專利名稱：癌癥治療方法
背景技術：
本發(fā)明涉及通過給藥哺乳動物4-喹唑啉胺(喹唑啉胺s)及包含其的藥物組合物來治療癌癥的方法。具體而言，該方法涉及通過給藥N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺酰基(methanesulphonyl))乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺和其鹽及溶劑化物來治療由酪氨酸激酶EGFR和/或erbB2介導的癌癥的方法。
在腫瘤領域，癌癥治療的有效化學療法為持續(xù)治療(continuinggoal)。通常，癌癥由控制細胞分裂、分化和凋亡細胞死亡的正常過程反常引起。細胞凋亡(編程性細胞死亡)在胚胎發(fā)育和多種疾病例如退化性神經(jīng)元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥的發(fā)病中起重要作用。最通常研究的一個通路，其涉及細胞凋亡的激酶調(diào)節(jié)，為細胞表面的生長因子受體向核的細胞信號傳遞(Crews和Erikson，Cell，74215-17，1993)。一個特別值得注意的通路為來自erbB家族生長因子受體的細胞信號傳遞。
erbB家族中存在明顯的相互作用，其調(diào)節(jié)這些受體介導的細胞作用。結(jié)合EGFR的六個重要的配體包括EGF、轉(zhuǎn)化生長因子、雙向調(diào)節(jié)因子、肝素結(jié)合EGF、β細胞調(diào)節(jié)素(betacellulin)和epiregulin(Alroy&Yarden，F(xiàn)EBS Letters，41083-86，1997；Burden&Yarden，Neuron，18847-855，1997；Klapper等人，ProcNatiAcadSci，4994-5000，1999)。Heregulins，另一類型的配體，直接結(jié)合HER3和/或HER4(Holmes等人，Science，2561205，1992；Klapper等人，1997，Oncogene，142099-2109；Peles等人，Cell，69205，1992)。特定配體的結(jié)合包括erbB家族成員內(nèi)的同源二聚化(homodimerization)或異二聚化(heterodimerization)(Carraway&Cantley，Cell，785-8，1994；Lemmon&Schlessinger，TrendsBiochemSci，19459-463，1994)。與其它的ErbB受體成員相比，還沒有證實可溶性配體能結(jié)合HER2，其似乎是在異二聚化后轉(zhuǎn)激活的(transactivated)。erbB-2受體與EGFR、HER3或HER4受體的異二聚化指同源二聚化(Klapper等人，1999；Klapper等人，1997)。受體二聚化導致ATP結(jié)合至受體的催化位點、受體的酪氨酸激酶的激活、C-末端酪氨酸殘基的自磷酸化。然后，磷酸化的酪氨酸殘基起蛋白質(zhì)例如Grb2、Shc和磷脂酶C的停泊位點的作用，依次激活下游的信號通路，包括Ras/MEK/Erk和P13K/Akt通路，其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和參與生物反應的其它蛋白，所述生物反應例如增殖、細胞運動性、血管生成、細胞存活和分化(Alroy&Yarden，1997；Burgering&Coffer，Nature，376599-602，1995；Chan等人，AnnRevBiochem，68965-1014，1999；Lewis等人，AdvCanRes，7449-139，1998；Liu等人，Genes and Dev，13786-791，1999；Muthuswamy等人，Mol&CellBio，19，106845-6857，1999；Riese&Stern，Bioessays，2041-48，1998)。
已研究包括單克隆抗體(Mab)、免疫交聯(lián)物、抗-EGF疫苗和酪氨酸激酶抑制劑的某些策略來靶向erbB家族受體，和阻斷它們在癌癥細胞中的激活(回顧(Sridhar等人，Lancet，4，7397-406，2003))。因為包含異二聚體的erbB2最穩(wěn)定，因此，用于發(fā)送信號、同時阻斷erbB2和EGFR的優(yōu)選啟動事件為最感興趣的治療策略。已經(jīng)合成了在癌癥的臨床前治療中有功效的一系列6-呋喃喹唑啉雙重erbB-2/EGFR TK抑制劑(Cockerill等人，BiorgMedChemLett，111401-1405，2001；Rusnak等人，CanRes，617196-7203，2001a；Rusnak等人，MolCanTher，185-94，2001b)。GW572016為6-呋喃喹唑啉，口服活性，可逆的EGFR和erbB2蛋白酶的雙重激酶抑制劑(Rusnak等人，2001b)。在人類異種移植物的研究中，GW572016已顯示有劑量依賴性抑制作用，并選擇性抑制腫瘤細胞過表達EGFR或erbB2(Rusnak等人，2001 b；Xia等人，Oncogene，216255-6263，2002)。
目前，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的治療方法，包括給藥N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺酰基)乙基]氨甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW572016)及其鹽和/或溶劑化物。
發(fā)明概述在本發(fā)明的一個方面，提供一種治療哺乳動物中EGFR和/或erbB2過表達癌癥的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I”)化合物
在本發(fā)明的第二個方面，提供一種治療哺乳動物中EGFR過表達癌癥的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的的式(I”)化合物 在本發(fā)明的第三個方面，提供一種治療哺乳動物中erbB2過表達癌癥的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I”)化合物 在本發(fā)明的第四個方面，提供治療哺乳動物中EGFR和erbB2過表達癌癥的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I”)化合物
在本發(fā)明的第五個方面，提供治療哺乳動物中腎癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的的式(I)化合物或其溶劑化物 在本發(fā)明的第六個方面，提供一種治療哺乳動物中膀胱癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物或其溶劑化物 發(fā)明詳述如本文使用的術語″贅生物″指細胞或組織的異常增長，可理解為包括良性的，即，非癌性生長，和惡性的，即癌性生長。術語″贅生物的″指贅生物或與其有關。
如本文使用的術語″有效量″指能引出例如由研究者或臨床醫(yī)師可看到的組織、全身性、動物或人體的生物或醫(yī)學反應的藥物或藥用藥劑的用量。而且，術語″治療有效量″指與沒有接受這種劑量的相應患者相比，該劑量產(chǎn)生提高的治療、治愈、預防或改善疾病、病癥或副作用，或疾病或病癥的發(fā)展率降低。該術語也包括在其范圍內(nèi)，能有效地增強正常生理功能的用量。
如本領域已知的，腫瘤經(jīng)常轉(zhuǎn)移，因為腫瘤生長的第一(原發(fā)性)位點會蔓延至一個或多個解剖學分散的位點。如本文所和使用的患者中的術語″腫瘤″不僅包括原發(fā)性腫瘤，還包括轉(zhuǎn)移性腫瘤生長。
