專利名稱：肽類化合物治療特發(fā)性震顫及其它震顫綜合征的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類肽化合物用于治療特發(fā)性震顫及其它震顫綜合征的用途。
背景技術(shù)：
已知某些肽具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性，并在癲癇和其它CNS障礙的治療中有用。在美國(guó)專利第5,378,729號(hào)中描述的這些肽具有式(Ia)結(jié)構(gòu) 式(Ia)其中R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)低級(jí)烷基、雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、各自未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代；并且
R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基，并且Y可未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氫或低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
美國(guó)專利第5,773,475號(hào)還公開了適用于治療CNS障礙的另外的化合物。這些化合物是具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的N-芐基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺
式(IIa)其中Ar是未被取代或被鹵素取代的芳基；R3是低級(jí)烷氧基；并且R1是甲基。
專利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作為參考。然而，這些專利中沒(méi)有一篇描述了這些化合物用于治療特發(fā)性震顫和其它震顫綜合征的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制備適用于治療與周圍神經(jīng)病性疼痛有關(guān)的異常性疼痛的藥物組合物中的用途，其中，Ar是可被至少一個(gè)鹵素取代的苯基，R3是含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基并且R1是甲基。
WO 02/074784涉及顯示抗傷害感受性質(zhì)的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治療不同類型和癥狀的急性痛和慢性痛，尤其是非神經(jīng)病性炎性痛，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛或/和繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)炎痛的用途。
震顫是指身體部分有節(jié)奏的發(fā)抖，并且被定義為身體一或幾部分不自主的、有節(jié)奏的振動(dòng)式運(yùn)動(dòng)，其由拮抗肌的交替或不規(guī)則的同步收縮引起。震顫是不自主運(yùn)動(dòng)的最普通的形式。幾乎所有的個(gè)體在他們一生中的某些時(shí)刻都經(jīng)歷過(guò)震顫；然而，只有一小部分有震顫的個(gè)體尋求醫(yī)療注意。震顫可以由正常(生理性的)或病理過(guò)程引起，并且可以它們的病因?qū)W或現(xiàn)象學(xué)(即激活狀態(tài)，頻率，振幅，波形)為特征。除了影響面部區(qū)域的那些震顫之外，常常用身體部分運(yùn)動(dòng)所圍繞的關(guān)節(jié)來(lái)定義或表征震顫。
用于描述震顫的臨床現(xiàn)象學(xué)的描述性術(shù)語(yǔ)包括靜止震顫和動(dòng)作性震顫(見表1)。當(dāng)肌肉不被自主地激活時(shí)，發(fā)生靜止震顫，而動(dòng)作性震顫是因肌肉的自主收縮而存在。亞型包括姿勢(shì)性震顫、動(dòng)時(shí)震顫和等距震顫。姿勢(shì)性震顫是在自主維持抵抗重力的位置時(shí)而存在。動(dòng)時(shí)震顫可以在任何形式的隨意運(yùn)動(dòng)期間發(fā)生。意向性或末端震顫是指向著目標(biāo)指向運(yùn)動(dòng)的終點(diǎn)的動(dòng)時(shí)震顫的惡化。
表1.通過(guò)臨床現(xiàn)象學(xué)對(duì)震顫的分類

可以進(jìn)一步通過(guò)下述描述震顫解剖學(xué)分布(例如頭部，包括下巴、面部、舌或腭，或上或下肢)；頻率；和共存的神經(jīng)學(xué)病癥，可導(dǎo)致震顫的藥物的使用或其它的原因性狀況。
有20種以上的震顫。特發(fā)性震顫(ET)是最常見的。
ET是常見的神經(jīng)學(xué)運(yùn)動(dòng)障礙。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，ET可能多達(dá)帕金森氏病(PD)流行的10至20倍，影響5百萬(wàn)至多多達(dá)1千萬(wàn)人。過(guò)去，該病癥常常被稱為“良性特發(fā)性震顫”。然而，許多專家認(rèn)為使用術(shù)語(yǔ)“良性”是不適當(dāng)?shù)?，由于它可以不適當(dāng)?shù)厥笶T對(duì)殘疾、障礙和生活質(zhì)量的影響最小化。
由于基于病因?qū)W或病理生理因素的震顫的實(shí)用分類不適用，震顫研究典型地依賴臨床分類。震顫的臨床分類可以基于●臨床現(xiàn)象學(xué)●解剖學(xué)的或局部解剖分布●激發(fā)震顫的活動(dòng)●以每秒的圈數(shù)測(cè)量的相對(duì)震顫頻率●醫(yī)療和藥物史和臨床評(píng)價(jià)(即，檢測(cè)伴生的神經(jīng)學(xué)病癥，藥物-導(dǎo)致的震顫或中毒性震顫，等等)ET臨床分類的定義是不斷前進(jìn)的、發(fā)展的過(guò)程。已經(jīng)提出了幾個(gè)分類方案，包括在1997年運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)對(duì)震顫的一致聲明(Consensus Statement of the Movement Disorder Society(MDS) onTremor)(見表2)。
表2.運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)的一致聲明

ET也必須與其它特異性震顫類型區(qū)別開。這些包括增強(qiáng)的生理、藥物-導(dǎo)致的、毒性的、張力障礙的、或帕金森神經(jīng)功能障礙的震顫。例如，ET中的孤立頭部震顫必須從至多40％患有子宮頸張力障礙的患者中所看到的頭部震顫中排除。在ET患者中，頭部震顫特征為有節(jié)奏的、規(guī)則擺動(dòng)，而與子宮頸張力障礙相關(guān)的那些則傾向于不規(guī)則，伴隨著頭部或下巴的歪斜而發(fā)生，并且隨著位置變化，強(qiáng)度也會(huì)改變。ET和帕金森神經(jīng)功能障礙的震顫可以以姿勢(shì)、動(dòng)時(shí)和靜止震顫組分為特征。然而，傳統(tǒng)上，PD主要以靜止震顫為特征，其隨著動(dòng)作而衰減，而ET通常是姿勢(shì)/動(dòng)時(shí)震顫，當(dāng)靜止時(shí)會(huì)衰減。此外，PD幾乎從不包括頭部或發(fā)聲的震顫，但可能涉及下巴和口周圍的結(jié)構(gòu)。
除了傳統(tǒng)ET之外，MDS一致的標(biāo)準(zhǔn)描述了多種其它的綜合征，這些綜合征基于特異性震顫要素的臨床觀察。這些綜合性震顫分類在ET的鑒別診斷很重要，包括下列●生理性震顫。一種正?，F(xiàn)象，生理性震顫發(fā)生在全部收縮肌群中。頻率范圍從8至12Hz，可在肌電圖(EMG)上敏銳地檢測(cè)到它。盡管憑肉眼很不明顯，但當(dāng)手指穩(wěn)定地展開并在手上放一張紙時(shí)，常?？梢詸z測(cè)到生理性震顫。
●增強(qiáng)的生理性震顫或生理性震顫強(qiáng)化至可檢測(cè)的水平。生理性震顫可以在下列條件下增強(qiáng)緊張，焦慮，疲勞，鍛煉，冷，饑餓，使用興奮劑，戒除灑精，或代謝障礙，例如低血糖或甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。
