專利名稱：用于抑制β分泌酶的氨基－5,5－二苯基咪唑酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
無
背景技術(shù)：
主要與老齡化相關(guān)的腦部漸進(jìn)退化疾病阿茲海默氏癥(Alzheimer′s disease，AD)為嚴(yán)重保健問題。臨床上AD特征為記憶、認(rèn)知、推理、判斷和定位的喪失。當(dāng)疾病發(fā)展時，運(yùn)動、感官和語言能力也受到影響直到發(fā)生多種認(rèn)知功能的完全損害。雖然這些認(rèn)知喪失逐漸發(fā)生，但是其在4-12年中通常導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p害和最終死亡。AD患者顯示腦中和腦血管中的特征性β淀粉樣蛋白沉積(β淀粉樣血管病變)以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。淀粉樣斑塊和血管淀粉樣血管病變也為具有21-三體綜合癥(唐氏綜合癥(Down′sSyndrome))、遺傳性腦出血并發(fā)Dutch型淀粉樣變性病(HCHWA-D)及其他神經(jīng)退化病癥的患者的腦部特征。神經(jīng)原纖維纏結(jié)也出現(xiàn)在其他誘發(fā)癡呆的病癥中。
認(rèn)為被稱作β淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)家族是阿茲海默氏癥中病理學(xué)和隨后認(rèn)知下降的原因。淀粉樣前體蛋白(APP)的蛋白水解加工產(chǎn)生淀粉樣β(A-β)肽，特定地說，A-β是通過在N末端處由β分泌酶和在C末端處由一或多種γ分泌酶裂解APP來產(chǎn)生。天冬氨酰基蛋白酶或β分泌酶(BACE)活性與自APP產(chǎn)生A-β肽直接相關(guān)(Sinha等人，Nature，1999.402，537-540)。研究日益表明對β分泌酶的抑制會抑制A-β肽的產(chǎn)生。對β分泌酶的抑制和隨后A-β肽的降低可導(dǎo)致腦中β淀粉樣蛋白沉積和腦血管中β淀粉樣蛋白含量的減少并導(dǎo)致有效治療因此引起的疾病或病癥。
因此，本發(fā)明的一目的在于提供為β分泌酶抑制劑并可用作治療、預(yù)防或改善患者中以升高的β淀粉樣蛋白沉積或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供可用于治療、預(yù)防或改善患者中以升高的β淀粉樣蛋白沉積或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的特征為所提供的化合物也可用于進(jìn)一步研究和說明β分泌酶。
本發(fā)明的這些及其他目的和特征通過下文所說明的具體實(shí)施方式
更加顯而易見。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物
其中W為CO、CS或CH2；X為N、NO或CR10；Y為N、NO或CR11；Z為N、NO或CR19，限制條件為X、Y或Z中不超過兩個可為N或NO；R1和R2各自獨(dú)立為H、COR20、CO2R21或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基；R3為H、OR12或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，或當(dāng)連接至相鄰碳原子時，R4和R5可與其所連接的原子合起來形成視情況經(jīng)取代的5至7元環(huán)，其視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基；n為0或1； 在n為0時為單鍵，或在n為1時為雙鍵；R12、R13、R16、R20和R21各自獨(dú)立為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自獨(dú)立為H或C1-C4烷基；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供可用于治療、預(yù)防或改善患者中以增加的β淀粉樣蛋白沉積或增加的β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。