″EGFR″也稱為″erbB-1″和″erbB-2″，為erbB家族的蛋白(質(zhì))酪氨酸激酶跨膜生長因子受體。蛋白酪氨酸激酶催化參與調(diào)節(jié)細胞生長和分化的各種蛋白質(zhì)中特定酪氨酸殘基的磷酸化(A.F.Wilks，Progressin Growth Factor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.1，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6).377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。I型受體酪氨酸激酶的ErbB家族包括ErbB1(也稱為上皮生長因子受體(EGFR或HER1))、erbB2(也稱為Her2)、erbB3和erbB4。這些受體酪氨酸激酶在上皮、間質(zhì)和神經(jīng)元組織中廣泛表達，其中它們起調(diào)節(jié)細胞增殖、存活和分化的重要作用(Sibilia和Wagner，Science，269234(1995)；Threadgill等人，Science，269230(1995))。野生型erbB2或EGFR的表達增加，或構成活化的受體突變體的表達，使體外細胞發(fā)生轉(zhuǎn)變(Di Fiore等人，1987；DiMarco等人，Oncogene，4831(1989)；Hudziak等人，Proc.NatI.Acad.Sci.USA.，847159(1987)；Qian等人，Oncogene，10211(1995))。在某些乳腺癌和多種其它惡性腫瘤中，erbB2或EGFR的表達增加與較差的臨床結(jié)果有關(Slamon等人，Science，235177(1987)；Slamon等人，Science，244707(1989)；Bacus等人，Am.J.Clin.Path，102S13(1994))。
如本文使用的，細胞″過表達″EGFR和/或erbB2指與同類型細胞中發(fā)現(xiàn)的受體的平均數(shù)量相比，該細胞具有的功能性EGFR和/或erbB2受體數(shù)量顯著增加。例如，已證實EGFR和/或erbB2的過表達存在于多種癌癥類型中，包括乳腺癌(Verbeek等人，F(xiàn)EBS Letters425145(1998)；結(jié)腸癌(Gross等人，Cancer Research511451(1991))；肺癌(Damstrup等人，Cancer Research523089(1992)，renalcell(Stumm等人，Int.J.Cancer 6917(1996)，Sargent等人，J.Urology 1421364(1989))和膀胱癌(Chow等人，Clin.Cancer Res.71957(2001)；Bue等人，Int.J.Cancer，76189(1998)；(Mellon J，LunecJ.，J Uro 1996；155321-6；Orlando C，Sestini R.，J Urol1996；1562089-2093)，Turkeri等人，Urology 51645(1998))。也可通過本領域已知的任意適宜方法評價ErbB2的過表達，包括但不限于成像、基因擴增、存在的細胞受體的數(shù)量、蛋白表達和mRNA表達。參見，例如Piffanelli等人，Breast Cancer Res.Treatment 37267(1996)。
如本文使用的術語″溶劑化物″指由溶解物(在本發(fā)明中，為式(I)化合物或其鹽)和溶劑形成的可變化學計量的絡合物。用于本發(fā)明目的的這樣的溶劑可不影響溶解物的生物活性。適宜溶劑的實例包括，但不限于水、甲醇、乙醇和醋酸。優(yōu)選使用的溶劑為可藥用溶劑。適宜的可藥用溶劑的實例包括，但不限于水、乙醇或醋酸。最優(yōu)選使用的溶劑為水。
本文公開的癌癥治療方法，包括給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物 在另一個實施圖示中，所述化合物為式(I′)化合物或其脫水物(anhydrate)或其水合物形式。式(I′)化合物為式(I)化合物的二甲苯磺酸鹽(ditosylate)。
在一個實施圖示中，化合物為式(I)化合物的無水二甲苯磺酸鹽。在另一個實施圖示中，化合物為其為式(I)化合物的一水合物二甲苯磺酸鹽的式(I″)化合物。
式(I)化合物的一水合物二甲苯磺酸鹽具有化學名N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW572016)二甲苯磺酸鹽一水合物，也稱為lapatinib。
式(I)化合物的游離堿鹽、HCI鹽和二甲苯磺酸鹽可根據(jù)1999年1月8日申請的國際專利申請No.PCT/EP99/00048，和1999年7月15日的國際公開WO 99/35146，涉及上述的專利和2001年6月28日申請的國際專利申請No.PCT/US01/20706，和2002年1月10日的國際公開WO 02/02552中的方法，以及根據(jù)下述的適宜實施例中的方法制備。一種這樣的制備式(I)化合物二甲苯磺酸鹽的方法在下述圖示1中列出
方案1 在圖示1中，式(III)化合物二甲苯磺酸鹽的制備分四個階段進行階段1指示的二環(huán)化合物和胺反應，得到指示的碘代喹唑啉衍生物；階段2制備相應的乙醛鹽；階段3制備喹唑啉二甲苯磺酸鹽；和階段4制備一水合物二甲苯磺酸鹽。
典型地，本發(fā)明的鹽為可藥用鹽。在術語“可藥用鹽”內(nèi)包括的鹽指本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包括衍生自本發(fā)明化合物取代基上氮的酸式加成鹽。有代表性的鹽包括下述鹽醋酸鹽、苯磺酸酯、苯甲酸酯、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸酯、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycollylarsanilate、己基間苯二酚(hexylresorcinate)、哈胺鹽(hydrabamine)、氫溴化物、鹽酸化物、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝化鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸一鉀、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、甲基葡胺鹽、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、納鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、三乙基銨和戊酸鹽。其它非可藥用鹽可用于制備本發(fā)明的化合物，這些形成本發(fā)明的另一個方面。
盡管在本發(fā)明的癌癥治療方法中使用的治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物可以以未加工的化學品給藥，其也可以將活性成分制成藥物組合物。因此，本發(fā)明還提供可以在本發(fā)明的癌癥治療方法中給藥的藥物組合物。所述藥物組合物包括治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物，和一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。所述載體、稀釋劑或賦形劑為與制劑的其它成分可相容的和對接受者無毒的。
藥物組合物可以以每單元劑量包含預定量活性成分的單元劑型存在。這樣的單元可以包含，例如0.5mg至1g，優(yōu)選1mg至700mg，更優(yōu)選5mg至100mg的式(I)化合物，取決于受治療的病癥、給藥途徑和患者的年齡、體重和身體狀況，或者藥物組合物可以以每單元劑量包含預定量活性成分的單元劑型存在。優(yōu)選的單元劑型為包含每日劑量或分劑量(sub-dose)如上所述的或其適宜部分的活性成分。而且，這樣的藥物組合物可以通過藥物領域周知的任意方法制備。
式(I)的化合物可以通過任意給藥途徑給藥。適宜的給藥途徑包括口服、直腸、鼻腔、局部(包括口腔或舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、膜內(nèi)或硬膜外)。應當理解，優(yōu)選的給藥途徑可以根據(jù)例如接收者的情況的綜合而改變。
本發(fā)明的方法也可應用其它治療癌癥的方法。特別地，包括不同于上述提及的抗腫瘤治療、與其它化療的組合、激素、抗體藥劑以及外科治療和/或放射治療?？鼓[瘤治療例如在2002年1月14日申請的國際申請No.PCT US 02/01130中描述的，將其公開的抗腫瘤治療引入本文作為參考。因此，根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療包括給藥至少一種式(I)化合物和任選地應用包括抗腫瘤劑的其它治療劑。這樣的藥劑組合可以一起或分開給藥，當分開給藥時，可以以任意順序同時或順次，在相近或相隔的時間給藥。選擇相對定時給藥的式(I)的化合物和其它藥用活性試劑的用量以得到想要的聯(lián)合治療效果。
適于口服給藥的藥物組合物可以為分離的單元例如膠囊或片劑；粉劑或顆粒劑；水性液體中的溶液或混懸液；可食用泡沫劑(foams)或whips；或水包油型液體乳劑或或油包水型液體乳劑。
例如，對于片劑或膠囊形式的口服給藥而言，活性藥物組分可以與口服、無毒可藥用載體聯(lián)合，所述載體例如乙醇、甘油、水等。粉劑可通過將化合物搗碎成適宜的細小尺寸并且與類似的搗碎藥物載體例如可食用糖類例如淀粉或甘露醇混合制備。也可包含調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
