m，2H)。
實(shí)施例133-環(huán)戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)515(M-1-，100％)；m.p.150-152℃；1H NMR(CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.78(d，J＝8.0，2H)，7.61(d，J＝8.0，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.06(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，3.12(q，J＝7.2，4H)，2.10-2.21(m，1H)，1.68-1.90(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)，1.00-1.06(m，6H)。
實(shí)施例143-環(huán)戊基-2-(4-二丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)545(M+1+，100％)；m-p.64-66℃；1H NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.79(d，J＝8.4，2H)，7.62(d，J＝8.4，2H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.07(t，J＝7.2，1H)，3.90(s，3H)，2.99(t，J＝7.2，4H)，2.10-2.20(m，1H)，1.68-1.84(m，3H)，1.54-1.62(m，3H)，1.35-1.51(m，6H)，1.08-1.16(m，2H)，0.74-0.81(m，6H)。
實(shí)施例153-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)550(M-1-，100％)；m.p.227-229℃；1H NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25-8.32(m，2H)，8.04(d，J＝8.4，1H)，7.74(d，J＝8.0，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.12-7.21(m，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.02-4.06(m，3H)，3.91(s，3H)，2.10-2.18(m，1H)，1.70-1.83(m，3H)，1.60-1.80(m，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
實(shí)施例162-(4-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)541.6(M-1-，100％)；m.p.228-23℃；1H NMR(CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.79(d，J＝8.4，2H)，7.59(m，3H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.05(t，J＝6.8，1H)，3.90(s，3H)，2.70-3.00(m，1H)，2.2-2.2(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.52-1.70(m，2H)，1.52-1.68(m，7H)，1.40-1.50(m，3H)，1.06-1.20(m，7H)。
實(shí)施例173-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)527(M-1-，100％)；m.p.184-18℃；1H NMR(CDCl3)δ12.71(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.64-7.74(m，4H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.08(t，J＝7.2，1H)，3.90(s，3H)，2.86(m，5H)2.13-2.21(m，1H)，1.63-1.76(m，3H)，1.45-1.60(m，8H)，1.39-1.43(m，2H)，1.07-1.21(m，2H)。
實(shí)施例183-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)529(M-1-，100％)；m.p.120-123℃；1H NMR(CDCl3)δ12.70(s，1H)，8.04(d，J＝8.4，1H)，7.68-7.77(m，4H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.11(t，J＝6.8，1H)，3.91(s，3H)，3.61(m，4H)，2.85(m，4H)，2.16-2.20(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，1.5-1.70(m，3H)，1.40-1.44(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)。
實(shí)施例193-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)555(M-1-，100％)；m.p.263-268℃；1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.70(d，J＝8.02H)，7.55-7.61(m，3H)，7.34(d，J＝3.6，1H)，6.87(m，2H)，6.61(d，J＝8.4，1H)，4.14(s，2H)，3.83(s，3H)，3.68(t，1H)，2.04-2.11(m，1H)，1.68-1.74(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.37-1.45(m，2H)，1.10-1.20(m，2H)。
實(shí)施例203-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)536(M-1-，100％)；m.p.125-127℃；1H NMR(CDCl3)δ12.66(s，1H)，10.58(s，1H)，8.20-8.28(m，2H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝8.0，2H)，7.46-7.51(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.01(m，1H)，3.90(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.60-1.80(m，3H)，1.50-1.68(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
實(shí)施例213-環(huán)戊基-2-[4-(2-氟-芐基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)567(M-1-，100％)；m.p.238-240℃；1H NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，8.19(t，J＝5.6，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.73(d，J＝8.0，2H)，7.54(d，J＝8.0，2H)，7.24(t，J＝6.4，1H)，7.00-7.18(m，1H)，6.96-7.09(m，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.04(m，3H)，3.91(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.60-1.90(m，3H)，1.50-1.68(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
實(shí)施例223-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲氧基-芐基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)565(M-1-，100％)；m.p.170-172℃；1H NMR(CDCl3)δ12.64(s，1H)，9.91(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.67(d，J＝8.0，2H)，7.54(d，J＝8.4，2H)，6.91(d，J＝8.8，2H)，6.63-6.78(m，3H)，3.95-4.04(m，1H)，3.91(s，3H)，3.63(s，3H)，2.10-2.18(m，1H)，1.70-1.83(m，3H)，1.60-1.80(m，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