無
具體實(shí)施例方式
阿茲海默氏癥(AD)為腦部主要退化性疾病，其臨床上呈現(xiàn)為記憶、認(rèn)知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性的漸進(jìn)喪失并逐漸導(dǎo)致深度精神惡化和死亡。雖然AD的確切原因未知，但是越來越多的證據(jù)表明淀粉樣β肽(A-β)在疾病的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用。(D.B.Schenk；R.E.Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995.21，4141和D.J.Selkoe，Physiology Review，2001.81，741)。AD患者呈現(xiàn)特征性的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)記，例如在尸體解剖時在腦中檢測到的神經(jīng)炎性斑(且在β淀粉樣血管病變中，為在腦血管中的沉積)以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。A-β為AD腦中神經(jīng)炎性斑的主要組分。此外，β-淀粉樣蛋白沉積和血管β淀粉樣血管病變也為患有唐氏綜合癥、遺傳性腦出血并發(fā)Dutch型淀粉樣變性病及其他神經(jīng)退化病癥和誘發(fā)癡呆的病癥的個體的特征。淀粉樣前體蛋白(APP)的過量表達(dá)、APP至A-β的經(jīng)改變裂解或A-β自患者腦中清除的減少可增加腦中可溶性或纖維形式的A-β的含量。在1999年確認(rèn)β位點(diǎn)APP裂解酶BACE1，其也被稱為memapsin-2或Asp-2(R.Vassar，B.D.Bennett等人，Nature，1999，402，537)。BACE1為具有β分泌酶的所有已知功能性質(zhì)和特征的膜結(jié)合天冬氨酸蛋白酶。與BACE1類似，發(fā)現(xiàn)名為BACE2的第二種同源天冬氨?；鞍酌冈隗w外具有β分泌酶活性。急切尋求BACE1或β分泌酶的低分子量非肽非底物相關(guān)性抑制劑以作為β分泌酶研究中的輔助物且作為潛在治療劑。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的氨基-5，5-二苯基咪唑酮、氨基-5，5-二苯基咪唑硫酮和氨基-5，5-二苯基咪唑化合物證明抑制β分泌酶和選擇性抑制BACE1。有利地，所述化合物可用作治療、預(yù)防或改善患者中以升高的β淀粉樣蛋白沉積或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供式I化合物
其中W為CO、CS或CH2；X為N、NO或CR10；Y為N、NO或CR11；Z為N、NO或CR19，限制條件為X、Y或Z中不超過兩個可為N或NO；R1和R2各自獨(dú)立為H、COR20、CO2R21或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基；R3為H、OR12或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，或當(dāng)連接至相鄰碳原子時，R4和R5可與其所連接的原子合起來形成視情況經(jīng)取代的5至7元環(huán)，其視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基；n為0或1； 在n為0時為單鍵，或在n為1時為雙鍵；R12、R13、R16、R20和R21各自獨(dú)立為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自獨(dú)立為H或C1-C4烷基；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
X為N、NO或CR10，優(yōu)選為N或CR10；Y為N、NO或CR11，優(yōu)選為CR11。Z為N、NO或CR19，優(yōu)選為CR19。符號n為0或1，優(yōu)選為1。R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，優(yōu)選為H、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。含有X、Y和Z的環(huán)優(yōu)選在苯基的3位上取代苯基。含有X、Y和Z的環(huán)連接至苯基的環(huán)成員優(yōu)選為連接至Y和Z的碳原子。
R1和R2各自獨(dú)立為H、COR20、CO2R21或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基，優(yōu)選為H或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基，更優(yōu)選為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基，有利地為H。
W優(yōu)選為CO。
R4和R5各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，或當(dāng)連接至相鄰碳原子時，R4和R5可與其所連接的原子合起來形成視情況經(jīng)取代的5至7元環(huán)，其視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子。R4和R5優(yōu)選地各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OR13或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C8環(huán)烷基，或當(dāng)連接至相鄰碳原子時，R5和R6可與所述相鄰碳原子合起來形成視情況經(jīng)取代的5至7元環(huán)，其視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述環(huán)優(yōu)選含有兩個氧原子作為雜原子。R4和R5更優(yōu)選地各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OR13或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C3-C8環(huán)烷基，或當(dāng)連接至相鄰碳原子時，R4和R5可與所述相鄰碳原子合起來形成視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子的5至7元環(huán)，所述環(huán)視情況經(jīng)1、2或3個鹵素原子取代。有利地，R4和R5中的至少一個為OR13，或當(dāng)R4和R5合起來時其表示二價基團(tuán)，其為視情況經(jīng)一或多個鹵素原子取代的亞甲二氧基或亞乙二氧基。R13為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基，優(yōu)選為經(jīng)0、1、2或3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基獨(dú)立選自鹵素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氨基、烷胺基、二烷胺基、甲?；?、烷氧羰基、羧基、烷氧羰基、烷?；?、烷酰氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；被柞；?、烷酰胺基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)基和環(huán)烷基。
如說明書和權(quán)利要求中所用的術(shù)語鹵素表示F、Cl、Br或I，且術(shù)語環(huán)雜烷基表示含有一或兩個相同或不同的選自N、O或S的雜原子且視情況含有一個雙鍵的五元至七元環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。包括于本文所指的術(shù)語中的環(huán)雜烷基環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為其中X1為NR、O或S且R為H或如下文所述的可選取代基的下列環(huán) 類似地，如說明書和權(quán)利要求中所用的術(shù)語雜芳基表示含有1、2或3個相同或不同的選自N、O或S的雜原子的五元至十元芳環(huán)系統(tǒng)。所述雜芳環(huán)基系統(tǒng)包括吡咯基、唑基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異惡唑基或其類似物。術(shù)語芳基表示碳環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，例如苯基、萘基、蒽基或其類似物。術(shù)語芳基(C1-C4)烷基表示連接至C1-C4烷基(可為直鏈或支鏈)的如上文所定義的芳基。所述芳基(C1-C4)烷基包括芐基、苯乙基、萘基甲基或其類似物。如本文所用的術(shù)語鹵烷基表示具有1至2n+1個相同或不同鹵素原子的CnH2n+1基團(tuán)，且如本文所用的術(shù)語鹵烷氧基表示具有1至2n+1個相同或不同鹵素原子的OCnH2n+1基團(tuán)。術(shù)語鹵烷基優(yōu)選表示CF3且術(shù)語鹵烷氧基優(yōu)選表示OCF3。
在說明書和權(quán)利要求中，當(dāng)術(shù)語C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基被表示為視情況經(jīng)取代時，視情況存在的取代基可為通常用于開發(fā)醫(yī)藥化合物或修飾所述化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收、穩(wěn)定性或其他有益性質(zhì)的取代基中的一或多種。所述取代基的特定實(shí)例包括鹵素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氨基、烷胺基、二烷胺基、甲?；?、烷氧羰基、羧基、烷?；⑼榱蚧⑼榛鶃喕酋；?、烷基磺?；?、氨基甲酰基、烷酰胺基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，優(yōu)選為鹵素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。通?？纱嬖?-3個取代基。當(dāng)任何前述取代基表示或含有烷基取代基時，其可為直鏈或支鏈并可含有多達(dá)12個、優(yōu)選多達(dá)6個、更優(yōu)選多達(dá)4個碳原子。
醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可為由式I化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸(例如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或其類似物)形成的任何酸加成鹽。
本發(fā)明化合物包括酰胺、酯、氨基甲酸鹽或其他常規(guī)前藥形式，其一般為本發(fā)明化合物的官能衍生物且其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性部分。對應(yīng)地，本發(fā)明方法涵蓋用式I化合物或用未特定揭示但是在投與后于體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物治療上文所述的各種病癥。也包括本發(fā)明化合物的代謝物，其是被定義為在將這些化合物引入生物系統(tǒng)后所產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物可以一或多種互變異構(gòu)體存在。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到式I化合物也可以如下所示的互變異構(gòu)體It存在。
互變異構(gòu)體常常彼此保持平衡地存在。當(dāng)這些互變異構(gòu)體在環(huán)境和生理條件下互相轉(zhuǎn)化時，其提供同樣有用的生物效應(yīng)。本發(fā)明包括所述互變異構(gòu)體的混合物以及式I和式It的個別互變異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可含有一或多個不對稱碳原子或一或多個不對稱(手性)中心，并因此產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括所述光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及外消旋和經(jīng)解析的對映異構(gòu)性上純的立體異構(gòu)體，以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解一種立體異構(gòu)體在相對于其他立體異構(gòu)體富集時或自其他立體異構(gòu)體分離時可更具活性或可呈現(xiàn)有益作用。此外，熟練技術(shù)人員了解怎樣分離、富集或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包含式I化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體的混合物、個別立體異構(gòu)體或光學(xué)上活性或?qū)τ钞悩?gòu)性上純的形式存在。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為其中W為CO的那些式I化合物。本發(fā)明優(yōu)選化合物的另一群組為其中R1和R2為H且R3為C1-C4烷基的那些式I化合物。同樣優(yōu)選的是其中n為1的那些式I化合物。本發(fā)明優(yōu)選化合物的另一群組為其中5元或6元含氮雜芳基環(huán)在苯環(huán)的3位連接至苯環(huán)的那些式I化合物，所述式I化合物的優(yōu)選群組在說明書和權(quán)利要求中指定為式Ia。式Ia化合物如下所示。
本發(fā)明的更優(yōu)選化合物為其中含氮雜芳基環(huán)為6元環(huán)并在所述雜芳基環(huán)的3位連接至苯環(huán)的那些式Ia化合物，所述式I化合物的更優(yōu)選群組在說明書和權(quán)利要求中指定為式Ib。式Ib化合物如下所示。
本發(fā)明更優(yōu)選化合物的另一群組為其中R3為甲基的那些式Ib化合物。本發(fā)明更優(yōu)選化合物的另一群組為其中Y為CR11、R1和R2為H且R3為甲基的那些式Ib化合物。
優(yōu)選式I化合物的實(shí)例包括2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-5-氧-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-2-吡啶-3-基苯甲腈；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(4-甲基-3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮2-氨基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-乙基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-嘧啶-2-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-環(huán)戊基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-[2-氨基-1-甲基-5-氧-4-(3-吡啶-3-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-2-甲氧基苯甲腈；2-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-[(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-(4-氟-3-吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-(4-氟-3-吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
有利地，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法，其包含使其中Hal為Cl或Br的式II化合物與其中Q為B(OH)2、Sn(Bu)3或Sn(CH3)3的式III化合物在鈀催化劑和無機(jī)堿存在下且視情況在溶劑存在下反應(yīng)。所述方法顯示于流程圖I中，其中Hal和Q是如上文所定義。
流程I 適用于本發(fā)明方法的鈀催化劑包括Pd(0)或Pd(II)催化劑，例如二氯雙(三鄰甲苯膦)鈀(II)、Pd(OCOCH3)2/三鄰甲苯膦、四(三苯膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)三苯膦或其類似物。
適用于本發(fā)明方法的無機(jī)堿包括氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，優(yōu)選為Na2CO3或K2CO3。
適用于本發(fā)明方法的溶劑包括極性或非極性有機(jī)溶劑，例如甲苯、二乙氧基乙醚、二惡烷、乙二醇二甲醚或能夠溶解式II或式III化合物的任何非反應(yīng)性有機(jī)溶劑。
式II化合物可使用常規(guī)合成方法和(若需要)標(biāo)準(zhǔn)分離或離析技術(shù)來制備。舉例而言，可通過使式IV二酮與式V的經(jīng)取代胍在堿(例如Na2CO3)存在下反應(yīng)以產(chǎn)生所要式IIa化合物來制備其中W為CO且R1和R2為H的式II化合物(IIa)。反應(yīng)顯示于流程圖II中，其中Hal為Cl或Br。
