專利名稱：聚陽離子化合物及其用途的制作方法
相關(guān)申請的參照本申請要求于2004年6月15日提交的，題目為“利用聚陽離子化合物調(diào)節(jié)血管發(fā)生”的美國臨時申請系列第60/579,282號，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
血管發(fā)生是從已經(jīng)存在的血管中發(fā)育新的血管。生理學(xué)上，血管發(fā)生確保成熟生物體的適當(dāng)發(fā)育，準備卵子植入的子宮，并且在傷口愈合、骨折恢復(fù)以及妊娠的建立和維持中發(fā)揮重要作用。血管發(fā)生也與病理疾病相關(guān)，這些病理疾病與一些疾病狀態(tài)如癌癥、炎癥和眼病相關(guān)。
血管發(fā)生或“新生血管形成”是受到前生成血管因子和抗生成血管因子的平衡的控制的多步驟過程。該過程的后面階段涉及內(nèi)皮細胞(EC)的增殖和組織成為管樣結(jié)構(gòu)。生長因子(例如成纖維生長因子2(FGF2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF))認為在促進內(nèi)皮細胞生長和分化中是重要的參與者。內(nèi)皮細胞是血管發(fā)生過程的關(guān)鍵組分，并且通過其細胞表面受體和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制對許多細胞因子做出反應(yīng)。
血管發(fā)生的控制是復(fù)雜的過程，該過程涉及血管生長因子、細胞外基質(zhì)粘附分子和代謝因子的原位釋放。血管中的機械力也起作用。涉及新血管生長的內(nèi)源生長因子的主要分類是成纖維生長因子(FGF)家族和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK；ERK1/2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)涉及在VEGF基因表達和血管內(nèi)皮細胞分化的控制中。
如果在特定的時間，在一些條件下或特定組織中能夠阻止毛細血管的生長和延長，許多疾病和不期望的病癥能夠受到預(yù)防或緩解?？杀淮颂幑_的本發(fā)明治療的依賴血管發(fā)生的疾病是要求或誘導(dǎo)血管生長的那些疾病/病癥。另一方面，在將要建立或延伸血管化作用情形下，例如，但不限于，中風(fēng)、心臟病、潰瘍、硬皮病和不育，促進血管生長是期望的。
已有提議對血管發(fā)生的抑制將是限制不受調(diào)節(jié)的血管生長的有效療法，例如，在腫瘤生長中。如Folkman等人，Cancer Biology 389-96(1992)所建議，通過抑制內(nèi)皮細胞對生成血管刺激的響應(yīng)，可以實現(xiàn)對血管發(fā)生的抑制，其中描述了內(nèi)皮細胞響應(yīng)抑制劑的實例，例如血管生成抑制甾醇(angiostatic steroids)、真菌性衍生產(chǎn)物(例如煙曲霉素(fumagilin))、血小板因子4、血小板反應(yīng)素、α-干擾素、維生素D類似物和D-青霉胺。對于其它建議的血管發(fā)生抑制劑，參見Blood等人，Bioch.Biophys.Acta 103289-118(1990)，Moses等人，Science 2481408-1410(1990)，和美國專利第5,092,885、5,112,946、5,192,744和5,202,352號。
抑制不期望的血管發(fā)生過程可以提供對抗不適當(dāng)或不期望血管發(fā)生的治療性療法和/或預(yù)防措施。相反的，促進血管發(fā)生過程可以提供對那些從血管發(fā)生中獲益的疾病狀態(tài)的治療方法。此處公開的本發(fā)明的方面提供具有抗血管發(fā)生性質(zhì)的兩親化合物，例如聚陽離子化合物。抑制血管發(fā)生的能力可以提供調(diào)節(jié)生成血管的疾病和/或病癥的有效治療工具。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面涉及有用于調(diào)節(jié)血管發(fā)生的聚陽離子化合物和包含聚陽離子化合物的組合物。聚陽離子本發(fā)明的另一個方面涉及在需要的動物或人中調(diào)節(jié)血管發(fā)生的方法，包括給所述的動物給藥治療有效量的聚陽離子化合物。
本發(fā)明的其它方面還涉及在需要的動物或人中治療或預(yù)防疾病或紊亂的方法，包括給所述的動物給藥治療有效量的聚陽離子化合物。
附圖描述本專利的文件包含至少一個帶有顏色制成的照片或附圖。經(jīng)過要求并支付必要費用，可由專利商標局提供本發(fā)明帶有顏色的附圖或照片的復(fù)制件。


圖1描述了在血管發(fā)生的CAM模型中聚陽離子化合物的效果。
圖2是描述本發(fā)明聚陽離子化合物對凝血因子Xa抑制百分數(shù)的柱狀圖。
圖3是描述本發(fā)明聚陽離子化合物，化合物110002，在凝固時間上的效果的圖。
發(fā)明詳述在描述本發(fā)明的方法和化合物之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于所描述的特定分子、組合物、方法學(xué)或?qū)嶒灧桨福驗檫@些可以變化。也可以理解的是在描述中所使用的術(shù)語僅是為了描述特定的版本或?qū)嵤┓桨福⑶也灰鈭D限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由附加的權(quán)利要求書限定。
也必須指出的是，如在此處和附加權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一”、“一”和“一”包括復(fù)數(shù)涵義，除非上下文中清楚地另外指出。因此，例如“細胞”的涵義是一個或多個細胞或本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的等同物，等等。除非另有定義，此處所使用的所有技術(shù)或科學(xué)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所通常理解的相同含義。盡管與此處描述的類似或等同的任意方法和物質(zhì)能夠用于實踐或測試本發(fā)明的實施方案，現(xiàn)在描述優(yōu)選方法、裝置和物質(zhì)。此處提及的所有出版物在此引入作為參考。在此沒有什么應(yīng)解釋成一種許可由于現(xiàn)有的發(fā)明，本發(fā)明沒有資格寫上如此提早的日期的公開內(nèi)容。
