專利名稱：抑制激酶和/或hmg-coa還原酶的組合物和治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及這些化合物，乃至包含一種或多種這些化合物的藥物制劑，例如在組合制劑中，乃至這些化合物和/或通式II的相應(yīng)酸在治療與MAP有關(guān)和/或與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一方面涉及已知的親脂MAP激酶和/或與HMG-CoA還原酶抑制劑例如抑制素的類似物，其具有修飾成支持和/或增強(qiáng)封閉環(huán)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)，例如不水解或基本上不水解成其羧酸或羧酸化物型的環(huán)結(jié)構(gòu)或環(huán)狀形式。“不水解”和“基本上不水解”，以及它們的語法變化詞所包括的情況是，一些化合物會(huì)水解，而另一些則不會(huì)水解。優(yōu)選地，在化合物基本上不水解的情況中，平衡時(shí)至少約70％，至少約80％，至少約90％，更優(yōu)選至少約95％，甚至更優(yōu)選至少約98％的化合物為環(huán)狀形式的環(huán)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，在化合物不水解的情況中，平衡時(shí)至少約50％，至少約75％，至少約90％，更優(yōu)選至少約95％的化合物為環(huán)狀形式的環(huán)結(jié)構(gòu)。
附圖9顯示的是δ-內(nèi)酯的類似物的修飾的封閉環(huán)結(jié)構(gòu)的兩個(gè)例子；附圖9a代表脫氧型(通式III)，其中除去了羰基氧，因此抑制了水解的環(huán)開放。附圖9b代表δ-內(nèi)酯型(通式IV)，其中氮取代了環(huán)中的一個(gè)氧，這增加了環(huán)狀形式的水解穩(wěn)定性。在這些通式中，X包含親脂部分。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，X包含親脂的MAP激酶抑制劑或MAP激酶抑制劑的親脂部分，例如附圖4的MAP激酶抑制劑，以及MAP激酶抑制劑的類似物的親脂部分，例如附圖5的那些。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，X包含抑制素的親脂部分，例如附圖6的抑制素，以及抑制素類似物的親脂部分，例如附圖7和8的那些。優(yōu)選地，X包含具有至少一個(gè)芳香取代基的親脂部分，更優(yōu)選合成型抑制素的芳香部分。A代表共價(jià)鍵或2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的亞烷基、亞烯基、或亞炔基連接子，任選包含一個(gè)雜原子，例如O、N、或S。A優(yōu)選是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基。更優(yōu)選，A是1，2-亞乙基或E-1，2-亞乙烯基。Y是氫或低級(jí)烷基、優(yōu)選是氫。Z是羥基(-OH)或氫，優(yōu)選是羥基。并且P6是氫、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芐基、取代的芐基、萘亞甲基、或取代的萘亞甲基。優(yōu)選地，P6是烷芳基或取代的烷芳基；更優(yōu)選地，P6是芐基、取代的芐基、萘亞甲基、或取代的萘亞甲基。
此外，由于通式III和IV的兩個(gè)立體中心的每一個(gè)的兩種可能的絕對(duì)構(gòu)型而得到的4種可能的立體異構(gòu)體的每一種都是本發(fā)明關(guān)注的實(shí)施方案。特別地，如附圖3b所示稱作(T，T)的絕對(duì)構(gòu)型在一些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。同時(shí)，來自合成型抑制素，包括例如阿伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀和格倫伐他汀的脫氧和δ-內(nèi)酰胺型在一些實(shí)施方案中是特別優(yōu)選的。
一些實(shí)施方案是包含新系列的取代咪唑、取代吡唑、取代吡咯、取代吲哚、取代吡啶、取代嘧啶或取代喹啉的組合，其一些實(shí)施方案將在下文中詳細(xì)地討論。
如下文所詳述，本發(fā)明涉及這些化合物，乃至包含一種或多種這些化合物的藥物制劑，例如在組合制劑中，乃至這些化合物和/或通式II的相應(yīng)酸在治療與MAP激酶有關(guān)和/或與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況中的應(yīng)用。
C.取代的咪唑系列 在本發(fā)明的一些方面，所述方法使用的是通式I和II的化合物的亞型，即通式V的取代咪唑或其鹽
通式V 其中R1是
其中n是0或任意整數(shù)； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； R4是任選取代的

或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
R1的橋連基中的虛線是指該橋連基可以是乙基(即，是-CH2-CH2-)或乙烯基(即，-CH＝CH-)。落入通式V的范圍內(nèi)的有其鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、多晶形物、代謝產(chǎn)物、前藥、N-氧化物、亞砜或砜。優(yōu)選的鹽包括鈣、鈉和鉀鹽。
在一些實(shí)施方案中，咪唑環(huán)3-位上的N是質(zhì)子化的(例如，可逆質(zhì)子化的)或任選取代的。落入通式V的范圍內(nèi)的有其中R4嘧啶基、吡啶基或咪唑基環(huán)經(jīng)任意可用的環(huán)的碳或氮原子連接的化合物。
在本發(fā)明選擇的化合物中，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以根據(jù)眾所周知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性原理選擇不同的取代基，即R1、R2等等。
術(shù)語“取代”可以包括通過所謂取代基的多種程度的取代。在所公開或要求的多重取代基部分中，被取代的化合物可以獨(dú)立地被一個(gè)或幾個(gè)所公開或要求的取代基部分分別或多重地取代。
“烷基”，以及前綴為“烷”的其它基團(tuán)，例如烷氧基、烷?；?，是指任選取代的碳鏈，其可以是直鏈或支鏈或其組合。烷基的例子包括，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。
“芳基”指僅包含碳原子的任選取代的單或雙環(huán)芳香環(huán)。該術(shù)語也包括連接點(diǎn)在芳香部分上的與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)環(huán)雜烷基稠和的芳基。芳基的例子包括，例如苯基、萘基、茚滿基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基(benzodioxanyl)等等。
“雜芳基”指包含至少一個(gè)雜原子(不同于碳的原子)，例如N、O或S的任選取代的單或雙環(huán)狀芳香環(huán)，每個(gè)環(huán)包含約5到約6個(gè)原子。雜芳環(huán)的例子包括，例如吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪苯?；⑧绶曰?、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、呋并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、等等。
“鹵素”可以包括氟、氯、溴和碘。
除非另有特殊限定，此處使用的R、R’等一般指任意的非芳香族基團(tuán)，包括，例如取代或非取代的烷基。Ar、Ar’等一般指取代或非取代的芳香族基團(tuán)，包括，例如芳基和雜芳基。
通式V的化合物包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以產(chǎn)生外消旋化合物和外消旋混合物、純凈或基本上純凈的異構(gòu)體型、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單獨(dú)的非對(duì)映體。本發(fā)明包括通式V的化合物的所有這些異構(gòu)型。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是0、1、2或3。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1具有如下的立體化學(xué)
一些所述的化合物包含烯族雙鍵，除非另有特定說明，其包括E和/或Z型幾何異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，E型幾何異構(gòu)體是優(yōu)選的。
一些所述的化合物可以存在氫的不同連接點(diǎn)，即作為互變異構(gòu)體。這樣的例子可以是酮和其烯醇式，即已知的酮-烯醇互變異構(gòu)體。單個(gè)的互變異構(gòu)體以及其混合物也包括在通式V的化合物中。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式V的化合物是MAP激酶抑制劑和/或可以用于需要抑制MAP激酶的方法，例如用于治療與MAP-激酶有關(guān)的情況。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供通式V的化合物(或其鹽)的新亞型，其中R1是
優(yōu)選
其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1或2；R4是任選取代的

或
條件是當(dāng)R4是被選自鹵素原子和羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、和三氟甲基的一或兩個(gè)取代基任選取代的吡啶環(huán)時(shí)，R1的橋連基是—CH2CH2—。
R4取代基可以存在于嘧啶基、吡啶基或咪唑基環(huán)的碳和/或雜原子的一個(gè)或多個(gè)空位上。適當(dāng)?shù)娜〈?，但不限于氧、氟、氯、溴或碘原子或者甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、羥基、或任選取代的氨基。例如，在一些實(shí)施方案中，R4是被一個(gè)或多個(gè)任選取代的氨基取代的吡啶環(huán)，并且R1的橋連基是-CH2-CH2-或-CH＝CH-。特別優(yōu)選R4取代基包括-NH-苯基、-NH-CH3和NH2基。而在一些實(shí)施方案中，R4取代基包括N-氧化物，例如
而在一些實(shí)施方案中，R4取代基可以是

或
通式V的一組特別優(yōu)選的化合物，其中R2是任選被1到3個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基例如三氟甲基或C1-4烷基，更特別地是C3-4支鏈烷基，例如1-甲基丙基。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是異丙基、叔丁基、-CF3、苯基、

或
在該特別優(yōu)選的組內(nèi)的一些實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選其中R5是任選取代的苯基的化合物。
當(dāng)R5是任選取代的苯基時(shí)，那么優(yōu)選其包含1到3個(gè)取代基。適當(dāng)?shù)腞5取代基的例子包括，鹵素原子例如氟、氯、溴，甲氧基，甲基，乙基，羥基或三氟甲基。優(yōu)選取代的R5取代基包括鹵素苯基例如4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3，5-二溴苯基、3，5-二氯苯基，烷基-鹵素苯基例如5-氯-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、3，5-二甲基-4-氟苯基、4-氯-3，5-二甲基苯基和3，5-二乙基-4-氟苯基，烷基苯基例如4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基，羥基苯基、甲氧基苯基或3-三氟甲基苯基。特別優(yōu)選的是4-氟苯基或三氟甲基苯基。
一組特別優(yōu)選的化合物是，其中R2是苯基、三氟甲基、叔丁基或更特別地是異丙基；R5是苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、3，5-二乙基-4-氟苯基或3，5-二甲基-4-氟苯基；R4包含4-吡啶基、4-嘧啶基、或4-咪唑基、2-氨基苯基-4-吡啶基、2-氨基苯基-4-嘧啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、或2-氨基甲基-4-嘧啶基，特別是4-嘧啶基、4-吡啶基、2-氨基苯基-4-嘧啶基、2-氨基甲基-4-嘧啶基、2-氨基-4-吡啶基、或2-氨基甲基-4-吡啶基。在這組特別優(yōu)選的化合物中，其中R5是4-氟苯基的化合物是尤其優(yōu)選的。
通式V一組優(yōu)選的化合物是通式Va的化合物或其鹽
其中R1是
優(yōu)選
其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1、或2； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； 嘧啶環(huán)是任選取代的； 和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是未取代的。在另一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是取代的，例如被任選取代的氨基，特別是-NH-CH3或-NH-苯基取代；或被-O-CH3取代。
通式V另一組優(yōu)選的化合物是通式Vb的化合物或其鹽
其中R1是
優(yōu)選
其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1、或2； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； 嘧啶環(huán)是任選取代的，條件是當(dāng)吡啶環(huán)是未取代的或者被選自鹵素原子和羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、和三氟甲基的一或多個(gè)取代基取代時(shí)，R1的橋連基是-CH2CH2-； 和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是未取代的。在另一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是取代的，例如被任選取代的氨基，特別是-NH2或-NH-CH3取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物的例子包括，但不限于，下列化合物




本發(fā)明更特別優(yōu)選的化合物的例子包括，但不限于，下列化合物




其他特別優(yōu)選的例子包括，但不限于，下列化合物




通式V的化合物可以通過例如，從適當(dāng)溶劑如MeOH或乙酸乙酯或其混合物中的分步結(jié)晶來分成非對(duì)映異構(gòu)對(duì)的對(duì)映體。該對(duì)對(duì)映體可以通過例如，使用旋光的胺作為拆分劑或在手性HPLC柱上分成單獨(dú)的立體異構(gòu)體。外消旋混合物可以通過眾多的常規(guī)方法分成它們的單獨(dú)的對(duì)映體。這些方法包括手性色譜法，用手性助劑衍生化然后通過色譜或結(jié)晶來分離，和非對(duì)映體鹽的分步結(jié)晶。
可替代地，通式V的化合物的任意對(duì)映體都可以使用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始材料或試劑通過定向合成來獲得。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式V的化合物是作為對(duì)映體純(基本上對(duì)映體純)的制劑施用的。
對(duì)合成本發(fā)明通式V的咪唑的詳細(xì)說明在下文的實(shí)施例13和14中給出。實(shí)施例13提供的是通過側(cè)鏈縮合合成(3R，5R)-7-(2，5-二苯基-4-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽和(3R，5R)-7-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽的例子。實(shí)施例14提供的是通過N-烷基化合成(3S，5S)，(3R，5R)-6-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基己酸，鈣鹽的例子。
D.取代的吡唑系列 在本發(fā)明的一些方面中，所述方法使用的是通式I和II的化合物的亞型，即通式VI的取代吡唑或其鹽
通式VI 其中R1是
其中n是0或任意整數(shù)； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； R4是任選取代的