實(shí)施例232-(4-芐基氨磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)549(M-1-，100％)；m.p.237-240℃；1H NMR(CDCl3)δ12.68(s，1H)，8.16(t，J＝6.4，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.74(d，J＝8.4，2H)，7.56(d，J＝8.4，2H)，7.01-7.30(t，5H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，3.92-4.10(m，3H)，3.91(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.60-1.90(m，3H)，1.50-1.68(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
實(shí)施例242-[4-(芐基-甲基-氨磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)565(M+1+，100％)；m.p.206-208℃；1H NMR(CDCl3)δ12.73(s，1H)，8.04(d，J＝8.8，1H)，7.85(d，J＝8.0，2H)，7.67(d，J＝8.0，2H)，7.26-7.32(m，5H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.08-4.13(m，3H)，3.90(s，3H)，2.54(s，3H)，2.14-2.21(m，1H)，1.71-1.82(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.10-1.25(m，2H)。
實(shí)施例253-環(huán)戊基-2-(4-二丁基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)573.4(M+1+，100％)；m.p.65-67℃；1H NMR(CDCl3)δ12.66(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.78(d，J＝8.4，2H)，7.62(d，J＝8.4，2H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.06(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，3.04(t，J＝7.6，4H)，2.10-2.15(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.65-1.76(m，2H)，1.55-1.60(m，3H)，1.32-1.44(m，6H)，1.13-1.30(m，6H)，0.78-0.82(m，6H)。
實(shí)施例263-環(huán)戊基-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)556(M-1-，100％)；m.p.106-10℃；1H NMR(CDCl3)δ12.71(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.66-7.75(m，4H)，6.91(d，J＝8.4，1H)，4.09(t，J＝7.6，1H)，3.91(s，3H)，2.85-2.88(m，4H)，2.34-2.38(m，4H)，2.23-2.29(m，2H)，2.14-2.21(m，1H)，1.70-1.83(m，3H)，1.55-1.61(m，3H)，1.42-1.45(m，2H)，1.11-1.18(m，2H)，0.86-0.91(m，3H)。
實(shí)施例272-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 類似于實(shí)施例1制備標(biāo)題化合物MS e/z(ES)572(M+1+，100％)；m.p.215-217℃；1H NMR(CDCl3)δ12.72(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.66-7.76(m，4H)，6.91(d，J＝8.4，1H)，4.09(m，1H)，3.90(s，3H)，3.47-3.50(m，4H)，2.84-2.91(m，4H)，2.14-2.20(m，1H)，1.91(s，3H)，1.70-1.81(m，2H)，1.50-1.59(m，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.08-1.14(m，3H)。
按照方法A也可以制備以下化合物。
實(shí)施例28




按照方法B可以制備以下化合物實(shí)施例29下式的4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰胺 A.3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙基酯在氮?dú)庀拢?78℃、含有250mL 9∶1THF/DMPU的1L圓底燒瓶加入11mL(78.6mmol)無(wú)水DIEA，繼之以迅速加入32mL 2.5M n-BuLi的己烷溶液。在-78℃達(dá)10分鐘后，于30分鐘內(nèi)滴加15.4g(74mmol)對(duì)-硝基-苯基乙酸乙酯在100mL 9∶1THF/DMPU中的溶液。得到深紫色溶液，將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后加入含環(huán)戊基甲基碘(17.6g，78mmol)的50mL 9∶1THF/DMPU。將反應(yīng)攪拌，同時(shí)緩慢升至室溫過(guò)夜。將混合物傾入1L 1N HCl(aq)，用甲基-叔丁基醚(MTBE)萃取兩次。合并MTBE萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮至橙色的油。經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜，用4∶1己烷/MTBE洗脫，得到3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙基酯，為橙色的油1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.2(t，3H，J＝7.2)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.74(t，1H，J＝7.8)，4.1(m，2H)，7.51(d，2H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.8)。
B.3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸將標(biāo)題A化合物3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙基酯(3.6g，12.3mmol)溶于25mL甲醇中，加入NaOH(0.70g，17.5mmol于4mL水中)水溶液，將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在減壓下除去甲醇，殘余物用100mL水稀釋，用醚萃取。然后將水層用1N HCl(aq)酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮至粗制橙色油。將粗油用100mL己烷/10-15mL醚研磨，生成3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸，為固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.74(t，1H，J＝7.8)，7.51(d，2H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.8)。
C.3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺將標(biāo)題B化合物3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(7.5g，28.5mmol)溶于25mL亞硫酰氯和一滴DMF，將混合物在室溫?cái)嚢?-6小時(shí)。在減壓下除去過(guò)量的亞硫酰氯。然后將殘余物置于DCM中，滴加至5.2g(28.5mmol)氨基噻唑的25mL吡啶溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后蒸發(fā)除去吡啶。使殘余物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮至橙色-棕色固體。然后將其真空干燥，得到3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺，為泡沫1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.6(t，1H，J＝7.8)，4.01(s，3H)，6.8(d，1H，J＝8.8)，7.4(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8Hz)，8.19(d，2H，J＝8.6Hz)，9.3(s，1H)。
