專利名稱：矯正人內(nèi)分泌系統(tǒng)年齡相關(guān)的變化的組合物和生產(chǎn)基于所述組合物的藥物形式的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及恢復(fù)青春藥理學(xué)，更特別涉及開(kāi)發(fā)用于矯正人內(nèi)分泌系統(tǒng)的年齡相關(guān)的變化的組合物和生產(chǎn)基于所述組合物的藥物形式的方法。
年齡相關(guān)的變化隨著細(xì)胞和組織的各種各樣的生命活動(dòng)而出現(xiàn)，并且所有這些導(dǎo)致生物的衰老。衰老為所有多細(xì)胞生物內(nèi)在的特性。其特征為生物功能能力的失調(diào)。在逐漸進(jìn)入衰老期的生殖期末端，這變得尤其明顯。后一時(shí)期具有重要的區(qū)別特性在此時(shí)期中生殖不能產(chǎn)生。此外，所有器官的活性變得衰弱。發(fā)生在分子和細(xì)胞水平上的大量變化導(dǎo)致器官和作為整體的生物的功能失調(diào)。衰老期的持續(xù)時(shí)間不能精確地確定，因?yàn)椴恢涝谀莻€(gè)時(shí)刻生物的獨(dú)特功能開(kāi)始失調(diào)。如果我們采用生殖能力消失作為衰老標(biāo)準(zhǔn)，就可以假定婦女在約45歲開(kāi)始衰老。然而，已知，一些功能(例如肌肉的活性和呼吸)失調(diào)在約30歲時(shí)男人和女人中均已經(jīng)出現(xiàn)。衰老的開(kāi)始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和速度都依賴于生殖期，而后者具體的特性由發(fā)育期所確定。所有的時(shí)期是相互關(guān)聯(lián)的。因此，不能認(rèn)為衰老是生命的分離和獨(dú)立的時(shí)期。有關(guān)發(fā)育和生殖期的信息對(duì)于理解衰老過(guò)程是非常重要的(M.S.Kanungo，“Biochemistry of Ageing”，LondonNew YorkAcademicPress，1980)。
現(xiàn)有技術(shù)描述目前存在大量的醫(yī)藥試劑，它們旨在抗生物衰老的外部表現(xiàn)、減慢并甚至消除衰老的某些內(nèi)部因素。現(xiàn)有的焦點(diǎn)主要是關(guān)于天然來(lái)源的物質(zhì)。特別地，為了消除皮膚衰老的外部表現(xiàn)，提出使用鳶尾科植物的提取物作為活性劑，其對(duì)氯通道產(chǎn)生活化效果從而松弛或緩和皮膚和/或皮下組織的緊張。這種藥劑對(duì)于減少正常的和小的皺紋較有效(RU 2174010，2001)。在RU 2142784，1999；RU 2202337，2003；等中也描述了類似的藥劑。
為了實(shí)現(xiàn)對(duì)生物的全面健康改善的效果，使用生物活性制劑和食物添加劑對(duì)免疫和抗氧化系統(tǒng)具有適應(yīng)原性效果和刺激效果。例如，這類制劑為復(fù)合物，包含五味子(Magnolia Vine)果實(shí)的細(xì)粉、凍干的王漿、干燥的蜂膠提取物、碘化鉀、葡萄糖酸亞鐵、麥芽糖糊精、脫水膠體二氧化硅和硬脂酸鎂(RU 2195952，2003)。
香脂形式的生物活性補(bǔ)充劑是已知的，其為水-醇提取物的組合物，包含20～25重量％殼內(nèi)松子果、20～25重量％天然蜂蜜和水-醇液體，其中終產(chǎn)物的特征為pH 4.6～5.2，23～26重量％濃度的糖、15～35vol.％濃度的乙醇和20～30g/100cm3干燥物質(zhì)。該現(xiàn)成的香脂包含鐵離子、錳離子、銅離子、鋅離子、銀離子、鈷離子、鉻離子、鎂離子、鈣離子、鈉離子、鉀離子、鉬離子和硒離子(RU 21992348，2003)。
已開(kāi)發(fā)了一種用于預(yù)防肝病和改善老年人的綜合身體和心理狀態(tài)的藥劑。該藥劑包含60.0～95.0重量％花粉、5.0～40.0重量％的脫氧核糖核酸(DNA)(RU 2083218，1997)。
另一個(gè)生物活性補(bǔ)充劑含有紫色的葉紫錐花屬的干燥提取物和生理學(xué)上可接受的添加劑硬脂酸鎂、干燥葉紫錐花屬草的細(xì)分散的粉末、抗壞血酸和微晶纖維素，成分的重量％比為葉紫錐花屬草和/或根的干燥提取物，10.0～40.0；干燥葉紫錐花屬草的粉末，20.0～70.0；抗壞血酸，1.0～4.0；硬脂酸鎂，0.3～1.0；微晶纖維素至100％(RU2182011，2002)。已知一種組合物，它包含生血質(zhì)、“Decamevit”并且還有激素褪黑激素、脫氫表雄酮、睪酮(RU 2152744，2000)。
也已知一種產(chǎn)生免疫矯正效果的藥劑，它以從紫色的葉紫錐花屬、鬼針草(Beggartricks)、和山上生長(zhǎng)的藜科岡羊棲菜屬(Saltwort)草、蕁麻葉、甘草根和昆布(laminaria thallus)產(chǎn)生的稠植物提取物為基礎(chǔ)，重量份比例為葉紫錐花屬，50；鬼針草，10；山上生長(zhǎng)的藜科岡羊棲菜屬草，10；蕁麻葉，10；甘草根，10；昆布，10。此外該藥劑可以制成含有90％乳糖和10％上述植物的稠提取物的顆粒形式(RU 2203676，2003)。