或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基，或其鹽。
R1的橋連基中的虛線是指該橋連基可以是乙基(即，是-CH2-CH2-)或乙烯基(即，-CH＝CH-)。落入通式VI的范圍內(nèi)的有其鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、多晶形物、代謝產(chǎn)物、前藥、N-氧化物、亞砜或砜。優(yōu)選的鹽包括鈣、鈉和鉀鹽。
在一些實(shí)施方案中，吡唑環(huán)2-位上的N是質(zhì)子化的(例如，可逆質(zhì)子化的)或任選取代的。落入通式VI的范圍內(nèi)的有，其中R4嘧啶基、吡啶基或咪唑基環(huán)經(jīng)任意可用的環(huán)的碳或氮原子連接的化合物。
在本發(fā)明選擇的化合物中，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以根據(jù)眾所周知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性原理選擇不同的取代基，即R1、R2等等。
術(shù)語“取代”可以包括通過所謂取代基的多種程度的取代。在所公開或要求的多重取代基部分中，被取代的化合物可以獨(dú)立地被一個(gè)或幾個(gè)所公開或要求的取代基部分分別或多重地取代。
通式VI的化合物包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以產(chǎn)生外消旋化合物和外消旋混合物、純凈或基本上純凈的異構(gòu)體型、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單獨(dú)的非對(duì)映體。本發(fā)明包括通式VI的化合物的所有這些異構(gòu)型。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是0、1、2或3。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1具有如下的立體化學(xué)
一些所述的化合物包含烯族雙鍵，除非另有特定說明，其包括E和/或Z型幾何異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，E型幾何異構(gòu)體是優(yōu)選的。
一些所述的化合物可以存在氫的不同連接點(diǎn)，即作為互變異構(gòu)體。這樣的例子可以是酮和其烯醇式，即已知的酮-烯醇互變異構(gòu)體。單個(gè)的互變異構(gòu)體以及其混合物也包括在通式VI的化合物中。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式VI的化合物是MAP激酶抑制劑和/或可以用于需要抑制MAP激酶的方法，例如用于治療與MAP-激酶有關(guān)的情況。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供通式VI的化合物(或其鹽)的新亞型，其中R1是
優(yōu)選
其鹽，其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1或2；和 R4是任選取代的

或
條件是當(dāng)R2是1-3個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、其中烷基是1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基時(shí)，R4是取代的。
R4取代基可以存在于嘧啶基、吡啶基或咪唑基環(huán)的碳和/或雜原子的一個(gè)或多個(gè)空位上。適當(dāng)?shù)娜〈?，但不限于氧、氟、氯、溴或碘原子或者甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、羥基、或任選取代的氨基。特別優(yōu)選R4取代基包括-OCH3和-NH-苯基。
而在一些實(shí)施方案中，R4取代基包括N-氧化物，例如
而在一些實(shí)施方案中，R4取代基可以是

或
特別優(yōu)選R2包括低級(jí)烷基例如1到4個(gè)碳原子的烷基、二甲氨基、或1-甲基丙基，特別是異丙基、苯基、或氫。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是被1到3個(gè)碳原子的烷基、氟、氯、或三氟甲基單取代的苯基；或者是被獨(dú)立的選自1到3個(gè)碳原子的烷基、氟、氯、或三氟甲基的兩個(gè)基團(tuán)二取代的苯基。特別優(yōu)選的是4-氟苯基或3-三氟甲基苯基。
一組特別優(yōu)選的化合物是，其中R2是氫、苯基、或異丙基；R5是3-三氟甲基苯基或4-氟苯基；R4包含4-吡啶基、4-嘧啶基、或4-咪唑基，特別是2-甲氧基-4-嘧啶基、2-氨基苯基-4-嘧啶基或2-氨基苯基-4-吡啶基。在這組特別優(yōu)選的化合物中，其中R5是3-三氟甲基苯基的化合物是尤其優(yōu)選的。
通式VI一組優(yōu)選的化合物是通式VIa的化合物或其鹽
其中R1是
優(yōu)選
其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1或2； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； 嘧啶環(huán)是任選取代的； 和R5是任選取代的芳基或雜芳基， 條件是當(dāng)R2是1-3個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、其中烷基是1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基時(shí)，R4是取代的。
在一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是未取代的。在另一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是取代的，例如被任選取代的氨基，特別是-NH-苯基取代；或被任選取代的烷氧基，特別是-O-CH3取代。
通式VI另一組優(yōu)選的化合物是通式VIb的化合物或其鹽
其中R1是
優(yōu)選
其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1、或2； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； 嘧啶環(huán)是任選取代的， 和R5是任選取代的芳基或雜芳基， 條件是當(dāng)R2是1-3個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、其中烷基是1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基時(shí)，R4是取代的。
在一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是未取代的。在另一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是取代的，例如被任選取代的氨基，特別是-NH-苯基取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物的例子包括，但不限于，下列化合物

本發(fā)明更特別優(yōu)選的化合物的例子包括，但不限于，下列化合物

其他特別優(yōu)選的例子包括，但不限于，下列化合物

通式VI的化合物可以通過例如，從適當(dāng)溶劑如MeOH或乙酸乙酯或其混合物中的分步結(jié)晶來分成非對(duì)映異構(gòu)對(duì)的對(duì)映體。該對(duì)對(duì)映體可以通過例如，使用旋光的胺作為拆分劑或在手性HPLC柱上分成單個(gè)的立體異構(gòu)體。外消旋混合物可以通過眾多的常規(guī)方法分成它們的單獨(dú)的對(duì)映體。這些方法包括手性色譜法，用手性助劑衍生化然后通過色譜或結(jié)晶來分離，和非對(duì)映體鹽的分步結(jié)晶。
可替代地，通式VI的化合物的任意對(duì)映體都可以使用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始材料或試劑通過定向合成來獲得。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式VI的化合物是作為對(duì)映體純(基本上對(duì)映體純)的制劑施用的。
對(duì)合成本發(fā)明通式VI的吡唑的詳細(xì)說明在下文的實(shí)施例10和11中給出。具體地說，實(shí)施例10提供的是合成4種N-吡啶基吡唑的例子，實(shí)施例11提供的是合成8種N-嘧啶基吡唑的例子。
E.取代的吡咯系列 在本發(fā)明的一些方面中，所述方法使用的是通式I和II的化合物的亞型，即通式VII的取代吡咯或其鹽
通式VII 其中R1是
其中n是0或任意整數(shù)； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； R3是任意的取代基； R4是任選取代的

或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
R1的橋連基中的虛線是指該橋連基可以是乙基(即，是-CH2-CH2-)或乙烯基(即，-CH＝CH-)。落入通式VII的范圍內(nèi)的有其鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、多晶形物、代謝產(chǎn)物、前藥、N-氧化物、亞砜或砜。優(yōu)選的鹽包括鈣、鈉和鉀鹽。
同樣落入通式VII的范圍內(nèi)的有其中R4嘧啶基、吡啶基或咪唑基環(huán)經(jīng)任意可用的環(huán)的碳或氮原子連接的化合物。
在本發(fā)明選擇的化合物中，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以根據(jù)眾所周知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性原理選擇不同的取代基，即R1、R2等等。
術(shù)語“取代”可以包括通過所謂取代基的多種程度的取代。在所公開或要求的多重取代基部分中，被取代的化合物可以獨(dú)立地被一個(gè)或幾個(gè)所公開或要求的取代基部分分別或多重地取代。
通式VII的化合物包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以產(chǎn)生外消旋化合物和外消旋混合物、純凈或基本上純凈的異構(gòu)體型、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單獨(dú)非對(duì)映體。本發(fā)明包括通式VII的化合物的所有這些異構(gòu)型。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是0、1、2或3。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1具有如下的立體化學(xué)
一些所述的化合物包含烯族雙鍵，除非另有特定說明，其包括E和/或Z型幾何異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，E型幾何異構(gòu)體是優(yōu)選的。
一些所述的化合物可以存在氫的不同連接點(diǎn)，即作為互變異構(gòu)體。這樣的例子可以是酮和其烯醇式，即已知的酮-烯醇互變異構(gòu)體。單獨(dú)的互變異構(gòu)體以及其混合物也包括在通式VII的化合物中。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式VII的化合物是MAP激酶抑制劑和/或可以用于需要抑制MAP激酶的方法，例如用于治療與MAP-激酶有關(guān)的情況。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供通式VII的化合物(或其鹽)的新亞型，其中R1是
優(yōu)選
其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1或2；和 R4是任選取代的
任選取代的
或取代的
R4取代基可以存在于嘧啶基、吡啶基或咪唑基環(huán)的碳和/或雜原子的一個(gè)或多個(gè)空位上。適當(dāng)?shù)娜〈?，但不限于氧、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、羥基、或任選取代的氨基。例如，在一些實(shí)施方案中，R4是被一個(gè)或多個(gè)任選取代的氨基取代的吡啶環(huán)。特別優(yōu)選R4取代基包括-OCH3、-NH2-、-NH-CH3、和-NH-苯基。
而在一些實(shí)施方案中，R4取代基包括N-氧化物，例如
而在一些實(shí)施方案中，R4取代基可以是

或
通式VII一組特別優(yōu)選的化合物，其中R2是支鏈烷基例如異丙基或異丁基。特別優(yōu)選的是異丙基。
通式VII另一組特別優(yōu)選的化合物，其中R5是取代的苯基，優(yōu)選包含1到3個(gè)取代基。適當(dāng)?shù)腞5取代基的例子是鹵素原子例如氟、溴、氯，甲氧基，甲基，乙基，羥基，一氟苯基或三氟甲基。特別優(yōu)選的是4-氟苯基或3-三氟甲基苯基。
通式VII另一組特別優(yōu)選的化合物，其中R3是-CONH-W，其中W是任選取代的苯基。適當(dāng)?shù)娜〈睦影ǖ幌抻?，氟、氯、溴、或碘原子或甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、羥基、或任選取代的氨基。特別優(yōu)選的是其中W是非取代苯基的化合物。
一組特別優(yōu)選的化合物，其中R2是異丙基；R5是4-氟苯基；R3是-CONH-苯基；和R4是4-嘧啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基苯基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-嘧啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、或4-咪唑基，特別是4-嘧啶基、2-甲氧基-4-嘧啶基，2-氨基-4-嘧啶基、或2-氨基苯基-4-嘧啶基。
通式VII一組優(yōu)選的化合物是通式VIIa的化合物或其鹽
其中R1是
優(yōu)選
其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1或2； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； 嘧啶環(huán)是任選取代的； 和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是未取代的。在另一些實(shí)施方案中，嘧啶環(huán)是取代的，例如被任選取代的氨基，特別是-NH2或-NH-苯基取代，或被任選取代的烷氧基，特別是-O-CH3取代。
通式VII另一組優(yōu)選的化合物是通式VIIb的化合物或其鹽；
其中R1是
優(yōu)選
其中n是0或任意整數(shù)，優(yōu)選0、1或2； R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基； 吡啶環(huán)是任選取代的； 和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物的例子包括，但不限于，下列化合物