如此處所使用，術(shù)語“約”是指待用數(shù)的數(shù)值加或減10％。因此，約50％是指45％-55％的范圍。
術(shù)語“血管發(fā)生”或“新生血管形成”指的是從現(xiàn)有的血管組織(例如脈管系統(tǒng))中產(chǎn)生新的血液供給，例如，毛細血管、血管、和靜脈。血管發(fā)生的過程可以涉及大量的組織細胞類型包括，例如，用來形成所有血管單細胞層襯里并涉及調(diào)節(jié)血液和外圍組織之間交換的內(nèi)皮細胞。新血管(血管發(fā)生)可以通過內(nèi)皮細胞的向外生長從現(xiàn)有的小血管壁處發(fā)育。血管發(fā)生也涉及腫瘤生長，因為它為腫瘤細胞存活和增殖(生長)提供給腫瘤所必需的血液供給。
術(shù)語“患者”和“受試者”意指所有的動物包括人類?；颊呋蚴茉囌叩膶嵗ㄈ恕⑴?、狗、貓、山羊、綿羊、和豬。
藥學(xué)組合物中參照的“治療有效量”為足夠減少或預(yù)防與醫(yī)學(xué)病癥或衰弱有關(guān)癥狀的量，使得導(dǎo)致軀體功能特定損害的疾病或病癥中的軀體功能正?；蛘咛峁┰摷膊〉囊换蚨鄠€臨床測量參數(shù)的改善。涉及本申請時，聚陽離子化合物的治療有效量為足夠減少或抑制血管發(fā)生的量。
本發(fā)明的方面涉及在有需求的動物中調(diào)節(jié)血管發(fā)生的方法，包含給藥該動物治療有效量的聚陽離子化合物。本發(fā)明的方面也涉及治療或預(yù)防有需求動物中的疾病或病癥的方法，包含給藥該動物治療有效量的聚陽離子化合物。
一般地，聚陽離子化合物優(yōu)選具有剛性或半剛性骨架，以致該結(jié)構(gòu)為扭轉(zhuǎn)束縛的，在骨架的一面顯示出陽電荷側(cè)基。陽電荷側(cè)基最佳為沿著骨架長度分布并且最佳由碳間隔段與骨架分離，碳間隔段可以任選含有一或多個雜原子。沿著骨架的扭轉(zhuǎn)自由度可以通過分子內(nèi)的氫鍵、空間限制或環(huán)化而穩(wěn)定。當(dāng)描述優(yōu)選的多種聚陽離子化合物(例如芳香胺、酰肼、杯芳烴(calixrene)和水楊酰胺)時，可以用來穩(wěn)定陽電荷的其他合適的側(cè)基，包括，例如，(A-G) 可以使用的其他胺包括，例如，哌啶、4-氨基吡啶、嗎啉和氨基噻唑。任選地，氨基的堿性可以通過在鏈的一個亞甲基上摻入1或2氟而調(diào)節(jié)。也可以用于硬化骨架(減少扭轉(zhuǎn)自由度)的其他中心環(huán)取代物包括，例如(H-K) 在本發(fā)明的一個實施方案中，聚陽離子化合物為下式的芳香胺低聚體化合物 其中X為O或S；R1為C1-C9直鏈或支鏈烷基，其中R1任選被一或多個-NH2或 取代；Y為鍵或
Z為鍵或 R2為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基；其中R2任選被一或多個-NH2或 取代，或R2為-X-R1；R3為 或亞甲基，其中所述的亞甲基被C1-C9直鏈或支鏈烷基取代，其中所述的C1-C9直鏈或支鏈烷基任選被一或多個-NH2或 取代；n為2-10；和m為1或2。
在本發(fā)明另一實施方案中，芳香胺低聚體化合物為下式化合物
其中R1為 在優(yōu)選實施方案中，該化合物為下式的芳香胺 X為O或S；Y為O或S；R1為H或-C(＝O)-A，A為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中A任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或
取代；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R3任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4為H、-B或-C(＝O)-O-B，其中B為C1至C9直鏈或支鏈烷基。
在另一個實施方案中，聚陽離子化合物為下式的酰肼 其中n＝1-10；X為O或S；Y為O或S；Z為鍵、C1至C9直鏈或支鏈烷基、或1，4-環(huán)己基R1為NH2或NH-A，其中A為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中A任選被-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或
取代；R3為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R3任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4為H或 在本發(fā)明另一實施方案中，聚陽離子化合物為下式的杯芳烴 其中n＝2-8，更優(yōu)選4-8；X為鍵、O或-O-CH2-C(＝O)-O-；R1為-A或-O-A，其中A為C1至C9直鏈或支鏈烷基； R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或取代。
在本發(fā)明另一個實施方案中，聚陽離子化合物為下式的水楊酰胺
n為2～10；R2為H或 R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4為OH、NH2或 其中A為OH或NH2。
在進一步的實施方案中，聚陽離子化合物選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物54和化合物55，參見以下表1中所描述。
當(dāng)化合物1和化合物2包含同樣的芳香胺結(jié)構(gòu)時，化合物1和化合物2是在不同的條件下合成的并表現(xiàn)出不同的純度。聚合期間，化合物2使用DCM(二氯甲烷)為溶劑而化合物1使用NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)為溶劑。NMP中聚合有更少效率，因此，化合物1為n＝2～10，而化合物2為n＝10。
表1.聚陽離子化合物