“MILONA”，一種藥用和健康維持補(bǔ)充劑，含有主要的植物復(fù)合物，它由甘草根和莖、白菖蒲和土木香組成，采用2∶1∶1的比例，對(duì)生物產(chǎn)生綜合維持效果；以及另外的藥用植物復(fù)合物，其采用明確定量的比例用來(lái)增強(qiáng)生物的單獨(dú)效果和反應(yīng)。該補(bǔ)充劑改善呼吸系統(tǒng)；心血管系統(tǒng)的功能；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效果；降低神經(jīng)興奮，易激性，失眠，更年期障礙，降低高血壓，調(diào)節(jié)和正常化肝和膽囊的活性；調(diào)節(jié)和正常化泌尿道的活性；提供抗硬化、強(qiáng)心、舒張血管的效果；刺激活動(dòng)腦功能；改善記憶；促進(jìn)集中；激發(fā)男性和女性性欲；提供預(yù)防和全面的維持效果(RU 2178660，2002)。
然而，所提及的藥劑主要具有健康維持效果，并不總是定向于矯正年齡相關(guān)的變化，它們的作用常常伴隨著動(dòng)脈壓失調(diào)和過(guò)敏性反應(yīng)形式的副作用。多組分系統(tǒng)含有對(duì)生物具有不同作用的成分，并且它們共同使用的效率是有問(wèn)題的。含有來(lái)自植物和動(dòng)物的物質(zhì)的復(fù)合制劑更有效得多。例如，制劑“ALEVALON”含有(以重量百分比計(jì))旋復(fù)花(Elfwort)根，2～5；濕地翻白草(Marsh Cinquefoil)根，1～4；樺樹(shù)芽，0.5～1.5；乙醇和溶劑。也可將鹿茸精或人參的醇提取物(10～15％)加到該制劑中(RU 2102998，1998)。
一些制劑用作患有明確疾病的不同種類的人的抗衰老劑，并且它們不能所有患者使用，用于矯正年齡相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)中的變化。例如，用于治療男性性功能障礙的藥劑(RU 21673805，2001)或用于治療腫瘤疾病的藥劑(俄羅斯聯(lián)邦申請(qǐng)?zhí)?5122372，1997；俄羅斯聯(lián)邦申請(qǐng)?zhí)?00011296，2003)。
我們認(rèn)為對(duì)于我們的發(fā)明，最相關(guān)的類似物為計(jì)劃在患者中用于內(nèi)分泌系統(tǒng)中年齡相關(guān)的矯正并且以草制劑為基礎(chǔ)的那些。例如，這樣的類似物為例如法國(guó)專利號(hào)2671488，1992含有人參提取物和鎂鹽的組合物；RU 2169675，2001預(yù)防衰老、包含長(zhǎng)姜黃、野生茴香、訶子、普通姜、大蒜、豆蔻、蓽澄茄胡椒(Cubeb Pepper)、蓽撥、肉桂和糖的制劑。(RU2169575，2001)。
已建議使用白瀉根(Bryonia alba L.)根的提取物作為延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物壽命的藥劑，該實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以用于實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中，用來(lái)研究衰老和延長(zhǎng)壽命的機(jī)制(RU 2087153，1997)。
生物活性補(bǔ)充劑也是已知的，它包含確定成分比例的下列成分的水-醇提取物金盞花的花、蒔蘿種子、黑加侖(Black Currant)的葉、鼠尾草葉、月桂(Noble Laurel)葉、龍蒿草、牛膝草、鼠耳草、石松屬芽胞、血紅天竺葵根(RU 2176895，2001)。該補(bǔ)充劑也可含有薄荷醇和玫瑰油。增強(qiáng)人腦力和體力勞動(dòng)能力的方法考慮到使用該生物活性補(bǔ)充劑，用來(lái)增強(qiáng)生物對(duì)不利環(huán)境因素的抵抗力。推薦該發(fā)明用于預(yù)防心血管病、感染性疾病和腫瘤疾病，以及預(yù)防早衰。
以草本混合物為基礎(chǔ)的最近的類似物之一為一種能夠預(yù)防衰老過(guò)程并包含排毒物種和恢復(fù)青春物種的草本藥劑，其中排毒物種包含絨毛牛蒡根、鐮刀紫花苜蓿草和草地三葉草花，各成分的重量百分比如下絨毛牛蒡根，10.0；鐮刀紫花苜蓿草，35.0～40.0；草地三葉草花，50.0～55.0。恢復(fù)青春混合物包含大蒜球莖和檸檬果、金銀花(Honeysuckle)果、藍(lán)莓(Blueberry)果、石豆蘭(Buckleberry)果和藥用越桔(Cowberry offic)果，各成分的重量百分比如下大蒜球莖，20.0～24.0；檸檬果，20.0～24.0；金銀花果，13.0～15.0；藍(lán)莓果，13.0～15.0；石豆蘭果，13.0～15.0；越桔果，余量。在100％情況下，治療過(guò)程中恢復(fù)青春的方法改善了健康狀態(tài)、患者的夜間睡眠，促進(jìn)了面部皮膚明顯的恢復(fù)青春，降低了動(dòng)脈高血壓10～30mmHg，緩解了偏頭痛樣頭痛，并且增強(qiáng)了男性的性能力(RU 2197256，2003)。