本發(fā)明更特別優(yōu)選的化合物的例子包括，但不限于，下列化合物

通式VII的化合物可以通過例如，從適當(dāng)溶劑如MeOH或乙酸乙酯或其混合物中的分步結(jié)晶來分成非對(duì)映異構(gòu)對(duì)的對(duì)映體。該對(duì)對(duì)映體可以通過例如，使用旋光的胺作為拆分劑或在手性HPLC柱上分成單一的立體異構(gòu)體。外消旋混合物可以通過眾多的常規(guī)方法分成它們的單獨(dú)的對(duì)映體。這些方法包括手性色譜法，用手性助劑衍生化然后通過色譜或結(jié)晶來分離，和非對(duì)映體鹽的分步結(jié)晶。
可替代地，通式VII的化合物的任意對(duì)映體都可以使用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始材料或試劑通過定向合成來獲得。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式VII的化合物是作為對(duì)映體純(基本上對(duì)映體純)的制劑施用的。
對(duì)合成本發(fā)明通式VII的吡咯的詳細(xì)說明在下文的實(shí)施例12中給出。
F.抑制素內(nèi)酯和其他活性劑的組合 另一方面，本發(fā)明提供包含抑制素內(nèi)脂和一種或多種其它活性劑，優(yōu)選藥理學(xué)活性劑的組合的組合物。一些實(shí)施方案包括包含兩種或多種抑制素內(nèi)酯；兩種或多種抑制素的羥酸型；兩種或多種非抑制素抗炎劑；抑制素內(nèi)酯和抑制素的羥酸型；非抑制素抗炎劑和抑制素內(nèi)酯；非抑制素抗炎劑及和抑制素羥酸型的組合。在一些實(shí)施方案中，這些組合的摩爾比為約99:1到約1:99。優(yōu)選地。摩爾比的范圍選自約80:20到約20:80；約75:25到約25:75，約70:30到約30:70，約66:33到約33:66；約60:40到約40:60；約50:50；和約90:10到約10:90。更優(yōu)選的摩爾比是約1:9，最優(yōu)選約1:1。
在一些實(shí)施方案中，抑制素內(nèi)酯與相同或不同抑制素的羥酸型，或其藥學(xué)可接受的鹽組合。在一些實(shí)施方案中，抑制素內(nèi)酯和羥酸(或鹽)型組合的摩爾比可以是約99:1到1:99。優(yōu)選的，抑制素內(nèi)酯羥酸(或鹽)的摩爾比范圍選自約80:20到約20:80；約75:25到約25:75，約70:30到約30:70，約66:33到約33:66；約60:40到約40:60；約50:50；和約90:10到約10:90。更優(yōu)選的抑制素內(nèi)酯:羥酸(或鹽)的摩爾比是約1:9，最優(yōu)選約1:1。
抑制素內(nèi)酯優(yōu)選是選自氟伐他汀內(nèi)酯、辛伐他汀內(nèi)酯、洛伐他汀內(nèi)酯、羅蘇伐他汀內(nèi)酯、匹伐他汀內(nèi)酯、格倫伐他汀內(nèi)酯、西立伐他汀內(nèi)酯、普伐他汀內(nèi)酯、美伐他汀內(nèi)酯、柏伐他汀內(nèi)酯、和達(dá)伐他汀內(nèi)酯中的至少一種內(nèi)酯，最優(yōu)選阿伐他汀內(nèi)酯。抑制素羥酸(或鹽)優(yōu)選是選自氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、格倫伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、柏伐他汀、和達(dá)伐他汀，最優(yōu)選是阿伐他汀和/或匹伐他汀的至少一種酸(或鹽)。例如，在一些實(shí)施方案中，可以使用阿伐他汀的鈣鹽和/或匹伐他汀的鈉鹽。而一些實(shí)施方案則使用西立伐他汀的鈉鹽，也稱利伐他??；氟伐他汀的鈉鹽；和/或尼伐他汀，也稱NK-104。參見，例如Drugs of the Future，1999，24(5)，pp.511-513。
包含抑制素內(nèi)酯與抑制素羥酸(或鹽)的組合的組合物的其他詳述在實(shí)施例4中給出。具體地說，實(shí)施例4a描述的是包含比例為1:1的阿伐他汀內(nèi)酯和阿伐他汀鈣的凝膠制劑。實(shí)施例4b描述的是包含比例為1:1的阿伐他汀內(nèi)酯和阿伐他汀鈣的片劑。實(shí)施例4c描述的是包含比例為1:1的阿伐他汀內(nèi)酯和匹伐他汀鈣的片劑。
在一些實(shí)施方案中，抑制素內(nèi)脂與非抑制素抗炎劑組合。例如，抑制素內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑組合的摩爾比可以是約99:1到1:99。優(yōu)選的，抑制素內(nèi)酯:非抑制素抗炎劑摩爾比范圍選自約80:20到約20:80；約75:25到約25:75，約70:30到約30:70，約66:33到約33:66；約60:40到約40:60；約50:50；和約90:10到約10:90。更優(yōu)選的抑制素內(nèi)酯:非抑制素抗炎劑的摩爾比是約1:9，最優(yōu)選約1:1。抑制素內(nèi)酯優(yōu)選是選自氟伐他汀內(nèi)酯、辛伐他汀內(nèi)酯、洛伐他汀內(nèi)酯、羅蘇伐他汀內(nèi)酯、匹伐他汀內(nèi)酯、格倫伐他汀內(nèi)酯、西立伐他汀內(nèi)酯、普伐他汀內(nèi)酯、美伐他汀內(nèi)酯、柏伐他汀內(nèi)酯、和達(dá)伐他汀內(nèi)酯中的至少一種內(nèi)酯，最優(yōu)選阿伐他汀內(nèi)酯。
非抑制素抗炎劑可以是非抑制素內(nèi)酯或抑制素羥酸型或其鹽的任意試劑。優(yōu)選的，非抑制素抗炎劑可以選自免疫抑制劑、甾體抗炎劑、抗組織胺類、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑和抗內(nèi)分泌劑、蛋白激酶抑制劑、MAP激酶抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑、緩解疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)，更優(yōu)選非甾體抗炎劑(NSAIDs)。
優(yōu)選的免疫抑制劑包括，例如麥考酚酸莫酯、環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、他可莫司、吡美莫司、西羅莫司等等。優(yōu)選的甾體抗炎劑包括，例如處方和非處方的局部和氣霧劑的皮質(zhì)激素、可的松、醋酸可的松、氫化可的松、地塞米松、地塞米松磷酸鹽、潑尼松、潑尼松磷酸鹽、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、醋酸甲基潑尼松龍、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟尼縮松、曲安奈德、等等。
優(yōu)選的非甾體抗炎劑(NSAIDs)包括，例如水楊酸鹽、乙酰水楊酸、水楊酸鈉、秋水仙堿、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、雙水楊酸、柳氮磺吡啶、奧沙拉嗪、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑、托美丁、氯倍他索、氨苯砜、二氟拉松、烏倍他索、雙氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、奧沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、對(duì)氨基苯酚、丙酸、吡羅昔康、替諾昔康、美洛昔康、尼美舒利、保泰松、oxyphenthatrazone、萘丁美酮、達(dá)布非酮、利克飛龍、羅非考昔、塞來考昔、艾托考昔、伐地考昔、魯米考昔、西米考昔、帕瑞考昔、BMS-347070、LAS-34475、GW-406，381、CS-501、P-54、FK-3311、S-2474、阿佳酸(ajulemic acid)等等，以及其藥學(xué)可接受的鹽。其他優(yōu)選的NSAIDs包括，例如前列腺素類、白三烯類、和血栓素類，以及其他抑制環(huán)氧合酶的試劑，特別是特異性環(huán)氧合酶抑制劑。
包含抑制素內(nèi)酯與非抑制素抗炎劑的組合的組合物的其他詳述在實(shí)施例4中給出。具體地，實(shí)施例4d描述的是包含比例為1:1的阿伐他汀內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑甲氧萘丙酸鈉的軟膏。實(shí)施例4e描述的是包含比例為1:1的阿伐他汀內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑雙氯芬酸的軟膏。實(shí)施例4f描述的是包含比例為1:9的阿伐他汀內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑對(duì)氨水楊酸的直腸栓劑。實(shí)施例4g，4h和4i描述的分別是比例分別為1:1的阿伐他汀內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑吲哚美辛的軟膏、凝膠和乳膏。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，包含兩種或多種上述化合物、其各型、和/或試劑的組合物提供協(xié)同作用。協(xié)同作用是指兩種或多種化合物、其各型和/或試劑共同作用，產(chǎn)生的總效果優(yōu)于和/或大于單獨(dú)使用任意一種化合物、其各型和/或試劑的效果。例如，該總效果可以是在抑制MAP激酶方面有較大比例的提高，和/或在體外和/或體內(nèi)抑制與MAP激酶有關(guān)的情況方面有較大比例的提高，和/或在治療與MAP激酶有關(guān)的情況的有效性方面有較大比例的提高。例如，協(xié)同作用可以是有至少約5％，至少約10％，至少約15％，至少約20％，至少約30％，至少約30％，至少約40％，至少約50％，至少約60％，至少約70％，或至少約80％的提高。
在一些實(shí)施方案中，抑制素內(nèi)酯和一種或多種其他的活性劑在減小或抑制炎癥方面顯示出協(xié)同作用。例如，與單獨(dú)使用該組合的一種或其他組分的效果相比，使用本發(fā)明的組合可以較大的百分比減輕由炎癥引起的腫脹。例如，在一些實(shí)施方案中，與單獨(dú)使用阿伐他汀內(nèi)酯、單獨(dú)使用阿伐他汀羥酸(或鹽)、單獨(dú)使用匹伐他汀羥酸(或鹽)、和/或單獨(dú)使用吲哚美辛的效果相比，阿伐他汀內(nèi)酯和阿伐他汀羥酸(或鹽)；阿伐他汀內(nèi)酯和匹伐他汀羥酸(或鹽)；或阿伐他汀內(nèi)酯和吲哚美辛的組合在減輕或抑制炎癥方面產(chǎn)生協(xié)同作用。不受給定的對(duì)作用的假設(shè)、理論或機(jī)理限制，阿伐他汀內(nèi)酯可以通過抑制在上述討論的炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)放大中主要涉及的p38αMAP激酶而發(fā)揮作用。在炎癥減輕和抑制中提供協(xié)同作同的其他詳細(xì)說明或這樣的組合在下文的實(shí)施例8中給出，例如，在用包含阿伐他汀內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑吲哚美辛的組合物的制劑治療時(shí)，對(duì)于炎癥提供了協(xié)同抑制作用。
II.治療的方法 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及使用包含上述化合物的藥物組合物和試劑盒治療與激酶有關(guān)和/或與還原酶有關(guān)的情況，優(yōu)選與MAP激酶有關(guān)和/或與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況，以及已知化合物在治療與MAP激酶有關(guān)的情況中的新應(yīng)用，和治療與MAP激酶有關(guān)和/或與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況，特別是炎癥情況的新組合。
本發(fā)明提供治療受試動(dòng)物的方法、藥物組合物和試劑盒。此處的術(shù)語“受試動(dòng)物”包括人以及其他哺乳動(dòng)物。此處的術(shù)語“治療”包括獲得治療性的益處和/或預(yù)防性的益處。治療性的益處是指要治療的基本疾病得到根除或改善。例如，在關(guān)節(jié)炎患者中，治療性益處包括根除或改善基本的關(guān)節(jié)炎。同樣，治療性的益處可以通過根除或改善與基本疾病有關(guān)的一種或多種生理學(xué)癥狀以在患者中觀察到改善來完成，盡管患者可能仍然受到基本疾病的折磨。例如，不僅是在根除了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，而且在患者中觀察到與類風(fēng)濕性疾病并發(fā)的其他疾病或不適，像關(guān)節(jié)的僵硬或腫脹得到了改善時(shí)，本發(fā)明的MAP激酶抑制劑均提供了治療性益處。類似的，本發(fā)明的組合物也可以在改善與MAP激酶有關(guān)的情況相關(guān)的癥狀，例如炎癥和/或自身免疫性情況包括發(fā)紅、疹、腫脹、搔癢、刺激、干燥、魚鱗、剝落、疼痛、體溫升高、正常功能缺失等等中提供治療性益處。