D.2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺將標(biāo)題C化合物3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺(12g，28.2mmol)用160mL乙醇和150mL乙酸稀釋。加入8g鐵粉(325目，0.14mol)，將混合物加熱至回流。一旦回流開始，將混合物劇烈攪拌，然后中斷加熱，使混合物緩慢冷卻。除去溶劑，用250mL水處理殘余物。小心加入飽和碳酸氫鈉，使混合物的pH為8-9。將混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到橙色固體，將其由己烷研磨。過(guò)濾收集所得固體，得到2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.6(t，1H，J＝7.8)，3.98(s，3H)，6.7(d，1H，J＝8.8)，6.8(d，2H，J＝8.6)，7.2(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8)。
E.4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰氯將標(biāo)題D化合物2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺(2.0g，5.1mmol)溶于50mL乙酸和20mL濃鹽酸中，將混合物冷卻至0℃。滴加0.35g(5.1mmol)NaNO2的5mL水溶液，將混合物攪拌30分鐘。然后將所得黃色溶液加至180mL Green溶液(將74g二氧化硫氣體通入740mL冰醋酸中，繼之以加入30g CuCl2的35-40mL水溶液。所得混合物經(jīng)濾紙過(guò)濾，得到澄清綠色溶液)，將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜(24小時(shí)后，最初的黑綠色溶液轉(zhuǎn)化為淺綠色溶液)。將所得混合物傾至500g冰上，過(guò)濾收集沉淀的固體，用水洗滌，然后溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到黃色泡沫。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠快速色譜處理，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰氯，為穩(wěn)定的黃色泡沫1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.7(t，1H，J＝7.8)，4.01(s，3H)，6.8(d，1H，J＝8.8)，7.5(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.6)，9.3(s，1H)。G.4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰氯與式R4-NH-R5’的胺的偶聯(lián)按照本領(lǐng)域已知的方法，可以使標(biāo)題E化合物4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰氯與所需的式R4-NH-R5’的胺反應(yīng)，例如使用實(shí)施例1中關(guān)于制備標(biāo)題C化合物所述的反應(yīng)條件。



















權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1是氫、鹵素、氰基、硝基、任選取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；Ⅳ然?、氨甲酰基、氨磺?；蛉芜x取代的氨基；R2是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、鹵素、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫、任選取代的烷基或環(huán)烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7獨(dú)立地是氫、任選取代的烷基或環(huán)烷基；或R6和R7一起是亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；m是0或1至5的整數(shù)；W是-NR9-，其中R9是氫、任選取代的烷基或雜環(huán)基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫或低級(jí)烷基；或R11和R10一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；或W不存在；R8是氫、任選取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R8和R9一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；或R5和R4一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；或R5和R4與它們所連接的氮原子一起形成6至12元稠合、橋連或螺狀雙環(huán)，其可任選被取代或可含有1至3個(gè)選自氧、氮和硫的其他雜原子；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任選取代的氨基；R2是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)基；R3是氫、鹵素、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4是氫或低級(jí)烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7獨(dú)立地是氫或任選取代的低級(jí)烷基；m是0或1至5的整數(shù)；W是-NR9-，其中R9是氫或低級(jí)烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫或低級(jí)烷基；或R11和R10一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或W不存在；R8是氫、任選取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R8和R9一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或R5和R4一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4是氫或低級(jí)烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7獨(dú)立地是氫或任選取代的低級(jí)烷基；m是2至5的整數(shù)；W是-NR9-，其中R9是氫或低級(jí)烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫或低級(jí)烷基；或R11和R10一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或R8是氫、任選取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R8和R9一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；籖2是C3-C5環(huán)烷基；R3是氫；R6和R7為氫；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
5.式(IA)的根據(jù)權(quán)利要求4的化合物 其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；籖2是C3-C5環(huán)烷基；R4是氫或低級(jí)烷基；R8是氫、任選取代的C1-C7烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；R9是氫或低級(jí)烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R11是氫或低級(jí)烷基；或R11和R10一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或R9和R8一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
10.式(IB)的根據(jù)權(quán)利要求9的化合物 其中R1是氫、鹵素，C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是C3-C5環(huán)烷基；R12是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R12是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R16是氫或低級(jí)烷基；或R16和R15一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；R13和R14獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R12是甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；R13和R14獨(dú)立地是氫或甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