●未確定的震顫綜合征?；加胁淮_定的震顫綜合征的患者滿足傳統(tǒng)ET的標(biāo)準(zhǔn)，但仍然具有其它神經(jīng)學(xué)體征，這些體征對(duì)于另一種神經(jīng)學(xué)病癥的診斷是不充分的。
●原發(fā)性直立震顫，立姿期間的下肢、軀干和也許上肢肌肉的姿勢(shì)性震顫，然而當(dāng)就座或斜倚時(shí)不存在。在大部分患者中，當(dāng)行走時(shí)，可以抑制直立性震顫。正如在EMG上所看到的那樣，直立震顫特征為導(dǎo)致高頻，13至18Hz頻率的對(duì)側(cè)和同側(cè)肌肉(主要是下肢的)同步運(yùn)動(dòng)單元活動(dòng)性。
●張力障礙性震顫。盡管有關(guān)張力障礙震顫綜合征定義還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，MDS一致標(biāo)準(zhǔn)的創(chuàng)立者在這種一般分類內(nèi)已經(jīng)提出了大量定義。例如，“張力障礙震顫”主要是指姿勢(shì)和動(dòng)時(shí)震顫，其發(fā)生在受張力障礙影響的身體部分。
●工作-和位置-特異性震顫。當(dāng)進(jìn)行特異性的、高度專門化的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)時(shí)，發(fā)生這些震顫。它們包括原發(fā)性寫作震顫，定義為只是或主要在寫作時(shí)發(fā)生的震顫，然而沒(méi)有其它的手活動(dòng)；職業(yè)性震顫，例如影響運(yùn)動(dòng)員或音樂(lè)家的特異性震顫；或孤立的發(fā)聲震顫。
●帕金森神經(jīng)功能障礙震顫綜合征，即，在患有PD的患者中出現(xiàn)的病理性震顫。PD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)緩慢進(jìn)展的變性障礙，其可能以震顫(主要是靜止震顫)、僵直和運(yùn)動(dòng)徐緩或遲緩和運(yùn)動(dòng)缺乏為特征。然而靜止震顫是PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其它形式的震顫也可以存在。
●小腦震顫綜合征，將其描述為純的或原發(fā)性意向震顫，具有顯著小于5Hz的頻率，可能與姿勢(shì)性(而不是靜止性)震顫有關(guān)連。術(shù)語(yǔ)“小腦”和“意向性”震顫常?？梢曰Q使用。
●Holmes震顫。傳統(tǒng)上稱為紅核或中腦震顫，所謂的Holmes震顫定義為有癥狀的靜止、意向性和可能的姿勢(shì)性震顫，其由于影響小腦丘腦和多巴胺能系統(tǒng)-例如包括腦干、小腦和丘腦和可能其路徑的病變而引起。
●腭震顫。軟腭的這些節(jié)律運(yùn)動(dòng)可以或可以不在腦干和小腦的病變和相關(guān)的橄欖形假肥大之后發(fā)生。
●神經(jīng)病性震顫綜合征。某些末梢的神經(jīng)病，尤其是丙球蛋白異常血癥神經(jīng)病，通常與震顫，主要是受影響的四肢的動(dòng)時(shí)和姿勢(shì)性震顫有關(guān)。
●藥物-導(dǎo)致的震顫綜合征和中毒性震顫綜合征。用于治療其它醫(yī)學(xué)病癥的藥理學(xué)藥劑可以導(dǎo)致震顫。這種藥物可以包括茶堿，丙戊酸鹽，鋰，三環(huán)抗抑郁藥，精神安定藥；擬交感神經(jīng)藥，安非他明，類固醇類，某些用于治療內(nèi)分泌和代謝失調(diào)的藥劑，或其它各種藥劑。中毒性震顫(例如在錳、砷或汞中毒或毒害中所看到的)與其它神經(jīng)學(xué)癥狀，例如步態(tài)紊亂，僵直，張力障礙，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，發(fā)音困難，意識(shí)模糊等等結(jié)合發(fā)生。
●心因性震顫。這種形式的震顫可以通過(guò)軀體癥狀的歷史、無(wú)關(guān)的神經(jīng)學(xué)體征的出現(xiàn)和突然的震顫發(fā)作或緩解來(lái)提示。
●肌律。2至4Hz的遲緩震顫，如在患有腦干病變的患者中所看到的(與Holmes震顫相似)。
構(gòu)成ET基礎(chǔ)的準(zhǔn)確機(jī)理還是未知的。沒(méi)有確定不同的CNS病理學(xué)或結(jié)構(gòu)病變。然而，已提出了多種病理生理的理論，其涉及可導(dǎo)致震顫擺動(dòng)的中樞源。更具體地說(shuō)，認(rèn)為ET是由進(jìn)入振動(dòng)模式的中樞網(wǎng)絡(luò)或細(xì)胞群內(nèi)的中樞性振動(dòng)活動(dòng)所產(chǎn)生的。在這種模型中，神經(jīng)系統(tǒng)中互相聯(lián)系的振動(dòng)環(huán)與在橄欖體-小腦-紅核環(huán)中的擺動(dòng)釋放正常的衰減影響，并使脊髓反射環(huán)擺動(dòng)。還提出延伸環(huán)路以及CNS內(nèi)的回路可以變得不穩(wěn)定，并迫使肌肉收縮(中樞性振子)，或延伸環(huán)和CNS回路兩者組合，產(chǎn)生如ET中的震顫。
同時(shí)末梢因子可以促進(jìn)震顫。β-腎上腺素能阻斷劑例如普萘洛爾可以使ET和生理性震顫(PT)衰減，可能通過(guò)末梢的β2腎上腺素受體。此外，靜脈內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)的腎上腺素可以通過(guò)末梢的前臂β-腎上腺素受體增強(qiáng)生理性震顫，通過(guò)普萘洛爾將其阻斷。然而，β-阻斷劑同樣可以影響中樞路徑。
對(duì)于任何具有無(wú)能力的震顫的ET患者，藥物療法可以是合理的選擇，這是由于某些治療劑可以具有震顫松解(tremorolytic)效果。大部分患者受益于藥理學(xué)治療，許多患者感受到震顫的顯著減弱(見表3)。然而，僅僅很少的患者可以使震顫完全退去。此外，可能某些進(jìn)行長(zhǎng)期治療的患者報(bào)告了耐受性，其可能表示隨時(shí)間而增加震顫嚴(yán)重性。
表3.用于特發(fā)性震顫的所選擇的藥物治療選擇

利用這些藥物已經(jīng)獲得了不同程度的ET控制。然而，這些藥劑中沒(méi)有一個(gè)對(duì)每個(gè)患者都有益處。通常，一線治療與副作用有關(guān)，特別是在患有共病態(tài)的老年人中。由于ET的發(fā)病率隨年齡而增加，目前缺乏有效和安全的治療。
還沒(méi)有報(bào)道使用式(Ib)或/和式(IIb)的化合物治療震顫。由此，本發(fā)明涉及所述式(Ib)或/和(IIb)化合物用于制備預(yù)防、減輕或/和治療震顫的藥物組合物的用途，震顫例如但不局限于特發(fā)性震顫，生理性震顫，增強(qiáng)的生理性震顫，未確定的震顫綜合征，原發(fā)性直立震顫，張力障礙震顫，工作-和位置-特異性震顫，帕金森神經(jīng)功能障礙震顫綜合征，小腦震顫綜合征，Holmes震顫，腭震顫，神經(jīng)病性震顫綜合征，藥物-導(dǎo)致的震顫綜合征和中毒性震顫綜合征，心因性震顫，肌律，靜止震顫，動(dòng)作震顫，姿勢(shì)性震顫，動(dòng)時(shí)震顫，工作-或位置-特異性震顫或/和等距震顫。

發(fā)明內(nèi)容
令人意外地，應(yīng)用化合物(Ib)或/和(IIb)，尤其是(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)減少了大鼠中駱駝蓬堿誘導(dǎo)的震顫的強(qiáng)度和總持續(xù)時(shí)間。而且，注射駱駝蓬堿之后震顫發(fā)作的潛伏期明顯增加。這些結(jié)果表明，SPM 927適用于治療震顫。
按照本發(fā)明的化合物具有通式(Ib)結(jié)構(gòu) 式(Ib)
其中R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)、雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)，并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R′6是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代的低級(jí)鏈烯基；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，其中，R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R8是氫或低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基，并且該芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物具有通式(IIb)結(jié)構(gòu) 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，它未被取代或被至少一個(gè)鹵素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低級(jí)烷氧基；并且R1是低級(jí)烷基，尤其是甲基。