至于預(yù)防性益處，本發(fā)明的藥物組合物可以施用于具有發(fā)展成為與MAP激酶有關(guān)的情況和/或與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的危險(xiǎn)的患者，或者施用于報(bào)告有這些情況的一種或多種癥狀的患者，盡管并沒有對(duì)該情況進(jìn)行診斷。施用可以阻止所述情況的發(fā)展，或者它可以降低、減輕、縮短和/或乃至改善疾病發(fā)展。
A.與MAP激酶有關(guān)的情況的治療 此處的術(shù)語“與MAP激酶有關(guān)的情況”涉及需要直接或間接降低與變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性應(yīng)答有關(guān)的蛋白激酶的活性的情況，和/或需要直接或間接降低一種或多種蛋白激酶產(chǎn)物的產(chǎn)生和/或效果的情況。例如，與MAP激酶有關(guān)的情況可以包括一種或多種促炎癥細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)，和/或與炎癥(包括對(duì)TNF-α和IL-1β的應(yīng)答和表達(dá))、細(xì)胞凋亡、生長和分化有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的其他化學(xué)信使的過量產(chǎn)生或不希望的產(chǎn)生。
與MAP激酶有關(guān)的情況的例子包括但不限于，炎癥和自免疫性情況，例如眼部的變應(yīng)性反應(yīng)、眼部炎癥和/或眼部的自身免疫性情況；耳部的變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性情況；皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)的變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性情況；胃腸的變應(yīng)性、胃腸的炎性和/或胃腸的自身免疫性情況；呼吸器官的變應(yīng)性、呼吸器官的炎性和/或呼吸器官的自身免疫性情況；以及關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和/或肌肉骨骼系統(tǒng)的其他炎性/自身免疫性疾??；骨關(guān)節(jié)炎；血管炎癥情況、血管炎、炎性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克勞恩病)、口炎性腹瀉、痤瘡、牛皮癬(一期其他丘疹鱗屑性疾病例如扁平苔癬)、局部皮炎；特應(yīng)性皮炎(包括濕疹)、刺激性接觸性皮炎、內(nèi)毒素血癥、再狹窄、敗血癥、和中毒性休克綜合征，以及移植排斥。其他與MAP激酶有關(guān)的情況包括衰老、光-衰老、惡病質(zhì)、麻風(fēng)病、利什曼病、哮喘、慢性骨盆痛、炎性肌病、變應(yīng)性鼻炎(花粉熱)、胃炎、陰道炎、結(jié)膜炎、間質(zhì)性膀胱性、慢性疲乏綜合征、骨質(zhì)疏松癥、硬皮病等等。與MAP激酶有關(guān)的情況也可以包括糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、以及與心血管有關(guān)的疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性肌力衰竭、缺血性-再灌注損傷和其他血管炎癥情況。與MAP激酶有關(guān)的情況也可以包括增殖性疾病包括癌癥例如多發(fā)性骨髓瘤，纖維性疾病，腎小球膜細(xì)胞增殖疾病例如腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化，血栓性微血管病，器官移植排斥和腎小球病。與MAP激酶有關(guān)的情況也可以包括神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病和痛覺、以及感染性疾病例如病毒、細(xì)菌和真菌感染。
用本發(fā)明的組合物、試劑盒和方法可以治療的其他情況包括當(dāng)前用可溶的TNF受體、抗-TNF抗體、IL-1受體拮抗劑、TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑、MAP激酶族的蛋白酪氨酸激酶的抑制劑和/或MAP激酶族的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑治療的情況，優(yōu)選包括當(dāng)前用p38MAP激酶和/或應(yīng)激活化蛋白激酶/Jun氨基端激酶(SAPKs/JNKs)的抑制劑治療的情況。最優(yōu)選的，可以通過實(shí)施本發(fā)明而治療的情況包括涉及p38α MAP激酶的情況，例如當(dāng)前通過抑制p38α MAP激酶活性而治療的情況。
降低蛋白激酶，例如MAP激酶的活性，也可稱作“抑制”該激酶。術(shù)語“抑制”和它的各種語法變化，例如“抑制的”，不需要完全抑制，而是涉及降低激酶活性。所述降低是將無抑制作用時(shí)，例如不存在抑制劑時(shí)的酶活性降低優(yōu)選至少約50％，至少約75％，至少約90％，更優(yōu)選至少約95％。相反地，短語“不抑制”以及其語法變化詞涉及在該化合物存在時(shí)酶活性的降低少于約20％，少于約10％，優(yōu)選少于5％的情況。此外短語“基本上不抑制”以及其語法變化詞涉及在該化合物存在時(shí)酶活性的降低少于約30％，少于約20％，優(yōu)選少于10％的情況。
降低酶活性的能力是衡量化合物或化合物的組合物對(duì)于或?qū)姑傅男芑蚧钚缘臉?biāo)準(zhǔn)。優(yōu)選通過無細(xì)胞、全細(xì)胞和/或體內(nèi)測定，即術(shù)語IC50，Ki和/或ED50值來測定效能。IC50值表示在給定設(shè)置的條件下，半數(shù)(50％)抑制酶活性所需的化合物的濃度。Ki值表示抑制性化合物和酶結(jié)合的平衡親和常數(shù)。ED50值表示在生物學(xué)鑒定中達(dá)到半數(shù)最大效應(yīng)所需的化合物的劑量。這些測定的進(jìn)一步詳細(xì)說明是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解的，并且可以在生物化學(xué)、酶學(xué)等等的標(biāo)準(zhǔn)書本中找到。
在一些實(shí)施方案中，用通式I、II、III、和IV代表的一種或多種型的化合物抑制了MAP激酶。這些化合物可以在體外和/或體內(nèi)表現(xiàn)抗炎效果，并且形成用于治療人和其他動(dòng)物的與MAP激酶有關(guān)的情況，例如變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性疾病的藥物組合物的基礎(chǔ)。在一些實(shí)施方案中，例如，這些組合物降低了TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生，以及減少了與TNF-α和IL-1β有關(guān)的信號(hào)途徑。
如上所述，通式I和II的化合物的亞型是已知的MAP激酶抑制劑的新類似物，其中X包含親脂的MAP激酶抑制劑或其親脂部分或類似物。一些內(nèi)酯和/或酸型的所述類似物保留了MAP激酶抑制活性，可以用于本發(fā)明的實(shí)施，例如通過給患者施用有效量的至少一種所述化合物來治療與MAP激酶有關(guān)的情況。例如，如上文詳述，附圖5所示的一些內(nèi)酯衍生物在一些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。
同樣如上所述，通式I和II的化合物的亞型是已知的HMG-CoA還原酶抑制劑的新類似物，其中X包含HMG-CoA還原酶抑制劑例如抑制素、合成的抑制素的親脂部分，或其類似物。一些內(nèi)酯和/或酸型的所述類似物顯示MAP激酶抑制活性，可以用于本發(fā)明的實(shí)施，例如通過給患者施用有效量的至少一種所述化合物來治療與MAP激酶有關(guān)的情況的方法。例如，如上文詳述，附圖7所示的一些內(nèi)酯衍生物在一些實(shí)施方案中是優(yōu)選的，而附圖8所示的具體內(nèi)酯衍生物是甚至更優(yōu)選的。一些酸型的所述類似物顯示MAP激酶抑制活性。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，MAP激酶抑制作用不能通過加入焦磷酸法尼酯、焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯、甲羥戊酸或甲羥戊酸的任何下游產(chǎn)物而逆轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方案中，該內(nèi)酯型不抑制或基本上不抑制HMG-CoA還原酶抑制劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該內(nèi)酯型可以配制成溶液、混懸液、軟膏和/或局部栓劑，以局部應(yīng)用和/或直腸給藥。如下文詳細(xì)描述，該制劑可以應(yīng)用于例如，炎癥區(qū)域以顯示局部作用。優(yōu)選地，在這些實(shí)施方案中，觀測到幾乎沒有或沒有全身效應(yīng)。
通式I的化合物的其他亞型是已知的HMG-CoA還原酶抑制劑，包括美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西利伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、格倫伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、帕伐他汀、二羥帕伐他汀、伊伐他汀、L-154819、advicor、L-654969、和其他用于治療疾病例如高膽固醇血癥的抑制素藥物。
當(dāng)為這些化合物時(shí)，本發(fā)明涉及通式I的相應(yīng)內(nèi)酯在治療與MAP激酶有關(guān)的情況例如炎癥疾病中的應(yīng)用，特別是需要抑制p38αMAP激酶活性的情況并且其中使用的是合成型抑制素內(nèi)酯。例如，通過給患者施用有效量的抑制素內(nèi)酯，其中該內(nèi)酯抑制MAP激酶，發(fā)現(xiàn)這些化合物可以用于治療炎癥情況。例如，附圖6所示的抑制素內(nèi)酯在一些治療與MAP有關(guān)的情況的實(shí)施方案中是優(yōu)選的。更優(yōu)選的抑制素內(nèi)酯是來自阿伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、西利伐他汀、匹伐他汀和格倫伐他汀的內(nèi)酯。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，MAP激酶抑制作用不能通過加入焦磷酸法尼酯、焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯、甲羥戊酸或甲羥戊酸的任何下游產(chǎn)物而逆轉(zhuǎn)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該內(nèi)酯是不水解，或基本上不水解成酸型的。在一些這樣的實(shí)施方案中，該內(nèi)酯不抑制或基本上不抑制HMG-CoA還原酶。在一些這樣優(yōu)選的實(shí)施方案中，該內(nèi)酯型可以配制成溶液、混懸液、軟膏和/或局部栓劑，以局部應(yīng)用和/或直腸給藥。如下文詳細(xì)描述，該制劑可以應(yīng)用于炎癥的區(qū)域，例如，以顯示局部作用。優(yōu)選地，在這些實(shí)施方案中，觀測到幾乎沒有或沒有全身效應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，這些化合物的酸型也顯示MAP激酶抑制活性。
表1顯示的是兩類抑制素每一種的內(nèi)酯衍生物對(duì)p38α MAP激酶活性的體外抑制。
表1 阿伐他汀和氟伐他汀的δ-內(nèi)酯型顯示了對(duì)人p38α MAP激酶的抑制活性。在一些實(shí)施方案中給出的阿伐他汀內(nèi)酯的IC50為約20μM，而氟伐他汀內(nèi)酯所顯示的IC50酯為約45μM。同樣，氟伐他汀的酸/鹽型(例如氟伐他汀鈉)抑制p38αMAP激酶，在一些實(shí)施方案中顯示的IC50是約34μM。