在更優(yōu)選的實施方案中，聚陽離子化合物包含化合物26、化合物28、化合物29、化合物34、化合物48、或化合物50或它們的組合。
本發(fā)明方法中有用的其他聚陽離子化合物是那些描述在2002年3月7日申請的題目為“作為抗感染劑的表面兩親聚合物”WO 02/072007中的、在2002年3月7日申請的題目為“作為抗感染劑的表面兩親聚合物”WO 02/100295中的和在2004年3月17日申請的題目為“表面兩親聚合物和低聚物及其用途”WO 04//082634中的聚陽離子化合物。
在另一個實施方案中，提供用于調(diào)節(jié)血管發(fā)生的化合物，其包含治療有效量的聚陽離子化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中聚陽離子化合物為下式的芳香胺低聚體化合物
其中為O或S；R1為C1-C9直鏈或支鏈烷基，其中R1任選被一或多個-NH2或 取代；Y為鍵或 Z為鍵或 R2為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基；其中所述的R2任選被一或多個-NH2或 取代、或R2為-X-R1；
R3為 或亞甲基，其中所述的亞甲基被C1～C9直鏈或支鏈烷基取代，其中所述的C1～C9直鏈或支鏈烷基任選被一或多個-NH2或 取代；n為2-10；和m為1或2。
在優(yōu)選實施方案中，該化合物為下式的芳香胺 X為O或S；Y為O或S；R1為H或-C(＝O)-A，A為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中A任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或
取代；R3為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R3任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4為H、-B或-C(＝O)-O-B，其中B為C1至C9直鏈或支鏈烷基。
在另一個實施方案中，聚陽離子化合物為下式的酰肼 n＝1～10；X為O或S；Y為O或S；Z為鍵、C1至C9直鏈或支鏈烷基、或1，4-環(huán)己基R1為NH2或NH-A，其中A為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中A任選被-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R3任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或
取代；R4為H或 在另一實施方案中，聚陽離子化合物為下式的杯芳烴 n＝2-8，更優(yōu)選4-8；X為鍵、O或-O-CH2-C(＝O)-O-；R1為-A或-O-A，其中A為C1至C9直鏈或支鏈烷基；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代。
在本發(fā)明另一個實施方案中，聚陽離子化合物為下式的水楊酰胺 n為2～10；
R1為H或 R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4為OH、NH2或 其中A為OH或NH2。
在優(yōu)選的實施方案中，化合物包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物54、化合物55、或它們的組合。
在更優(yōu)選的實施方案中，化合物包含化合物26、化合物28、化合物29、化合物34、化合物48、或化合物50或它們的組合。
水楊酰胺聚陽離子化合物可以如下合成 在另一個實施方案中，提供用于調(diào)節(jié)血管發(fā)生的化合物，其包括治療有效量的聚陽離子化合物。
在一個實施方案中，化合物可以含有治療有效量的聚陽離子化合物用于促進血管發(fā)生。在優(yōu)選的實施方案中，化合物可以含有治療有效量的聚陽離子化合物用于抑制血管發(fā)生。
在優(yōu)選實施方案中，該化合物為下式的芳香胺 X為O或S；Y為O或S；R1為H或-C(＝O)-A，A為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中A任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或
取代；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CHz3)2或 取代；R3為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R3任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4為H、-B或-C(＝O)-O-B，其中B為C1至C9直鏈或支鏈烷基。
在另一個實施方案中，聚陽離子化合物為下式的酰肼 n＝1～10；X為O或S；Y為O或S；Z為鍵、C1至C9直鏈或支鏈烷基、或1，4-環(huán)己基R1為NH2或NH-A，其中A為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中A任選被-NH2、-N(CH3)2或 取代；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R3任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或
取代；R4為H或 在本發(fā)明另一實施方案中，聚陽離子化合物為下式的杯芳烴 n＝2-8，更優(yōu)選4-8；X為鍵、O或-O-CH2-C(＝O)-O-；R2為-A或-O-A，其中A為C1至C9直鏈或支鏈烷基；R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代。
在本發(fā)明另一個實施方案中，聚陽離子化合物為下式的水楊酰胺
n為2～10；R1為H或 R2為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R3為C1至C9直鏈或支鏈烷基，其中R2任選被一或多個-NH2、-N(CH3)2或 取代；R4為OH、NH2或 其中A為OH或NH2。