膠囊可通過制備如上所述的粉末混合物并填充入成形的明膠鞘來制備。在填充階段之前，可給粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑例如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。也可加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉來改善當攝取膠囊時的藥物利用度。
而且，當想要或必要時，適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可摻入到混合物中。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然樹糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、西黃著膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑通過制備粉末混合物、制粒、預壓，加入潤滑劑和崩解劑，并壓成片來制備。粉末混合物是通過將化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)，任選地與粘合劑例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，與延緩劑(retardant)溶液例如石蠟，與吸收促進劑例如季銨鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合，并適當?shù)負v碎來制備。粉末混合物可以通過與粘合劑例如糖漿、淀粉糊、纖維質(zhì)或聚合材料的acadia mucilage或溶液潤濕，并加壓過篩網(wǎng)來制備。作為另一種制粒方法，粉末混合物可以用壓片機來制備，得到可成為顆粒的不完全形成的預壓片?？赏ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤滑顆粒以防止片劑成形模發(fā)粘。然后，將潤滑的混合物壓制成片。本發(fā)明的化合物也可與自由流動的惰性載體混合而直接壓制成片，不需要經(jīng)過制?；蝾A壓階段。可提供由蟲膠組成的清楚或不透明的防護涂層、糖或聚合材料的涂層和蠟的拋光涂層?？蓪⑷玖霞尤氲竭@些涂層中以區(qū)分不同單元劑型。
口服液體例如溶液、糖漿和酏劑可以制備成劑量單元，以便給定的劑量包含預定量的化合物。糖漿劑可以通過將化合物溶于適宜的有香料的液體溶液中制備，而酏劑可以通過使用無毒的含醇賦形劑來制備?；鞈覄┛赏ㄟ^將化合物分散在無毒賦形劑中來制備。也可加入增溶劑和乳化劑例如乙氧化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇酯、防腐劑、香味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。
當適宜時，口服給藥的劑量單元制劑可以被微囊化。也可以制備該制劑以延緩或持續(xù)釋放，例如通過包衣或?qū)㈩w粒物質(zhì)包埋在聚合物、蠟類中等。
根據(jù)本發(fā)明使用的藥劑也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)給藥，例如小的單層囊泡、大的單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷脂來制備。
根據(jù)本發(fā)明使用的藥劑也可以通過使用單克隆抗體作為其中化合物分子偶合的獨立載體來遞送。所述化合物也可以與可溶性聚合物例如靶向藥物載體偶合。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥乙基門冬酰胺酚、或用棕櫚酰殘基取代的聚乙烯氧聚賴氨酸。而且，化合物可以與一類用于得到藥物控釋釋放的生物可降解的聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、polepsilon caprolactone、多羥基丁酸、多正酯類、聚羧醛、聚二氫吡喃類、聚腈基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適于經(jīng)皮給藥的藥物組合物可以為分離的貼劑，其預期可保持與接受者的表皮直接接觸延長的時間段。例如，活性成分可通過離子透入法遞送，如通常在Pharmaceutical Research，3(6)，(1986)中描述的。
適于局部給藥的藥物組合物可制劑成軟膏、乳膏、混懸劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶劑或油。
對于治療眼部或其它外部組織例如口和皮膚而言，制劑優(yōu)選以局部軟膏或乳膏應用。當制劑成軟膏時，活性成分可以與石蠟淚或水混溶性乳膏基質(zhì)應用。另外，活性成分可以制劑成含有油包水型乳膏基質(zhì)或水包油型基質(zhì)的乳膏。
適于用于局部給藥至眼部的藥物組合物包含滴眼劑，其中活性成分溶解或混懸于適宜的載體中，尤其是水溶液中。
適于局部給藥至口的藥物組合物包含錠劑、軟錠劑和口腔洗劑。
適于直腸給藥的藥物組合物可以是栓劑或灌腸劑。
適于鼻腔給藥的其中載體是固體的藥物組合物包括粗粉，其具有的粒徑為20至500微米，其以攝取其中嗅劑的方式給藥，即，從靠近鼻子的含有粉末的容器中通過鼻腔快速吸入。用于以噴霧劑或滴鼻劑給藥的其中載體是液體的適宜制劑包括活性成分的水或油溶液。
適于通過吸入給藥的藥物組合物包括細顆粒粉劑或霧劑，其可通過多種類型計量的劑量加壓氣溶膠、噴霧器或吸入器產(chǎn)生。
適于陰道給藥的藥物組合物可以為陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。
適于胃腸外給藥的藥物組合物包括含水或不含水無菌注射液，其可包含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預期的接受者等滲的溶質(zhì)；和含水或不含水無菌混懸劑，其可包含助懸劑和增稠劑。該制劑可裝入單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和藥瓶，可貯存在冷凍干燥(低壓凍干)條件下，在立即使用前，僅需要加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射溶液或混懸劑可由無菌粉末、顆粒和片劑制備。
應當理解，除了上述成分，所述制劑還可包含其它和正在討論的制劑類型有關的本領域常用藥劑，例如適于口服給藥的那些可包括調(diào)味劑。
如所指出的，將治療有效量的式(I)的特定化合物給藥哺乳動物。典型地，給藥本發(fā)明藥劑的一種治療有效量取決于多種因素，包括例如哺乳動物的年齡、體重、需要治療的精確情況、病癥的嚴重程度、制劑的性質(zhì)、給藥途徑?？傊委熡行Я繉⒂勺o理醫(yī)師或獸醫(yī)慎重確定。
典型地，式(I)化合物的給藥范圍為0.1至100mg/每kg接受者(哺乳動物)體重每天，更通常為1至10mg/kg體重每天。
如上述指出的，本發(fā)明涉及癌癥治療的方法，其包括給藥N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW572016)及其鹽和/或溶劑化物。
在歐洲，膀胱癌為最常見的第五種惡性腫瘤，在美國，其為第四種惡性腫瘤(Jensen 0，Esteve J.Eur J Cancer 1990；261167-256；JemalA，Thomas A.Cancer Statistics，2002.CA Cancer J Clin 2002；5223-47)。在世界范圍內(nèi)，絕大部分的膀胱癌為轉(zhuǎn)移細胞類型的(TCC)，其包含90至95％的泌尿道上皮腫瘤。這些腫瘤可存在于泌尿道的任何部位發(fā)病，包括腎盂、輸尿管、膀胱(90％)，和接近尿道的三分之二部位。在臨床定位的患者中，肌肉侵襲性TCC，20至80％可用適當?shù)木植恐委熤斡ㄍ饪剖中g或放射治療。其它的患者將發(fā)展為有很小治愈可能的局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病(de Mulder p，van der MeijdenA.Bladder cancer.InOxford Textbook of Oncolog.2nd ed.Oxford，NYOxford University Press；2002)。