流程圖II 可通過使式VI三苯鏻鹽與式VII芐酰基氯在堿(例如Na2CO3)存在下反應(yīng)以形成對應(yīng)三苯膦內(nèi)鎓鹽并在MgSO4存在下將所述內(nèi)鎓鹽用KMnO4氧化以產(chǎn)生所要式IV二酮來制備式IV化合物。所述反應(yīng)顯示于流程圖III中，其中Hal和Hal′各自獨(dú)立為Cl或Br，且Ph表示苯基。
流程圖III 或者，可通過使式IV二酮與式III化合物在鈀催化劑和無機(jī)堿存在下反應(yīng)以產(chǎn)生式VIII二酮并使所述式VIII二酮與式V的經(jīng)取代胍反應(yīng)(如上文流程圖II中所示)以產(chǎn)生所要式Ic化合物來制備其中W為CO且R1和R2為H的式I化合物(Ic)?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)烷基化技術(shù)來制備其中R1不為H的式I化合物(Id)，例如使式Ic化合物與烷基鹵化物R1-Hal反應(yīng)以產(chǎn)生其中R1不為H且R2為H的式I化合物(Id)。反應(yīng)顯示于流程圖IV中，其中Q為B(OH)2、Sn(Bu)3或Sn(CH3)3，且Hal為Cl或Br。
流程圖IV
可通過使所述式Id化合物與第二烷基鹵化物R2-Hal反應(yīng)以產(chǎn)生其中R1和R2不為H的式I化合物來制備其中W為CO且R1和R2不為H的式I化合物。
有利地，本發(fā)明的化合物可用于治療、預(yù)防或改善患者中以升高的β淀粉樣蛋白沉積或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥，所述疾病或病癥包括阿茲海默氏癥、唐氏綜合癥、遺傳性腦出血并發(fā)Dutch型淀粉樣變性病或其他神經(jīng)退化病癥或誘發(fā)癡呆的病癥。因此，本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防或改善患者中以升高的β淀粉樣蛋白沉積或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的方法，所述方法包含將治療有效量的如上文所述的式I化合物提供給所述患者?？赏ㄟ^經(jīng)口或非經(jīng)腸投與或以已知可將治療劑有效投與有需要的患者的任何通用方式來提供化合物。
如本文所用的關(guān)于提供本發(fā)明所涵蓋的化合物或物質(zhì)的術(shù)語“提供”表示直接投與所述化合物或物質(zhì)或者投與在體內(nèi)形成等量所述化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
如本文所述的本發(fā)明化合物的治療上或預(yù)防上有用量為減輕疾病(例如AD)的癥狀或預(yù)防癥狀發(fā)作或更嚴(yán)重癥狀發(fā)作的化合物的量。化合物的有用量可視調(diào)配物和傳遞途徑而變。舉例而言，與化合物針對注射或吸入進(jìn)行調(diào)配時相比，可經(jīng)口傳遞更高量以便傳遞生物學(xué)上等效量的藥物。本發(fā)明化合物的個別劑量(意即每單位)適合地是在約1μg/kg至約10μg/kg范圍內(nèi)。希望這些量每日提供。然而，待用于治療或預(yù)防特定認(rèn)知缺陷或其他病狀的劑量可由主治醫(yī)生主觀地決定。所涉及的變數(shù)包括特定認(rèn)知缺陷和患者的身形、年齡和反應(yīng)類型。舉例而言，基于本發(fā)明化合物的活性概況和效力，每日約375至500mg的開始劑量(每日劑量逐漸增加至每日約1000mg)可在人類中提供所要的劑量含量。
在實(shí)際實(shí)施中，本發(fā)明的化合物可通過投與純凈或與一或多種常規(guī)醫(yī)藥載劑或賦形劑組合的固體或液體形式的化合物或其前體來提供。因此，本發(fā)明提供包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和有效量的如上文所述的式I化合物的醫(yī)藥組合物。
適用于本發(fā)明組合物的固體載劑包括一或多種也充當(dāng)調(diào)味劑、滑潤劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、壓縮助劑、黏合劑、片劑崩解劑或膠囊密封材料的物質(zhì)。在粉劑中，載劑可為經(jīng)精細(xì)分開的固體，其與經(jīng)精細(xì)分開的式I化合物混合。在片劑中，可將式I化合物與具有必需壓縮性質(zhì)的載劑以適合比例混合并壓制成所要形狀和尺寸。所述粉劑和片劑可含有多達(dá)99重量％的式I化合物。適用于本發(fā)明組合物中的固體載劑包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
適于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酒劑的任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑均可用于本發(fā)明的組合物中。式I化合物可溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(例如水、有機(jī)溶劑或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪或其混合物)中。所述液體組合物可含有其他適合的醫(yī)藥添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、滲透調(diào)節(jié)劑或其類似物。適于經(jīng)口和非經(jīng)腸投與的液體載劑的實(shí)例包括水(尤其含有如上添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如甘油)或其衍生物或油類(例如經(jīng)分餾的椰子油和花生油)。為進(jìn)行非經(jīng)腸投與，載劑也可為油性酯，例如油酸乙酯或十四烷酸異丙酯。
為無菌溶液或懸浮液的本發(fā)明組合物適于肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射。無菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與。適于經(jīng)口投與的本發(fā)明組合物可呈液體或固體組合物形式。
或者，可能需要使用持續(xù)傳遞裝置以避免患者每日服藥的必要性?！俺掷m(xù)傳遞”是被定義為延遲活性劑(意即本發(fā)明化合物)的釋放直到放置于傳遞環(huán)境中之后，接著在稍遲時間持續(xù)釋放藥劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解合適的持續(xù)傳遞裝置。合適的持續(xù)傳遞裝置的實(shí)例包括例如水凝膠(例如參見美國專利第5,266,325、4,959,217和5,292,515號)、滲透泵(例如尤其由Alza(美國專利第4,295,987和5,273,752號)或Merck(歐洲專利第314,206號)所描述)、疏水性膜材料(例如甲基丙烯酸乙二酯(EMA)和乙烯乙酸乙二酯(EVA))、生物可吸收的聚合物系統(tǒng)(例如參見國際專利公開案第WO 98/44964號，Bioxid and Cellomeda；美國專利第5,756,127和5,854,388號)，其他生物可吸收的植入裝置已被描述為是由例如聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物組成(例如參見美國專利第5,817,343號(Alkermes Inc.))。為用于所述持續(xù)傳遞裝置中，本發(fā)明的化合物可如本文所述加以調(diào)配。
另一方面，本發(fā)明提供用于傳遞產(chǎn)品的醫(yī)藥試劑盒。試劑盒適合地含有具有針對所要傳遞途徑而調(diào)配的化合物的包裝或容器。例如，如果試劑盒為吸入投與而設(shè)計，那么其可含有懸浮液，所述懸浮液含有針對通過吸入來氣霧劑或噴霧傳遞預(yù)定劑量而調(diào)配的本發(fā)明化合物。試劑盒適合地含有關(guān)于給藥的說明書和有關(guān)活性劑的插頁。視情況，試劑盒可進(jìn)一步含有用于監(jiān)控進(jìn)行所述檢定的產(chǎn)品和材料(例如包括試劑、孔板、容器、標(biāo)記或標(biāo)簽及其類似物)的循環(huán)含量的說明書。所述試劑盒易于以適于處理所要指征的方式進(jìn)行包裝。例如，試劑盒也可含有關(guān)于使用噴霧泵或其他傳遞裝置的說明書。
考慮到所要指示和傳遞途徑，所述試劑盒的其他適合組分對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見?？擅咳?、每周或每月重復(fù)劑量，歷時預(yù)定持續(xù)時間或依照處方。
為更清晰理解且為更清晰說明本發(fā)明，下文說明其特定實(shí)例。以下實(shí)例僅具例示性且不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范疇和基本原理。實(shí)際上，除本文所示及所述的修改外，根據(jù)下文所述的實(shí)例和前述描述，本發(fā)明的各種修改對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見。所述修改也意欲屬于隨附權(quán)利要求的范疇內(nèi)。
除非另外說明，否則所有份數(shù)都為重量份。術(shù)語HNMR和HPLC分別表示質(zhì)子核磁共振和高效液相色譜。術(shù)語EtOAc和THF分別表示乙酸乙酯和四氫呋喃。在所述結(jié)構(gòu)中，術(shù)語Ph表示苯基。
實(shí)例1制備4-氨基-3-溴苯甲酸乙酯 將溴(7.0mL，137.3mmol)于二氯甲烷中的溶液逐滴加入4-氨基苯甲酸乙酯(22.0g，133.3mmol)于二氯甲烷中的冷(-10℃)溶液中。使反應(yīng)混合物到達(dá)室溫，攪拌18h并用水稀釋。將有機(jī)相分離，用鹽水洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。將所得殘余物通過快速色譜法(SiO2，以8/1己烷/EtOAc為洗脫劑)純化以產(chǎn)生28.6g(88％產(chǎn)率)呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e 242(M-H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.01Hz，3H)，4.22(q，J＝7.16Hz，2H)，6.18(brs，2H)，6.81(d，J＝7.91Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.54，1.98Hz 1H)，7.89(d，J＝1.83Hz，1H)。
實(shí)例2制備3-溴-4-氰基苯甲酸
在-10℃下將4-氨基-3-溴苯甲酸乙酯(23.5g，96.3mmol)于二氯甲烷中的溶液用亞硝酸叔丁酯(14.0mL，118.4mmol)、接著用三氟化硼合乙醚(18.4mL，146.5mmol)逐滴處理。使反應(yīng)混合物到達(dá)室溫，攪拌4h，用乙醚稀釋并過濾。將濾餅干燥，分散在甲苯中，冷卻至0℃，用氰化銅(I)(11.5g，129.2mmol)和氰化鈉(15.8g，323.1mmol)于水中的溶液處理，在0℃下攪拌30min，溫至60℃，攪拌1h，冷卻至室溫并用EtOAc和水稀釋。將有機(jī)相分離，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。使所得殘余物自乙醚/己烷中結(jié)晶以產(chǎn)生18.6g(76％產(chǎn)率)呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物的乙酯。將所述酯(8.5g，33.6mmol)于THF中的溶液用NaOH(30mL，2.5N)與乙醇的溶液處理，攪拌20h，用2NHCl酸化并用乙醚萃取。將醚萃取物合并，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。使所得殘余物自乙醚/己烷中結(jié)晶以產(chǎn)生6.81g(90％產(chǎn)率)呈米黃色固體狀的標(biāo)題化合物，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e 223(M-H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(dd，J＝9.76，1.37Hz 1H)，8.09(d，J＝8.08Hz，1H)，8.29(d，J＝1.37Hz，1H)。
實(shí)例3制備2-溴-4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)(氧基)乙酰基]苯甲腈 將3-溴-4-氰基苯甲酸(1.65g，7.28mmol)于亞硫酰氯(10mL)中的懸浮液用3滴N，N-二甲基甲酰胺處理，在回流溫度下加熱1h并真空濃縮。將所述?；葰堄辔镉眉妆皆僬舭l(fā)3次以去除任何殘留亞硫酰氯。在0℃下將3-甲基-4-甲氧基芐基三苯基氯化鏻(6.3g，14.55mmol)于甲苯中的混合物用正丁基鋰(6.1mL，2.5M于己烷中)逐滴處理，使其到達(dá)室溫，攪拌2h，冷卻至0℃，用以上所得的酰基氯于甲苯中的溶液逐滴處理，使其到達(dá)室溫，攪拌2h，用水中止并真空濃縮。將所得殘余物分散于丙酮和水中，用MgSO4(7.5g，62.5mmol)和KMnO4(2.18g，13.8mmol)處理，在45℃下劇烈攪拌18h并過濾。將濾液用EtOAc稀釋，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。將所述殘余物通過快速色譜法(SiO2，以2/1己烷/EtOAc為洗脫劑)純化以產(chǎn)生1.8g(69％產(chǎn)率)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e357(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，3.93(s，3H)，7.15(d，J＝8.54Hz，1H)，7.81(d，J＝1.38Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.08，1.52Hz 1H)，8.18(d，J＝8.08Hz，1H)，8.30(d，J＝1.38Hz，1H)。
實(shí)例4制備4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)(氧基)乙酰基]-2-吡啶-3-基苯甲腈 將2-溴-4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)(氧基)乙?；鵠苯甲腈(200mg，0.56mmol)和3-(三丁基錫烷基)吡啶(268mg，0.73mmol)于1，2-二乙氧基乙烷中的混合物用二氯雙(三鄰甲苯膦)鈀(II)(39.6mg，0.05mmol)處理，在145℃下加熱，攪拌30min并過濾以去除催化劑。將濾液蒸發(fā)至干。將所得殘余物通過快速色譜法(SiO2，以2/1己烷/EtOAc為洗脫劑)和自乙醚/己烷中結(jié)晶來純化以產(chǎn)生181mg(91％產(chǎn)率)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e 357(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，3.93(s，3H)，7.18(d，J＝8.69Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.82(d，J＝8.54，1H)，7.84(dd，J＝8.54，1.99Hz 1H)，8.07(dd，J＝7.76，1.67Hz，1H)，8.12(m，J＝1.38Hz，2H)，8.25(d，J＝8.08Hz，1H)，8.74(m，1H)，8.85(d，1.68Hz，1H)。
實(shí)例5制備4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-5-氧基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-2-吡啶-3-基苯甲腈
將4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)(氧基)乙?；鵠-2-吡啶-3-基苯甲腈(160mg，0.45mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(222mg，2.02mmol)于二惡烷和乙醇中的混合物用水中的Na2CO3(214mg，2.02mmol)處理，在85℃下攪拌3h并真空濃縮。使所得殘余物于氯仿與水之間分溶。將相分離，且將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。將所述殘余物通過快速色譜法(SiO2，以15/1EtOAc/甲醇為洗脫劑)和自CHCl3/己烷中結(jié)晶來純化以產(chǎn)生138mg(75％產(chǎn)率)呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e 412(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.98(s，3H)，3.74(s，3H)，6.74(brs，2H)，6.86(d，J＝8.69Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.26(d，J＝8.54Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.69(s，1H)，7.70(s，1H)，7.9-8.0(m，2H)，8.7(m，2H)。
實(shí)例6-33制備氨基-5，5-二苯基咪唑酮衍生物 使用基本上相同的描述于上文實(shí)例4和5中的程序并使用適當(dāng)?shù)亩孜铩⑷』a烷基-吡啶或三丁基錫烷基-嘧啶中間體和所要胍試劑，獲得顯示于表I中的化合物并通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。
表I