16.式(IC)的根據(jù)權(quán)利要求9的化合物 其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；?；R2是C3-C5環(huán)烷基；R17是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R18是氫或低級(jí)烷基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；R18是氫或甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
21.式(ID)的根據(jù)權(quán)利要求9的化合物 其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；籖2是C3-C5環(huán)烷基；R12是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R12是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R16是氫或低級(jí)烷基；或R16和R15一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；R19、R20、R21和R22獨(dú)立地是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R12是甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；R19、R20、R21和R22是甲基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成8-至12-元稠合、橋連或螺狀雙環(huán)，其可任選被取代或可含有1至3個(gè)選自氧、氮和硫的其他雜原子；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
28.式(IE)的根據(jù)權(quán)利要求27的化合物 其中R1是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲?；籖2是C3-C5環(huán)烷基；R12是氫、任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R23是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R16是氫或低級(jí)烷基；或R16和R15一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子一起形成5至7元環(huán)；或R23和R24一起是亞烷基，其與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成4至7元環(huán)；R25是氫；或R25和R24一起是亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3至7元環(huán)；R26和R27獨(dú)立地是任選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R1是甲氧基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R1是甲氧基；R2是環(huán)戊基；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-甲氧基-乙基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-芐基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-苯基氨磺?；?苯基)-丙酰胺；2-[4-(2-氨甲?；?乙基氨磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二異丙基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(苯基-丙基-氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二丙基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；2-(4-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-3-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-氟-芐基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-甲氧基-芐基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-(4-芐基氨磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(芐基-甲基-氨磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-(4-二丁基氨磺?；?苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-芐基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；N-[2-(2-{4-[4-(2-氨-苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-3-環(huán)戊基-丙?；被?-噻唑-5-基]-乙亞胺酸甲基酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-羥基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-氨甲?；谆?哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-4-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(哌啶-4-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；(4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[(3-羥基-5-羥基甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯；(1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯；3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯；1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨磺酰基)-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(3-氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；被鶀-苯甲酸；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-二甲基氨基-苯基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(S)-3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；2-[4-([1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-二乙基氨基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-4-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-((S)-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；2-[4-(4-環(huán)己基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-吡啶-3-基-乙基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；2-[4-(4-環(huán)辛基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；(R)-3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-((R)-哌啶-3-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；(1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-乙酸乙酯；[3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙酸乙酯；3-環(huán)戊基-2-[4-(六氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-哌啶-1-甲酸乙基酯；3-環(huán)戊基-2-{4-[環(huán)丙基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-芐基-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-7-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-7-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；(S)-1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(哌啶-3-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；2-(4-丁?