已在治療泌尿道上皮腫瘤治療中應用評價了許多細胞毒素劑，包括MVAC(氨甲喋呤、長春堿、多柔比星和順鉑)和CMV，目前在美國和歐洲其分別被認為是一線治療的金標準(Loehrer P，Einhorn L.JClin Oncol 1992；101066-1073)；von der Maase H，Hansen S.，J ClinOncol 2000；183068-3077)。吉西他濱/順鉑(GC)是具有更安全特性的另一種MVAC用藥圖示，其愈來愈被重視使用，尤其是自從吉西他濱被證實為一線藥物。
明確確定的二線治療泌尿道上皮道的晚期或轉(zhuǎn)移的TCC的藥物很少。存在用于治療患有復發(fā)性膀胱癌和/或其它泌尿道上皮癌患者的未批準的藥劑，所述患者的疾病為在用鉑基化學療法后發(fā)展所致。最常規(guī)使用的藥劑為紫杉烷類、吉西他濱、絲裂霉素和蒽環(huán)類抗生素。應答率在7％至27％之間改變，進展時間(time to progression)(TTP)通常短一些，總存活數(shù)(OS)通常少一些。因為膀胱癌的預測較差和其可用的治療劑不足，因而，這種疾病代表了真正沒有滿足的醫(yī)學需要，要求進一步研究有效的治療劑。
在膀胱癌中EGFR(erbB1)和erbB2的過表達與晚期和高級(highgrade)的腫瘤有關(Mellon J，Lunec J.，J Uro 1996；155321-6；OrlandoC，Sestini R.，J Urol 1996；1562089-2093).ErbB1和erbB2分別在72.2％和44.5％的原發(fā)性膀胱癌例子中表達。在33.9％的例子中發(fā)現(xiàn)erbB1和erbB2的聯(lián)合表達(Chow N-H，Chan S-H.，Clin Cancer Res2001；71957-1962)。GW572016，一種的erbB1和erbB2的有效的和選擇性雙重抑制劑，因此，可提供一種用于治療患有泌尿道上皮道的局部晚期或轉(zhuǎn)移的TCC患者的有效的、良好耐受性的和方便的治療選擇。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供一種治療哺乳動物中泌尿道上皮癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I′)的化合物，優(yōu)選式(I″)的化合物。在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中膀胱癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。在本發(fā)明的另一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中晚期或轉(zhuǎn)移的膀胱癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的另一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中轉(zhuǎn)移細胞膀胱癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。
在西方，胰腺癌為由癌癥引起死亡的前10種病因中的一種。外科切除改善了該病的前景，盡管僅有百分之10的胰腺癌患者適宜采用這種方法。大多數(shù)的治療失敗是由于局部復發(fā)、肝轉(zhuǎn)移或兩者都有，且出現(xiàn)于外科手術一至兩年后。晚期胰腺癌有很少的治療選擇和令人憂郁的預后。低于2％的胰腺癌患者活過5年。目前患有局部晚期的胰腺癌患者采用化放療，通常為氟尿嘧啶(FU)或吉西他濱-基的用藥圖示，或單獨用吉西他濱。對于遠距離轉(zhuǎn)移(distant metastases)的腫瘤而言，吉西他濱已經(jīng)成為護理標準，在小型隨機試驗后，與用FU-基用藥圖示相比，其顯示出癌癥相關癥狀的顯著性改善(23.8％v4.8％的臨床有益應答)和總存活數(shù)的適度提高(5.6v4.4月)。在通過吉西他濱與FU聯(lián)合或用BAY12-9566、馬馬司他或法呢酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑tipifarnib代替吉西他濱的隨機對照試驗中的最新嘗試沒有改善吉西他濱治療的胰腺癌患者的存活率。ErbB1表達為約30％，erbB2表達為約70％。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中胰腺癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
前列腺癌發(fā)病率的評價表明，2003年在美國有超過220,000的新診斷病例，導致超過28,000人死亡。在英國、意大利、西班牙、法國和德國，診斷有超過110,000例前列腺癌病例，有超過46,000例由于該病死亡。而且，前列腺癌是全世界男性的第四種最常見的癌癥。在包括放射或前列腺切除術的確定局部治療后，有接近一半的前列腺癌患者復發(fā)為晚期疾病。盡管患有晚期前列腺癌的患者可用雄激素除去法(androgen ablation)來有效治療，但是其對疾病進程的效果是暫時性的。這些患者最終會對雄激素除去法無效，最終分類為激素不應性前列腺癌(HRPC)[Crawford，1989；Eisenberger，1994]?；加蠬RPC患者的標準選擇包括第二次激素治療或化學療法。包括影響微管完整性藥劑的聯(lián)合化學療法用藥圖示似乎具有可容忍的副作用的活性。然而，盡管存在高的前列腺特異性抗原(PSA)應答率，但是中等應答持續(xù)時間限定為約6月。存活益處(Survival benefit)已經(jīng)得到了證實。盡管用化學療法和類固醇得到了癥狀緩解的發(fā)展和生活治療的提高，但仍需要提高存活率的創(chuàng)新性方法。治療前列腺癌的新方法包括使用對腫瘤細胞存活關鍵性通路的靶向治療劑。對轉(zhuǎn)移性HRPC的治療而言，通常使用米托蒽醌/潑尼松或雌莫司汀。而且，2004年5月19日批準了多西紫杉醇(75mg/m2，每3周)與潑尼松聯(lián)合作為治療的轉(zhuǎn)移性HRPC的一線藥劑。目前，多種LHRH激動劑和抗雄激素物質(zhì)被用于激素敏感性前列腺癌。某些使用化學療法藥劑的小量試驗正在進行中。在這種情形(setting)下，erbB1/2抑制劑能延緩使用雄激素阻斷劑和與這種療法相關毒性的能力將是臨床重要的優(yōu)點。在前列腺癌中，erbB1和erbB2都表達。大多數(shù)研究已經(jīng)表明在前列腺癌進程中表達增加，因為其對標準的激素療法不顯效(41-100％erbB1；20-80％erbB2)。在前列腺癌中，用ErbB1或ErbB2靶向療法的臨床研究還沒有希望。由于erbB1和erbB2的表達與對激素不應性疾病前列腺癌的進程有關，erbB受體的雙重抑制劑可提供比特異性抑制任一獨立受體的藥物更有效的治療選擇。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中前列腺癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中激素不應(hormone refractory)前列腺癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
結(jié)腸直腸癌是西方社會第四種主要的癌癥類型，是北美第二種導致癌癥相關性死亡的病因。在美國，結(jié)腸直腸癌每年的發(fā)病率為約148,300例(影響72,600名男性和75,700名女性)，由有56,600例死亡(其中27,800名男性和28,800名女性)。在一般人群中結(jié)腸直腸癌的終生危險性為約百分之5至6?；加屑易逦ｋU性的患者-有兩個或多個一級或二級親屬(或兩者)患有結(jié)腸直腸癌的那些一構成所有患結(jié)腸直腸癌患者的約百分之20，然而，結(jié)腸直腸癌每年總量的約百分之5至10得自常染色體顯性方式的遺傳。
盡管單獨的外科切除有可能治愈，但認為發(fā)展為局部或遠距離復發(fā)的許多患者，和具有高危復發(fā)的那些患者應接受氟尿嘧啶基系統(tǒng)性輔助化學療法，其已在大量合作組試驗和分析中表明有益。
在原發(fā)性腫瘤中，ErbB2為中度至高度表達。erbB2的體外表達與腺瘤至癌瘤序列的進程、腫瘤期、發(fā)病可能性有關，其為存活的非依賴性預后因素。ErbB1表達低于erbB2(40％比60％)，盡管其在生長中的作用可能比erbB2更重要。erbB1和erbB2和erbB3的共表達為～30％(所有級別)。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中結(jié)腸直腸癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I″)化合物。在一個實施圖示中，癌癥為結(jié)腸癌。在另一個實施圖示中，癌癥為直腸癌。