表I續(xù)表


實(shí)例34
制備2-氨基-3-二氟甲基-5-[4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮 將2-氨基-5-[4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(0.398g，0.92mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液用KOH(0.057g，1.01mmol)處理，冷卻至-45℃，并用氯二氟甲烷(1.40g，17.6mmol)起泡。將反應(yīng)容器密封并在70℃下加熱18h。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過小心加入到水中來中止，用乙酸乙酯萃取，用鹽水稀釋并用乙酸乙酯再次萃取。將經(jīng)合并的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將所得殘余物通過快速色譜法(二氧化硅，以95∶5∶0.5至90∶10∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨和100∶0至98∶2的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑)純化以產(chǎn)生0.064g(14％產(chǎn)率)呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp 82-94℃，所述化合物通過HNMR、紅外和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.89(s，2H)，7.64-7.60(m，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.18(m，3H)，6.95(t，J＝58Hz，1H)，4.92(brs，2H)；IR(ATR)3497，3309，3149，1761，1678，1497，1449，1416，1252，1212，1162cm-1；ESI MS m/z 482[C21H13F6N5O2+H]+。
實(shí)例35制備1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3-吡啶-4-基苯基)乙-1，2-二酮 將1-(3-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙-1，2-二酮(0.25g，0.75mmol)于二惡烷中的溶液依次用三鄰甲苯膦(57mg，0.187mmol)、乙酸鈀(II)(21mg，0.093mmol)、吡啶-4-硼酸(139mg，1.125mmol)和H2O處理，在100℃下攪拌4h，冷卻至室溫并過濾。將濾液真空蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠快速色譜法(以3/7的己烷/EtOAc為洗脫劑)來純化以產(chǎn)生0.145g(58％產(chǎn)率)呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ2.28(s，3H)3.95(s，3H)6.94(d，1H)7.68(m，3H)7.84(m，2H)7.88(m，1H)8.08(m，1H)8.30(m，1H)8.75(m，2H)。
實(shí)例36制備2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮 使用基本上相同的描述于上文實(shí)例5中的程序并使用1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3-吡啶-4-基苯基)乙-1，2-二酮和1-甲基胍鹽酸鹽作為反應(yīng)物，獲得0.15g(90％產(chǎn)率)呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp 175℃，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e(M)+387；1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)3.00(s，3H)3.75(s，3H)6.60(bs，2H)6.82(d，1H)7.20(m，TH)7.25(m，1H)7.40(m，1H)7.50(m，3H)7.62(m，1H)7.8(m，1H)8.6(m，2H)。
實(shí)例37制備2-氨基-3-甲基-5-(3-嘧啶-2-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
使用基本上相同的描述于上文實(shí)例36中的程序并使用1-(3-嘧啶-2-基苯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1，2-二酮和甲基胍鹽酸鹽作為反應(yīng)物，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e 428(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.01(s，1H)，6.79(brs，2H)，7.33-7.49(m，2H)，7.58-7.66(m，3H)，8.27(m，2H)，7.59(d，J＝7.77Hz，1H)，7.98(d，J＝7.47Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.61(t，J＝1.67Hz，1H)，8.90(d，J＝4.88Hz，2H)。
實(shí)例38制備(5R)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B) 在Chiralcel AD 2×25cm上使用手性HPLC技術(shù)并使用流動速率為10mL/min的7200/DEA中的50％IPA/DEA作為流動相來解析外消旋2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮。在自氯仿/己烷中結(jié)晶后獲得呈白色固體狀的R異構(gòu)體標(biāo)題化合物A(98％ee)，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e 388(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，2.97(s，3H)，3.72(s，3H)，6.63(brs，2H)，6.85(d，J＝8.39Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.25(dd，J＝7.88，1.01，1H)，7.46(t，J＝7.55Hz，1H)，7.52(d，J＝7.89Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.54，0.84Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.99(s，2H)，9.18(s，1H)。
D25＝+40.2(c＝1％于CH3OH中)。
在自氯仿/己烷中結(jié)晶后獲得呈白色固體狀的S異構(gòu)體標(biāo)題化合物B(95％ee)，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。MS m/e 388(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，2.97(s，3H)，3.72(s，3H)，6.63(brs，2H)，6.85(d，J＝8.39Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.25(dd，J＝7.88，1.01，1H)，7.46(t，J＝7.55Hz，1H)，7.52(d，J＝7.89Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.54，0.84Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.99(s，2H)，9.18(s，1H)。
D25＝-79.6(c＝0.67％于CH3OH中)通過x光結(jié)晶學(xué)來測定標(biāo)題化合物A和B的每一者的絕對構(gòu)型。
實(shí)例39制備2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫咪唑-4-酮 將1-(3-溴-4-氟苯基)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基]乙-1，2-二酮(0.594g，1.45mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(0.716g，6.53mmol)于二惡烷和乙醇中的混合物在室溫下攪拌5min，用碳酸鈉(0.692g，6.53mmol)于水(5mL)中的溶液處理，在85℃下于攪拌同時加熱45min，冷卻至室溫并真空濃縮。使所得殘余物于二氯甲烷與水之間分溶。將有機(jī)相分離，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空干燥。將所述殘余物通過快速色譜法(二氧化硅，以95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨為洗脫劑)純化以產(chǎn)生黏性油狀物。將所述油狀物溶解于最小量的二氯甲烷中，用己烷處理，并接著濃縮以產(chǎn)生0.30g(45％產(chǎn)率)呈灰白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.64(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.33(dd，J＝11.5，2.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，3.11(s，3H)；ESI MS m/z 464[C17H11BrF5N3O2+H]+。
實(shí)例40制備2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮 在氮下將乙二醇二甲醚、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.015g，16.5μmol)和三苯膦(0.008g，32.0μmol)的混合物攪拌5min，用2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫咪唑-4-酮(0.154g，0.33mmol)、5-嘧啶硼酸(0.046g，0.37mmol)、碳酸鈉(0.105g，0.99mmol)和水處理，在回流溫度下加熱1.25h，冷卻至室溫并真空濃縮。將所得殘余物通過快速色譜法(二氧化硅，以95∶5∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨為洗脫劑)純化以產(chǎn)生黏性油狀物。將所述油狀物懸浮于二氯甲烷/己烷的混合物中，并濃縮以產(chǎn)生0.045g(29％產(chǎn)率)呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp 102-110℃，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.15(s，1H)，8.95(s，2H)，7.62-7.56(m，2H)，7.39-7.27(m，4H)，3.12(s，3H)；IR 3353，3061，2956，1732，1668，1498，1470，1416，1251，1216，1170cm-1；ESI MS m/z 464[C21H14F5N5O2+H]+；HPLC(方法2)95.0％(AUC)tR＝13.78min。
實(shí)例41制備2-氨基-5-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮 將2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫咪唑-4-酮(0.17g，0.366mmol)、5-氟吡啶-3-基-三(正丁基)錫酸酯(0.212g，0.55mmol)和雙(三苯膦基)氯化鈀(II)(0.013g，0.018mmol)于二甲基甲酰胺中的混合物脫氣，在150℃下加熱1h，冷卻至室溫并用乙酸乙酯和2％氯化鋰水溶液稀釋。將有機(jī)相分離，用2％氯化鋰水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，以97∶3∶0.25的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨為洗脫劑)純化所得殘余物以產(chǎn)生0.130g(74％產(chǎn)率)呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp 91-97℃，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(300MHz，CD3OD)8.55(m，1H)，8.49(d，J＝3.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.6Hz，1H)，7.60-7.21(m，6H)，3.13(s，3H)；IR(ATR)3352，3070，1732，1669，1598，2502，1479，1421，1252，1217，1171，883，817，794，703cm-1；ESI MS m/z 481。
實(shí)例42-99制備2-氨基-5，5-二苯基咪唑酮衍生物 使用基本上相同的描述于實(shí)例40和41中的程序并使用適當(dāng)?shù)?-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(經(jīng)取代苯基)咪唑酮底物和吡啶基或嘧啶基試劑，獲得顯示于表II中的化合物，并通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。
表II