包含不同植物的酊劑并向其中添加了蜂乳、蜂膠和硝酸甘油的組合物可被認(rèn)為是最相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)(RU 2122424，1998)。使用了下列來(lái)自草本和動(dòng)物的物質(zhì)的酊劑山金車、金盞花、洋蔥、大蒜、中國(guó)五味子、人參、Sicklewort、車前草(Plantain offic.)、長(zhǎng)葉車前草(Ribwort Plantain)、牛蒡、毛蕊花(Great Mullein)、Sage、紅栓菌(Shelf Fungus)、蒲公英、肉桂、丁香、藏茴香、白屈菜、皺葉酸模(Curled Dock)、山道年種子、蘆薈、伽蘭菜、燕麥、發(fā)芽的小麥(sprouted wheat)、洋蓍草(Yarrow offic.)、蠅傘形毒菌(flyamanita)、紫錐花(Echinacea)、黑蘿卜(Black Radish)、蜜蜂蛀蟲(chóng)幼蟲(chóng)(Bee-moth larvae)、仙人掌、山楂制劑、山谷百合(Lily-of-the-valley)、黃茉莉(Yellow Jasmine)、刺檗、吐根(Ipecacuahna)、洋地黃、拔地麻、鱗莖毛茛、Lustwort、鼠李皮、蘿芙木、秋水仙、驅(qū)蟲(chóng)草屬驅(qū)蟲(chóng)藥(Spigelia anthelmetica)、印防己(Malay fishberry)、莨菪(Black Henbane)、濕地迷迭香(MarshRosemary)、野葛(Poison ivy)、攀緣的漆樹(shù)(Climbing Sumac)、總狀花序的類葉升麻(Racemose Baneberry)、總狀升麻(Cohosh)、鳶尾、歐芹、蒔蘿、蒲桃(jambolan)、白色的槲寄生(White Mistletoe)、毒茴草(poison Hemlock)、大戟屬亞麻(Spurge-flax)、金雞納樹(shù)皮、海洋海綿(sea sponge)、野靛青(wild indigo)、罌粟、大麻、東方槚如樹(shù)屬(Anacardium Orientale)、石松科植物、蕁麻、產(chǎn)膠樹(shù)之木材(Gumweed)、水六瓣合葉子(Dropwort)、藥用小米草(drugeyebright)、菜豆根(Kidneyroot)、白瀉根(White Bryony)、卷丹(Tiger Lily)、紅松、呂宋豆(Ignatia)、馬錢子(Nux Vomica)、草地白頭翁花(Meadow Pasqueflower)、麥角、熊果(Uva Ursi)。
然而，如此廣泛的一組具有不同作用的組分可能引起過(guò)敏性反應(yīng)和其他副作用，因?yàn)槎拘晕镔|(zhì)也包含在該范圍內(nèi)。應(yīng)該注意，在此引用的所有參考文獻(xiàn)，只為提供信息的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是開(kāi)發(fā)一種組合物，該組合物以藥用植物為基礎(chǔ)，并添加用于矯正年齡相關(guān)的變化的主要成分激素活性的組分和草本組分，以及增寬去除了過(guò)敏反應(yīng)和副作用但能夠矯正年齡相關(guān)的人內(nèi)分泌系統(tǒng)變化的藥劑的范圍。
該任務(wù)通過(guò)本發(fā)明的組合物得以完成，該組合物能夠矯正內(nèi)分泌年齡相關(guān)的變化(抗衰老組合物)，具有足夠數(shù)目的組分，并尤其以微劑量存在。該制劑包含下列組分以激素活性的組分和草本組分為基礎(chǔ)的組合物，其特征在于它含有顯示激素活性(HA)或激素樣活性(HLA)的物質(zhì)，該物質(zhì)選自下組C21或C19類固醇、孕烯諾龍、17-羥基孕烯諾龍、DHEA、黃體酮、睪酮、或草本來(lái)源的激素樣物質(zhì)(HS)，以及具有下列比例(重量份)組分的蕁麻根的干燥甲醇提取物HA、HLA或HS 0.0001～25.0蕁麻根提取物0.05～50.0所述組合物含有植物化學(xué)化合物形式的HS，例如最佳量(重量份)0.0003～0.3的薯蕷皂苷元和原薯蕷皂苷(protodioscin)。
抗衰老組合物也可以含有含量為0.00001～10重量份的干燥醇鹿角提取物。該組合物還可以進(jìn)一步含有含量為0.0001～60.0重量份的人參根的干燥提取物。
非常重要的是我們的組合物中使用的激素成分的量比類似產(chǎn)品中使用的量小幾倍。
我們的文獻(xiàn)檢索和實(shí)驗(yàn)研究顯示，最佳的初期組合物為性激素的前體，例如植物激素類來(lái)自薯蕷和刺蒺藜；C19和C21類固醇，例如脫氫表雄酮(DHEA)、孕烯諾龍(prednenolone)、黃體酮或睪酮，非常重要的組分為蕁麻根提取物，還有角提取物和人參根提取物。此聲明是以下列數(shù)據(jù)為根據(jù)的。