此外，一些具有支持封閉的環(huán)結(jié)構(gòu)或環(huán)狀的結(jié)構(gòu)的親脂的MAP激酶抑制劑以及其親脂的部分和類似物，包括上述的通式III和IV的化合物也可以顯示MAP激酶抑制活性。包含親脂的MAP激酶抑制劑或其親脂部分，例如附圖4的MAP激酶抑制劑以及附圖其親脂的部分或類似物，例如附圖5的那些的結(jié)構(gòu)，在一些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。
此外，具有具有支持封閉環(huán)結(jié)構(gòu)或環(huán)狀的結(jié)構(gòu)的已知親脂的HMG-CoA還原酶的抑制劑的一些類似物，包括上述通式III和IV的化合物也可以顯示MAP激酶抑制活性，這些結(jié)構(gòu)可以用于本發(fā)明的實(shí)施，例如通過給患者施用有效量的至少一種所述化合物來治療與MAP激酶有關(guān)的情況的方法。在一些實(shí)施方案中，通式III和IV的化合物不抑制或基本不抑制HMG-CoA還原酶。包含抑制素或抑制素的親脂部分，例如附圖6的抑制素，以及抑制素類似物的親脂部分，例如附圖7和8的那些的結(jié)構(gòu)，在一些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。更優(yōu)選的實(shí)施方案包括合成型抑制素的脫氧和δ-內(nèi)酯衍生物，或如上所述的阿伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、西利伐他汀、匹伐他汀和格倫伐他汀的脫氧和δ-內(nèi)酯衍生物。
本發(fā)明也包括可以用于治療與MAP激酶有關(guān)的情況的試劑盒。這些試劑盒包含上述的化合物或上述化合物的組合，以及優(yōu)選還有說明書，其教導(dǎo)按照所述的不同方法和途徑使用該試劑盒。這樣的試劑盒也包括信息，例如科學(xué)參考文獻(xiàn)、包裝材料的說明、臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果、和/或上述這些的摘要信息等等，其說明或確認(rèn)了該化合物的活性和/或優(yōu)點(diǎn)。這些信息可以基于各種研究的結(jié)果，例如涉及體內(nèi)模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究和基于人體臨床實(shí)驗(yàn)的研究。所述的試劑盒可以提供、出售和/或推銷給健康的供應(yīng)者，包括醫(yī)師、護(hù)士、藥師、管理處方的官員等等。
B.與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的治療 此處的術(shù)語“與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況”涉及需要直接或間接降低HMG-CoA還原酶的活性的情況，和/或需要直接或間接降低一種或多種HMG-CoA還原酶產(chǎn)物的產(chǎn)生和/或效果的情況。例如，與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況可以包含膽固醇，特別是在血漿中的非HDL膽固醇水平升高，例如LDL膽固醇水平升高。典型地，可以基于許多的標(biāo)準(zhǔn)，例如參見引入本文作為參考的Pearlman，Postgrad.Med.112(2)13-26(2002)，認(rèn)定患者具有較高或升高的膽固醇水平。其指標(biāo)包括血清的脂類分布，例如與HDL水平相比的LDL。
與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的例子包括高膽固醇血癥、脂類疾病例如高脂血癥，動(dòng)脈粥樣硬化形成和其心血管疾病的后遺癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化，其他的血管炎癥情況，心肌梗塞，缺血性發(fā)作，閉塞性休克，和周圍血管疾病，以及膽固醇和/或膽固醇生物合成途徑的其他產(chǎn)物降低可以帶來好處的其他情況。本發(fā)明的組合物、試劑盒和方法治療的其他與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況包括當(dāng)前用抑制素治療的那些情況。
降低HMG-CoA還原酶的活性，也可稱作“抑制”該酶。術(shù)語“抑制”和它的各種語法變化，例如“抑制的”，不需要完全抑制，而是涉及降低HMG-CoA還原酶活性。所述降低是將無抑制作用時(shí)，例如不存在抑制劑時(shí)的酶活性降低優(yōu)選至少約50％，至少約75％，至少約90％，更優(yōu)選至少約95％。相反地，短語“不抑制”以及其語法變化詞涉及在該化合物存在時(shí)酶活性的降低少于約20％，少于約10％，優(yōu)選少于5％的情況。此外短語“基本上不抑制”以及其語法變化詞涉及在該化合物存在時(shí)酶活性的降低少于約30％，少于約20％，優(yōu)選少于10％的情況。
降低酶活性的能力是衡量化合物或化合物的組合物對(duì)于或?qū)姑傅男芑蚧钚缘臉?biāo)準(zhǔn)。優(yōu)選通過無細(xì)胞、全部細(xì)胞和/或體內(nèi)測定，即術(shù)語IC50，Ki和/或ED50值來測定效能。IC50值表示在給定設(shè)置的條件下，半數(shù)(50％)抑制酶活性所需的化合物的濃度。Ki值表示抑制性化合物和酶結(jié)合的平衡親和常數(shù)。ED50值表示在生物學(xué)鑒定中達(dá)到半數(shù)最大效應(yīng)所需的化合物的劑量。這些測定的進(jìn)一步詳細(xì)說明是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解的，并且可以在生物化學(xué)、酶學(xué)等等的標(biāo)準(zhǔn)書本中找到。
在一些實(shí)施方案中，通式I、II、III、和IV代表的一種或多種型的化合物抑制HMG-CoA還原酶。在很多實(shí)施方案中，通式II的化合物抑制HMG-CoA還原酶。我們發(fā)現(xiàn)這些化合物可以在本發(fā)明的實(shí)施中使用，例如在通過給患者施用有效量的至少一種所述化合物治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的方法中使用。這些化合物可以在體外和體內(nèi)降低膽固醇水平，和/或增加HDL，因此形成了用于給人或其他動(dòng)物治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況，例如高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的基礎(chǔ)。
如上所述，通式I和II的化合物的亞型是已知的MAP激酶抑制劑的新類似物，其中X包含親脂的MAP激酶抑制劑或其親脂部分或類似物。這些類似物中的一些例如酸型(通式II)，顯示了HMG-CoA還原酶抑制活性，可以用于本發(fā)明的實(shí)施，例如通過給患者施用有效量的至少一種所述化合物來治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況。例如，附圖5所示的一些內(nèi)酯衍生物的酸型，特別是羧酸型在一些治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況實(shí)施方案中是優(yōu)選的。
同樣如上所述，通式I和II的化合物的亞型是已知的HMG-CoA還原酶抑制劑的新類似物，其中X包含HMG-CoA還原酶抑制劑例如抑制素、合成的抑制素的親脂部分，或其類似物。一些內(nèi)酯和/或酸型，特別是羧酸型的所述類似物保留了HMG-CoA還原酶抑制活性，可以用于本發(fā)明的實(shí)施，例如通過給患者施用有效量的至少一種所述化合物來治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的方法。例如，附圖7所示的一些內(nèi)酯衍生物的羧酸型在一些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。
同樣如上所述，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物，或包含一種或多種所述化合物的組合物可以通過提高HDL水平用于治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況。據(jù)信，較高水平的HDL可以保護(hù)患者免于例如動(dòng)脈粥樣硬化，而認(rèn)為較低的HDL是冠狀動(dòng)脈疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。例如，HDL水平低于約40mg/DL就被認(rèn)為是需要治療的。不受任何特定的理論和/或假設(shè)的限制，本發(fā)明的化合物可以在治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況例如動(dòng)脈粥樣硬化中引起HDL的向上調(diào)節(jié)。
向上調(diào)節(jié)HDL，也可稱作是“提高”HDL或HDL水平。術(shù)語“提高”和它的語法變化詞涉及較小、顯著和/或大量的提高，優(yōu)選該提高足夠降低所治療患者的與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的危險(xiǎn)。所述提高是將未治療時(shí)的HDL水平提高至少約10％，至少約20％，至少約30％，更優(yōu)選至少約50％。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用阿伐他汀和阿伐他汀的類似物提高HDL。
本發(fā)明也包括可以用于治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的試劑盒。這些試劑盒包含上述的化合物或上述化合物的組合，以及優(yōu)選還有說明書，其教導(dǎo)按照所述的不同方法和途徑使用該試劑盒。這樣的試劑盒也包括信息，例如科學(xué)參考文獻(xiàn)、包裝材料的說明、臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果、和/或上述這些的摘要信息等等，其說明或確認(rèn)了該化合物的活性和/或優(yōu)點(diǎn)。這些信息可以基于各種研究的結(jié)果，例如涉及體內(nèi)模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究和基于人體臨床實(shí)驗(yàn)的研究。所述的試劑盒可以提供、出售和/或推銷給健康的供應(yīng)者，包括醫(yī)師、護(hù)士、藥師、管理處方的官員等等。
C.與MAP激酶和HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的治療 本發(fā)明的一個(gè)目的是描述抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶的化合物或化合物的組合。所述化合物或組合可以在體外和/或體內(nèi)顯示伴發(fā)的抗炎和降低膽固醇作用。在一些實(shí)施方案中，例如這些化合物或組合降低了TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生，以及減少了與TNF-α和IL-1β有關(guān)的信號(hào)途徑，以及抑制了膽固醇和/或甲羥戊酸的其他下游產(chǎn)物，包括甲羥戊酸焦磷酸酯、焦磷酸異戊酯、牻牛兒醇焦磷酸酯、焦磷酸法尼酯、多萜醇、法尼基化蛋白質(zhì)、順-順焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯、泛醌、牻牛兒基-牻牛兒基化蛋白質(zhì)、鯊烯等等。此外，在一些實(shí)施方案中，這些化合物或組合可以在體內(nèi)顯示優(yōu)良的抗動(dòng)脈粥樣硬化形成和/或抗炎作用。
這些化合物或組合可以構(gòu)成用于治療人和其他動(dòng)物的與MAP激酶和HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的藥物組合物、試劑盒和方法的基礎(chǔ)。此外，與抑制HMG-CoA還原酶但不抑制或基本上不抑制MAP激酶的治療相比，這些組合物在治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況，例如心血管疾病中可以提供更大的益處。同樣，與抑制MAP激酶但不抑制或基本上不抑制HMG-CoA還原酶的治療相比，本發(fā)明的組合物在治療與MAP激酶有關(guān)的情況例如炎癥情況中，可以提供更大的益處。
例如，附