表II續(xù)表


表II續(xù)表


實(shí)例100制備2-氨基-5-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
使用基本上相同的描述于上文實(shí)例41中的程序并使用2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮和1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-IH-吡唑作為試劑，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ2.95(s，3H)，3.92(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.15(t，1H)，7.28(m，3H)，7.5(m，2H)，7.65(m，2H)，8.0(d，1H)MS m/e(M+H)+448。
實(shí)例101制備(5S)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B) 在Chiralcel AD 2×25cm上使用手性HPLC技術(shù)并使用流動速率為11mL/min的EtOH作為流動相來解析外消旋2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮。在自氯仿/己烷中結(jié)晶后獲得呈白色固體狀的S異構(gòu)體標(biāo)題化合物A(98.8％ee)，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.95(s，3H)，3.95(m，4H)，6.72(brs，2H)，7.25(d，2H)，7.32(t，1H)，7.55-7.6(m，3H)，7.65(dd，1H)，8.9(s，2H)，9.2(s，1H)MS m/e(M+H)+446。
在自氯仿/己烷中結(jié)晶后獲得呈白色固體狀的R異構(gòu)體標(biāo)題化合物B(98.4％ee)，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.95(s，3H)，3.95(m.4H)，6.72(brs，2H)，7.25(d，2H)，7.32(t，1H)，7.55-7.6(m，3H)，7.65(dd，1H)，8.9(s，2H)，9.2(s，1H)MS m/e(M+H)+446。
實(shí)例102制備(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B) 在Chiralcel AD 2×25cm上使用手性HPLC技術(shù)并使用流動速率為25mL/min的己烷/DEA中的9％EtOH/DEA作為流動相來解析外消旋2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮。在自氯仿/己烷中結(jié)晶后，獲得呈白色固體狀的R異構(gòu)體標(biāo)題化合物A(100％ee)，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.05(s，3H)，2.96(s，3H)，3.67(s，3H)，6.62(brs，2H)，6.6(d，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.35-7.5(m，2H)，7.65(m，1H)，7.95(m，2H)，8.4(dd，1H)MS m/e(M+H)+405[α]D25＝+22(c＝1％于CH3OH中)。
在自氯仿/己烷中結(jié)晶后，獲得呈白色固體狀的S異構(gòu)體標(biāo)題化合物B(98％ee)，所述化合物通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.05(s，3H)，2.96(s，3H)，3.67(s，3H)，6.62(brs，2H)，6.6(d，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.35-7.5(m，2H)，7.65(m，1H)，7.95(m，2H)，8.4(dd，1H)MS m/e(M+H)+405[α]D25＝-9.5(c＝0.4％于CH3OH中)。
實(shí)例103制備(5R)-2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B) 在Chiralcel AD 0.46×25cm柱上使用手性HPLC技術(shù)并使用己烷/DEA中的25％EtOH作為流動相來解析外消旋2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮。獲得R異構(gòu)體標(biāo)題化合物A并通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(DMSO d6300MHz)δ1.22(m，6H)，2.95(s，3H)，3.95(m，4H)，6.6(brs，2H)，6.85(d，1H)，7.0(m，2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.48(d，1H)，7.63(s，1H)，7.96(m，1H)，8.2(d，1H)MS m/e(M+H)+449[α]D25＝+7.4(c＝1％于CH3OH中)。
獲得S異構(gòu)體標(biāo)題化合物B并通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。1H NMR(DMSO d6300MHz)δ1.22(m，6H)，2.95(s，3H)，3.95(m，4H)，6.6(brs，2H)，6.85(d，1H)，7.0(m，2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.48(d，1H)，7.63(s，1H)，7.96(m，1H)，8.2(d，1H)MS m/e(M+H)+449[α]D25＝-9.8(c＝1％于CH3OH中)。
實(shí)例104制備2-氨基-5-[3，4-雙-(2-氟-乙氧基)-苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮 步驟a)制備化合物2將氫化鈉(1.82g的油中60％分散液，45.5mmol)用己烷洗滌，懸浮于DMF(5mL)中并用1(2.0g，13.0mmol)于DMF(15mL)中的溶液在室溫下逐滴處理，歷時10min。在室溫下攪拌另外1.5h后，將混合物用1-溴-2-氟乙烷于DMF(15mL)中的溶液處理，并在室溫下將混合物攪拌18h，接著在60℃下加熱另外4h。將混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀釋。將有機(jī)層分離并用1N NaOH(100mL)、5％氯化鋰水溶液(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)純化以產(chǎn)生呈白色固體狀的2(1.00g，26％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.84(m，2H)，4.75(m，3H)，4.67(m，1H)，4.58(m，1H)，4.52(m，1H)，4.36(m，2H)，4.30(m，2H)；ESI MS m/z 293[C13H15F3O4+H]+。
步驟b)制備化合物3將2(1.00g，3.42mmol)于乙醇(10mL)和1N NaOH(10mL)中的混合物在75℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫，濃縮，用水(10mL)稀釋并用6N HCl酸化。將所形成的固體通過過濾來收集并干燥以產(chǎn)生呈白色固體狀的3(0.76g，90％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.8(brs，1H)，7.58(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，4.84(m，2H).4.67(m，2H)，4.39-4.22(m，4H)。
步驟c)制備化合物4將3(0.76g，3.09mmol)、亞硫酰氯(8mL)和DMF(1滴)的混合物在回流下加熱4h。接著將混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘余物溶解于甲苯中并再次濃縮以產(chǎn)生呈白色固體狀的4(0.82g，100％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.89(m，2H).4.75(m，2H)，4.43-4.26(m，4H)；IR(ATR)1734，1582，1513，1417cm-1。
步驟d)制備化合物6將雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于四氫呋喃(3.25mL，3.25mmol)中的1.0M溶液加入(3-溴-4-氟芐基)三苯基溴化鏻(1.72g，3.25mmol)于四氫呋喃(6mL)中的經(jīng)攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌25min，接著冷卻至-40℃，用4(0.82g，3.10mmol)于四氫呋喃(3mL)中的溶液處理并攪拌另外2h同時緩慢溫至室溫。接著將反應(yīng)用水(5mL)和高碘酸鈉(0.69g，3.25mmol)處理，接著在50℃下加熱19h。在這段時間后，將混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(25mL)稀釋。將有機(jī)層分離，并用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)純化以產(chǎn)生呈淺黃色固體狀的6(0.27g，20％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(dd，J＝6.5，2.1Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz)，7.51(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)4.85(m，2H)，4.76(m，2H)，4.39-4.31(m，4H)。
步驟e)制備化合物7將6(0.26g，0.603mmol)和1-甲基胍鹽酸鹽(0.30g，2.71mmol)于二惡烷(8mL)和乙醇(5.3mL)中的混合物在室溫下攪拌5min。接著加入碳酸鈉(0.29g，2.71mmol)于水(2.3mL)中的溶液并將混合物浸入85℃油浴中且攪拌30min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮并使殘余物于二氯甲烷(50mL)與水(20mL)之間分溶。將有機(jī)層分離，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化以產(chǎn)生呈白色固體狀的7(0.154g，53％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.33(m，1H)，7.07(m，3H)，6.89(m，1H)，4.80(m，2H)，4.66(m，2H)，4.28(m，2H)，4.18(m，2H)；ESI MS m/z 486[C20H19BrF3N3O3+H]+。
步驟f)制備2-氨基-5-[3，4-雙-(2-氟-乙氧基)-苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮將7(0.140g，0.288mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(0.061g，0.430mmol)、碳酸鈉(0.092g，0.860mmol)、雙(三苯膦基)氯化鈀(II)(0.010g，0.014mmol)和三苯膦(0.008g，0.028mmol)于1∶1甲苯/乙醇(8mL)中的混合物脫氣并在110℃下加熱1.5h。將混合物冷卻至室溫，濃縮并通過快速色譜法(二氧化硅，97∶3∶0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化以產(chǎn)生呈白色固體狀的8(0.055g，39％)，mp 85-95℃。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(m，1H)，7.93(m，1H)，7.51-7.38(m，3H)，7.21(t，J＝9.0Hz，1H)，6.98(m，3H)，4.78(m，2H)，4.68(m，2H)，4.62-4.58(m，4H)，3.11(s，3H)；IR(ATR)1733，1666，1502，1260cm-1；ESIMS m/z 503[C25H24F4N4O3+H]+。C25H24F4N4O3·0.25H2O的分析計算值C，59.28；H，4.45；N，10.73。實(shí)驗值C，59.23；H，4.47；N，11.05。
實(shí)例105制備(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B] 使用Chiralcel OJ 2×25cm、流動相己烷中的15％EtOH/DEA和21mL/min流動速率，通過HPLC分離外消旋體2-氨基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮以產(chǎn)生標(biāo)題S異構(gòu)體(A)1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.0(s，3H)，2.95(s，3H)，3.7(s，3H)，6.6(b，2H)，6.8(d，1H)，7.3(m，3H)，7.5(m，3H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)；MS m/e(M)+423；[α]25＝+76.4(C＝1％于MeOH中)，mp103-105℃；和標(biāo)題R異構(gòu)體(B)1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.0(s，3H)，2.95(s，3H)，3.7(s，3H)，6.6(b，2H)，6.8(d，1H)，7.3(m，3H)，7.5(m，3H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)；MSm/e(M)+423；[α]25＝-40.8(MeOH中C＝1％)，mp 103-105℃。
實(shí)例106制備(5S)2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B] 使用Chiralcel OD 2×25cm(流動相cm)、流動相CO2(100巴(bar))中的MeOH(30％，含有0.1％DEA)和50mL/min流動速率，通過HPLC分離外消旋體2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮以產(chǎn)生標(biāo)題S異構(gòu)體(A)1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，2.93(s，3H)，3.69(s，3H)，6.61(bs，2H)，6.81(m，1H)，7.22(m，1H)，7.27(m，1H)，7.29(m，1H)，7.60(m，1H)，7.61(m，1H)，8.89(d，2H)，9.18(d，1H)；MS m/e(M+H)+406；mp 115℃；[a]25＝48(C＝1％于MeOH中)；和標(biāo)題R異構(gòu)體(B)1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，2.93(s，3H)，3.69(s，3H)，6.60(bs，2H)，6.81(m，1H)，7.22(m，1H)，7.27(m，1H)，7.29(m，1H)，7.60(m，1H)，7.61(m，1H)，8.89(d，2H)，9.18(d，1H)；MS m/e(M+H)+406；mp 115℃；[α]25＝-39.2(C＝1％于MeOH中)。
實(shí)例107制備(5S)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B]
使用Chiralcel OD 2×25cm(流動相cm)、流動相EtOH/己烷(15/85)和20mL/min流動速率，通過HPLC分離2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生標(biāo)題S異構(gòu)體(A)1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.94(s，3H)，3.81(s，3H)，6.76(bs，2H)，7.19(m，1H)，7.32(m，1H)，7.32(m，1H)，7.50(m，1H)，7.70(m，2H)，8.89(d，2H)，9.18(d，1H)；MS m/e(M+H)+460.1；mP 100℃；[α]25＝1.6(C＝1％于MeOH中)和標(biāo)題R異構(gòu)體(B)1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.94(s，3H)，3.81(s，3H)，6.76(bs，2H)，6.82(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，1H)，7.50(m，1H)，7.59(m，1H)，7.70(m，1H)，8.89(d，2H)，9.18(d，1H)；MS m/e(M-H)-458；mp 100℃；[α]25＝-1.8(C＝1％于MeOH中)。
實(shí)例108制備2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮 步驟a)制備4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯在氮?dú)夥障陆?jīng)20分鐘將NaH(60％；2.2g)逐份加入4-羥基-苯甲酸甲基酯(7g，46mmol)于DMF(30mL)中的冷(5℃)溶液中。在加入完成后，去除冰浴并將所得白色懸浮液加熱至室溫并攪拌3小時。加入1-溴-2-氟-乙烷(6.42g，50.56mmol)于DMF(20mL)中的制備溶液中，并在50℃下將新的混合物攪拌18小時。在冷卻至室溫后，將混合物傾倒至冰與1N HCl(1∶1)的混合物中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)并通過快速色譜法(己烷/乙酸乙酯9/1)純化以產(chǎn)生白色固體(7.75g，85％產(chǎn)率)1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ3.86(s，3H)，4.20(m，1H)，4.21(m，1H)，4.27(m，1H)，4.28(m，1H)，6.93(d，2H)，7.98(d，2H)；MS m/e(M+H)+198；mp 77℃。
步驟b)制備4-(2-氟乙氧基)苯甲酸將LiOH(2M，39mL)加入4-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯(7.7g，38.85mmol)于二惡烷(100mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，并接著真空濃縮。將殘余物溶解于H2O(30mL)中并用醚萃取。在冷卻下，將水相用HCl(6N)酸化并用CHCl3萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)并自乙酸乙酯和二氯甲烷中再結(jié)晶以產(chǎn)生呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(5g，71％yield)，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ4.28(m，1H)，4.35(m，1H，)4.68(m，1H)，4.80(m，1H)，7.04(d，2H)，7.89(d，2H)；MS m/e(M-H)-183.1；mp203℃。
步驟c)制備1-(3-溴-4-氟苯基)-2-[4-(2-氟乙氧基)-苯基]乙-1，2-二酮室溫下將雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于四氫呋喃(20mL，20mmol)中的1.0M溶液加入(3-溴-4-氟-苯甲基)三苯基溴化鏻(10.6g，20mmol)于四氫呋喃(40mL)中的經(jīng)攪拌懸浮液中。將混合物攪拌40分鐘，接著冷卻至-20℃，且用四氫呋喃(40mL)中的4-(2-氟乙氧基)苯甲酰氯(4.1g，20mmol)處理并攪拌另外2小時同時緩慢溫至室溫。將混合物用水(20mL)和高碘酸鈉(4.3g，20mmol)處理接著在50℃下攪拌18小時。在冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)并通過快速色譜法(己烷/乙酸乙酯9/1)純化以產(chǎn)生黃色固體(3g，41％產(chǎn)率)，1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ4.25(m，1H)，4.32(m，1H.)4.70(m，1H)，4.82(m，1H)，7.01(d，2H)，7.23(m，1H)，7.94(m，3H)，8.22(m，1H)；MS m/e(M+CH3COO)-427；mp 107℃。
步驟d)制備2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用基本上相同的描述于實(shí)例39和40中的程序并分別使用甲胺基胍和2-氟吡啶-3-硼酸，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp 135℃，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.93(s，3H)，4.09(m，1H)，4.11(m，1H，)4.59(m，1H)，4.61(m，1H)，6.84，(bs，2H)，6.86(m，2H)，7.30(m，3H)，7.44(m，1H)，7.52(m，2H)，7.95(m，1H)，8.26(m，1H)；MS m/e(M-H)-439.2。
實(shí)例109-124制備2-氨基-5-烷氧基苯基-5-(3-雜芳基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物