在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的聚陽離子化合物可以有益于治療與血管發(fā)生有關(guān)的疾病或病癥。在優(yōu)選實施方案，化合物包含治療有效量的化合物26、化合物28、化合物29、化合物34、化合物48、或化合物50或它們的組合。
在本發(fā)明另一實施方案中，聚陽離子化合物可以用于治療或預(yù)防與不足的血管發(fā)生有關(guān)的疾病或病癥。這樣的疾病包括，例如，中風(fēng)、心臟病、潰瘍、不育和硬皮病。
在本發(fā)明一個實施方案中，聚陽離子化合物可以用于治療或預(yù)防與過度的血管發(fā)生有關(guān)的疾病或病癥。這樣的疾病包括，例如，癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病并發(fā)癥、牛皮癬和失明。
普遍地，癌指的是異常的和不受控制的細胞分裂引起的任何惡性贅生物或腫瘤；它可以通過淋巴系統(tǒng)或血流擴散到身體的其他部分。癌包括實體瘤和血液攜帶瘤(blood-borne tumors)。實體瘤包括，例如但不限于卡波濟氏肉瘤、肝血管瘤、實體瘤、血液攜帶瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、結(jié)腸癌、橫紋肌肉瘤、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細胞瘤、尤因氏肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤、和骨肉瘤。血管發(fā)生也與血液攜帶瘤有關(guān)，例如白血病，骨髓的任何種急性或慢性腫瘤性疾病，其中白細胞出現(xiàn)無限制的增殖，通常伴隨貧血、受損的血液凝固、和淋巴結(jié)、肝和脾的增大。相信血管發(fā)生在引起白血病樣腫瘤的骨髓異常情況下發(fā)揮作用。
在本發(fā)明的再一個實施方案中，疾病或病癥為肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、失明、黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、角膜移植、近視性變性、艾滋病相關(guān)的并發(fā)癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、硬皮病、炎性腸病、中風(fēng)、心臟病、潰瘍和不育。例如，但不受其限制，癌、炎性關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、以及眼睛的其他新生血管性疾病(例如角膜新生血管形成、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維組織增生癥和黃斑變性)、動靜脈畸形、過量流血疾患(月經(jīng)過多)、Osler-Webber綜合癥、心肌血管發(fā)生、斑塊新生血管形成(plaque neovascularization)、毛細血管擴張、血友病的關(guān)節(jié)、血管纖維瘤、和傷口肉芽發(fā)生。在此處提供抗生成血管的組合物也有益于治療內(nèi)皮細胞過度或異常興奮的疾病。這些疾病包括但不限于為腸粘連、克隆氏病、動脈粥樣硬化、硬皮病、和肥大性瘢(即瘢痕疙瘩)。
可以用所提供的聚陽離子化合物治療或預(yù)防的其他適合的血管發(fā)生-介導(dǎo)的病癥包括但不限于腫瘤和癌有關(guān)的病癥(例如，視網(wǎng)膜腫瘤生長、良性腫瘤(例如血管瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、沙眼、和膿性肉芽腫)、實體瘤、血液攜帶瘤(例如白血病、血管纖維瘤、和卡波西肉瘤)、瘤轉(zhuǎn)移、和要求新生血管形成以支持腫瘤生長的其他癌)、眼睛新生血管性病癥(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、角膜移植片排斥、和其他的眼睛血管發(fā)生-介導(dǎo)的病癥)、炎性病癥(例如免疫和非免疫炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、炎性腸疾病、牛皮癬、和其他的慢性炎性病癥)、子宮內(nèi)膜異位、其他的與不適當(dāng)?shù)幕虿缓蠒r機的血管侵襲有關(guān)的病癥(如晶狀體后纖維組織增生癥、潮紅、和動脈粥樣硬化斑塊與骨質(zhì)疏松癥中的毛細管增殖)、Osler-Webber綜合征、心肌血管發(fā)生、斑塊新生血管形成、毛細血管擴張、血友病的關(guān)節(jié)、和傷口肉芽發(fā)生。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知血管發(fā)生在其中擔(dān)任維持或增進病理狀態(tài)作用的其他疾病，同樣地被意圖包括在此處使用的血管發(fā)生-介導(dǎo)的術(shù)語的含義內(nèi)。
在一個實施方案中，聚陽離子化合物與其他的血管發(fā)生抑制劑結(jié)合使用。生成血管抑制劑在本領(lǐng)域內(nèi)是已知并能由已知的方法制得。生成血管抑制劑和靶子的說明參見，例如Chen等，Cancer Res.554230-4233(1995)；Good等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA876629-6628(1990)；O′Reilly等，Cell 79315-328(1994)；Parangi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 932002-2007(1996)；Rastinejad等，Cell 56345-355(1989)；Gupta等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 927799-7803(1995)；Maione等，Science 24777-79(1990)；Angiolillo等，J.Exp.Med.182155-162(1995)；Strieter等，Biochem.Biophys.Res.Comm.21051-57(1995)；Voest等，J.Natl.Cancer Inst.87581-586(1995)；Cao等，J.Exp.Med.1822069-2077(1995)；和Clapp等，Endocrinology 1331292-1299(1993)；它們的全部內(nèi)容在此引入作為參考。至于另外的生成血管抑制劑的說明參見，例如Blood等，Bioch.Biophys Acta.，103289-118(1990)；Moses等，Science，2481408-1410(1990)；Ingber等，Lat Invest.，5944-51(1988)，和美國專利號5,092,885和5,112,946,它們的全部內(nèi)容在此引入作為參考。