本發(fā)明還涉及包含式(Ib)或/和式(IIb)化合物的藥物組合物，其適用于預(yù)防、減輕或/和治療震顫例如，但不限于，特發(fā)性震顫、生理性震顫、增強(qiáng)的生理性震顫、未確定的震顫綜合征、原發(fā)性直立震顫、張力障礙震顫、工作-和位置-特異性震顫、帕金森神經(jīng)功能障礙震顫綜合征、小腦震顫綜合征、Holmes震顫、腭震顫、神經(jīng)病性震顫綜合征、藥物-導(dǎo)致的震顫綜合征和中毒性震顫綜合征、心因性震顫、肌律、靜止震顫、動(dòng)作性震顫、姿勢(shì)性震顫、動(dòng)時(shí)震顫、工作-或位置-特異性震顫或/和等距震顫。
“低級(jí)烷基”當(dāng)單獨(dú)使用或與其它基團(tuán)聯(lián)用時(shí)指的是含1到6個(gè)碳原子，尤其是含1到3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，并且可為直鏈或支鏈。這些基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低級(jí)烷氧基”是含1到6個(gè)碳原子，尤其是含1到3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，并且可為直鏈或支鏈。這些基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“芳基低級(jí)烷基”包括例如芐基、苯乙基、苯丙基、苯基異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”，當(dāng)單獨(dú)使用或聯(lián)合使用時(shí)，指的是含6直到18個(gè)環(huán)碳原子且至多總共25個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，并且包括多核芳族化合物。這些芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，并且為稠環(huán)。當(dāng)用于本文中時(shí)，多核芳族化合物指的是包括含10-18個(gè)環(huán)碳原子且至多總共25個(gè)碳原子的雙環(huán)和三環(huán)稠合芳環(huán)系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基還包括如二茂鐵基等基團(tuán)。芳基可未被取代或被下述吸電子或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。
“低級(jí)鏈烯基”是含2到6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的鏈烯基。這些基團(tuán)可為直鏈或支鏈，并且可為Z型或E型。這些基團(tuán)包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是含2到6個(gè)碳原子的炔基，并且可為直鏈或支鏈。它包括這些基團(tuán)，如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基”，當(dāng)單獨(dú)使用或聯(lián)合使用時(shí)，是含3到18個(gè)環(huán)碳原子且至多總共25個(gè)碳原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，并且環(huán)是稠合的。環(huán)烷基可為完全飽和的或部分飽和的。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯基、萘烷基、氫化茚滿基、茚滿基、葑基、蒎烯基、金剛烷基等。環(huán)烷基包括順式或反式。環(huán)烷基可未被取代或被下述吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。此外，取代基可為橋接二環(huán)系內(nèi)的內(nèi)位或外位。
術(shù)語(yǔ)“吸電子和給電子”指的是取代基分別相對(duì)于氫的吸電子或給電子的能力，如果氫原子占據(jù)了分子內(nèi)的相同位置的話。本領(lǐng)域的技術(shù)人員充分理解這些術(shù)語(yǔ)，并由J.March，John Wiley和Sons在Advanced Organic Chemistry，New York，NY，第16-18頁(yè)(1985)中進(jìn)行了討論，其中的討論引入本文作為參考。吸電子基團(tuán)包括鹵素，包括溴、氟、氯、碘等；硝基，羧基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，甲?；弱０被?，芳基，季銨，鹵代烷基，如三氟甲基、芳基低級(jí)烷酰基、烷氧羰基等。給電子基團(tuán)包括這些基團(tuán)如羥基，低級(jí)烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；低級(jí)烷基，如甲基、乙基等；氨基，低級(jí)烷氨基，二(低級(jí)烷基)氨基，芳氧基，如苯氧基、巰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基巰基、二硫化物(低級(jí)烷基二硫基)等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，上述取代基中的一些在不同的化學(xué)條件下可被看作是給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)。而且，本發(fā)明還關(guān)注于選自上述基團(tuán)的取代基的任意組合。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴、碘等。
術(shù)語(yǔ)“?；卑ê?到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷?；?，并且可為直鏈或支鏈。這些基團(tuán)包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁?；惗□；?、叔丁?；⑽祯；图乎；?br> 當(dāng)用在本文中時(shí)，雜環(huán)基團(tuán)包含至少一個(gè)硫、氮或氧環(huán)原子，但在環(huán)內(nèi)還可包括數(shù)個(gè)所述原子。本發(fā)明關(guān)注的雜環(huán)基團(tuán)包括雜芳族化合物以及飽和與部分飽和的雜環(huán)化合物。這些雜環(huán)族化合物可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)且為稠環(huán)。它們可優(yōu)選包含至多18個(gè)環(huán)原子，并且至多總共17個(gè)環(huán)碳原子和至多總共25個(gè)碳原子。雜環(huán)族化合物也意欲包括所謂的苯并雜環(huán)族化合物。典型的雜環(huán)包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧、氮雜環(huán)丙烷基(aziridino)、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、含氮雜環(huán)的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。雜環(huán)基團(tuán)可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。
優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。優(yōu)選的雜環(huán)是5或6-元雜環(huán)族化合物。特別優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。最優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃基和吡啶基。