使用基本上相同的描述于實(shí)例108中的程序并使用適當(dāng)?shù)呐鹚岷?-(3-溴苯基)乙內(nèi)酰脲底物，獲得顯示于表III中的化合物并通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。
表III


實(shí)例125制備2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3-(2-氟乙基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮 將二異丙基乙胺(3.58g；27.7mmol)加入2-氟乙胺鹽酸鹽(1.50g；15.1mmol)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(1.77g；12.1mmol)于DMF中的經(jīng)攪拌混合物中。將混合物在氮?dú)夥障聰嚢?小時。加入乙醚(35mL)，且震蕩混合物并使油狀產(chǎn)物下沉至燒瓶底部，因此傾析出醚。重復(fù)此操作并在高真空下于周圍溫度下干燥透明油狀物，歷時24小時。無需進(jìn)一步純化即可使用N-(2-氟乙基)-胍產(chǎn)物(1.6g)。
將1-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙-1，2-二酮(0.181g；0.46mmol)和N-(2-氟乙基)-胍(0.105g；0.74mmol)于二惡烷、水與乙醇的混合物中的溶液用固體碳酸鈉處理，在90℃下加熱5小時，并蒸發(fā)至干。將所得殘余物溶解于氯仿中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生116mg(52％產(chǎn)率)呈淡綠色固體狀的標(biāo)題化合物，MS(API-ES)480.3[M+H]+。
實(shí)例126-128制備2-氨基-3-取代-5-(3-雜芳基)苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，5-二氫-咪唑-4-酮化合物 使用基本上相同的描述于實(shí)例108中的程序并使用適當(dāng)?shù)呐鹚岷?-烷基-2-氨基-5-(3-溴苯基)乙內(nèi)酰脲底物，獲得顯示于表IV中的化合物并通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。
表IV


實(shí)例129制備3-甲基-5-(3-甲基-4-丙氧基苯基)-2-(丙胺基)-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮

室溫下將2-氨基-5-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(74.6mg，0.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用2-碘丙烷(31.2mg，0.4mmol)和Cs2CO3(130mg，0.4mmol)處理，室溫下攪拌整夜，并用H2O中止。分離相，用乙酸乙酯萃取水相。將有機(jī)相與萃取物合并，依次用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。將所得殘余物通過以乙酸乙酯/乙醇(2M氨水)(90/10)為洗脫劑的快速色譜法純化來產(chǎn)生60mg(65％產(chǎn)率)呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp 64-66℃；MS(+)ES458(M+H)+。
實(shí)例130
制備4-碘-2-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯 在0℃下將PPh3(262mg，10mmol)于THF中的冷溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g，10mmol)處理，攪拌5min，使其溫至室溫，用4-碘-2-甲基苯酚(1.17g，5mmol)和R(+)-1-苯基乙醇(1.22g，10mmol)處理，室溫下攪拌24h并真空濃縮。將所得殘余物通過快速色譜法(硅膠，100％己烷)純化以產(chǎn)生2.5g(50％)呈透明油狀的標(biāo)題化合物。
MS(+)EI 338 M+。
實(shí)例131制備2-氨基-3-甲基-5-{3-甲基-4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮 室溫下將4-碘-2-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯(10mmol)于三乙胺中的溶液用四(三苯膦)鈀(0.69mmol)、碘化銅(0.97mmol)和3-(嘧啶-5-基)乙炔基苯(10mmol)于乙腈中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱1h，冷卻并真空濃縮。將所得殘余物通過色譜法純化以產(chǎn)生呈油狀的5-[3-({3-甲基-4-[(1R)-1-苯基]乙炔基}苯基)嘧啶，MS(+)ES391(M+H)+。將5-[3-({3-甲基-4-[(1R)-1-苯基]乙炔基}苯基)嘧啶(8.3mmol)于丙酮中的溶液用NaHCO3(4.98mmol)和MgSO4(12.45mmol)于水(80mmol)中的溫(約40℃)溶液、接著用一份固體KMnO4(8.3mmol)處理，室溫下攪拌40min，并用1∶1的醚∶己烷萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干以產(chǎn)生呈泡沫狀的1-{3-甲基4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-2-(3-嘧啶-5-基苯基)乙-1，2-二酮，MS(+)ES423(M+H)+。將1-{3-甲基-4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-2-(3-嘧啶-5-基苯基)乙-1，2-二酮(5.0mmol)于乙醇中的溶液用N-甲基胍鹽酸鹽(5.5mmol)和Na2CO3水溶液(10.0mmol)處理，在回流溫度下加熱1h并真空濃縮。將所得殘余物通過色譜法純化以產(chǎn)生呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp 112-114℃。MS(+)ES478(M+H)+。
實(shí)例132制備(5R)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮 使用以己烷中的9％EtOH(0.1％二乙胺)為流動相的Chiralcel AD 2×25cm(柱)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生標(biāo)題R異構(gòu)體[α]25＝-13.4(1％于MeOH中)1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.95(s，3H)，6.65(brs，2H)，7.28(d，2H)，7.4-7.45(m，3H)，7.5(m，1H)，7.55(d，2H)，7.65(d，1H).7.95-8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MSm/e(M+H)+445。
實(shí)例133制備(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B]
使用以己烷/TFA中的9％EtOH為流動相的Chiralcel AD 2×25cm(柱)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生標(biāo)題產(chǎn)物A[α]25＝+11.4(1％于MeOH中)；1HNMR(DMSO d6300MHz)δ3.12(s，3H)，7.25(m，3H)，7.4-7.5(m，4H)，7.5(m，2H)，8.0(m，1H)，8.6(m，1H)，9.5-9.7(br，2H)；MS m/e(M+H)+445和標(biāo)題產(chǎn)物B[α]25＝-10.4(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ3.12(s，3H)，7.25(m，3H)，7.4-7.5(m，4H)，7.5(m，2H)，8.0(m，1H)，8.6(m，1H)，9.5-9.7(br，2H)；MS m/e(M+H)+445。
實(shí)例134制備(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B] 使用以己烷中的15％EtOH為流動相的Chiralcel OJ 0.46×10cm(柱)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生標(biāo)題S異構(gòu)體(A)[α]25＝+6(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.94(s，3H)，6.8(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.28(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(dd，1H)，8.05(m，1H)，8.3(s，1H)；MS m/e(M+H)+445；和標(biāo)題R異構(gòu)體(B)[α]25＝-7.4(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.94(s，3H)，6.8(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.28(m，2H)，7.45(d，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.6(dd，1H)，8.05(m，1H)，8.3(s，1H)；MS m/e(M+H)+445。
實(shí)例135制備(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B]
使用以己烷中的15％EtOH為流動相的Chiralcel OJ 0.46×10cm(柱)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生標(biāo)題S異構(gòu)體(A)[α]25＝-7.4(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.95(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.25(dd，1H)，7.4(t，1H)，7.5-7.55(m，4H)，7.7(s，1H)，8.2(m，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e(M+H)+427；和標(biāo)題R異構(gòu)體(B)[α]25＝+8.4(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSOd6300MHz)δ2.95(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.25(dd，1H)，7.4(t，1H)，7.5-7.55(m，4H)，7.7(s，1H)，8.2(m，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e(M+H)+427。
實(shí)例136制備(5S)-2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B] 使用WhelkO 2×25cm手性HPLC柱并以庚烷中的20％EtOH(含有1％三乙胺)為洗脫劑來分離2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生呈白色固體狀的標(biāo)題S異構(gòu)體(A)[α]25＝-22.2，1％于甲醇中；1H NMR(DMSOd6300MHz)δ1.3(t，6H)，2.9(s，3H)，3.9(dxq，4H)，6.6(b，2H)，6.8(d，1H)7.0(m，2H)，7.3(t，1H)，7.5(m，3H)，7.9(s，1H)，8.3(m，1H)；MS m/e(M)+467；和呈白色固體狀的標(biāo)題R異構(gòu)體(B)[α]25＝+26.0，1％于甲醇中；1H NMR(DMSOd6300MHz)δ1.3(t，6H)，2.9(s，3H)，3.9(dxq，4H)，6.6(b，2H)，6.8(d，1H)7.0(m，2H)，7.3(t，1H)，7.5(m，3H)，7.9(s，1H)，8.3(m，1H)；MS m/e(M)+467。
實(shí)例137制備(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B] 使用以己烷/DEA中的35％EtOH為流動相的Chiralcel OJ 2×25cm(柱)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，5-二氟吡啶-3-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生標(biāo)題S異構(gòu)體(A)[α]25＝+2.8(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.94(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.4-7.5(m，5H)，7.7(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M+H)+445；和標(biāo)題R異構(gòu)體(B)[α]25＝+2.8(1％于MeOH中)；1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.94(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.08(d，2H)，7.12(t，1H)，7.4-7.5(m，5H)，7.7(s，1H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)；MS m/e(M+H)+445。
實(shí)例138制備(5S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B]
使用基本上相同的描述于實(shí)例133-137中的程序并使用2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題S異構(gòu)體(A)，mp 116-118℃[α]25＝-31.46(1％于DMSO中)；MS(+)ES438(M+H)+；并獲得呈白色固體狀的標(biāo)題R異構(gòu)體，mp 112-114℃，[α]25＝+35(1％于DMSO中)；MS(+)ES438(M+H)+。
實(shí)例139制備(5S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B] 使用Chiralcel AD 2×25cm、流動相EtOH∶己烷(15∶85)和20mL/min的流動速率，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生呈白色固體狀的標(biāo)題S異構(gòu)體(A)，mp 120℃[α]25＝-35.09(0.53％于MeOH中)，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.97(s，3H)，4.14-4.15(m，1H)，4.20-4.21(m，1H，)4.65-4.66(m，1H)，4.74-4.75(m，1H)，6.67(bs，2H)，6.88-6.89(d，2H)，7.34(m，1H)，7.35-7.37(d，2H)，7.57，(m，1H)，7.65(m，1H)，8.92(s，2H)，9.22(s，1H).；MS m/e(M-H)-422.1；和呈白色固體狀的標(biāo)題R異構(gòu)體，mp 120℃[α]25＝+31.2(1％于MeOH中)，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ2.97(s，3H)，4.15-4.16(m，1H，)，4.20-4.21(m，1H)，4.65-4.66(m，1H)，4.74-4.75(m，1H)，6.67(bs，2H)，6.88-6.89(d，2H)，7.34(m，1H)，7.35-7.37(d，2H)，7.55，(m，1H)，7.65(m，1H)，8.92(s，2H)，9.22(s，1H)；MS m/e(M-H)-422.1。
實(shí)例140和141制備(5S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-雜芳基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物