全世界每年肺癌的發(fā)病率為1.24百萬人。而且，估計每年全球1.1百萬人死于肺癌[Parkin，2001]。約四分之三的這些患者將患有非小細胞肺癌(NSCLC)，大多數(shù)將診斷患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。目前，對這些患者沒有能治愈的療法；因此，NSCLC患者中化學療法的目標是通過減緩癥狀來提高生命治療。晚期NSCLC的一線聯(lián)合化學療法可產(chǎn)生20-50％的應答率，另外的患者實現(xiàn)了疾病的穩(wěn)定。目前用于NSCLC的標準一線治療包括順鉑聯(lián)合長春瑞濱或吉西他濱或卡鉑聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇[Schiller，2002；Fossella，2003]。Schiller等人報道四個鉑聯(lián)合的進程時間(TTP)和總存活率(OS)，分別在4個月和8個月類似。Fossella等人報道了用卡鉑和多西紫杉醇聯(lián)合的5個月和9個月的TTP和OS。
使用二線化學療法應當獲得想要的益處(存活期延長或生活質(zhì)量提高)和藥物相關的毒性之間的平衡。多西紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱、伊立替康、紫杉醇和premetrexed對患有NSCLC的患者顯示出作為二線治療的活性。目前，僅多西紫杉醇被指定用于治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌的患者，所述患者預先用鉑基化學療法治療失敗。EGFR抑制劑也被提及(looked at)。在美國，Gefitinib(Iressa)單一療法已被批準用于治療兩種鉑基和多西紫杉醇化學療法失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC的患者。在復發(fā)性NSCLC患者中erlotinib(Tarceva)的三期研究的初步結(jié)果表明實現(xiàn)了總存活率的改善。Cetuximab(Erbitux)，靶向于erbB1的單克隆抗體，最近在CRC和持續(xù)性(ongoing)試驗中證實發(fā)現(xiàn)了其對NSCLC的活性。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中肺癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。在一個實施圖示中，癌癥為非小細胞肺癌。
在美國，每年約14,300名女性死于卵巢癌。其是女性中第五個常癌癥，是導致生殖系統(tǒng)癌癥(genital cancers)死亡的病因。對患有該局部疾病的女性來說，患有卵巢癌5年的存活率為約95％。然而，約60％的女性在診斷時患有晚期(III/IV期)卵巢癌，患有遠距離這種疾病的5-年存活率僅為31％。年齡和人種影響Age卵巢癌的發(fā)病率和存活率。年齡為65歲或更年長的女性有較高的疾病發(fā)病率(100,000分之56.3，與之相比，年齡小于65歲的女性中為100,000分之11.2)和顯著低的5年存活率(32.9％比65.8％)。
在美國，用于患有晚期卵巢癌婦女的標準療法已經(jīng)由婦科腫瘤學組(Gynecologic Oncology Group)(GOG)最初進行了一系列隨機試驗來研究。在1996年，該組報道了隨機比較用順鉑和環(huán)磷酰胺對比順鉑和紫杉醇治療患有以前未治療的晚期III期和IV期疾病的患者的結(jié)果。根據(jù)該試驗的下述結(jié)果，斷定順鉑加紫杉醇用藥圖示較優(yōu)提高了全部應答率(73％v60％；P＝.01)；增加了臨床完全應答率(54％v32％)；提高了非進行性(progression-free)存活率(PFS；18.1v13.6月；P＜.001)；最重要的是，提高了所有生存中值(38v24月；P＜.001)。后來，該試驗的結(jié)果由對患有IIB至IV期上皮卵巢癌患者的European-Canadian試驗證實，所述患者同樣隨機指定為順鉑加環(huán)磷酰胺用藥圖示對比順鉑加紫杉醇。在后來的試驗中，順鉑與紫杉醇聯(lián)合在3小時注射給藥，而在GOG試驗中，紫杉醇在24小時注射給藥。盡管試驗設計圖示不同，兩個研究都證實在患有以前未治療的晚期卵巢癌患者中，用順鉑加紫杉醇初治療較優(yōu)?？ㄣK，順鉑的類似物，比母體化合物順鉑具有更小的非血液毒性，也發(fā)現(xiàn)卡鉑與紫杉醇的聯(lián)合是有效的用藥圖示。
ErbB1在腫瘤例中普遍表達，而erbB-2很少表達。
erbB1和erbB2的共表達也很常見。在異種移植物動物模型和患者實例中，erbB1為較差存活率和抗化學療法的非依賴性預后標記。erbB1過表達為約70％，而erbB2過表達為約30-60％。erbB1和erbB2的共表達也常見約30-60％。在多變量分析中，ErbB1表達為存活率和DFS的非依賴性預后因子，然而，erbB2預后值更不可靠。在卵巢癌細胞系中，存在erbB1生長從屬物證據(jù)。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中卵巢癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
外陰癌(Vulval cancer)為女性中少見的癌癥，影響女陰，女陰為女性性器官外部，更常見于中年或老年女性中。用于外陰癌的標準療法包括外科、放射和/或化學療法，典型地在疾病早期局部給藥氟尿嘧啶，對于其晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，給藥順鉑作為單一療法或其它藥劑。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中外陰癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
子宮頸癌為為世界女性中第二種最常見的癌癥，是導致不發(fā)達國家中女性中癌癥相關性死亡的病因。全球，每年診斷約500,000例子宮頸癌病例。在美國，常規(guī)減產(chǎn)降低了侵襲性子宮頸癌的發(fā)生率，而每年診斷約13,000例侵襲性子宮頸癌病例和50,000例原位頸部癌病例(即，局部癌癥)。侵襲性子宮頸癌為中年和老年女性和差社會經(jīng)濟狀況的女性中更常見，她們不易于得到有規(guī)律的的檢查和早期治療。在非洲的、美洲的、西班牙的和本地美國女性中也存在較高的發(fā)病率。用于子宮頸癌的標準療法包括外科、放射和/或化學療法，典型地，指出給藥順鉑作為單一療法或用其它藥劑，例如氟尿嘧啶。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物子宮頸癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
在子宮內(nèi)膜癌中涉及的erbB2過表達，含有或不含有基因擴增。與正常子宮內(nèi)膜上皮相比，百分之十(10)至15％的子宮內(nèi)膜癌表現(xiàn)出過表達，由免疫組織化學定量。某些研究證實在腫瘤亞型(subset)的子宮內(nèi)膜癌中的erbB2基因擴增顯示出過表達。如果erbB2過表達，認為其存在于高級和/或晚期腫瘤亞型中。erbB2過表達與臨床結(jié)果的關系缺乏明確結(jié)論，盡管已經(jīng)觀察到過表達與惡化的預后相關的趨勢.(Am J Obstet Gynecol 16415-21，1991；Gynecol Oncol 47179-185，1992；Gynecol Oncol 5384-92，1994.)在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物子宮內(nèi)膜癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
在美國，腎細胞癌(RCC)為第6種導致由癌癥引起死亡的病因，占約3％的成年惡性腫瘤。在2000年，在美國，存在約31,200例診斷病例，約12,000例死亡。在世界其它地方，發(fā)病率和死亡率都高于10倍。在斯堪的納維亞發(fā)病率最高，但是在北歐的其它地方低于英格蘭和威爾士。據(jù)報道，最低的發(fā)病率在印度、中國和日本人中，和在中部或南部美洲區(qū)域。在過去25年內(nèi)，發(fā)病率穩(wěn)定增加。ErbB1過表達從40％升至超過80％。過表達和腫瘤期和存活率有關。用IL-2和/或IFN-alpha的細胞因子治療在延長患有晚期和轉(zhuǎn)移性RCC的患者的存活期中的作用仍有爭議，應答速率為約15％，治療基本上有毒性。應答持續(xù)期為6-10月。RCC固有地抗化學療法和激素療法，因為沒有藥劑可始終如一地得到超過10％患者的應答。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中腎癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。在一個實施圖示中，腎細胞癌(cancer)為腎細胞癌(carcinoma)。