在另一個實施方案中，聚陽離子化合物與其他的治療結(jié)合使用，例如與標準的抗炎療法、標準的眼睛治療、標準的皮膚治療、放射療法、腫瘤外科手術(shù)、和直接抗實體瘤并控制轉(zhuǎn)移灶建立的常規(guī)化學(xué)療法結(jié)合。一般地在化學(xué)療法期間或之后的某時進行給藥血管發(fā)生抑制劑，此時腫瘤組織將通過誘導(dǎo)血管發(fā)生對毒性襲擊產(chǎn)生響應(yīng)，并通過供應(yīng)血液補給和營養(yǎng)素至腫瘤組織而使之恢復(fù)。另外，優(yōu)選在切除實體瘤手術(shù)后給藥血管發(fā)生抑制劑作為抗轉(zhuǎn)移預(yù)防用藥。細胞毒素藥物或化學(xué)治療藥物是本領(lǐng)域已知的那些藥物，例如氮丙啶塞替派、烷基磺酸酯、亞硝基脲、鉑合成物、一氧化氮類烴化劑、葉酸類似物、嘌呤類似物、腺苷類似物、嘧啶類似物、取代的脲、抗腫瘤抗生素、微管藥物、和asprignase。
本發(fā)明的另一方面涉及聚陽離子化合物在抑制血管發(fā)生-介導(dǎo)的進程中的用途，可以單獨使用或者與其他的現(xiàn)有抗炎藥、抗血管發(fā)生、抗癌、和眼睛治療并用。聚陽離子化合物代表一種有效的策略，用來預(yù)防和治療癌、炎癥、和眼睛疾病中的血管發(fā)生-介導(dǎo)的病癥。
上述化合物可以以制劑給予，該制劑中包括聚陽離子化合物和衍生物以及用于給藥方式的可接受的載體。含有該活性成份的任何制劑或藥物遞送系統(tǒng)能被使用(這是適合預(yù)期用途的)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍知道的。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于口腔、直腸、局部或腸胃外(包括皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈)給藥的適合的藥學(xué)上可接受的載體。載體必須是藥學(xué)上可接受的，意為與制劑的其他成份相容的并對其接受者沒有毒的。
適合腸胃外給藥的制劑適宜地包括活性化合物的無菌水制劑，優(yōu)選與接受者血液的等滲制劑。因此，這種制劑可以合宜地含有蒸餾水、5％的葡萄糖蒸餾水液或鹽水。有用的制劑也包括含有式(I)化合物的濃溶液或固體制劑，然后用適當(dāng)?shù)娜軇┫♂尶傻玫竭m合上面的腸胃外給藥的溶液。
至于腸內(nèi)給藥，化合物可以摻入惰性載體中形成分離的單元，例如膠囊、扁膠囊、片劑或錠劑，其各含有預(yù)定量的活性化合物；例如粉劑或顆粒劑；或混懸液或者水溶液或非水溶液(例如糖漿、酏劑、乳劑或頓服劑)。適合的載體可以是淀粉或糖并且包括潤滑劑、調(diào)味劑、粘合劑、和同樣性質(zhì)的其他物質(zhì)。
片劑可以壓制或模制，任選地含有一或多種助劑。壓制片劑可以在適合的壓片機通過壓緊活性化合物制得，其中活性化合物為自由流動的形式，例如粉末或顆粒，并任選地混合助劑例如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑。模制片可以在適合的機器中把粉狀的活性化合物與任何適合的載體的混合物放在模子里制成。
糖漿或混懸液的制備為將活性化合物加至濃縮的、糖(例如蔗糖)水溶液中，其中也可以加入任何助劑。這種助劑可以包括調(diào)味劑、延緩糖結(jié)晶劑或增加任何其他成分溶解性的劑，例如多元醇如甘油或山梨醇。
用于直腸給藥的制劑可以作為栓劑出現(xiàn)，具有常規(guī)的載體，例如可可脂或WitepsolS55(德國Dynamite Nobel Chemical的商標名)用作栓劑基質(zhì)。
選擇地，化合物可以以脂質(zhì)體或微球(或微粒)給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知制備給患者給藥的脂質(zhì)體和微球的方法。美國專利第4,789,734號描述了將生物材料裝入脂質(zhì)體的方法，其內(nèi)容在此引入作為參考。大體上，這種材料被溶于水溶液中，適當(dāng)?shù)牧字皖愔患尤耄绻枰脑掚S同加入表面活性劑，需要時將材料透析或超聲。已知方法的綜述參見G.Gregoriadis，第14章，“Liposomes，”Drug Carriers in Biologyand Medicine，pp.287-341(Academic Press，1979)。
聚合物或蛋白質(zhì)構(gòu)成的微球或毫微球是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并能夠適用于使之通過胃腸道直接進入血液。選擇地，可以摻入化合物，并將微球/毫微球或兩者的復(fù)合物植入用于數(shù)天至數(shù)月范圍內(nèi)緩釋。參見，例如美國專利第4,906,474、4,925,6733,625,214號以及Jein，TIPS 19155-157(1998)，在此引入這些中的內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明聚陽離子化合物在體外和體內(nèi)均顯示抗生成血管效果。另外，本發(fā)明聚陽離子化合物顯示對抗肝素的拮抗效應(yīng)。雖然不希望受理論所束縛，聚陽離子化合物的抗生成血管效果可能歸因于，至少部分歸因于聚陽離子化合物能夠?qū)垢嗡卦诖龠MFGF和VEGF受體激活中的作用。