脫氫表雄酮為主要在腎上腺皮質(zhì)的網(wǎng)狀帶分泌的類固醇激素。
以30～90mg日劑量口服4周使用DHEA，導(dǎo)致老年患者情緒改善、精力增強(qiáng)、性功能和記憶力提高(Wolkowits BAnn.N.-Y.Acad.Sci，1995；774251)。此激素改善情緒，觀察到了下列效果每日50mg的DHEA導(dǎo)致67％男性和84％女性身體和精神狀態(tài)的改善，而安慰劑的效果小于10％(Morales A.J.J.Clin.Endocrinol.Metab.1994；78774251)。血管造影術(shù)證明，在具有50％和更嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄的男性中DHEA的水平低于對(duì)照組(Herrington D.M.Amer.Coll.Card.1990；16862～870)。DHEA改善男性和女性身體狀態(tài)和精神功能的能力來(lái)自于對(duì)特定刺激的β-內(nèi)啡素反應(yīng)的恢復(fù)。
DHEA減少糖尿病小鼠的高血糖和高胰島素血癥(Coleman D.L.Endocrinology，1985；1172279～2283)。還已經(jīng)證實(shí)，在11名絕經(jīng)后婦女中給予DHEA后胰島素耐受性降低。
關(guān)于DHEA的致癌作用，文獻(xiàn)資料是矛盾的。使用DHEA的治療與抑制腫瘤生成、減少DNA合成速度和減少葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性有關(guān)(Schwartz A.G.Cancer Res.1979；391129～1132)。
人口服給予生理學(xué)水平以上劑量(100～300mg/天)的DHEA，通過(guò)激活的血小板抑制血栓烷A2的合成、減少血漿1型纖溶酶原活化劑的抑制劑和組織纖溶酶原的活化劑的抗原的量、增加血清中胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)的水平以及增加環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸的水平和一氧化氮的合成(直接或通過(guò)增加IGF-1水平)。DHEA在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中起正性作用。在老年患者中進(jìn)行的臨床研究表明，50mg/天劑量的DHEA增加IGF-1水平(P＜0.01)并導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的功能性激活(增加CD8+、CD56+細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)的含量)并增強(qiáng)細(xì)胞毒活性。IL-6(白細(xì)胞介素-6)的血清水平血清中DHEA和硫酸DHEA(DHEA-S)水平負(fù)相關(guān)(p＜0.001)。此外，DHEA、DHEA-S、雄甾烯二酮通過(guò)外周單核細(xì)胞以劑量依賴方式抑制IL-6的生成(p＜0.01)。
DHEA的半衰期為15～30分鐘，代謝清除率(MCR)為2000L/天，而DHEA-S的半衰期顯著更長(zhǎng)，約為7～10小時(shí)，MCR為5～20L/天。
DHEA口服使用后容易吸收。DHEA和DHEA-S的分布體積分別為17～38.5L和8.5～9.3L。DHEA和DHEA-S被轉(zhuǎn)化成一些活性代謝物，包括雄甾烯二酮、睪酮、雌酮、雌二醇、雌三醇。DHEA的消除半衰期為15～38分鐘，而DHEA-S的半衰期7～22小時(shí)。DHEA-S及其代謝物消除的51～73％是通過(guò)腎臟排泄。
自從20世紀(jì)30年代以來(lái)，在俄羅斯對(duì)鹿角提取物進(jìn)行了深入地研究和廣泛地應(yīng)用，主要為醇提取物的形式。近年來(lái)，對(duì)這種長(zhǎng)時(shí)間已知的藥劑興趣增長(zhǎng)，這歸因于在新西蘭進(jìn)行的獨(dú)特研究項(xiàng)目的結(jié)果。鹿角提取物為天然來(lái)源的位于生物活性基質(zhì)中的IGF-1。目前的制劑，鹿茸精，來(lái)自西伯利亞鹿、西伯利亞雄鹿或紅鹿鹿茸。鹿茸精含有已知22種天然氨基酸中的18種，其中占主要含量的為甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、色氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、組氨酸(hystidine)、蘇氨酸。脂類部分為鹿茸精的主要成分，含有類脂、磷脂、硫脂、腦苷脂、甾醇以及它們的衍生物。在脂類部分中類固醇主要以膽固醇的形式存在，膽固醇為天然物質(zhì)并且是生物物質(zhì)，如膽汁酸、維生素和激素雌激素(雌酮、雌三醇)和雄激素(睪酮、雄甾酮)的前體。鹿茸精含有多種藥理活性物質(zhì)，例如雄性和雌性性激素、顯著量的電解質(zhì)、活性蛋白質(zhì)和含氮部分。此外，該制劑含有磷脂和微量元素，它增強(qiáng)工作能力。鹿茸精可以口服和胃腸外(皮下和肌內(nèi))給予。