使用基本上相同的描述于實(shí)例40中的程序并使用(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮和適合的雜芳基硼酸，獲得顯示于表V中的化合物并通過HNMR和質(zhì)譜分析來確定。
表V


實(shí)例142制備(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B] 使用以己烷中的30％EtOH(0.1％二乙胺)為流動相的Chiralcel OJ 2×25cm(柱)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生標(biāo)題S異構(gòu)體(A)[α]25＝-37.6(1％于MeOH中)，1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.93(s 3H)，3.63(s 3H)，6.6(brs，2H)，6.8(d，2H)，7.22-7.35(m，3H)，7.5(m，1H)，7.6(dd，1H)，7.8(m，1H)，8.5(d，1H)，8.6(d，1H)；MS m/e(M+H)+409；和標(biāo)題R異構(gòu)體(B)[α]25＝+35.4(1％于MeOH中)，1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.93(s 3H)，3.63(s 3H)，6.6(brs，2H)，6.8(d，2H)，7.22-7.35(m，3H)，7.5(m，1H)，7.6(dd，1H)，7.8(m，1H)，8.5(d，1H)，8.6(d，1H)；MS m/e(M+H)+409。
實(shí)例143制備(5S)-2-氨基-5-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B] 使用以己烷中的80％EtOH(0.1％二乙胺)為流動相的Chiralcel OJ 0.46×25cm(柱)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物以產(chǎn)生標(biāo)題S異構(gòu)體(A)[α]25＝-40(1％于MeOH中)，1H NMR(DMSO d6300MHz)δ2.93(s.3H)，3.66(s，3H)，6.65(brs，2H)，6.8(d，2H)，7.3(m，3H)，7.43(m，1H)，7.52(m，2H)，8.55(d，1H)，8.63(t，1H)；MS m/e(M+H)+409；和標(biāo)題R異構(gòu)體(B)[α]25＝+38.8(1％于MeOH中)，1H NMR(DMSO d6300MHz)2.93(s，3H)，3.66(s，3H)，6.65(brs，2H)，6.8(d，2H)，7.3(m，3H)，7.43(m，1H)，7.52(m，2H)，8.55(d，1H)，8.63(t，1H)，MS m/e(M+H)+409。
實(shí)例144制備4-[4-氟-3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺 步驟a)制備化合物2將1(2.00g，5.1mmol)和1-甲基-2-硫脲(2.07g，23.0mmol)于乙醇(50mL)和二惡烷(50mL)中的混合物在室溫下攪拌5min。加入碳酸鈉(2.44g，23.0mmol)于水(20mL)中的溶液并將反應(yīng)在85℃下攪拌15min。接著將反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮并用乙酸乙酯(100mL)和鹽水(20mL)稀釋。將有機(jī)層分離并用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)的純化以產(chǎn)生呈黃色固體狀的2(2.30g，97％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.46-7.27(m，6H)，3.27(s，3H)。
步驟b)制備化合物3將2(2.20g，4.75mmol)和四氫呋喃中的1.0M硼烷四氫呋喃絡(luò)合物(47.5mL，47.5mmol)于四氫呋喃(66mL)中的混合物在回流下加熱整夜，接著用6N HCl(24mL，143mmol)處理并在80℃下加熱1h。將反應(yīng)冷卻至室溫，用碳酸氫鈉固體(12.0g，143mmol)中和并用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將有機(jī)層分離并用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，1∶9至2∶8乙酸乙酯/己烷)純化以產(chǎn)生呈無色油狀的3(0.73g，34％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.42(m，1H)，7.31-7.05(m，6H)，4.18(s，2H)，3.19(s，3H)；ESI MS m/z 450[C17H13BrF4N2OS+H]+。
步驟c)制備化合物4將3(0.73g，1.63mmol)、碘甲烷(0.25g，1.79mmol)于異丙醇(10mL)中的混合物在80℃下加熱1h，濃縮，再溶解于異丙醇(20mL)中，冷卻至0℃并饋入氨氣(2.0g)。將反應(yīng)容器密封并在80℃下加熱48h。將反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮并通過快速色譜法(100∶0∶0至80∶20∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化以產(chǎn)生呈無色漿狀的4(0.62g，88％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.61-7.20(m，6H)，4.35(s，2H)，3.08(s，3H)；ESI MS m/z 432[C17H14BrF4N3O+H]+。
步驟d)制備化合物5將4(0.52g，1.20mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.77g，6.32mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.38g，6.32mmol)于四氫呋喃(5mL)中的混合物在室溫下攪拌1h并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，1∶9至2∶8的乙酸乙酯/己烷)純化以產(chǎn)生呈白色固體狀的5(0.49g，65％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.44-7.03(m，6H)，4.05(d，J＝9.9Hz，1H)，3.86(d，J＝9.9Hz，1H)，2.79(s，3H)，1.39(s，18H)；ESI MS m/z 632[C27H30BrF4N3O5+H]+。
步驟e)制備化合物6將5(0.19g，0.300mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(0.064g，0.451mmol)、碳酸鈉(0.096g，0.900mmol)、雙(三苯膦基)二氯化鈀(II)(0.021g，0.030mmol)和三苯膦(0.016g，0.060mmol)于1∶1甲苯/EtOH(10mL)中的混合物脫氣并在110℃下加熱20min。將混合物冷卻至室溫并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，1∶9至4∶6的乙酸乙酯/己烷)純化以產(chǎn)生呈白色固體狀的6(0.055g，28％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.82(m，1H)，7.48-7.11(m，8H)，4.03(d，J＝9.5Hz，1H)，3.95(d，J＝9.5Hz，1H)，2.78(s，3H)，1.31(s，18H)；ESI MS m/z 649[C32H33F5N4O5+H]+。
步驟f)制備4-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺將6(0.055g，0.085mmol)和4M氯化氫于二惡烷(5mL)中的混合物在50℃下加熱1h，冷卻至室溫并濃縮。接著將反應(yīng)混合物用氯仿(50mL)和碳酸氫鈉(10mL)稀釋。將有機(jī)層分離并用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過制備型HPLC純化以產(chǎn)生0.031g(82％產(chǎn)率)呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp 65-70℃，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22(m，1H)，7.95(m，1H)，7.35-7.23(m，8H)，4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，3H)；IR(ATR)3059，2926，1670，1641，1570，1503，1427，1253，1201，1161，829，804，765，718cm-1；ESI MS m/z 449[C22H17F5N4O+H]+。
實(shí)例145制備2-氨基-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，5-二氫-咪唑-4-硫酮 步驟a)制備化合物2將甲胺鹽酸鹽(0.210g，3.18mmol)、三乙胺(0.320g，3.18mmol)和1(0.470g，1.06mmol)于乙醇中的混合物在70℃下攪拌1h。將溶劑蒸發(fā)并使殘余物于乙酸乙酯與水之間分溶。將有機(jī)層分離并用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生呈黃色固體狀的2(0.460g，99％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(br s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30-7.19(m，3H)，3.68(s，3H)。
步驟b)制備化合物3將2(0.458g，1.05mmol)和叔丁基過氧化氫(1.88g的70％水溶液，21.0mmol)于甲醇(50mL)和濃氫氧化銨水溶液(10mL)中的混合物在室溫下攪拌整夜。這段時間后，加入10％硫代硫酸鈉水溶液(30mL)，濃縮混合物以去除大部分甲醇，并接著將水性混合物用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層分離，用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)純化所得殘余物以產(chǎn)生呈白色固體狀的3(0.250g，57％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(t，J＝1.7Hz，1H)，7.81(d.J＝8.9Hz，2H)，7.72-7.65(m，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.90(s，3H)；ESI MS m/z 444[C17H13BrF3N3OS+H]+。
步驟c)制備2-氨基-5-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，5-二氫-咪唑-4-硫酮將3(0.16g，0.38mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(0.075g，0.530mmol)、雙(三苯膦基)氯化鈀(II)(0.013g，0.019mmol)、三苯膦(0.010g，0.038mmol)和碳酸鈉(0.121g，1.14mmol)于3∶1DME/水(6.0mL)中的混合物在80℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將所得殘余物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層分離并用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(二氧化硅，97∶2.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化所述殘余物以產(chǎn)生0.087g淺黃色固體。將所述物質(zhì)自1∶1乙腈/水(6mL)中冷凍干燥以產(chǎn)生0.069g(39％產(chǎn)率)呈淺黃色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，mp 89-99℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(dt，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.65(br s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.44-7.38(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，3.48(s，3H)；ESI MS m/z 461[C22H16N4OS+H]+。
實(shí)例146由測試化合物評估hBACE1、MuBACE1和hBACE2的抑制檢定條件10nM人類BACE1(或10nM鼠科動物BACE1、1.5nM人類BACE2)、25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，得自AnaSpec)；最終緩沖液條件50mM乙酸鈉(pH4.5)、0.05％CHAPS、25％PBS；溫度室溫；試劑信息乙酸鈉Aldrich，Cat.# 24，124-5，CHAPSResearch Organics，Cat.# 1304C，1×PBSMediatech(Cellgro)，Cat# 21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpaAnaSpec，肽名稱WABC-6；儲備底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)濃度的測定使用肽重量和分子量制備二甲亞砜(DMSO)中的25mM儲備溶液并稀釋至25μM。使用18172M-1cm-1的消光系數(shù)ε，通過在354nm處的吸光率來測定濃度。在-80℃下將底物儲液以小等分試樣儲存。[底物儲液]＝ABS354nm×106/18172(以mM計)。
儲備酶濃度的測定在pH6的6M鹽酸胍(得自Research Organics，Cat.# 5134G-2)中，通過280nm處的ABS，對hBACE1和MuBACE1而言使用64150M-1cm-1且對hBACE2而言使用62870M-1cm-1來測定各酶的儲液濃度。
(基于已知的氨基酸組成和公開的Trp(5.69M-1cm-1)和Tyr(1.28M-1cm-1)殘余物的消光系數(shù)來計算各酶的消光系數(shù)ε280nm)(Anal.Biochem.182，319-326)。
稀釋和混合步驟總反應(yīng)體積100μL1.制備在緩沖液A(66.7mM乙酸鈉(pH4.5)、0.0667％CHAPS)中的2×抑制劑稀釋液；2.制備在緩沖液A(66.7mM乙酸鈉(pH4.5)、0.0667％CHAPS)中的4×酶稀釋液；3.制備在1×PBS中的100μM底物稀釋液；4.將50μL 2×抑制劑和25μL 100μM底物加入96孔板(得自DYNEX Technologies，VWR#11311-046)的各孔中，立刻將25μL 4×酶加入抑制劑和底物混合器中，開始熒光讀數(shù)。
熒光讀數(shù)室溫下歷時30min每隔40sec讀取在λex320nm和λem420nm處的讀數(shù)以測定底物裂解速率(vi)的線性斜率。
％抑制的計算％抑制＝100×(1-vi/v0)(vi＝在抑制劑存在下底物裂解速率，v0＝在缺乏抑制劑下底物裂解速率)IC50測定％抑制＝[(B×IC50n)+(100×Ion)]/(IC50n+I0n)。
人類重組BACE 2的熒光動力學(xué)檢定所述檢定用以為分析所測試的化合物提供動力學(xué)及選擇性參數(shù)。
材料和方法最終檢定條件10nM人類BACE1(或10nM鼠科動物BACE1、1.5nM人類BACE2)、25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，得自AnaSpec)。最終緩沖液條件50mM乙酸鈉(pH4.5)、0.05％CHAPS、25％PBS。溫度室溫。試劑信息乙酸鈉Aldrich，Cat.# 24，124-5，CHAPSResearch Organics，Cat.# 1304C，1×PBSMediatech(Cellgro)，Cat# 21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpaAnaSpec，肽名稱WABC-6。
儲備底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)濃度的測定使用肽重量和分子量制備DMSO中的25mM儲備溶液并稀釋至25μM。使用18172M-1cm-1的消光系數(shù)ε，通過在354nm處的吸光率測定濃度。在-80℃下將底物儲液以小等分試樣儲存。[底物儲液]＝ABS354nm×106/18172(以mM計)。
儲備酶濃度的測定在pH6的6M鹽酸胍(得自Research Organics，Cat.# 5134G-2)中，通過280nm處的ABS，對hBACE1和MuBACE1而言使用64150M-1cm-1且對hBACE2而言使用62870M-1cm-1來測定各酶的儲液濃度。(基于已知的氨基酸組成和公開的Trp(5.69M-1cm-1)和Tvr(1.28M-1cm-1)殘余物的消光系數(shù)來計算各酶的消光系數(shù)ε280nm)(Anal.Biochem.182，319-326)。
稀釋和混合步驟總反應(yīng)體積100μL1.制備在緩沖液A(66.7mM乙酸鈉(pH4.5)、0.0667％CHAPS)中的2×抑制劑稀釋液；2.制備在緩沖液A(66.7mM乙酸鈉(pH4.5)、0.0667％CHAPS)中的4×酶稀釋液；3.將1×PBS中的100μM底物稀釋液、50μL 2×抑制劑和25μL 100μM底物加入96孔板(得自DYNEX Technologies，VWR#11311-046)的各孔中，接著立刻將25μL 4×酶加入抑制劑和底物混合器中，并開始熒光讀數(shù)。
熒光讀數(shù)室溫下歷時30min每隔40sec讀取在λ.ex320nm和λem420nm處的讀數(shù)并測定底物裂解速率(vi)的線性斜率。
對％抑制的計算的分析％抑制＝100×(1-vi/v0)(vi＝在抑制劑存在下底物裂解速率，v0＝在缺乏抑制劑下底物裂解速率)IC50測定％抑制＝[(B×IC50n)+(100×Ion)]/(IC50n+I0n)。
所獲得的數(shù)據(jù)顯示于表VI中。
針對表VIA＝0.01μM-0.10μMB＝0.11μM-1.00μMC＝＞1.00μM
I＝＞100倍的選擇性II＝10-100倍的選擇性III＝＜10倍的選擇性表VI