優(yōu)選的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
R的優(yōu)選值是芳基低級(jí)烷基，尤其是芐基，尤其是其中其苯環(huán)未被取代或被給電子基團(tuán)或/和吸電子基團(tuán)如鹵素(例如F)取代的那些基團(tuán)。
優(yōu)選的R1是H或低級(jí)烷基。最優(yōu)選的R1基團(tuán)是甲基。
優(yōu)選的給電子取代基或/和吸電子取代基是鹵素、硝基、烷?；?、甲?；⒎蓟轷；⒎减；Ⅳ然?、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亞砜、雜環(huán)基、胍、季銨、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、锍鹽、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氨基低級(jí)烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基和烷基二硫基。術(shù)語(yǔ)“硫化物”包括巰基、巰基烷基和烷硫基，而術(shù)語(yǔ)二硫化物包括烷基二硫基。特別優(yōu)選的給電子或/和吸電子基團(tuán)是鹵素或低級(jí)烷氧基，最優(yōu)選的是氟或甲氧基。這些優(yōu)選的取代基可存在于式(Ib)或/和(IIb)中的任何一個(gè)基團(tuán)上，例如本文定義的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8和/或R50。
代表R2和R3的ZY基團(tuán)包括羥基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低級(jí)二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基銨鹽，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羥氨基，例如N-羥氨基(-NH-OH)、低級(jí)烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低級(jí)烷基]、N-低級(jí)烷基羥氨基[(NR18)OH，其中R18是低級(jí)烷基]、N-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基羥氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19獨(dú)立地是低級(jí)烷基]，和O-羥氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低級(jí)烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和雜環(huán)氨基，例如吡唑氨基。
優(yōu)選的代表R2和R3的雜環(huán)基團(tuán)是下式的單環(huán)5-或6-元雜環(huán)部分 或其相應(yīng)的部分飽和或完全飽和形式的那些，其中，n是0或1；和R50是H或吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)；A、E、L、J和G獨(dú)立地是CH，或選自N、O、S的雜原子；但當(dāng)n是0時(shí)，G是CH，或選自NH、O和S的雜原子，條件是A、E、L、J和G中最多兩個(gè)是雜原子。
當(dāng)n是0時(shí)，以上雜芳族部分是5元環(huán)，而如果n是1，雜環(huán)部分是6元單環(huán)雜環(huán)部分。優(yōu)選的雜環(huán)部分是那些屬于單環(huán)的上述雜環(huán)。
如果上文描述的環(huán)包含氮環(huán)原子，那么N-氧化物形式也包括在本當(dāng)R2或R3是上式的雜環(huán)時(shí)，它可通過(guò)環(huán)碳原子與主鏈鍵合。當(dāng)n是0時(shí)，R2或R3還可另外通過(guò)氮環(huán)原子與主鏈鍵合。
其它優(yōu)選的R2和R3部分是氫，芳基，例如苯基，芳烷基，例如芐基和烷基。
應(yīng)該理解的是，優(yōu)選的R2和R3基團(tuán)可未被取代或被給電子或/和吸電子基團(tuán)單取代或多取代。優(yōu)選R2和R3獨(dú)立地是氫、未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)，例如低級(jí)烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低級(jí)烷基、N-羥氨基、N-低級(jí)烷基羥氨基、N-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基和烷基羥氨基。
優(yōu)選R2和R3之一是氫。
優(yōu)選n是1。
更優(yōu)選n＝1并且R2和R3之一是氫。特別優(yōu)選的是，在該實(shí)施方案中，R2是氫，R3是低級(jí)烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級(jí)烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，n＝1，R2是氫，R3是可未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，n＝1，R2是氫，R3是未被取代或被羥基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，R是芳基低級(jí)烷基，該芳基可未被取代或被吸電子基團(tuán)取代，R1是低級(jí)烷基。在該實(shí)施方案中，最優(yōu)選芳基是未被取代或被鹵素取代的苯基。
優(yōu)選R2是氫，R3是氫、未被取代或被至少一個(gè)給電子或吸電子基團(tuán)取代的烷基、或ZY。在該優(yōu)選實(shí)施方案中，更優(yōu)選R3是氫、未被取代或被給電子基團(tuán)取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中，R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。優(yōu)選給電子基團(tuán)是低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
優(yōu)選R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；
Y是氫或低級(jí)烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 還優(yōu)選R是芳基低級(jí)烷基。對(duì)于R而言，最優(yōu)選的芳基是苯基。最優(yōu)選的R基團(tuán)是芐基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基可未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代。如果R中的芳基環(huán)被取代了，最優(yōu)選它被吸電子基團(tuán)取代，尤其是在芳基環(huán)上。對(duì)于R而言，最優(yōu)選的吸電子基團(tuán)是鹵素，尤其是氟。
優(yōu)選的R1是低級(jí)烷基，尤其是甲基。
更優(yōu)選R是芳基低級(jí)烷基，R1是低級(jí)烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是式(Ib)化合物，其中，n是1；R2是氫；R3是氫，低級(jí)烷基，尤其是甲基，其被給電子或吸電子基團(tuán)取代，或ZY；R是芳基，芳基低級(jí)烷基，例如芐基，其中芳基未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代，R1是低級(jí)烷基。在該實(shí)施方案中，更優(yōu)選R3是氫，可被給電子基團(tuán)如低級(jí)烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低級(jí)烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，這些基團(tuán)如上文定義。
所用的最優(yōu)選的化合物是式(IIb)的那些化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，尤其是被鹵素取代，