鹿茸精被用作不同生殖、動(dòng)脈張力過(guò)低和，以及天然來(lái)源的IGF-1和生長(zhǎng)激素的衰竭的補(bǔ)藥，增強(qiáng)精力潛能、肌肉力量和耐力，改善身體和精神的(全面)健康，刺激免疫，減輕關(guān)節(jié)痛和促進(jìn)運(yùn)動(dòng)能力。
從蕁麻根中已經(jīng)分離出大量的具有不同極性和不同化學(xué)種類的物質(zhì)，包括脂肪酸、萜烯類、苯基丙烷類、木脂素類、香豆素類、三萜類、神經(jīng)酰胺類、甾醇類和凝集素類。在它們中草酸、亞麻酸、14-二十八醇、13-羥基-9-順，11-反-十八烷酸、α-二 morphecolic酸(9-羥基-10-反，12-順十八烷酸)、東莨菪亭、對(duì)-羥基苯甲醛、高香草醛丁醇(homovanilinebutyric alcohol)、β-谷甾醇、豆甾醇、24-R-乙基-5-α-膽甾烷-3-β，6-α-二醇，油菜甾醇、胡蘿卜甾醇(和同源的苷類)、開(kāi)環(huán)異落葉松樹(shù)脂酚(secoisolaricerosinol)-9-O-β-D-苷、新橄欖脂素(neoolivile)、齊墩果酸、熊果酸、大蕁麻(UrticaDioica)凝集素和多糖RP1～RP5。
ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)水平的年齡相關(guān)的降低可使用人參皂苷-人參根中含有的物質(zhì)來(lái)補(bǔ)償。使用人參增強(qiáng)腦細(xì)胞的活性，其產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。ACTH在應(yīng)激情形下刺激產(chǎn)生腎上腺激素。人參的這種活性受皂苷類(人參皂苷)和元素鍺調(diào)節(jié)。將從人參根中提取的皂苷或者分離出的人參皂苷混合物(人參皂苷)給于大鼠，在30、60、90分鐘內(nèi)增加了ACTH和CRF的水平。血漿ACTH增加的藥效學(xué)幾乎與血漿皮質(zhì)類固醇的情況平行。分離出的人參皂苷、原人參萜二醇和原人參萜三醇苷也增加了血漿中皮質(zhì)類固醇的水平。人參引起的血漿皮質(zhì)類固醇的增加被預(yù)先給予的地塞米松抑制。已經(jīng)表明人參皂苷對(duì)下丘腦和/或腦垂體的主要作用為刺激ACTH分泌，其導(dǎo)致大鼠腎上腺皮質(zhì)中皮質(zhì)類固醇合成的增加(J.Clin.Endocrinol.Metasbol.，2001；86(11))。
還存在性激素的草本前體-甾族皂苷，其具有與天然甾族激素(植物甾醇、四環(huán)類親脂三萜衍生物)的前體相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如皂苷薯蕷皂苷元或原薯蕷皂苷，從薯蕷科植物，包括長(zhǎng)柔毛薯蕷(Dioscoreavillosa)、薯蕷(D.opposita)、萆薢(D.hypoglauca)、菊葉薯蕷(D.composita)、三角葉薯蕷(D.deltoida)、勃氏薯蕷(D.parazeri)、D.mastrostachya、多花薯蕷(D.floribunda)、D.barbasco(巴巴斯可多花薯蕷)、D.mastrostachya；蒺藜植物中產(chǎn)生。
薯蕷制劑長(zhǎng)期被用于醫(yī)療中。因此，在英國(guó)藥典中描述了薯蕷的解痙、抗炎、抗風(fēng)濕和利膽的效果，并給出了下列使用的適應(yīng)癥治療腸絞痛、憩室炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽囊炎、間歇性跛行、痛經(jīng)等。此外，具有關(guān)于薯蕷皂苷元(薯蕷皂苷)對(duì)膽固醇水平的有益效果的可利用數(shù)據(jù)。然而，我們建議以新的性質(zhì)使用薯蕷制劑用于生物的激素系統(tǒng)的正常化和恢復(fù)青春。
因此，研究的促進(jìn)抗衰老組合物發(fā)明的主要組分是必需的并且足以實(shí)現(xiàn)所需的技術(shù)任務(wù)，如與上述引用的大量已知的多組分制劑(參見(jiàn)上述專利文獻(xiàn))相比。
本發(fā)明的組合物以下列方式進(jìn)行制備將預(yù)先制備的幾批干燥組分溶于乙醇中，徹底混合，然后過(guò)濾除去外來(lái)的粒子，隨后蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)生的粉末干燥并用于制備適合特定患者的藥物形式；這類形式的制備為本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)主題。下面提供了本發(fā)明組合物的實(shí)例(參見(jiàn)實(shí)施例)，作為使用的具體形式。