間皮瘤為胸膜或腹膜內(nèi)層的癌癥。表皮生長因子受體(EGFR)的過表達普遍發(fā)現(xiàn)于許多固體瘤中，把包括肺瘤、乳腺瘤和間皮瘤。該過表達已顯示出與差的預后和抗放射和化學療法有關。目前的證據(jù)表明EGFR的正調(diào)節(jié)和激活可在早期致癌事件中起關鍵性作用。致癌石棉纖維，已知的間皮瘤病因，已知能正調(diào)節(jié)EGFR的過表達。MET5A細胞對石棉的暴露導致激活核因子-kB(NF-kB)，一種在大量調(diào)節(jié)內(nèi)在基因至發(fā)炎、增殖和肺防護中重要的轉(zhuǎn)錄因子。石棉介導的EGFR/NF-kB信號通路的調(diào)節(jié)在研究化學預防和治療惡性間皮瘤的新治療策略中很重要(Faaux，EGFR Induced Activation of NF-kB inMesothelial Cells by Asbestos Is Important in Cell Survival，Proceedings of the American Association for Cancer Research，AACR，Vol.42，March 2001)。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中間皮瘤的方法，包括給給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
在美國，由食管引起的癌癥，包括胃食管接合處，相對不常見，在2003年，報道有13,900例新病例，13,000例死亡。危險性隨年齡而增加，平均診斷年齡為67歲。食管癌為美國人中由癌癥引起死亡的第七個病因。在全世界，食管癌為第六個由癌癥引起死亡的病因。超過百分之90的食管癌為扁平細胞癌或腺癌。所有腺癌中約四分之三發(fā)現(xiàn)與末端食管，然而，扁平細胞癌為較平均分布于中年和年輕人(middle and lower third)?？傊敯l(fā)現(xiàn)時，超過百分之50的患者患有已不能切除或轉(zhuǎn)移性疾病。5年的所有存活率差，目前為百分之14。盡管食管的扁平細胞癌和腺癌都對化學療法有應答，但是目前沒有批準的用藥圖示。在患有食管癌的患者中，表達ErbB1(30％類腺癌；70％鱗狀的)，似乎為預后指示劑。在末梢食管和GE接合處中，ErbB2表達為約25％。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中內(nèi)隱斜視癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
某些臨床病例學(clinicopathological)研究已使用免疫組織化學檢查了在惡性唾液腺腫瘤中EGFR和erbB2的過表達。對于adenoidcyctic carcinoma(ACC)而言，EGFR過表達的頻率改變?yōu)?-85％，同樣，erbB2過表達的頻率改變?yōu)?-100％。這些頻率通?；谛∠盗械挠邢迾悠啡萘?。其它因素例如實驗室染色和記分法的不同、和抗體的選擇，可能導致結(jié)果的不均一性。在最近公開的一大組的137例唾液腺癌中(Glisson等人，ClinCanRes，10944-46，2004)，在唾液腺癌的全部組織學亞型中，erbB2過表達的所有頻率(在至少10％的腫瘤細胞中，記分2+至3+完全的膜染色作為正性過表達)為17％(137分之23)。發(fā)現(xiàn)在ACC中erbB2的過表達很少(4％，70分之3)，然而，在涎腺導管癌中的過表達通常為(83％，12分之10)。感覺這一觀察結(jié)果與典型的高級組織學特征和涎腺導管亞型的攻擊性行為及類似于乳腺癌的組織發(fā)生一致。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中唾液腺癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
肝細胞癌(HCC)為最常見的癌癥，全世界每年有1.2億病例。由于C型肝炎傳染的廣泛傳播，其發(fā)病率快速增長。在美國，2003年約有17,300例病例，14,400例死亡。外科手術為患有可切除疾病的少數(shù)患者的治療選擇。局部HCC的治療包括外科手術、射頻消蝕(radiofrequency ablation)、注射乙醇或經(jīng)動脈化療栓塞。沒有確定的輔助療法，大多數(shù)腫瘤復發(fā)。復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HCC的預后差，生存中值為6個月。多柔比星，作為單一藥劑或聯(lián)合應用，通常用于治療晚期HCC；然而，應答速率低，在這種情形下，沒有提高存活率。也常實施用化學療法的化療栓塞(Chemoembolism)或經(jīng)動脈栓塞形成。已經(jīng)報道了erbB1在HCC中的過表達，也報道了具有多種程度的過表達。在腫瘤中，ErbB1表達與攻擊性生長、預后差和抗化學療法有關。在肝癌細胞系中，ErbB1和erbB2表達是重要的生長調(diào)節(jié)劑。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中肝細胞癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
EGFR通常在惡性腦瘤中過表達(Heimberger等人，ClinCanRes，83496-3502，2002)，所述腦瘤包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Bredel等人，ClinCanRes，51786-1792，1999)。因此，GW572016，作為有效和選擇性雙重erbB1和erbB2抑制劑，可提供用于患有腦瘤包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者有效的、良好耐受的和方便的治療選擇。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中腦癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。在一個實施圖示中，腦癌為神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
黑素瘤為非常嚴重的形式的皮膚癌。其發(fā)病于黑素細胞，黑素細胞為給予皮膚稱之為黑色素的色素。盡管在黑素瘤僅占所有皮膚癌病例的4％，但是其導致最主要的皮膚癌有關的死亡。典型地，采用外科手術治療黑素瘤，使用免疫療法治療高危病例，采用例如干擾素α-2b。
在本發(fā)明的一個實施圖示中，提供治療哺乳動物中黑素瘤的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物和其鹽或溶劑化物。在另一個實施圖示中，化合物為式(I’)化合物，優(yōu)選式(I”)化合物。
在前述本發(fā)明的癌癥治療方法中，式(I)、(I′)和(I″)化合物為如上所述的。
下述實施例僅旨在用于闡述，而不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例如本文中使用的，在這些方法、圖示和實施例中使用的標記和慣例與當前科學文獻中例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中使用的那些一致。標準的單一字母或三個字母的縮寫通常用于表示氨基酸殘基，除非另有說明，假定其為L-構型。除非另有說明，所有起始物質(zhì)得自市售供應商，不需進一步純化使用。
特別地，可在實施例和說明書中使用下述縮寫g(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)psi(磅/平方英寸)；M(摩爾)；mM(毫摩爾)；N(正常)；Kg(千克)；i.v.(靜脈注射)； Hz(赫茲)；MHz(兆赫)mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)； RT(室溫)；min(分鐘)h(小時)；mp(熔點)； TLC(薄層色譜)；Tr(保留時間)； RP(反相)；DCM(二氯甲烷)； DCE(二氯乙烷)DMF(N，N-二甲基甲酰胺)； HOAc(醋酸)；TMSE(2-(三甲基硅烷基)乙基)； TMS(三甲基硅烷基)；TIPS(三異丙基甲硅烷基)； TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；HPLC(高壓液相色譜法)；THF(四氫呋喃)； DMSO(二甲亞砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；EDTA 乙二胺四乙酸；FBS 胎牛血清IMDM Iscove′s Modified Dulbecco′s介質(zhì)IMS 工業(yè)變性酒精；PBS 磷酸鹽緩沖生理鹽水；