表VI續(xù)表


表VI續(xù)表

表VI續(xù)表

表VI續(xù)表


表VI續(xù)表

結(jié)果和討論如自顯示于上文表VI中的數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明化合物為BACE1的有效及選擇性抑制劑。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物， 其中W為CO、CS或CH2；X為N、NO或CR10；Y為N、NO或CR11；Z為N、NO或CR19，限制條件為X、Y或Z中不超過兩個可為N或NO；R1和R2各自獨(dú)立為H、COR20、CO2R21或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基；R3為H、OR12或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，或當(dāng)連接至相鄰碳原子時，R4和R5可與其所連接的原子合起來形成視情況經(jīng)取代的5至7元環(huán)，其視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基；n為0或1； 在n為0時為單鍵，或在n為1時為雙鍵；R12、R13、R16、R20和R21各自獨(dú)立為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自獨(dú)立為H或C1-C4烷基；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為CO。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2為H且R3為C1-C4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中n為1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3和4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中式具有結(jié)構(gòu)Ia
6.根據(jù)權(quán)利要求所述的化合物，其中式I具有結(jié)構(gòu)Ib
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3為甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Y為CR11且R1和R2為H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由下列各物組成的群組2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(4-氟-3-嘧啶-5-基苯基)-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；4-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-5-氧基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-2-吡啶-3-基苯甲腈；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(4-甲基-3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮2-氨基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-乙基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-嘧啶-2-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-環(huán)戊基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-[2-氨基-1-甲基-5-氧基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-基]-2-甲氧基苯甲腈；2-氨基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-5-[(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二乙氧基苯基)-5-(4-氟-3-吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-(4-氟-3-吡啶-3-基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種用于治療、預(yù)防或改善患者中以升高的β淀粉樣蛋白沉積或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的方法，其包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物提供給所述患者。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥選自由下列疾病組成的群組阿茲海默氏癥(Alzheimer′s disease)、輕度認(rèn)知障礙、唐氏綜合癥(Down′s syndrome)、遺傳性腦出血并發(fā)Dutch型淀粉樣變性病、腦部淀粉樣血管病變和退化性癡呆。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病為阿茲海默氏癥。
13.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物。
14.一種制備式I化合物的方法 其中W為CO、CS或CH2；X為N、NO或CR10；Y為N、NO或CR11；Z為N、NO或CR19，限制條件為X、Y或Z中不超過兩個可為N或NO；R1和R2各自獨(dú)立為H、COR20、CO2R21或視情況經(jīng)取代的C1-C4烷基；R3為H、OR12或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C6)烷基；R4和R5各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR13、NR14R15或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，或當(dāng)連接至相鄰碳原子時，R4和R5可與其所連接的原子合起來形成視情況經(jīng)取代的5至7元環(huán)，其視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R19各自獨(dú)立為H、鹵素、NO2、CN、OR16、NR17R18或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基；n為0或1； 在n為0時為單鍵，或在n為1時為雙鍵；R12、R13、R16、R20和R21各自獨(dú)立為H或各自視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或芳基；且R14、R15、R17和R18各自獨(dú)立為H或C1-C4烷基，所述方法包含使式II化合物 其中Hal為Cl或Br且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如上文針對式I所述，與式III化合物 其中Q為B(OH)2、Sn(n Bu)3或Sn(CH3)3且X、Y、Z、R8、R9和n是如上文針對式I所述，在鈀催化劑存在下且視情況在溶劑存在下反應(yīng)。一種根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造用于治療、預(yù)防或改善患者中以升高的β淀粉樣蛋白沉積或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)化合物及其用于治療、預(yù)防或改善患者中以升高的β淀粉樣蛋白沉積或β淀粉樣蛋白含量為特征的疾病或病癥的用途。
文檔編號A61K31/506GK1968945SQ200580019449
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月16日
發(fā)明者邁克爾·索蒂里奧斯·馬拉馬斯, 詹姆斯·約瑟夫·艾爾代伊, 伊萬·蘇萬迪·古納萬, 周平, 嚴(yán)殷發(fā), 多米尼克·A·夸利亞托 申請人:惠氏公司