本發(fā)明另一個(gè)主題(變體)為用于矯正人內(nèi)分泌系統(tǒng)年齡相關(guān)的變化的組合物的變體。我們認(rèn)為最相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)為具有相似效果、以草本制劑為基礎(chǔ)的發(fā)明。例如，法國(guó)專利號(hào)2671488，1992含有人參提取物和鎂鹽的組合物。
與已知的組合物相反，我們的組合物含有干燥的人參提取物并添加了干燥的蕁麻根提取物，所述組分的比例(重量份)如下人參提取物 0.0001～60.0蕁麻根提取物 0.005～50.0該組合物的使用顯示其可評(píng)估的較高的效力(與安慰劑對(duì)比18～55％)就改善內(nèi)分泌特征來(lái)看，看得見(jiàn)的特征(小皺紋消失，皮膚獲得彈性)和內(nèi)在的特征血中的激素水平接近于年輕時(shí)的特性。
生產(chǎn)使用要求保護(hù)的組合物的藥物形式的方法，包括下列步驟當(dāng)活性成分為干燥的混合物(組合物)，并且至少是最終形式的總重量的1.5％時(shí)，將活性成分和藥學(xué)上可接受的載體混合。至于生產(chǎn)液體藥物形式，將干燥的提取物預(yù)先溶于乙醇中，然后與其他的填充劑和輔助劑混合。
所述形式含有作為載體的硬、軟或液態(tài)的物質(zhì)，包括片劑、錠劑、散劑、顆粒劑、藥囊劑、咀嚼片劑或含片、膠囊、丸劑、溶液、凝膠劑、乳劑、飲劑、糖漿劑、擦劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、糊劑、栓劑或植入劑。固體載體可包含合適的填充劑、粘合劑和增濕劑，并且必要時(shí)可包含分散劑、濕潤(rùn)劑和其他組分。固體形式可使用適當(dāng)?shù)囊阎椒ㄟM(jìn)行包衣。通過(guò)使用已知的油基質(zhì)(軟膏劑、糊劑)或適當(dāng)載體上的塑性物質(zhì)(植入劑、硬膏劑)制得軟形式。
液體形式可以含有適當(dāng)?shù)奶砑觿腋?、鹽、乳化劑、濕潤(rùn)劑、非水溶劑(包括食用油)、符合XI版國(guó)家藥典的防腐劑、以及香料和/或食品著色劑。
相應(yīng)地，制成的藥物形式可以口服、舌下、鼻內(nèi)、結(jié)膜下、直腸、陰道、胃腸外施用。
根據(jù)患者的年齡、體重和其他的個(gè)人特征，以對(duì)于特定患者有效的量，個(gè)體化使用制成的藥物形式。
在下文我們提供所要求保護(hù)的組合物的具體實(shí)施例，作為根據(jù)我們的方法制備的藥物形式。
實(shí)施例1.用于注射的液體形式。該組合物包含下列配方DHEA 5.0mg蕁麻根提取物 0.25注射用水 至100ml將本制劑分配到1ml一次性使用的注射器中、滅菌并包裝。每個(gè)注射器含有一個(gè)注射的劑量，其為日劑量的一部分。
實(shí)施例2.作為用于口服的水溶液的液體形式蕁麻根提取物 0.5～5.0g薯蕷皂苷元或原薯蕷皂苷0.03～0.3g蒸餾水至100ml。
取適當(dāng)量的每種成分，溶解于1～3ml的乙醇中，將形成的溶液用蒸餾水稀釋至100ml。
實(shí)施例3.外用的油形式。
DHEA 100～250mg蕁麻根提取物 300～500mg干燥的鹿茸提取物 0.001～10mg干燥的人參根提取物0.006～6.0mg純化的無(wú)菌橄欖油 至100ml。
將成分預(yù)先溶于乙醇，然后將其在油中徹底攪拌。在外部、鼻內(nèi)，陰道等使用該形式。
實(shí)施例4.外用的軟油基的形式取實(shí)施例3中所用量的DHEA、蕁麻根提取物、干燥的鹿茸提取物、干燥的人參根提取物。
將得到的批次，從最少量開(kāi)始，與添加的油基質(zhì)混合，該油基質(zhì)由以相同份數(shù)使用的凡士林、羊毛脂和鯨蠟組成。
實(shí)施例5.軟藥物形式，其為局部應(yīng)用的糊劑蕁麻根提取物 270mg薯蕷皂苷元或原薯蕷皂苷0.3mg干燥的鹿茸提取物 30mg凡士林30mg淀粉 20g實(shí)施例6.固體藥物形式，其為口服使用的片劑。
DHEA 25mg干燥的鹿角提取物 10mg干燥的人參根提取物60mg列舉用于0.6g工廠制備的片劑的該定值，其使用乳糖、淀粉、明膠、氯化鈉并添加需要量的水和其他輔助劑，按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行生產(chǎn)。
實(shí)施例7.固體藥物形式，其為放入明膠膠囊中的粉末薯蕷皂苷元或原薯蕷皂苷0.03mg蕁麻根提取物 5.0mg干燥的鹿茸提取物 5.0mg干燥的人參根提取物15.0mg將干燥的組分小心地放入一個(gè)膠囊中。上述的計(jì)算供一次使用。對(duì)于每個(gè)患者，個(gè)體化選擇組分的數(shù)目和劑量。
制備組合物的變體(蕁麻根提取物+人參根提取物)的藥物形式具有與制備所述主要組合物的藥物形式相同的原理。