為了下列實施例，可如下獲得各種材料。所有的試劑為化學(xué)純并購自SigmaChemical Co.(St.Louis，MO)或者通過VWR Scientific(Bridgeport，NJ)獲得。醋酸可的松、牛血清白蛋白(BSA)、和明膠溶液(2％牛皮膚的B型)購自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)。具有Earl′s鹽的M199菌種生長培養(yǎng)基、堿性FGF、胰島素-轉(zhuǎn)鐵蛋白-硒-G補充物(I-T-Se)100X、含有或不含有Ca+2和Mg+2的Dulbecco′s磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)、和0.5M EDTA來自Gibco BRL(Grand Island，NY)。人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)、內(nèi)皮細胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基(無血清的，EBM)，內(nèi)皮生長培養(yǎng)基(EGM)(補充生長因子、胎牛血清)、和0.025％胰蛋白酶/0.01％EDTA溶液購自Clonetics Inc.(San Diego，CA)。人的前列腺(TSU-Pr)腫瘤細胞獲自American Type Culture Collection(Rockville，MD)。Matrigel基質(zhì)和人膠原III型購自Becton Dickinson(Bedford，MA)。HEMA-3固定劑和染色液購自Biochemical Sciences，Inc.(Swedesboro，NJ)。受精的雞蛋購自Charles River實驗室，SPAFAS Avian Products & Services(North Franklin，CT)。體內(nèi)新生血管形成的檢測是通過Auerbach等以前描述的方法進行的(Auerbach等，J.Dev.Biol.，41391-394(1974)，其全部內(nèi)容在此引入作為參考)。
實施例1以下的實例說明本發(fā)明示例性的聚陽離子化合物的抗生成血管的效果。將購自Spafas，Inc.(Preston，CT)十天齡的胚胎于37℃、55％相對濕度下孵育。在黑暗中透光檢驗燈的幫助，用皮下針刺入外殼形成一個小孔，用來隱蔽氣囊。當(dāng)在透光檢驗觀察下，在蛋較寬的一面刺入外殼形成第二個小孔，它直接穿過胚胎薄膜的無血管的部分。通過應(yīng)用負壓至第一個孔而在第二個孔下建立假氣囊，這使得絨毛膜尿囊膜(CAM)與殼分離。使用小工藝砂輪(Dremel，Division of Emerson Electric Company Racine，Wisconsin)在殼上越過脫落的CAM切出大約1.0cm2的窗孔，允許直接接近下面的CAM。將#1濾紙的濾片(Whatman International，United Kingdom)浸泡在含3mg/mL醋酸可的松(Sigma，St.Louis，MO)的95％乙醇和水的溶液中隨后在無菌條件空氣干燥。用在十天齡的雞胚CAM上使用FGF2(Life Technologies，Gaithersburg，Maryland)以生長血管。將吸附溶于PBS的1μg/mL FGF2的無菌濾片置于正生長的CAM上。將吸附溶于PBS的1μg/mL FGF2中的無菌濾片置于正生長的CAM上。在第24小時，將測試化合物或?qū)φ蛰d體直接局部地加至CAM。
將直接位于FGF2-飽和的濾片下面的CAM組織用測試化合物或?qū)φ仗幚?8小時后，從胚中切除。將組織用PBS洗滌三次。將切片放入35-mm有蓋培養(yǎng)皿(Nalgen Nunc，Rochester，New York)中，并在SV6立體顯微鏡(Karl Zeiss，Thomwood，New York)下以50X的放大倍數(shù)檢測。通過使用3-CCD彩色照相機系統(tǒng)(Toshiba America，New York，NY)收集鄰近濾紙的CAM切片的數(shù)字圖像，并使用Image-Pro Plus軟件(MediaCybernetics，Silver Spring，MD)分析。表4含有包含在環(huán)狀區(qū)域的血管分支點的數(shù)目，該區(qū)域等于每個切片計算的濾片面積。
將直接位于FGF2-飽和的濾片下面的CAM組織用化合物或?qū)φ仗幚?8小時后，從胚中切除。將組織用PBS洗滌三次。將切片放入35-mm有蓋培養(yǎng)皿(Nalgen Nunc，Rochester，New York)中，并在SV6立體顯微鏡(Karl Zeiss，Thomwood，New York)下以50X的放大倍數(shù)檢測。通過使用3-CCD彩色照相機系統(tǒng)(Toshiba America，New York，NY)收集鄰近濾紙的CAM切片的數(shù)字圖像，并使用Image-Pro Plus軟件(MediaCybernetics，Silver Spring，MD)分析。聚陽離子化合物對血管發(fā)生的效果顯示在表2、3和4中。這種效果也顯示在圖1中。
表2聚陽離子化合物在CAM模型中抗血管發(fā)生的效力
數(shù)據(jù)表示平均數(shù)+SEM，n＝8表3聚陽離子化合物在CAM模型中抗血管發(fā)生的效力
表4.聚陽離子化合物在CAM模型中抗血管發(fā)生的效力
數(shù)據(jù)表示平均數(shù)±SEM，n＝8如上表2，3和4所述，在血管發(fā)生的CAM模型中聚陽離子化合物阻滯FGF2-誘導(dǎo)的血管發(fā)生。
實施例2以下的實例說明本發(fā)明聚陽離子化合物對內(nèi)皮細胞管生成的抑制。使用Grant等開發(fā)的方法(Grant等，In Vitro Cell Dev.Biol.，27A327-336(1991)檢測內(nèi)皮細胞的分化。無酚紅的Matrigel基質(zhì)(商業(yè)上可得自Becton Dickinson，Bedford，MA)在4℃下融化過夜。使用冷的吸管尖頭，將3.0mg/孔Matrigel基質(zhì)放入冷的24孔板。在37℃下孵育30分鐘期間允許Matrigel基質(zhì)聚合。