圖10說明的是一種治療途徑，其中本發(fā)明的組合物在與MAP激酶和HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況中提供了益處。該附圖僅僅是作為一個(gè)例子，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易即可想到該設(shè)計(jì)的變更和變化，可以預(yù)料，這些變更和變化也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如附圖10所示，本發(fā)明的化合物的δ-內(nèi)酯型(通式I)可以抑制MAP激酶，酸型(通式II)特別是去質(zhì)子化羧酸型(通式IIb)可以抑制HMG-CoA還原酶。因此，該治療途徑可以為與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況和與MAP激酶有關(guān)的情況都提供益處，例如在包含給患者施用有效量的至少一種所述化合物的方法中，例如，在治療與MAP激酶有關(guān)的情況例如變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性情況中，降低促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及在治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況例如心血管疾病中減少了膽固醇的產(chǎn)生。盡管有代謝產(chǎn)物例如焦磷酸法尼酯和/或焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯的作用，但通過抑制MAP激酶例如p38α MAP激酶減少促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可以在一些HMG-CoA還原酶抑制劑的其他免疫調(diào)節(jié)作用之外產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答。此外，在一些實(shí)施方案中，盡管有代謝產(chǎn)物例如焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯和/或焦磷酸法尼酯，本發(fā)明的化合物在與MAP激酶有關(guān)的途徑中的作用不同于某些抑制素的抗炎作用。例如，本發(fā)明的一些化合物對(duì)于MAP激酶和對(duì)與MAP激酶有關(guān)的情況的抑制活性不會(huì)被外源性加入的甲羥戊酸鹽(例如甲羥戊酸鈉)、焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯、焦磷酸法尼酯、和/或甲羥戊酸的其他下游產(chǎn)物逆轉(zhuǎn)。
此外，炎癥和與HMG-CoA還原酶有關(guān)的疾病之間的相互作用意味著，調(diào)節(jié)MAP激酶和HMG-CoA還原酶途徑的組合物可以有特別的益處。對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制可以改善血清脂類分布，例如降低LDL和提高HDL水平，其依次可以降低動(dòng)脈粥樣硬化形成的幾率。另一方面，通過抗炎作用可以減少致動(dòng)脈粥樣化的斑塊開始沉積(例如通過泡沫細(xì)胞)，所述抗炎作用包括來自對(duì)MAP激酶的抑制作用。對(duì)MAP激酶的抑制也可以對(duì)抗促成致動(dòng)脈粥樣化的斑塊破裂的炎癥性過程，其中，所述斑塊的破裂依次可以引起動(dòng)脈血栓形成、阻塞等等。因此，與僅靶向于HMG-CoA還原酶的藥物相比，包括通式I/II的化合物并對(duì)MAP激酶和HMG-CoA還原酶具有抑制活性的藥物組合物是更優(yōu)良的，優(yōu)選是可鑒別的優(yōu)良。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中這些組合物在治療與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)的心血管疾病，包括致動(dòng)脈粥樣化的斑塊的形成和破裂中可以提供可鑒別的優(yōu)良的益處。此外，由于炎癥和心血管疾病之間的相互作用，與僅靶向于MAP激酶的藥物相比，包括通式I和/或通式II的化合物或化合物的組合并對(duì)MAP激酶和HMG-CoA還原酶具有抑制活性的藥物組合物在治療與MAP激酶有關(guān)的情況，例如炎癥中可以提供優(yōu)良，優(yōu)選可鑒別的優(yōu)良的益處。
在一些實(shí)施方案中，通式I的化合物抑制或更有效地對(duì)抗MAP激酶，而具有相同的X、Y、Z、A和立體化學(xué)的通式II的相應(yīng)化合物抑制或更有效地對(duì)抗HMG-CoA還原酶。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式I的化合物和通式II的相應(yīng)化合物的活性或效能對(duì)于MAP激酶和HMG-CoA還原酶是相似的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些型的化合物對(duì)抗它們各自目標(biāo)的效能的差異不高于約1000倍，更優(yōu)選約100倍，最優(yōu)選約10倍。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施反案中，通式I和II的化合物具有如附圖3b所示的絕對(duì)構(gòu)型，并如上述定義將其命名為(T，T)絕對(duì)構(gòu)型。
在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式I和/或II的化合物對(duì)抗MAP激酶的效能大于對(duì)抗HMG-CoA還原酶的效能。在這些實(shí)施方案中，對(duì)抗MAP激酶和HMG-CoA還原酶的效能差異至少是約10倍。更優(yōu)選地，效能差異可以是不超過100倍。最優(yōu)選地，效能差異可以不超過1000倍。在另一些實(shí)施方案中，通式I和/或II的化合物對(duì)抗HMG-CoA還原酶的效能大于對(duì)抗MAP激酶的效能。在這些實(shí)施方案中，對(duì)抗HMG-CoA還原酶和MAP激酶的效能差異至少是約10倍。更優(yōu)選地，效能差異可以是不超過100倍。最優(yōu)選地，效能差異可以不超過1000倍。
在一些實(shí)施方案中，通式I的化合物抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶。在一些實(shí)施方案中，通式II的化合物抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶。在另外的實(shí)施方案中，通式III的化合物抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶。而在另外的實(shí)施方案中，通式IV的化合物抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶。在幾乎所有優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式II的化合物抑制HMG-CoA還原酶。
如上所述，通式I和II的化合物的亞型是已知的MAP激酶抑制劑的新類似物，其中X包含親脂的MAP激酶抑制劑或其親脂部分或類似物。一些這樣的內(nèi)酯和/或酸型的類似物保留了MAP激酶抑制活性，而酸和/或內(nèi)酯型也顯示了HMG-CoA還原酶抑制活性。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式I的內(nèi)酯型的本發(fā)明的MAP激酶類似物抑制MAP激酶，而通式II的相應(yīng)酸型，特別是通式IIb的羧酸型抑制HMG-CoA還原酶。在優(yōu)選的實(shí)施反案中，這些化合物可以用于本發(fā)明，例如治療與MAP激酶有關(guān)的情況和治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種所述化合物。附圖5所示的MAP激酶類似物可以作為這些優(yōu)選實(shí)施方案的例子，在另一些實(shí)施方案中，內(nèi)酯型抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶；而在另一些實(shí)施方案中，酸型抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶。
如上所述，通式I和II的化合物的亞型是已知的HMG-CoA還原酶抑制劑的新類似物，其中X包含HMG-CoA還原酶抑制劑，例如抑制素、合成型抑制素的親脂部分，或其類似物。一些這樣的內(nèi)酯和/或酸型的類似物保留了HMG-CoA還原酶抑制活性，而酸和/或內(nèi)酯型也顯示了MAP激酶抑制活性。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式II的酸型(特別是通式IIb的羧酸型)的本發(fā)明的抑制素類似物抑制HMG-CoA還原酶，而通式I的相應(yīng)內(nèi)酯型抑制MAP激酶。在優(yōu)選的實(shí)施反案中，這些化合物可以用于本發(fā)明的實(shí)施，例如治療與MAP激酶有關(guān)的情況和治療與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種所述化合物。附圖7所示的抑制素類似物可以作為這些優(yōu)選實(shí)施方案的例子，而附圖8所示的具體例子可以作為甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案。在另一些實(shí)施方案中，內(nèi)酯型抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶；而在另一些實(shí)施方案中，酸型抑制MAP激酶和HMG-CoA還原酶。
本發(fā)明也包括試劑盒，其可以用于治療與MAP激酶和HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況，特別是與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)的心血管疾病。這些試劑盒可以包含上述的化合物或化合物的組合，包括通式I和/或II的化合物并對(duì)MAP激酶和HMG-CoA還原酶具有抑制活性，以及優(yōu)選還有說明書，教導(dǎo)按照所述的不同方法和途徑使用該試劑盒。
這樣的試劑盒也包括信息，例如科學(xué)參考文獻(xiàn)、包裝材料的說明、臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果、和/或上述這些的摘要信息等等，其說明或確認(rèn)了該化合物或組合的多重活性，并說明和/或確認(rèn)了它怎樣使用可以在治療與HMG-CoA還原酶和/或與MAP激酶有關(guān)的情況中，優(yōu)選在治療心血管疾病中具有優(yōu)點(diǎn)和/或可鑒別的優(yōu)越性。這些信息可以基于各種研究的結(jié)果，例如涉及體內(nèi)模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究和基于人體臨床實(shí)驗(yàn)的研究。本發(fā)明的試劑盒也可以包括將本發(fā)明的途徑和其他療法進(jìn)行比較的材料，所述其他療法不顯示MAP激酶和HMG-CoA還原酶抑制活性的組合。所述的試劑盒可以提供、出售和/或推銷給健康的供應(yīng)者，包括醫(yī)師、護(hù)士、藥師、管理處方的官員等等。
D.炎癥情況的治療 本發(fā)明的另一方面涉及使用包含所述化合物、其各型和/或試劑的組合的藥物組合物和試劑盒，治療與MAP激酶有關(guān)和與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況，即炎癥情況的方法。此處的炎癥情況，涉及由于MAP激酶、HMG CoA還原酶和/或其他途徑的關(guān)系，與炎癥有關(guān)的炎性疾病或病癥。用本發(fā)明的一些實(shí)施方案治療的炎癥情況可以涉及不同的器官系統(tǒng)，嚴(yán)重程度從輕微到致命各不相同。
例如，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療皮膚的炎癥情況，包括但不限于，特應(yīng)性皮炎、與年齡有關(guān)的效應(yīng)、痤瘡、濕疹、牛皮癬和皮膚癌。用本發(fā)明的一些實(shí)施方案可以治療不同類型的痤瘡，包括，例如萎縮性痤瘡、溴或氯痤瘡、尋常痤瘡(普通痤瘡)、聚合性痤瘡、接觸性痤瘡、馬傳染性痤瘡、美容劑痤瘡、囊腫性痤瘡、去垢劑性痤瘡、表皮痤瘡、夏季痤瘡、表皮脫落性痤瘡、額面痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、鹵素痤瘡、硬結(jié)性痤瘡、嬰兒痤瘡、碘痤瘡、瘢瘤性痤瘡、機(jī)械性痤瘡、粟粒壞死性痤瘡、新生兒痤瘡、丘疹性痤瘡、采摘者痤瘡(picker′s acne)、香膏劑痤瘡、月經(jīng)前痤瘡、膿包性痤瘡、紅斑痤瘡、壞血病性痤瘡、結(jié)核性痤瘡、熱帶痤瘡、蕁麻疹性痤瘡、痘樣痤瘡、中毒性痤瘡等等。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療不同類型的濕疹，包括，濕疹性皮炎例如特應(yīng)性皮炎，通常見于嬰兒和青年成人的最通常類型的濕疹。濕疹可以是皮膚的紅色、瘙癢、非接觸傳染的炎癥，其可以是急性或慢性，可能伴有紅皮膚碎片、丘疹、痂、疥癬和水樣排出物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療與年齡有關(guān)的各種效應(yīng)，包括，例如由于年齡而產(chǎn)生的與皮膚有關(guān)的炎性疾病。這些效應(yīng)可以包括皺紋和細(xì)線的形成、表皮和皮下組織松弛、皮膚彈性喪失、皮膚色澤、質(zhì)地降低和/或黃化。彈性的喪失會(huì)導(dǎo)致表皮萎縮，其以小規(guī)模開始，最終導(dǎo)致真皮中細(xì)胞大量減少。毛細(xì)血管對(duì)擦傷會(huì)變得更敏感，膠原代謝會(huì)減慢，和/或細(xì)胞表面分子葡胺聚糖(據(jù)信在識(shí)別其他細(xì)胞和底物中發(fā)揮作用)的濃度也會(huì)降低。隨著年齡的增長，皮膚會(huì)隨著變大的成纖維細(xì)胞顯示慢性炎癥。在一些實(shí)施方案中也可以治療暴露于陽光下而惡化的與年齡有關(guān)的效應(yīng)，例如色素沉著斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、彈性組織變性和/或其他的皮膚光損傷，以及良性、惡化前的和/或惡心腫瘤(例如由較長時(shí)間的日光照射所導(dǎo)致)。例如，隨著年齡的增加，發(fā)生炎癥應(yīng)答的能力降低和損傷的痊愈時(shí)間增加，因此可以認(rèn)為與年齡有關(guān)的效應(yīng)本身是一種炎癥情況。