現(xiàn)在我們提供該組合物的藥物形式的實(shí)施例。
實(shí)施例8.固體藥物形式，其為放入明膠膠囊中的干燥蕁麻根提取物和干燥人參根提取物的混合物。
蕁麻根提取物 0.3g人參根提取物 0.006g實(shí)施例9用于內(nèi)服的液體藥物形式。
蕁麻根提取物 0.005g人參根提取物 0.2g標(biāo)準(zhǔn)化飲用水 至10.0已在實(shí)驗(yàn)和臨床條件下檢驗(yàn)了組合物的生物活性，如被下面的實(shí)施例所支持。
實(shí)施例10.對(duì)實(shí)驗(yàn)室大鼠的血液激素特性的研究和對(duì)它們行為的監(jiān)測(cè)顯示如下。在該研究中使用了3組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(每組10只大鼠)。將對(duì)照組保持在生態(tài)飼養(yǎng)室條件下。比較組額外接受用作制備藥物形式的填充劑的物質(zhì)淀粉、植物油、乳酸鹽、硬脂酸鹽等。在一個(gè)月期間研究組一天一次皮下注射給予實(shí)施例1所述的組合物。研究結(jié)果顯示，不僅激素水平向年輕動(dòng)物的那些特性方向定量改變70～85％(p＜0.05)，而且兩種性別的動(dòng)物的行為反應(yīng)也趨向于年輕動(dòng)物的特性。
對(duì)志愿者患者的臨床研究顯示如下。22位個(gè)體參與了該實(shí)驗(yàn)11位男性和11位女性，年齡從36到65歲。結(jié)果顯示，使用本發(fā)明的組合物在97.5％的病例(p≤0.05)中導(dǎo)致激素特性更新至18～25歲的人的水平。
對(duì)特定患者測(cè)試所要求保護(hù)的組合物的實(shí)施例支持了這一事實(shí)。
實(shí)施例11.男性患者A.B.，年齡36，看上去比其年齡老。陳訴喪失性能力。對(duì)比分析使用實(shí)施例2舉例的藥物形式治療30天的過(guò)程之前和之后的激素特性顯示出顯著的變化。治療過(guò)程后患者的情緒改善，皮膚充盈增加。患者看上去更年輕，不再陳訴性無(wú)能。此外，血中睪酮的初期水平為16.4nmol/L或僅為所考慮年齡的平均數(shù)的14％，而治療過(guò)程后該激素的水平上升至30.1nmol/L或?yàn)槠淠挲g組平均數(shù)的約160％。治療過(guò)程后患者血中的另一種重要的激素促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的水平接近18～20歲的水平，即30.2pg/L。(該36歲患者的ACTH初期水平為10.3pg/L(60～65歲))。
實(shí)施例12.男性患者B.S.，年齡62，健康但喜歡看起來(lái)更年輕并希望增強(qiáng)性欲?；颊呓邮芰擞脤?shí)施例7的組合物(口服)的治療過(guò)程?；颊咴绯恳淮谓邮芤涣Ｄz囊。治療過(guò)程結(jié)束時(shí)，患者感到更有精力，其失眠癥消失，性欲增強(qiáng)，并所有這些伴隨著肌肉和皮膚彈性的改善。激素參數(shù)的分析支持了該組合物抗衰老(恢復(fù)青春)作用的事實(shí)。下丘腦激素水平達(dá)到40～45歲的水平；一些垂體激素達(dá)到相當(dāng)于20～25歲的水平；一些性激素已經(jīng)達(dá)到相當(dāng)于18～20歲的水平。
實(shí)施例13.男性患者S.P.，37歲，具有年齡相關(guān)的男性性激素水平的變化，并伴有性欲降低和明顯皮膚衰老的初期階段；患者陳訴在工作日結(jié)束時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)疲勞。在一個(gè)月中，患者一天兩次接受實(shí)施例8所述的制劑。最初，觀察到低水平的雙氫睪酮，游離的睪酮和高水平的類固醇結(jié)合球蛋白(SBG)。使用我們的組合物(以蕁麻根提取物為基礎(chǔ))治療過(guò)程后，觀察到SBG水平降低，并伴隨總睪酮、游離的睪酮和雙氫睪酮—最具活性的男性性激素水平的增加。特別地的是，游離睪酮的水平從5.3pg/ml增加到13.0pg/ml，后一數(shù)值相當(dāng)于20～25歲男性的該激素水平。上述提及的陳訴消失了，臉上皺紋變得光滑了。
實(shí)施例14.男性患者D.A.，年齡36，陳訴容易疲勞和衰弱。根據(jù)生化激素?cái)?shù)據(jù)分析，患者具有低水平的DHEA、促腎上腺皮質(zhì)激素和某些釋放激素。一天兩次使用我們的藥物形式(實(shí)施例9)治療一個(gè)月后，患者內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生了本質(zhì)的變化。這些變化伴隨著DHEA水平從16.0nmol/L增加到26.6nmol/L(18～20歲)和ACTH水平從0.8pg/L增加到30.2pg/L(相當(dāng)于18～20歲)；其他激素指數(shù)也正常化了。注意到了全面健康的改善，對(duì)體力負(fù)荷的耐受增加了。