R1是低級(jí)烷基，尤其是含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；和R3如本文定義，但尤其是氫，低級(jí)烷基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，或ZY。甚至更優(yōu)選的是，在該實(shí)施方案中，R3是氫、未被取代或被給電子基團(tuán)取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最優(yōu)選R3是CH2-Q，其中，Q是低級(jí)烷氧基，尤其是含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；NR4OR5或ONR4R7，其中，R4是氫或含1-3個(gè)碳原子的烷基，R5是氫或含1-3個(gè)碳原子的烷基，R7是氫或含1-3個(gè)碳原子的烷基。
最優(yōu)選的R1是CH3。最優(yōu)選的R3是CH2-Q，其中，Q是甲氧基。
最優(yōu)選的芳基是苯基。最優(yōu)選的鹵素是氟。
最優(yōu)選的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟芐基-酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對(duì)-氟芐基-酰胺；N-乙?；?D-苯基甘氨酸芐酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸芐酰胺；D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸芐酰胺。
應(yīng)該理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的馬庫(kù)什基團(tuán)的各種組合和排列都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明還包括化合物和組合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每個(gè)馬庫(kù)什基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)要素及其各種組合。因此，例如，本發(fā)明關(guān)注的是R1可為上文所列取代基的一個(gè)或多個(gè)，聯(lián)合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各個(gè)值而論。
用于本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。圍繞各個(gè)不對(duì)稱碳的構(gòu)型可以是D或L型。本領(lǐng)域中已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名體系中，圍繞手性碳的構(gòu)型也可以描述成R或S。本發(fā)明也關(guān)注圍繞各個(gè)不對(duì)稱碳原子的所有各種構(gòu)型，包括各種對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋混合物，2和對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或兩者的混合物。
在主鏈中，在基團(tuán)R2和R3連接的碳原子存在不對(duì)稱性。當(dāng)n是1時(shí)，本發(fā)明化合物具下式結(jié)構(gòu) 其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定義。
當(dāng)用于本文中時(shí)，盡管分子內(nèi)可存在其它手性中心，術(shù)語(yǔ)構(gòu)型將指代圍繞R2和R3連接的碳原子的構(gòu)型。因此，當(dāng)指代特定構(gòu)型例如D或L時(shí)，應(yīng)該理解指的是R2和R3連接的碳原子的D或L立體異構(gòu)體。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的話)的所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物涉及所有旋光異構(gòu)體，即本發(fā)明化合物是L-立體異構(gòu)體或D-立體異構(gòu)體(在R2和R3連接的碳原子處)。這些立體異構(gòu)體可以L和D立體異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物的形式存在。優(yōu)選D立體異構(gòu)體。
更優(yōu)選的是R構(gòu)型的式(III)化合物，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上對(duì)映異構(gòu)體純的，其中取代基R是未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的芐基，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基并且其中R1是甲基。優(yōu)選R是未被取代的芐基，或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)(為氟基團(tuán))取代的芐基。
根據(jù)取代基，本發(fā)明化合物也可形成加成鹽。所有這些形式都考慮在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括立體異構(gòu)體形式的混合物。
所用化合物的制備描述在美國(guó)專利第5,378,729號(hào)和第5,773,475號(hào)中，這兩者的內(nèi)容被引入作為參考。
用于本發(fā)明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游離氨基的存在而具有堿性，可以以鹽的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物與許多種酸(無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，包括藥學(xué)上可接受的酸)形成鹽。與治療可接受的酸形成的鹽當(dāng)然可用于制劑的制備，其中增加的水溶解度是最有利的。
這些藥學(xué)上可接受的鹽也具有治療功效。這些鹽包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機(jī)酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的鹽。
本發(fā)明還涉及預(yù)防、減輕或/和治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物上述疾病或病況的方法，包括施用至少一種式(Ib)或/和(IIb)的化合物。
優(yōu)選本發(fā)明所用的化合物以治療有效的量使用。
醫(yī)師將確定本發(fā)明治療劑的最合適的劑量，并且該劑量將隨給藥形式和所選的特定化合物而變化，此外，它將隨所治療的患者、患者年齡、所治療的疾病類型而變化。醫(yī)師通常希望以實(shí)質(zhì)上低于化合物最佳劑量的小劑量開始治療，以小增量提高劑量，直至達(dá)到這種情況下的最佳效果。當(dāng)組合物口服給藥時(shí)，將需要較大量的活性劑來(lái)產(chǎn)生與較小量胃腸外給藥的相同效果。以與可比較的治療劑相同的方式，該化合物是有用的，并且劑量水平與這些其它治療劑通常采用的具有相同的數(shù)量級(jí)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以約1mg到約100mg每千克體重每天的量給藥，優(yōu)選以約1mg到約10mg每千克體重每天的量。該劑量方案可由醫(yī)師調(diào)整，以提供最佳治療應(yīng)答。有這種需求的患者可用至少50mg/天、優(yōu)選至少200mg/天、更優(yōu)選至少300mg/天、最優(yōu)選至少400mg/天的本發(fā)明化合物劑量進(jìn)行治療。一般地，有這種需求的患者可用最大劑量6g/天、更優(yōu)選最大劑量1g/天、最優(yōu)選最大劑量600mg/天的劑量進(jìn)行治療。然而在某些情況下，可能需要更高或更低的劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提高日劑量直至達(dá)到預(yù)定日劑量，在進(jìn)一步的治療過(guò)程中保持該預(yù)定的日劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可每日施用數(shù)個(gè)分開的劑量。例如，可每日施用三次劑量，優(yōu)選每日兩次劑量。更優(yōu)選每日施用單次劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，可施用本發(fā)明化合物的量，其導(dǎo)致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血漿濃度，以多數(shù)被治療患者的平均數(shù)計(jì)算。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以適宜的方式給藥，例如通過(guò)口服、靜脈內(nèi)(水溶性的)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下途徑給藥。優(yōu)選口服或/和靜脈內(nèi)給藥。