可以在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中治療的皮膚的炎癥情況包括，例如皮膚癌和其他過度增殖的皮膚疾病，包括但不限于，例如基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌(博溫氏病)、角化癥(例如光化性角化癥或脂溢性角化癥)、和/或角質(zhì)化的疾病(例如魚鱗病和皮膚角化病)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療呼吸系統(tǒng)的炎癥情況，包括但不限于變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘等等。變應(yīng)性哮喘可以包括以氣道炎癥為特征的肺部變應(yīng)性、慢性疾病。變應(yīng)性鼻炎或花粉熱可以包括以例如對(duì)變應(yīng)原響應(yīng)的季節(jié)性或多年性鼻部炎癥為特征的影響鼻粘膜的情況。使用本發(fā)明的一些實(shí)施方案可以治療的其他粘液性炎癥情況包括片層狀魚鱗癬、痤瘡、紅斑痤瘡等等。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療生殖泌尿道的炎癥情況，包括但不限于，陰道炎和間質(zhì)性膀胱炎、和以生殖泌尿的上皮和/或膀胱的炎癥為特征的其他情況。間質(zhì)性膀胱炎可以包括與膀胱葡胺聚糖保護(hù)層功能障礙和/或活化的膀胱肥大細(xì)胞的數(shù)量增加有關(guān)的其他情況。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療胃腸道的炎癥情況，包括但不限于，腹部疾病，例如口炎性腹瀉、炎性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克勞恩病)、腸道感染、小腸結(jié)腸炎、胃炎等等。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療肌骨骼系統(tǒng)的炎癥情況，包括但不限于，炎性肌肉痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等等。骨質(zhì)疏松癥可以包括以骨量減少，剩余骨的脆性增強(qiáng)，和/或骨折的發(fā)病率增加為特征的情況。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療血管的炎癥情況，包括但不限于，高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化形成和動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)的心血管危險(xiǎn)、血栓形成、心肌梗塞、缺血性發(fā)作、局部再灌注損傷、周圍血管疾病，例如周圍血管閉塞性疾病等等。體循環(huán)的炎癥情況也包括內(nèi)毒素血癥、紅斑狼瘡、敗血癥、中毒性休克綜合征和移植排斥，并且也可以在一些實(shí)施方案中治療。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥情況，包括但不限于神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病等等。
在一些實(shí)施方案中，包含所述化合物、其各型和/或試劑的組合物提供了對(duì)自身免疫性情況的治療。此處的自身免疫性情況可以包括器官或組織特異性，以及作用于全身的自身免疫性情況。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以治療的器官或組織特異性自身免疫性情況包括，I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬變、慢性甲狀腺炎、惡性貧血、克勞恩兵、阿狄森病、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、牛皮癬、格-巴二氏綜合征、格雷夫斯病等等，在一些實(shí)施方案中可以治療的系統(tǒng)性自身免疫性情況包括，例如全身性紅斑狼瘡、ermatomyositis等等。
如上所述，在一些實(shí)施方案中，包含抑制素內(nèi)酯和一種或幾種其他的活性劑的組合可以用于治療此處提供的一種或多種的炎癥情況。優(yōu)選的組合取決于要作用的系統(tǒng)。例如包含抑制素內(nèi)酯和鹽型的羥酸抑制素的組合物優(yōu)選用于治療血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是阿爾茨海默病，以及皮膚的炎癥情況，特別是濕疹、牛皮癬、痤瘡和與年齡有關(guān)的效應(yīng)。同樣如上所述，優(yōu)選的組合包含摩爾比約90:10到約10:90的阿伐他汀內(nèi)酯和阿伐他汀或匹伐他汀的鹽。在另外的實(shí)施方案中，包含抑制素內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑的組合是優(yōu)選的，例如，在所使用的包含阿伐他汀內(nèi)酯和非甾體抗炎藥的組合中，摩爾比是約90:10到約10:90。
本發(fā)明的一個(gè)目的是教導(dǎo)化合物的組合，其在治療炎癥情況中，例如此處提供的一種或多種炎癥情況中可以產(chǎn)生協(xié)同作用。例如，在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，抑制素內(nèi)酯和其他活性劑的組合在治療上述的炎癥情況中產(chǎn)生協(xié)同作用。治療炎癥時(shí)具有協(xié)同抑制作用的組合的其他詳述在下文的實(shí)施例8中給出。
III.制劑，給藥途徑，和有效劑量 本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明的化合物或化合物的組合的藥物組合物的制劑、給藥途徑和有效量。這些藥物組合物可以用于治療如上所詳述的炎癥、與MAP激酶有關(guān)和/或與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況。
通式I/II的化合物可以內(nèi)酯或酸型提供，和/或可以在施用后在體內(nèi)互變。也就是說，δ-內(nèi)酯或羥羧酸型，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺可以在用于本發(fā)明的制劑的發(fā)展中使用。此外，在一些實(shí)施方案中，該化合物可以與一種或幾種其他的化合物或與一種或幾種型組合。例如，取決于內(nèi)酯和酸型的相對(duì)功效和要治療的適應(yīng)癥，制劑可以包含特定比例的內(nèi)酯和酸型。例如，在治療與MAP激酶和HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況的組合物中，其中內(nèi)酯型抑制MAP激酶，酸(羧酸)型抑制HMG-CoA還原酶，并且其功效是相似的，那么可以使用比例約1:1的內(nèi)酯和酸型。這兩種型可以在相同的劑量單元中一起配制，例如在一個(gè)乳膏、栓劑、片劑、膠囊或粉末溶解于飲料中的盒中；或者每種型可以單獨(dú)的單元配制，例如兩種乳膏、兩種栓劑、兩種片劑、兩種膠囊、一種片劑和一種溶解片劑的液體、一盒粉末和溶解粉末的液體等等。
類似地，通式III和IV的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、或酰胺可以單獨(dú)、一起或與上述通式I和II的相應(yīng)或其他化合物組合使用。例如，通式IV的化合物(封閉的δ-內(nèi)酯環(huán))可以與通式II(打開的酸型)合用，其中這些化合物具有相同的X、Y、Z、A和立體化學(xué)。這種給藥可以用于治療與MAP激酶和HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況，例如，其中內(nèi)酯型抑制MAP激酶，酸(羧酸)型抑制HMG-CoA還原酶。這兩種型可以在相同的劑量單元中一起配制，例如在一個(gè)乳膏、栓劑、片劑、膠囊或粉末溶解于飲料中的盒中；或者每種型可以單獨(dú)的單元配制，例如兩種乳膏、兩種栓劑、兩種片劑、兩種膠囊、一種片劑和一種溶解片劑的液體、一盒粉末和溶解粉末的液體等等。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指保留了用于本發(fā)明的化合物的生物學(xué)有效性和性質(zhì)，并且沒有生物學(xué)或其他不希望的效應(yīng)的鹽。例如，在抑制MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶中，例如治療炎癥、與MAP激酶有關(guān)和/或與HMG-CoA有關(guān)的情況中，藥學(xué)可接受的鹽不會(huì)干擾本發(fā)明的化合物的有益效果。
典型的鹽是無機(jī)離子，例如鈉、鉀、鈣、鎂離子等等的鹽。這些鹽包括無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、延胡索酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、或馬來酸。此外，如果如果化合物包含羧基或其他酸基，那么它可以與無機(jī)或有機(jī)堿轉(zhuǎn)變成藥學(xué)可接受的加成鹽。適當(dāng)?shù)膲A的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、銨、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等等。
藥學(xué)可接受的酯或酰胺涉及保留了用于本發(fā)明的化合物的生物學(xué)有效性和性質(zhì)，并且沒有生物學(xué)或其他不希望的效應(yīng)的酯或酰胺。例如，在抑制MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶中，例如治療炎癥、與MAP激酶有關(guān)和/或與HMG-CoA有關(guān)的情況中，藥學(xué)可接受的酯或酰胺不會(huì)干擾本發(fā)明的化合物的有益效果。典型的酰胺包括未取代的酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺等。
在一些實(shí)施方案中，化合物可以與如上所述的一種或幾種其他的化合物、其各型、和/或試劑組合施用。包含抑制素內(nèi)酯和一種或幾種其他活性劑的組合的藥物組合物可以配制成包含一定的摩爾比。例如可以使用摩爾比為約99:1到約1:99的抑制素內(nèi)酯和其他活性劑。優(yōu)選地，抑制素和其他活性劑的摩爾比范圍選自約80:20到約20:80；約75:25到約25:75，約70:30到約30:70，約66:33到約33:66，約60:40到約40:60；約50:50；和約90:10到約10:90。更優(yōu)選抑制素和其他活性劑的摩爾比是約1:9，最優(yōu)選約1:1。這兩種化合物、其各型和/或試劑可以在相同的劑量單元中一起配制，例如在一個(gè)乳膏、栓劑、片劑、膠囊或粉末溶解于飲料中的盒中；或者每種化合物、型和/或試劑可以單獨(dú)的單元配制，例如兩種乳膏、兩種栓劑、兩種片劑、兩種膠囊、一種片劑和一種溶解片劑的液體、一盒粉末和溶解粉末的液體等等。
如果必需或需要，化合物和/或化合物的組合可以與其他的試劑施用。與本發(fā)明的化合物和/或化合物的組合物合用的試劑的選擇，取決于，至少部分取決于，所要治療的情況。在本發(fā)明的制劑中具體使用的試劑包括，例如對(duì)與激酶有關(guān)和/或HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況具有治療作用的任意試劑，包括例如用于治療炎癥情況的藥物。例如，在治療痤瘡時(shí)，本發(fā)明的制劑還可以另外包含一種或幾種常規(guī)的痤瘡治療劑，例如角質(zhì)層分離劑，例如維生素A類，特別是維甲酸；抗炎劑，例如過氧化物，特別是過氧苯甲酰；和抗脂溢藥。在治療骨質(zhì)疏松癥的另一個(gè)例子中，制劑可以還另外包含一種或多種補(bǔ)充劑，例如維生素D和/或鈣，和/或一種或多種雙磷酸酯藥物，例如阻斷骨吸收的藥物。
在另外的實(shí)施方案中，所述的化合物和/或化合物的組合可以與用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化和其斑塊的試劑共同配制和/或合用。這些試劑包括但不限于，例如膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的抑制劑(例如，JTT-705，torcetrapib)；甾醇酰基-CoA-?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的抑制劑(例如，pactimibe、SMP-797、K-604)；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移酶蛋白(MTTP)的抑制劑(例如，implitipide、JTT-130)；過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)的抑制劑(例如，比尼貝特、吉非貝齊、克利貝特、氯煙貝特、非諾貝特、苯扎貝特、LY-929、GW-516、GW-590735、NS-220、LY-674、DRF-10945、SB-641597、AVE-8134、AVE-0847、環(huán)格列酮、匹格列酮、達(dá)格列酮、羅格列酮、沙格列酮、reglitazar、法格立他扎、tesaglitazar、巴拉格列酮、ragaglitazar、rivoglitazone、imiglitazar、edaglitazone、oxeglitazar、muraglitazar)；膽固醇吸收的抑制劑(例如，伊澤替米貝、鹽酸考來維侖、消膽胺、考來米得、鹽酸降膽寧、BTG-511)；維生素(例如，煙酸)；血小板凝集的抑制劑(例如，阿司匹林、氯吡格雷、D-003)；回腸膽汁酸運(yùn)輸體(IBAT)的抑制劑(例如，S-8921、BARI-1741)；與脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制劑(例如，SB-480848、SB-659032、SB-677116)；鯊烯合酶的抑制劑(例如，TAK-475)；趨化因子CCR2受體的拮抗劑(例如，INCB-3284、C-8834、C-1602)。
化合物(或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺)本身可以施用或以藥物組合物的形式施用，其中組合物中活性化合物與一種或多種藥學(xué)可接受的載體是混合物或混合體。此處的藥物組合物可以是制備用于給患者施用的任何組合物。根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可以按常規(guī)的方式，用一種或幾種生理學(xué)可接受的載體，包括賦形劑、稀釋劑、和/或輔料來配置，例如，其可以促進(jìn)活性化合物進(jìn)入要施用的制劑的過程。適當(dāng)?shù)闹苿┲辽俨糠秩Q于所選擇的給藥途徑。用于本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、或酰胺可以用很多的給藥途徑或方式來遞送給患者，包括口服、含服、局部、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、皮下、靜脈、和肌內(nèi)的應(yīng)用，以及吸入。
當(dāng)口服時(shí)，該化合物可以很容易地通過將活性化合物和本領(lǐng)域公知的藥學(xué)可接受的載體組合來配制。這些載體能將本發(fā)明的化合物配制成片劑，包括咀嚼片、藥丸、糖衣片、膠囊、錠劑、硬糖果、液體、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、粉末劑、混懸液、酏劑、薄鏡片等等，用于要治療的患者口服攝取。這些制劑可以包含藥學(xué)可接受的載體，包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水介質(zhì)、和各種無毒性有機(jī)溶劑。一般地在口服劑型的總組合物中所包括的本發(fā)明的化合物的濃度水平范圍是約0.5％，約5％、約10％、約20％、或約30％到約50％、約60％、約70、約80％或約90％重量，其量足以提供所需的劑量單元。
用于口服的水混懸液可以包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑，例如助懸劑(例如甲基纖維素)，濕潤劑(例如卵磷脂、溶血卵磷脂和/或長鏈脂肪醇)，以及著色劑、防腐劑、調(diào)味劑等等。