在37℃、5％CO2和95％濕度下將人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)維持在帶有2％胎牛血清(EGM)的內(nèi)皮細胞生長液中。內(nèi)皮細胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基(EBM)中執(zhí)行管測定，用0.5％牛血清白蛋白(BSA)和1∶100稀釋的胰島素-轉(zhuǎn)鐵蛋白-硒-G補充物(I-T-Se，100X)補充培養(yǎng)基。將胰蛋白酶作用于HUVEC，離心，隨后在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中洗滌兩次。計數(shù)后，調(diào)節(jié)細胞密度至35,000個細胞/mL。
用溶于EBM介質(zhì)中的100ng/ml的重組人成纖維細胞生長因子要素(FGF2)和聚陽離子化合物(參見表1B)處理終濃度為35,000個細胞/mL/孔。處理過的細胞在37℃、5％CO2和95％濕度下孵育過夜，允許細胞相附。
隨后，將培養(yǎng)基吸氣，固定細胞并使用改良的HEMA-3染色試劑盒使之染色。使用DKC5000 3-CCD彩色照相機系統(tǒng)(Toshiba America，New York，NY)收集微滴定孔切片的數(shù)字圖像，并使用Image-Pro Plus軟件(Media Cybernetics，Silver Spring，Maryland)分析。在Matrigel基質(zhì)表面(Becton Dickinson，Bedford，PA)測量具有管形的染色細胞的面積和主軸長度，每孔5個圖像中計算。
如下表5說明，在體外聚陽離子化合物為有效的EC管生成的抑制劑。
表5.聚陽離子化合物在人內(nèi)皮管生成測定中抗血管發(fā)生的效力
數(shù)據(jù)表示平均數(shù)±SEM，n＝3實施例3本實施例涉及細胞的遷移測定。使用8μm孔徑的Neuroprobe96孔一次性的趨化性容器執(zhí)行這些測定。本容器允許定量測定細胞向玻璃體結(jié)合蛋白或者向骨橋蛋白梯度遷移。遵循標準方法使用EDTA/胰蛋白酶(0.01％/0.025％)移開培養(yǎng)細胞。移開隨后，將細胞洗滌兩次，重懸浮(2×106/ml)于EBM(內(nèi)皮細胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基，Clonetics Inc.)中。將0.0125-100μg/ml玻璃體結(jié)合蛋白或者骨橋蛋白(33μl)加至一次性的趨化性容器的更低的孔中，然后使用預(yù)裝配過濾器收集。將細胞懸液(45μl)加至含有5μl不同濃度測試劑的聚丙烯板中，并在22℃孵育10分鐘。將25μl細胞/測試劑混懸液加至較高的過濾器孔中，然后在增濕的細胞培養(yǎng)保溫中箱孵育過夜(37℃下22小時)。孵育過夜后，使用12槽吸量管和細胞刮棒輕輕地移開非遷移細胞和過量培養(yǎng)基。然后在PBS(無Ca+2或Mg+2)中將過濾器洗滌兩次，用1％甲醛固定。用Triton X-100(0.2％)滲透遷移細胞的細胞膜然后用PBS洗滌2-3次。用玫瑰紅毒傘素(12.8IU/ml)將遷移細胞的肌動蛋白絲染色30分鐘(22℃)。每周新鮮配制玫瑰紅毒傘素并且在4℃避光貯存下至多重復(fù)使用3天。使用細胞熒光素II(530激發(fā)/590發(fā)射)由熒光檢測定量地測定趨化性。使用獨特設(shè)計處理/洗滌站進行所有的細胞處理和隨后的洗滌。該站包括6個單獨的試劑單元，每個具有30ml容積容量。單獨的單元充滿下列試劑之一PBS、甲醛、TritonX-100、或玫瑰紅毒傘素。使用這種技術(shù)，過濾器被輕輕地浸泡適當(dāng)?shù)娜芤褐校虼?，將遷移細胞的損失減到最少。這種技術(shù)允許細胞遷移的最大定量并提供可再現(xiàn)的結(jié)果，具有最小的內(nèi)部和彼此之間測定差異(Bozarth等，Methods In Cell Science，19(3)179-187，1997；Penno等J.Method InCell Science，19(3)189-195，1997。
如下表6所說明，本發(fā)明聚陽離子化合物抑制人臍靜脈內(nèi)皮遷移。
表6.聚陽離子化合物在人內(nèi)皮細胞遷移測定中的效果
數(shù)據(jù)表示平均數(shù)±SEM，n＝3
實施例4以下的實例說明本發(fā)明聚陽離子化合物的肝素拮抗效應(yīng)。為了測定聚陽離子化合物的抗肝素活性，使用聚陽離子化合物的固定濃度或引起人紅細胞50％溶解的聚陽離子化合物的濃度，執(zhí)行一種測量抑制百分數(shù)的測定。
將10IU的抗凝血酶溶于10ml緩沖液中，形成1IU/ml的抗凝血酶母液(250x)。將1IU/ml(250x)的抗凝血酶母液和336mM NaCl母液稀釋到總?cè)萘?0μl緩沖液中，以致最終的抗凝血酶濃度為0.004IU/樣品孔和NaCl為150mM/樣品孔。1μl用于測試的化合物，終濃度10μg/ml(相應(yīng)于0.5對數(shù)對抗物稀釋)，被加至樣品孔中。將樣品混合并允許在室溫孵育20分鐘。將50μl溶于緩沖液中的凝血因子Xa加至樣品孔中，終濃度0.14knat/孔(2μl的7.1knat/ml母液至100μl終樣品孔緩沖液體積)。將樣品混合并在室溫進一步孵育10分鐘。將10μl的4mM底物S-2765母液加至每個樣品孔中，每個樣品孔中的終濃度為0.4mM。將樣品混合，水解顯色底物Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA(S-2765)，因此釋放發(fā)色團pNA(對硝基苯胺)，在405nm檢驗。每30秒混合樣品以維持均勻混合。ThermoLabsystems Multiskan Spectrum分光光度計用來測量光譜吸收度。吸收度增加與酶(凝血因子Xa)活性成比例。使用標準曲線測定凝血因子Xa的抑制％。結(jié)果描述于表7中。也說明抑制百分數(shù)的條線圖出現(xiàn)于圖2中。
表7.凝血因子Xa抑制％單一濃度(10ug/ml)
如圖2和上表7所說明，本發(fā)明聚陽離子化合物抑制凝血因子Xa。
凝血因子Xa抑制EC50。為測定引起人紅細胞約50％溶解的聚陽離子化合物的濃度，使用固定的肝素濃度和加入不同量的肝素拮抗藥。結(jié)果描述于表8中。
表8.凝血因子Xa抑制EC50
如上表7中所說明，本發(fā)明聚陽離子化合物顯示不同程度地抑制凝血因子Xa。