可制備本發(fā)明的藥物組合物用于上述治療方案，尤其以上述劑量進(jìn)行治療，以實(shí)現(xiàn)上述血漿濃度，用于上述本發(fā)明實(shí)施方案中詳細(xì)說(shuō)明的給藥周期或/和給藥途徑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述本發(fā)明治療有此需求的哺乳動(dòng)物(包括人類)的方法包括施用本發(fā)明化合物，聯(lián)合給予用于預(yù)防、減輕或/和治療震顫的其它活性劑。本發(fā)明化合物和其它活性劑可一起給藥，即以單一劑量形式，或可分別給藥，即以分離的劑量形式。因此，本發(fā)明藥物組合物可包含上述本發(fā)明化合物，并且還可包含用于預(yù)防、減輕或/和治療震顫的其它活性劑。該藥物組合物可包含單一劑量形式，或可包含分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含上述本發(fā)明化合物并且該第二組合物包含其它活性劑。
本發(fā)明化合物可用于制備上述藥物組合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如與惰性稀釋劑或與可吸收的食用載體一起口服給藥，或它可被包入硬或軟殼明膠膠囊，或它可壓制成片，或它可直接摻入食物的奶油拌水果中。對(duì)于口服治療給藥來(lái)說(shuō)，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可與賦形劑摻合，并以可攝取片、頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑和糯米紙囊劑等形式使用。該組合物和制劑應(yīng)當(dāng)包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可改變，可適宜地介于所述單元的重量的約5至約80％之間。在該治療有用的組合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是將獲得適當(dāng)劑量的量。本發(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑包含約10mg到6g的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑和膠囊等也可包含以下成分粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和海藻酸等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，它除了以上類型物質(zhì)外還可包含液體載體。
各種其它物質(zhì)可作為包衣存在或以其它方式改變劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或這兩者進(jìn)行包衣。糖漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙子香料。當(dāng)然，制備任何劑量單位形式所用的任何物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的，并且所用的量是實(shí)質(zhì)上無(wú)毒的。另外，活性化合物可被摻入緩釋制劑和劑型。例如，關(guān)注緩釋劑型，其中活性成分與離子交換樹脂結(jié)合，該樹脂可以任選用擴(kuò)散障礙涂層進(jìn)行涂覆以改變樹脂的釋放特性。
活性化合物還可胃腸外或腹膜內(nèi)給藥。也可以在甘油、液體、聚乙二醇及其混合物中和在油中制備分散體。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以預(yù)防微生物的生長(zhǎng)。
適合于可注射使用的藥物形式包括無(wú)菌水溶液(水溶性的)或分散體以及用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射用溶液或分散體的無(wú)菌粉末。在所有情況下，劑型必須是無(wú)菌的，并且必須是流動(dòng)性的，流動(dòng)性要達(dá)到易于注射的程度。在制造和儲(chǔ)存條件下，制劑必須是穩(wěn)定的，并且必須防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉偷娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)。可以例如通過(guò)使用包衣如卵磷脂，對(duì)于分散體來(lái)說(shuō)通過(guò)維持所需的粒徑，和通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？梢酝ㄟ^(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等來(lái)達(dá)到防止微生物作用。在很多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如蔗糖或氯化鈉。通過(guò)在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延長(zhǎng)吸收。
通過(guò)將所需量的活性化合物摻入具有以上列舉的各種其它成分(根據(jù)需要)的適當(dāng)溶劑中，接著過(guò)濾除菌，來(lái)制備無(wú)菌注射用溶液。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)將各種無(wú)菌活性成分摻入包含基本分散介質(zhì)和選自以上列舉的所需其它成分的無(wú)菌載體中，來(lái)制備分散體。對(duì)于用于制備無(wú)菌注射用溶液的無(wú)菌粉末來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的制備方法是真空干燥凍干技術(shù)加上任何來(lái)自它先前無(wú)菌過(guò)濾溶液中的其它所需成分。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“藥學(xué)上可接受的載體”包括本技術(shù)領(lǐng)域中公知的用于藥物活性物質(zhì)的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑。任何常規(guī)介質(zhì)或試劑除了與活性成分不相容的以外，其在治療組合物中的使用都被考慮到。增補(bǔ)的活性成分也可以摻入組合物。
配制劑量單位形式或易于給藥和劑量均勻的胃腸外組合物是特別有利的。本文所用的劑量單位形式指的是以單一劑量適合于受治療的哺乳動(dòng)物受試者的物理分離的單位；各個(gè)單位包含經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，聯(lián)合所需的藥學(xué)載體。本發(fā)明新劑量單位形式的特性受以下因素支配和直接取決于以下因素(a)活性物質(zhì)的獨(dú)特特性和要達(dá)到的特定治療效果，和(b)配制例如活性物質(zhì)的技術(shù)領(lǐng)域中固有的局限性，該活性物質(zhì)用于治療患有疾病病況的活體患者疾病，在該疾病病況中身體健康如本文所詳細(xì)公開的那樣受到損害。