因此，所述新的組合物以及制備以該組合物為基礎(chǔ)的藥物形式個(gè)體化方法在人內(nèi)分泌系統(tǒng)的矯正中是非常有效的，外部特征和激素特性兩方面表示患者恢復(fù)青春。本發(fā)明的使用增寬了天然來(lái)源的能夠矯正人生物體內(nèi)年齡相關(guān)的激素變化的藥劑的范圍。
權(quán)利要求
1.用于矯正人內(nèi)分泌系統(tǒng)年齡相關(guān)的變化的組合物，它包含激素活性組分和草本組分，其特征在于它包含具有激素活性(HA)或激素樣活性(HLA)的物質(zhì)，該物質(zhì)選自下組C21或C19類固醇、孕烯諾龍、17-羥基孕烯諾龍、DHEA、黃體酮、睪酮、或草本來(lái)源的激素樣物質(zhì)(HS)，并且還含有干燥的蕁麻根的甲醇提取物，所述組分的比例(重量份)如下HA、HLA或HS0.0001～25.0蕁麻根提取物 0.05～50.0。
2.權(quán)利要求1的組合物，特征在于其含有植物化學(xué)化合物形式的HS，例如薯蕷皂苷元和原薯蕷皂苷。
3.權(quán)利要求1的組合物，特征在于其進(jìn)一步含有干燥的鹿茸提取物，含量為0.00001～10.0。
4.權(quán)利要求2的組合物，特征在于其進(jìn)一步含有干燥的鹿茸提取物，含量為0.00001～10.0。
5.權(quán)利要求2的組合物，特征在于其進(jìn)一步含有干燥的人參根提取物，含量為0.00001～60.0。
6.權(quán)利要求3的組合物，特征在于其進(jìn)一步含有干燥的人參根提取物，含量為0.00001～60.0。
7.用于矯正年齡相關(guān)的變化的組合物(變體)，它包含草本來(lái)源的激素樣物質(zhì)，特征在于其含有干燥的人參根提取物并進(jìn)一步含有干燥的蕁麻根提取物，所述組分的比例(重量份)如下人參根提取物 0.0001～60.0蕁麻根提取物 0.005～50.0。
8.生產(chǎn)以權(quán)利要求1-6或7中所表征的組合物為基礎(chǔ)的藥物形式的方法，該方法包括將活性組分和藥學(xué)上可接受的載體與適當(dāng)?shù)妮o助劑混合，不同在于使用有效量的權(quán)利要求1-6或7所表征的組合物作為活性成分。
9.權(quán)利要求8的生產(chǎn)藥物形式的方法，其特征在于將所述活性成分引入制劑中，濃度不小于1.5％。
10.權(quán)利要求8的方法，其特征在于使用固體的、軟的或液態(tài)的物質(zhì)作為載體。
11.權(quán)利要求8的方法，其特征在于使用固體載體生產(chǎn)所述形式，其中最終形式為片劑、錠劑、顆粒劑、藥囊劑或置于膠囊中的粉劑。
12.權(quán)利要求8的方法，其特征在于使用液體載體生產(chǎn)所述形式，其中最終產(chǎn)品為溶液、凝膠劑、乳劑、混懸劑、飲劑、糖漿劑或擦劑。
13.權(quán)利要求8的方法，其特征在于使用軟的載體生產(chǎn)所述形式，其中最終產(chǎn)品為軟膏劑、霜?jiǎng)?、糊劑、栓劑、植入劑或咀嚼片劑或含片?br> 14.權(quán)利要求8的方法，其特征在于以適當(dāng)?shù)姆绞绞褂盟瞥傻男问剑摲绞竭x自口服施用、舌下施用、鼻內(nèi)施用、直腸施用、陰道施用、胃腸外給予、結(jié)膜下給予或可咀嚼的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及恢復(fù)青春藥理學(xué)，并用于矯正人內(nèi)分泌系統(tǒng)的年齡相關(guān)的變化。本發(fā)明的實(shí)質(zhì)在于矯正某些年齡相關(guān)的內(nèi)分泌變化的組合物和生產(chǎn)以其為基礎(chǔ)的藥物形式的方法。每個(gè)組合物以含有選自下組的顯示出激素活性(HA)或激素樣活性(HLA)的物質(zhì)的混合物形式體現(xiàn)C21－或C19－類固醇、孕烯諾龍、17－羥基孕烯諾龍、DGEA、黃體酮、睪酮、或一定比例的植物激素樣物質(zhì)(HS)，其中激素和激素樣活性物質(zhì)或植物激素樣物質(zhì)與蕁麻根提取物的混合物還含有鹿茸提取物和/或人參提取物、大刺蕁麻提取物，并且植物激素樣物質(zhì)可以薯蕷皂苷元或原薯蕷皂苷的形式體現(xiàn)。在一個(gè)變體中，該組合物以干燥人參根提取物和干燥大刺蕁麻提取物的混合物形式體現(xiàn)。本發(fā)明生產(chǎn)所述藥物形式的方法在于將有效量的活性成分、藥學(xué)上可接受的載體與適當(dāng)?shù)妮o助劑混合。該發(fā)明擴(kuò)展了使矯正人生物體內(nèi)年齡相關(guān)的激素變化成為可能的天然藥劑的范圍。
文檔編號(hào)A61K36/00GK1964728SQ200580018473
公開(kāi)日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月26日
發(fā)明者A·R·K·穆薩耶娃, O·V·斯米爾諾娃, I·N·庫(kù)吉娜, R·L·伯格拉德, I·O·佩爾米諾娃 申請(qǐng)人:盧斯根有限責(zé)任公司