RPMI Roswell Park Memorial InstituteRIPA緩沖液 *RT 室溫*150mM NaCl，50mM Tris-HCI，pH7.5，0.25％(w/v)-脫氧膽酸，1％NP-40，5mM sodium orthovanadate，2mM氟化鈉和蛋白酶抑制劑雞尾酒。
除非另有說明，所有的溫度用℃(攝氏度)表示。除非另有說明，所有的反應在惰性條件和室溫下進行。
GW572016F為lapatanib，其化學名為N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物。
實施例1GW572016F的制備階段1 在20至25℃下，用三正丁胺(1.2當量)處理攪拌的3H-6-喹唑啉-4-酮(化合物A)的甲苯(5體積)混懸液，然后，加熱至90℃。加入氯氧化磷(Phosphorous oxychloride)(1.1當量)，然后加熱回流反應混合物。將反應混合物冷卻至50℃，加入甲苯(5體積)。加入固體形式的化合物C(1.03當量)，加熱漿液返回至90℃，攪拌1小時。將漿液轉(zhuǎn)移至第二個容器中；用甲苯(2體積)洗滌第一個容器，并且與反應混合物混合。將反應混合物冷卻至70℃，在1小時內(nèi)滴加1.0M水性氫氧化鈉溶液(16體積)至攪拌的漿液中，保持成份溫度為68-72℃。在65-70℃攪拌1小時，然后在1小時內(nèi)冷卻至20℃。在20℃攪拌混懸液2小時，過濾收集產(chǎn)物，連續(xù)用水(3×5體積)和乙醇洗滌，然后在50-60℃真空干燥。體積數(shù)根據(jù)使用的化合物A的質(zhì)量引證(quoted)。實測的百分產(chǎn)率范圍90％至95％，白色或黃色晶體。
階段2 將N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺-化合物D(1wt)、硼酸-化合物E(0.37wt，1.35當量)和活性炭上(0.028wt，50％水分)10％鈀的混合物在IMS(15體積)中勻漿。攪拌得到的混懸液5分鐘，用二異丙基乙胺(0.39體積，1.15當量)處理，然后加熱至70℃約3小時，直到反應完全(用HPLC分析確定)。用四氫呋喃(THF，15體積)稀釋混合物，然后熱濾除去催化劑。容器用IMS洗滌(2體積)。
在5-10分鐘內(nèi)，將對甲苯磺酸一水合物(1.5wt，4當量)的水溶液(1.5體積)加入到濾過的溶液中，保持在65℃。當在60-75℃攪拌混懸液1小時結(jié)晶后，在1小時內(nèi)冷卻至25℃，再次室溫攪拌2小時。過濾收集固體，用IMS(3體積)洗滌，然后在約50℃真空干燥，得到想要的化合物F，呈桔黃色結(jié)晶固體(從包含約5％w/w EtOH的乙醇溶劑合物中分離)。
階段3 將化合物F#(1重量)和2-(甲磺?；?乙胺(0.4重量，1.62當量)懸浮于THF(10體積)中。連續(xù)加入醋酸(0.354體積，4當量)和二異丙基乙胺(DIPEA，1.08體積，4.01當量)。在30-35℃攪拌得到的溶液約1小時，冷卻至22℃。然后，在約15分鐘內(nèi)，不斷填料加入三乙酰氧基硼氫化物(0.66重量，2.01當量)(在這一點可看到某些泡騰現(xiàn)象)。在約22℃攪拌得到的混合物，然后取樣用于HPLC分析。加入水性氫氧化鈉(25％w/w，3體積)，然后再加入水(2體積)淬滅反應，攪拌約30分鐘(在開始加入苛性鈉時可看到某些泡騰現(xiàn)象)。
然后，分離水相。用THF(2體積)萃取，然后用25％w/v水性氯化銨溶液(2×5體積)2洗滌混合的THF萃取物。制備對甲苯磺酸一水合物(p-TSA，0.74wt，2.5當量)的水溶液(1體積)1，加熱至約60℃，加入GW572016F(化合物G)(0.002wt)晶種(seeds)。
在至少30分鐘內(nèi)給GW572016的游離堿THF溶液中加入對TSA溶液，同時保持批溫度(batch temperature)在60±3℃。在約60℃攪拌得到的混懸液1-2小時，在1小時內(nèi)冷卻至20-25℃，在該溫度老化約1小時。過濾收集固體，用95∶5 THF∶水(3×2體積)洗滌，在約35℃真空干燥，得到GW572016F-化合物G，亮黃色結(jié)晶固體。預期產(chǎn)率80％，理論產(chǎn)率117％w/w。
1最小反應體積約1體積。
2最大反應體積為約17體積。
#分析矯正階段4 將N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺-化合物G(1wt)的二甲苯磺酸鹽一水合物鹽的四氫呋喃(THF，14體積)和水(6體積)的混懸液加熱至約55-60℃，加熱30分鐘，得到澄清溶液，過濾，用THF/水(7∶3比例，2體積)引流洗滌到結(jié)晶容器中。加熱回流得到的溶液，在大氣壓下，蒸除四氫呋喃(9vol，與水95％w/w的共沸混合物)。
所述溶液含有成份N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物(0.002wt)。一旦開始結(jié)晶，加入水(6體積)，同時保持反應溫度高于55℃。在約2小時內(nèi)，冷卻混合物至5-15℃。過濾收集固體，用四氫呋喃/水(3∶7比例，2體積)洗滌，然后用四氫呋喃/水(19∶1比例，2體積)，在45℃真空干燥，得到N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物，呈亮黃色固體結(jié)晶。
實施例2抑制50％細胞生長的GW 572016F濃度的確定(IC50)人膀胱細胞系HT-1197、HT-1376和T24和卵巢細胞系SKOV3得自American Type Culture Collection。所述細胞保存在含有RPMI1640(Invitrogen#22400-089)的組織培養(yǎng)瓶中，RPMI1640中含有10％的胎牛血清(FBS，HyClone#SH30071.03)，并且在37℃于含有5％CO2的大氣中培養(yǎng)，直到用于確定IC50的平皿接種。為了確定IC50，將細胞放置于適宜的在96孔組織培養(yǎng)皿中每孔5,000細胞的培養(yǎng)基中，放回培養(yǎng)器過夜。在最初引種約24小時后，將細胞暴露于GW572016、GW 572016F的二甲苯磺酰鹽形式中。細胞在50％RPMI和50％低葡萄糖DMEM介質(zhì)中，其包含5％FBS、50微克/ml慶大霉素和0.3％DMSO，給其中加藥三倍連續(xù)稀釋的GW 572016F。最終濃度為30微摩爾至0.00152微摩爾。在化合物暴露三天后，抽吸除去生長介質(zhì)。用0.1ml每孔的亞甲藍染色細胞(Sigma#M9140，0.5％的50∶50乙醇∶水溶液)，然后室溫培養(yǎng)至少30分鐘來評價細胞生物量。抽吸染劑，將培養(yǎng)民浸漬在去離子水中洗滌，然后空氣干燥。通過加入0.1ml的增溶劑(1.0％N-l月桂基肌氨酸、鈉鹽、Sigma#L5121的PBS溶液)使細胞釋放染劑。室溫培養(yǎng)培養(yǎng)皿40分鐘。用TecanSpectra全自動定量繪圖酶標儀在620nM讀數(shù)吸收率。計算相對于未處理的對照細胞的細胞生長抑制百分比。使用Levenberg和Marquardt方法(Mager，1972)和等式y(tǒng)＝Vmax*[1-(xn/(Kn+xn))](其中″K″等于IC50)來計算IC50值。
結(jié)果與其它細胞系的結(jié)果都顯示在表1中。根據(jù)類似于在實施例2中描述的方法制備另外的細胞系，且暴露于GW 572016F。所有的細胞系得自American Type Culture Collection，放置的濃度為能提供化合物暴露與持續(xù)時間的對數(shù)生長的濃度。
表1
實施例3口服給藥單一藥劑lapatinib的臨床研究，其為二線治療患有泌尿道上皮道的局部晚期或轉(zhuǎn)移性移行細胞癌患者的藥物五十八名的患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿道上皮腫瘤患者，他們在鉑基治療后發(fā)展而致，接受每日一次的1250mg lapatinib，直到疾病加重或病理消退。分別在4周和8周的間隔進行安全性和有效性測定(獨立評價)。也評價疾病消退的患者，每兩周測定直至死亡。中值分析評價30名患者的數(shù)據(jù)(在研究的16周內(nèi))，在本文中列出。