將主要活性成分以有效量與適當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體混合成上文描述的劑量單位形式，用于方便且有效的給藥。單位劑型可以例如包含約10mg至約6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于約1至約750mg/ml載體中。對(duì)于包含增補(bǔ)活性成分的組合物來(lái)說(shuō)，通過(guò)參考常用量和所述成分的給藥方式來(lái)決定劑量。
當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語(yǔ)“患者”或“受試者”指的是溫血?jiǎng)游?，?yōu)選哺乳動(dòng)物，例如貓、狗、馬、奶牛、豬、小鼠、大鼠和靈長(zhǎng)類，包括人。優(yōu)選的患者是人。
術(shù)語(yǔ)“治療”指的是緩解與疾病或病況有關(guān)的疼痛，或治愈或減輕患者的疾病或病況。
本發(fā)明化合物以有效量給患有前述類型障礙的患者施用。這些量等于上文所述的治療有效量。
下列實(shí)施例顯示了SPM927減少大鼠中駱駝蓬堿誘導(dǎo)的震顫的性能。
所使用的物質(zhì)是SPM927，其是Harkoseride的同義詞。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名是(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。SPM927的國(guó)際非專用名稱是lacosamide。
實(shí)施例SPM927對(duì)大鼠中駱駝蓬堿誘導(dǎo)的震顫的效果目的本研究的目的是表明SPM927減少大鼠中駱駝蓬堿誘導(dǎo)的震顫。
方法概述1.動(dòng)物使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，法國(guó))。在適應(yīng)期間，每籠放置2個(gè)動(dòng)物，在Makrolon類型III籠中，在動(dòng)物房間(溫度20±2℃，濕度最低45％，換氣次數(shù)每小時(shí)＞12，12小時(shí)/12小時(shí)的光明/黑暗循環(huán)[在7:00 A.M光明])中。在實(shí)驗(yàn)以前，使動(dòng)物適應(yīng)最少5天時(shí)間。
動(dòng)物不限制地接受檢定的食品(Provimi-Kliba Nafag，瑞士，ref.3433)和水(水瓶中的自來(lái)水)。一月一次分析水的化學(xué)污染物，至少每三個(gè)月分析一次細(xì)菌污染物。將大鼠放在鋪墊在它們籠中的檢定木屑上(Goldchips Litalabo，ref.891022，Trouw Nutrition France，Vigny，法國(guó))。
2.給藥將駱駝蓬堿HCl(Sigma)稀釋在生理鹽水中，并i.p注射20mg/kg。在給予駱駝蓬堿之前30分鐘，i.p.注射20mg/kg的參比化合物普萘洛爾。在給予駱駝蓬堿之前30分鐘，i.p.給予3、10和30mg/kg的SPM927。
3.駱駝蓬堿-導(dǎo)致的震顫由對(duì)動(dòng)物的處理不知情的觀測(cè)者來(lái)評(píng)價(jià)下列參數(shù)。
●強(qiáng)度從0至4(0沒(méi)有震顫，1輕微的震顫，2中等間歇震顫，3中等持久性震顫，4明顯嚴(yán)重的震顫)。給予駱駝蓬堿之后，每30分鐘對(duì)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分，并進(jìn)行總共120分鐘的時(shí)間。
●發(fā)作的潛伏期●震顫的總持續(xù)時(shí)間(最大觀測(cè)時(shí)間120分鐘)●顯示震顫的大鼠百分比結(jié)果表1SPM927對(duì)駱駝蓬堿誘導(dǎo)的震顫強(qiáng)度的效果

√√√p＜0.001與陰性對(duì)照組比較。
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001與媒介物組比較。
表1表明，給予駱駝蓬堿誘導(dǎo)的震顫在片刻間是猛烈的，但突然消失并不時(shí)地重現(xiàn)。在觀測(cè)結(jié)束時(shí)，即給予駱駝蓬堿后120分鐘，還存在震顫。
以3、10和30mg/kg給予的SPM927以劑量依賴性方式降低了駱駝蓬堿誘導(dǎo)的震顫的強(qiáng)度。在最高的測(cè)試劑量下，在每個(gè)測(cè)試時(shí)間-點(diǎn)這種效果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(p＜0.01，與駱駝蓬堿處理組比較)，并且最大功效比陽(yáng)性參比化合物普萘洛爾的功效更高。給予20mg/kg參比化合物普萘洛爾(基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)最有效的劑量)在每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)以統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的方式降低了震顫的強(qiáng)度。
由于駱駝蓬堿-導(dǎo)致的震顫被認(rèn)為是特發(fā)性震顫的有效動(dòng)物模型，所以這些結(jié)果表明，SPM927適用于治療特發(fā)性震顫。而且，由于不同震顫的重疊病理生理學(xué)，表明SPM927可以治療其它震顫，例如但不局限于，生理性震顫，增強(qiáng)的生理性震顫，未確定的震顫綜合征，原發(fā)性直立震顫，張力障礙震顫，工作-和位置-特異性震顫，帕金森神經(jīng)功能障礙震顫綜合征，小腦震顫綜合征，Holmes震顫，腭震顫，神經(jīng)病性震顫綜合征，藥物-導(dǎo)致的震顫綜合征和中毒性震顫綜合征，心因性震顫或/和肌律。
權(quán)利要求
1.具有式(Ib)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備適用于預(yù)防、減輕或/和治療震顫的藥物組合物的用途 其中R是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基或低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)、雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基低級(jí)烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；且其中R2和R3中的雜環(huán)是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧、氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基，或當(dāng)N存在于雜環(huán)中時(shí)，其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′或PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烷基雜環(huán)，并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，其中，雜環(huán)具有與R2或R3中的相同的含義，并且條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6′是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，它們可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，其中，R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；和R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R8是氫或低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基，并且該芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