；被酋；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基氨基}-丙酸乙基酯；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-丙酸；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(1-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-乙酸；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-哌啶-1-基甲基-苯基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-丙酰基氨磺?；?苯基)-丙酰胺；[3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙酸；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(3-異丙基氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(1-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(1-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(唑-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(3-氰基-丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(四氫-吡喃-4-基氨磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基)-2-{4-[1-(四氫-吡喃-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基氨磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-3-羥基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸叔丁基酯；(S)-2-氨基-4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；被鶀-丁酸；3-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(2-羥基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-羥基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-4，7-二氫-5H-異唑并[5，4-c]吡啶-6-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-((S)-1-芐基-哌啶-3-基氨磺?；?-苯基]-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-丙酰胺；({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙酸乙酯鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺鹽酸鹽；1′-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-甲酸乙基酯鹽酸鹽；1′-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-甲酸鹽酸鹽；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺酰基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙酸；3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-呋喃-2-基甲基-氨基)-丙酸乙基酯；2-{4-[(2-氰基-乙基)-呋喃-2-基甲基-氨磺?；鵠-苯基}-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(3-甲氧基-丙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-{4-[(3-二乙基氨基-丙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺?；鵠-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲?；?-乙基]-苯磺?；鶀-呋喃-2-基甲基-氨基)-丙酸；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(3-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-丙酰胺；3-環(huán)戊基-2-[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；4-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?；鶀-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁基酯；3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；和3-環(huán)戊基-2-[4-(2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；或其對(duì)映體，或其對(duì)映異構(gòu)混合物，或其可藥用鹽。
33.活化哺乳動(dòng)物葡糖激酶活性的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
34.治療哺乳動(dòng)物與葡糖激酶活性相關(guān)病癥的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，該方法包括施用所述化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。
36.治療葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
37.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種其他藥學(xué)可接受載體。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，用于治療葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥。
39.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合物，用于治療葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥。
41.根據(jù)權(quán)利要求37或39的藥物組合物，用作藥物。
42.根據(jù)權(quán)利要求37或39的藥物組合物在制備用于治療與葡糖激酶活性相關(guān)病癥的藥物中的用途。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療與葡糖激酶活性相關(guān)病癥的藥物組合物中的用途。
44.根據(jù)權(quán)利要求42或43的用途，其中與葡糖激酶活性相關(guān)的病癥選自葡萄糖耐量受損、II型糖尿病和肥胖癥。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物，其為葡糖激酶活性的活化劑，因此可用作治療劑，用于治療葡糖激酶介導(dǎo)的病癥。相應(yīng)地，式(Ⅰ)化合物可用于預(yù)防和治療葡萄糖耐量受損、Ⅱ型糖尿病和肥胖癥。
文檔編號(hào)A61K31/429GK1960995SQ200580017891
公開日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者G·R·貝伯恩尼茨, R·C·古普塔, V·V·賈格塔普, A·B·曼扎里, D·圖利 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司