平均年齡為62歲。大多數(shù)患者(67％)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。已證實所有的患者表達erbB1和/或erbB2(1+，2+或3+，通過免疫組織化學)。僅19名患者(63％)接受lapatinib，其為預期的二線治療劑。在最初試驗中，三名患者(10％)的腫瘤減小，限制為部分反應(PR)；然而，在第8周，僅一名PR得到確認。八名患者(27％)有穩(wěn)定疾病(SD)，記錄5名有細胞縮減。在3名患者(10％)中發(fā)現(xiàn)臨床益處(＞6月SD)。五名(17％)患者患有進展性疾病，11名患者(37％)在8周前退出，3名患者(10％)沒有獲得評價。疾病進展是退出的最常見原因。
用口服給藥lapatinib的二線治療顯示出有希望的活性，其通常在局部晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿道上皮腫瘤中有良好的耐受性。
實施例3A口服給藥單一藥劑的lapatinib的II期臨床研究，其為二線治療患有泌尿道上皮道的局部晚期或轉(zhuǎn)移性移行細胞癌患者的藥物方法最初的端點為RECIST應答率(通過單獨的放射學評價)。主要的合格標準包括膀胱的IIIB或IV期的TCC(在一線鉑基用藥圖示后發(fā)展而致)、可預測的疾病、erbB1和/或erbB2的表達(1+，2+或3+，通過免疫組織化學)和Karnofsky體力狀態(tài)為70或更高?？诜o藥lapatinib(1250mg，daily)，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。分別在每8周和4周進行腫瘤或安全性測定。在基線和每8周，檢測心臟功能。用多種生物標記分析腫瘤組織(TUNEL，p53，pAkt，Her3，pHer3，pErk，IGF-1R，Rb，pS6)。
結(jié)果登記了五十九名患有膀胱的局部晚期或轉(zhuǎn)移的TCC的患者。研究者報道2(3％)部分應答(PR)，12(20％)有穩(wěn)定疾病(SD)；單獨的放射學評價報道1(2％)PR和18(31％)SD?；谘芯空吆酮毩⒌臋z查，六名和三名患者有持久的SD，分別持續(xù)4個月和6個月。在第8周，10名患者腫瘤生長高達20％，4名患者有白細胞郁積，10名患者有細胞縮減。大多數(shù)的腫瘤收縮是短期的；然而，一名患者在研究中保持了＞56周。平均TTP為8.6周(95％Cl，8.00，11.29)，中值存活期為17.9周(95％Cl，13.14，30.29)。在rbB1或erbB2為2+和3+的患者中觀察到臨床益處增加的趨勢。最初的分析表明下述的生物標記物可預測患者將對Lapatinib有不應性高pHer3、高pErk和兩種突變體p53&高pHer3。相反，患有高pAkt和高IGF-1R的患者對lapatinib敏感。
有10％的副反應(AEs)為腹瀉(39％)、疹(32％)、惡心(27％)、嘔吐(22％)、虛弱(12％)和疲勞(10％)。存在于多于一個患者的3/4級AEs為嘔吐(7％)和腹瀉(3％)。一名患者沒有癥狀，2級為降低了心射血分數(shù)。
結(jié)論總之，對復發(fā)的、膀胱的晚期或轉(zhuǎn)移性TCC，lapatinib為良好耐受性的，并表現(xiàn)出單治療活性，研究者和單獨觀察評價證實臨床益處(CR+PR+SD≥16weeks)分別為患者的14％和12％。平均TTP為8.6周，相當于二線治療中各種化療劑的報道。免疫組織化學表明在含有erbB1或erbB2 2-3+的患者中有趨向于臨床益處的趨勢。
實施例4口服給藥患有實體瘤的患者lapatinib的臨床研究用lapatinib處理八十一名患者(pts)(27名結(jié)腸癌、7名肺癌、6名未知原發(fā)性腺癌(AUP)，5H&N，6名腎癌、6名乳腺癌、4名卵巢癌和15名其它的(參見表II))，每日一次(qd)或兩次(bid)，劑量設計按比例增加。給藥四十名患者175-1800mg qd，給藥四十一名患者500,750或900mg bid。每月評價患者，直到疾病進展或出現(xiàn)不能忍受的副作用。每8周測定臨床應答。
在erbB1過表達的腦癌或頸部扁平細胞癌中觀察到一名CR(持續(xù)16+月)。二十四名患者，患有多種腫瘤，最主要地過表達erbB1或erbB2，經(jīng)歷SD，平均持續(xù)時間為4個月(范圍為1-13+個月)。給藥患者lapatinib，劑量為≥1200mg/天，連續(xù)治療＞4個月。在22名SD患者中，2名有非小細胞肺癌和AUP轉(zhuǎn)移至肺，都對以前的治療有進展，分另保留lapatinib12+和8+月。沒有間質(zhì)性肺炎的病例。
在重度預治療人群中，臨床活性證據(jù)表明，QD給藥lapatinib有良好的耐受性。結(jié)果顯示在表II中，表2中包括僅接受lapatinib超過4個月的患者。
表2
CR-定義為靶向損傷消失的完全應答PR-定義為至少30％靶向損傷減少的部分應答SD-定義為沒有生長或某些靶向損傷減少的穩(wěn)定疾病
權利要求
1.治療哺乳動物中EGFR和/或erbB2過表達癌癥的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I”)化合物
2.權利要求1的方法，其中癌癥為胰腺癌。
3.權利要求1的方法，其中癌癥為前列腺癌。
4.權利要求1的方法，其中癌癥為激素不應性前列腺癌。
5.權利要求1的方法，其中癌癥為結(jié)腸直腸癌。
6.權利要求1的方法，其中癌癥為結(jié)腸癌。
7.權利要求1的方法，其中癌癥為直腸癌。
8.權利要求1的方法，其中癌癥為非小細胞肺癌。
9.權利要求1的方法，其中癌癥為卵巢癌。
10.權利要求1的方法，其中癌癥為外陰癌。
11.權利要求1的方法，其中癌癥為子宮頸癌。
12.權利要求1的方法，其中癌癥為子宮內(nèi)膜癌。
13.權利要求1的方法，其中癌癥為間皮瘤。
14.權利要求1的方法，其中癌癥為食管癌。
15.權利要求1的方法，其中癌癥為唾液腺癌。
16.權利要求1的方法，其中癌癥為肝細胞癌。
17.權利要求1的方法，其中癌癥為腦癌。
18.權利要求1的方法，其中癌癥為神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
19.權利要求1的方法，其中癌癥為黑素瘤。
20.治療哺乳動物中EGFR過表達癌癥的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I”)化合物
21.治療哺乳動物中erbB2過表達癌癥的發(fā)方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I”)化合物
22.治療哺乳動物中EGFR和erbB2過表達癌癥的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I”)化合物
23.治療哺乳動物中腎癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物
24.權利要求23的方法，其中式(I)化合物為式(I′)化合物式或其無水物或水合物形式
25.權利要求23的方法，其中式(I)化合物為式(I”)化合物
26.權利要求23的方法，其中腎癌為腎細胞癌。
27.治療哺乳動物中泌尿道上皮癌的方法，包括給藥所述哺乳動物治療有效量的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物
28.權利要求27的方法，其中式(I)化合物為式(I′)化合物或其無水物或水合物形式
29.權利要求27的方法，其中式(I)化合物為式(I″)化合物
30.權利要求27的方法，其中所述泌尿道上皮癌為膀胱癌。
31.權利要求27的方法，其中所述泌尿道上皮癌為晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿道上皮癌。
32.權利要求27的方法，其中所述泌尿道上皮癌為移行細胞癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過給藥哺乳動物4－喹唑啉胺(喹唑啉胺s)及包含其的藥物組合物來治療癌癥的方法。具體而言，該方法涉及通過給藥N－{3－氯－4－[(3－氟苯甲基)氧]苯基}－6－[5－({[2－(甲烷磺?；?乙基]氨基}甲基)－2－呋喃基]－4－喹唑啉胺和其鹽及溶劑化物來治療由酪氨酸激酶EGFR和/或erbB2介導的癌癥的方法。
文檔編號A61K31/517GK1989112SQ200580017979
公開日2007年6月27日 申請日期2005年6月1日 優(yōu)先權日2004年6月3日
發(fā)明者M·S·伯格, I·埃爾－哈里里, T·M·吉爾默, A·N·潘迪特, D·魯斯納克, N·L·斯佩克托爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆(科克)有限公司