2.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中所述震顫是特發(fā)性震顫、生理性震顫、增強(qiáng)的生理性震顫、未確定的震顫綜合征、原發(fā)性直立震顫、張力障礙震顫、工作-和位置-特異性震顫、帕金森神經(jīng)功能障礙震顫綜合征、小腦震顫綜合征、Holmes震顫、腭震顫、神經(jīng)病性震顫綜合征、藥物-導(dǎo)致的震顫綜合征和中毒性震顫綜合征、心因性震顫、肌律、靜止震顫、動(dòng)作性震顫、姿勢(shì)性震顫、動(dòng)時(shí)震顫、工作-或位置-特異性震顫或/和等距震顫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3之一是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其中n是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3之一是氫，并且n是1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其中R是芳基低級(jí)烷基，并且R1是低級(jí)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級(jí)烷基或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中R2是氫，并且R3是低級(jí)烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級(jí)烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的用途，其中R2是氫，并且R3是可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，NR4OR5或ONR4R7。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的用途，其中R3是未被取代或被羥基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，R是芳基低級(jí)烷基，其中該芳基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，并且R1是低級(jí)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的用途，其中芳基是苯基且未被取代或被鹵素取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟芐酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對(duì)-氟芐酰胺；N-乙?；?D-苯基甘氨酸芐酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸芐酰胺；或D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸芐酰胺。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物具有式(IIb)結(jié)構(gòu) 其中Ar是未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，并且R1是含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中Ar是未被取代的苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的用途，其中鹵素是氟。
16.根據(jù)權(quán)利要求13到15的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的烷氧基，并且Ar是未被取代的苯基。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是R構(gòu)型，并且具有下式結(jié)構(gòu) 其中R是未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的芐基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，并且R1是甲基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，它是實(shí)質(zhì)上對(duì)映異構(gòu)體純的。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的用途，其中R是未被取代的芐基。
20.根據(jù)權(quán)利要求17到19的用途，其中鹵素是氟。
21.根據(jù)權(quán)利要求17到20的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的烷氧基，并且R是未被取代的芐基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中式(Ib)化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述化合物是實(shí)質(zhì)上對(duì)映異構(gòu)體純的。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以至少100mg/天，優(yōu)選至少200mg/天，更優(yōu)選至少300mg/天，最優(yōu)選至少400mg/天的化合物劑量進(jìn)行治療。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以最大劑量6g/天，更優(yōu)選最大劑量1g/天，最優(yōu)選最大劑量600mg/天的化合物劑量進(jìn)行治療。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物，用于提高日劑量直至達(dá)到預(yù)定日劑量進(jìn)行治療，在進(jìn)一步的治療過(guò)程中保持該預(yù)定的日劑量。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以每日三次劑量、優(yōu)選每日兩次劑量、更優(yōu)選每日單次劑量進(jìn)行治療。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物用于給藥，該給藥導(dǎo)致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血漿濃度，以多數(shù)被治療患者的平均數(shù)計(jì)算。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物用于口服或靜脈內(nèi)給藥。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含預(yù)防、減輕或/和治療震顫的活性劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中所述藥物組合物包含單一劑量形式，或包含分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含權(quán)利要求1和3到23任一項(xiàng)中定義的化合物并且該第二組合物包含其它活性劑。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物用于在哺乳動(dòng)物中給藥。
33.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中制備所述藥物組合物用于在人類中給藥。
34.藥物組合物，它包含(a)權(quán)利要求1和3到23任一項(xiàng)中定義的化合物，以及(b)預(yù)防、減輕或/和治療震顫的其它活性劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的藥物組合物，它是單一劑量形式或包括分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含權(quán)利要求1和3到23任一項(xiàng)中定義的化合物并且該第二組合物包含其它活性劑(b)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類肽化合物用于治療特發(fā)性震顫及其它震顫綜合征的用途。
文檔編號(hào)A61K38/05GK1964733SQ200580018533
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月24日
發(fā)明者T·施特爾 申請(qǐng)人:舒沃茨藥物股份公司