實施例5以下的實例說明本發(fā)明聚陽離子化合物對凝血時間的效果。使用如此描述的抗肝素測定。測定含有1mg/L、2mg/L或者4mg/l肝素和加入漸增量的化合物26。表9和圖3描述化合物26對凝血時間的效果。
表9.化合物26對凝血時間的效果和肝素的效力
如以上圖3和表9中所說明，化合物26，本發(fā)明的一種聚陽離子化合物在不同濃度的肝素中減少凝血時間，證明化合物能夠?qū)垢嗡氐幕钚浴?br> 盡管在此處已經(jīng)描述和詳細地敘述優(yōu)選的實施方案，對相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員來說在沒有脫離本發(fā)明主旨下能夠進行多種修飾、添加、和替換等，這是顯而易見的，因此這些被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明的范圍如隨后的權(quán)利要求中所確定的。根據(jù)對本說明書或此處公開的本發(fā)明實踐的考慮，本發(fā)明其他的實施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。意圖將說明書和實施例只看作示例，本發(fā)明的實際的范圍和主旨由下列權(quán)利要求所指明。
權(quán)利要求
1.一種抑制血管發(fā)生的化合物，其包含治療有效量的聚陽離子化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的聚陽離子化合物為芳香胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的芳香胺為
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的芳香胺為
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的芳香胺為
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的聚陽離子化合物為酰肼。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述的酰肼為
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述的酰肼為
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的聚陽離子化合物為杯芳烴(calixrene)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的杯芳烴為
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的杯芳烴為
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的聚陽離子化合物為水楊酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述的水楊酰胺為
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述的水楊酰胺為
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的水楊酰胺為
16.一種在需求的動物中抑制血管發(fā)生的方法，其包含給藥該動物治療有效量的聚陽離子化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的聚陽離子化合物為芳香胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的聚陽離子化合物為酰肼。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的聚陽離子化合物為杯芳烴。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的聚陽離子化合物為水楊酰胺。
21.一種在需求的動物中治療或預(yù)防與血管發(fā)生有關(guān)的疾病或病癥的方法，其包含給藥該動物治療有效量的聚陽離子化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的聚陽離子化合物選自芳香胺、酰肼、杯芳烴、水楊酰胺和其組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的疾病或病癥與過度的血管發(fā)生有關(guān)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的疾病或病癥選自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、失明、黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、角膜移植、近視性變性、艾滋病相關(guān)的并發(fā)癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、硬皮病、炎性腸病、中風(fēng)、心臟病、潰瘍和不育。
全文摘要
本發(fā)明的方面涉及有益于調(diào)節(jié)血管發(fā)生的化合物和方法，以及通過給藥聚陽離子化合物治療或預(yù)防與血管發(fā)生有關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明涉及用于抑制哺乳動物包括動物和人中血管發(fā)生介導(dǎo)的病癥的有用方法和組合物。此外，本發(fā)明涉及聚陽離子與其他抗血管發(fā)生劑組合使用，用于治療不同的血管發(fā)生介導(dǎo)的病癥。另外，所述聚陽離子化合物能與多種抗炎劑和細胞毒素劑以及放射治療劑聯(lián)合用于癌癥患者，預(yù)防和治療腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
文檔編號A61K31/165GK1997622SQ200580019448
公開日2007年7月11日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月15日
發(fā)明者莫薩·沙克爾 申請人:寶利麥迪克斯股份有限公司