在一些實(shí)施方案中，由于例如存在大的親脂部分，可能需要讓油或非水的溶劑把化合物帶入到溶液中?？蛇x擇地，可以使用乳劑、混懸液、或其他制劑，例如脂質(zhì)體制劑。對(duì)于脂質(zhì)體制劑，可以使用制備治療疾病的脂質(zhì)體的任意已知方法。參見，例如Bangham等人，J.MoI.Biol.23238-252(1965)和Szoka等人，Proc.Natl Acad.Sd.USA 754194-4198(1978)，在此引入作為參考。也可以把配體直接附著于脂質(zhì)體上以引導(dǎo)這些組合物到達(dá)作用的特定位點(diǎn)。本發(fā)明的化合物也可以整合到食品中，例如奶油乳酪、黃油、色拉調(diào)味汁、或冰淇淋中以促進(jìn)在某些患者中的增溶、施用、和/或順應(yīng)性。
用于口服的藥物制劑可以作為固體賦形劑而獲得，如果需要在加入適當(dāng)?shù)妮o料后，任選研碎所得到的混合物，并處理該混合物顆粒，得到片劑或糖衣片芯。特別地，適當(dāng)?shù)馁x形劑是，填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；調(diào)味成分，纖維素制品，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，也可以加入崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽例如海藻酸鈉。該化合物也可以配制成持續(xù)釋放的制劑。
糖衣片核可以具有適當(dāng)?shù)陌?。為達(dá)到此目的，可以使用濃的糖溶液，其可以任選包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、以及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。也可以把染料或色素加入到片劑或糖衣片包衣中以標(biāo)識(shí)或表現(xiàn)出活性化合物的不同組合。
可以用于口服的藥物制劑包括由明膠制成的適合推壓的膠囊，以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨糖醇制成的軟的、密封的膠囊。適合推壓的膠囊可以包含活性組分與填充劑例如乳糖，粘合劑例如淀粉，和/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂，和任選的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中，高活性化合物可以溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w，例如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇中，此外，還可以加入穩(wěn)定劑?？诜乃兄苿┒紤?yīng)當(dāng)是適于給藥的劑量。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服制劑用于治療阿爾茨海默病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他炎癥情況。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服制劑用于治療關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或肌骨骼系統(tǒng)的其他炎癥情況。如上所述，在這些實(shí)施方案中的優(yōu)選組合物，包含抑制素內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑。
在一些優(yōu)選的實(shí)施反案中，口服制劑用于治療血管系統(tǒng)的炎癥情況，特別是血膽固醇過高、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍血管閉塞性疾病、心肌梗塞、和中風(fēng)。在這些實(shí)施方案中優(yōu)選的組合物包含抑制素內(nèi)酯和羥酸抑制素的鹽型。更優(yōu)選的是，阿伐他汀內(nèi)酯和阿伐他汀或匹伐他汀的一種鹽的組合，甚至更優(yōu)選其摩爾比是約90:10到約10:90。這些優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)于口服制劑的其他詳述，如上所述，在實(shí)施例4中給出。具體地，實(shí)施例4b描述了一種包衣片制劑，包含比例為1:1的阿伐他汀內(nèi)酯和阿伐他汀鈣。實(shí)施例4c描述了一種腸溶衣膠囊的包衣片制劑，包含比例為1:1的阿伐他汀內(nèi)酯和匹伐他汀鈣。
至于注射，本發(fā)明的化合物可以在水溶液中，優(yōu)選在生理相容的緩沖液，例如漢克溶液、林格溶液、或生理鹽水中配制，這些組合物也可以包括一種或幾種賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、填充劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、白蛋白等等。配制的方法是本領(lǐng)域已知的，例如，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Co.，Easton P.出版。
除了上述的制劑外，本發(fā)明的化合物也可以配制成長效制劑。這些長效制劑可以通過植入或經(jīng)皮遞送(例如皮下或肌內(nèi))、肌內(nèi)注射或使用透皮貼劑。因此，例如，該化合物或作為略溶的衍生物，例如作為略溶的鹽，可以與適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷镔|(zhì)(例如作為可接受油眾的乳劑)或離子交換樹脂配制。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)局部給藥或注射于炎癥的特定位點(diǎn)或其附近時(shí)，包含一種或多種本發(fā)明的化合物的藥物組合物顯示了局部和區(qū)域性的抗炎作用。直接局部應(yīng)用的，例如粘稠液、凝膠、膠狀物、乳膏、洗劑、軟膏、栓劑、泡沫、或噴霧劑可以局部使用，易產(chǎn)生例如局部和/或區(qū)域性的作用。用于這些制劑的適當(dāng)藥物載體包括，例如低級(jí)脂肪醇、聚乙二醇(例如甘油或聚乙二醇)、脂肪酸的酯、油、脂肪、硅酮等等。這些制劑也可以包括防腐劑(例如對(duì)甲苯酸酯)和/或抗氧化劑(例如抗壞血酸和生育酚)。也可參見Dermatological FormulationsPercutaneous absorption，Barry(Ed.)，Marcel Dekker Incl，1983。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含抑制素內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑的局部/區(qū)域用制劑可以用于治療炎癥情況。在這些實(shí)施方案中優(yōu)選的組合物包含阿伐他汀內(nèi)酯和非甾體抗炎藥，甚至更優(yōu)選其摩爾比為約90:10到約10:90。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，局部/區(qū)域性制劑可以用于治療皮膚或皮膚結(jié)構(gòu)的變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性情況，特別是治療濕疹、牛皮癬、痤瘡和與年齡有關(guān)的效應(yīng)。例如當(dāng)治療炎癥和/或自身免疫性情況時(shí)，包含本發(fā)明通式I、II、III或IV的化合物的乳膏可以局部應(yīng)用于患病位點(diǎn)，例如在牛皮癬中顯示紅斑或干鱗屑的位點(diǎn)，或在皮炎中的刺激和干燥區(qū)域。在這些實(shí)施方案中優(yōu)選的組合物包含抑制素內(nèi)酯和羥酸抑制素的鹽型。更優(yōu)選是阿伐他汀內(nèi)酯和阿伐他汀或匹伐他汀的鹽的組合，甚至更優(yōu)選其摩爾比是約90∶10到約10∶90。
本發(fā)明的藥物組合物也可以包含化妝品或皮膚病學(xué)可接受的載體。這些載體與皮膚、指甲、粘膜、組織和/或頭發(fā)相容，并可以包括面對(duì)這些需求任何常規(guī)所用的化妝品或皮膚病學(xué)的載體。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地選擇這些載體。在配制皮膚軟膏時(shí)，本發(fā)明的化合物或化合物的組合可以在油狀的烴類基質(zhì)、無水的吸收基質(zhì)、油包水的吸收基質(zhì)、水包油的可除去水的基質(zhì)和/或水溶性基質(zhì)中配制。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是適合局部應(yīng)用的任何形式，包括水、水-醇或油性溶液，洗劑或血清分散體，水、無水或油凝膠、通過將脂肪相分散在水相(O/W或水包油)或相反(W/O或油包水)獲得的乳劑、微乳或可替代地微膠囊、微?；螂x子或非離子型脂囊泡分散體。這些組合物可以根據(jù)常規(guī)的方法來制備。除本發(fā)明的化合物外，根據(jù)本發(fā)明的組合物的不同組分的量可以是本領(lǐng)域的常規(guī)用量。特別地，這些組合物組成了用于面部、手、身體和/或粘膜或用于清洗皮膚的保護(hù)性、治療性或護(hù)理性乳膏、乳、洗劑、凝膠或泡沫劑。這些組合物也可以包括固體制劑，包括肥皂或清潔棒。
本發(fā)明的組合物也可以包含化妝品和皮膚病學(xué)領(lǐng)域常用的佐劑，例如親水性或親脂性膠凝劑、親水性或親脂性活性劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、芳香劑、填充劑、遮光劑、氣味吸收劑和染料。這些不同的佐劑的量是在所屬領(lǐng)域的常規(guī)使用量，例如，占組合物總重量的約0.01％到約20％。根據(jù)它們的性質(zhì)，可以把這些佐劑引入到脂肪相、水相和/或脂囊泡中。
軟膏制劑的優(yōu)選實(shí)施方案在實(shí)施例4中進(jìn)行了描述。實(shí)施例4a描述了一種凝膠制劑，包含阿伐他汀內(nèi)酯和阿伐他汀鈣。實(shí)施例4d描述了一種親水軟膏，包含阿伐他汀內(nèi)酯和甲氧萘丙酸鈉。實(shí)施例4e描述了一種聚乙烯軟膏，包含阿伐他汀內(nèi)酯和雙氯芬酸。實(shí)施例4g描述了一種軟膏，包含阿伐他汀內(nèi)酯和吲哚美辛。實(shí)施例4h描述了一種凝膠制劑，包括阿伐他汀內(nèi)酯和吲哚美辛。實(shí)施例4i描述了一種乳膏制劑，包含阿伐他汀內(nèi)酯和吲哚美辛。實(shí)施例4j描述了一種皮膚軟膏，包含氟伐他汀內(nèi)酯和凡士林油USP。實(shí)施例4k描述了一種皮膚軟膏，包含氟伐他汀內(nèi)酯和白凡士林。實(shí)施例41描述了一種皮膚軟膏，包含西立伐他汀內(nèi)酯。實(shí)施例4m描述了一種皮膚軟膏，包含普伐他汀內(nèi)酯和聚乙二醇。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，實(shí)施立4g，4h和4i所分別描述的軟膏、凝膠和/或乳膏制劑在治療如下文實(shí)施例8所述的炎癥時(shí)提供了協(xié)同抑制作用。
在一些實(shí)施方案中，眼部的變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性情況可以用包含本發(fā)明的化合物或化合物的組合的眼用溶液、混懸液、軟膏或植入物有效地治療。眼用制劑的優(yōu)選實(shí)施方案在實(shí)施例4中給出。具體地，實(shí)施立4n描述了一種等張溶液，包含羅蘇伐他??；實(shí)施立4o描述了一種軟膏，包含西立伐他汀內(nèi)酯；實(shí)施立4p描述了一種軟膏，包含阿伐他汀內(nèi)酯，上述每一種都可以在眼部應(yīng)用。
在一些實(shí)施方案中，在一些實(shí)施方案中，耳部的變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性情況可以用包含本發(fā)明的化合物或化合物的組合的耳用溶液、混懸液、軟膏或植入物有效地治療。耳用制劑的優(yōu)選實(shí)施方案在實(shí)施例4中給出。具體地，實(shí)施例4q描述了一種耳用溶液，包含氟伐他汀內(nèi)酯和甘油。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以可溶而不是懸浮的形式遞送，這樣就允許更快和定量地吸收到作用位點(diǎn)。一般地，制劑例如凝膠劑、乳膏、洗劑、栓劑和軟膏可以使得患病區(qū)域更擴(kuò)展地暴露于本發(fā)明的化合物中，而溶液中的制劑，例如噴霧劑則提供更直接的、短時(shí)間的暴露。
在涉及局部/區(qū)域性應(yīng)用的一些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包括一種或幾種滲透促進(jìn)劑。例如，該制劑可以包含適當(dāng)?shù)墓腆w或凝膠相載體或賦形劑，其可以增強(qiáng)滲透或幫助本發(fā)明化合物或化合物的組合穿過滲透屏障，例如，皮膚。許多這樣的增強(qiáng)滲透的化合物都是局部應(yīng)用已知的，包括，例如，水、醇(例如萜類樣的甲醇、乙醇、2-丙醇)、亞砜(例如二甲亞砜、癸基甲基亞砜、三癸基甲基亞砜)、吡咯烷酮(例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羥乙基)吡咯烷酮)、月桂氮卓酮、丙酮、二甲乙酰胺、二甲基酰胺、四氫呋喃甲醇、L-α-氨基酸、陰離子型、陽離子型、兩性或非離子型表面活性劑(例如十四酸異丙酯和月桂硫酸鈉)、脂肪酸、脂肪醇(例如油酸)、胺、酰胺、氯貝酸酰胺、環(huán)己基月桂酰胺、蛋白水解酶、α-甜沒藥醇、d-檸檬烯、尿素和N，N-二乙基-m-甲苯酰胺等等。其他的例子包括濕潤劑(例如，尿素)、乙二醇(例如丙二醇和聚乙二醇)、甘油單月桂酸酯、烴類、鏈烯醇類、ORGELASE、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠、和/或其他的聚合物。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物包括一種或多種所述的滲透促進(jìn)劑。
在一些實(shí)施方案中，用于局部/區(qū)域性應(yīng)用的藥物組合物可以包括一種或多種抗菌性防腐劑，例如季胺類化合物、有機(jī)汞制劑、對(duì)羥基苯甲酸酯類、芳香醇、三氯叔丁醇等等。
胃腸的變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性情況可以用包含本發(fā)明的化合物或化合物的組合的口服或直腸遞送溶液、混懸液、軟膏、灌腸劑和/或栓劑來有效地治療。局部/區(qū)域性制劑優(yōu)選用于治療克勞恩病和胃腸系統(tǒng)的其他變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性疾病。
在治療炎性腸病時(shí)，例如，可以使用上述的化合物或化合物的組合的栓劑。在這些實(shí)施方案中，通過抑制MAP激酶抑制劑例如p38α激酶，活性組分可以在所應(yīng)用的位點(diǎn)或其附近產(chǎn)生局部而不是全身性的有益效果。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，已知抑制素的內(nèi)酯型(通式I)可以用于局部抑制MAP激酶的制劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，局部使用的抑制素內(nèi)酯是合成型抑制素內(nèi)酯，例如阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、格倫伐他汀、和/或羅蘇伐他汀，包括，例如附圖7和8所提供的結(jié)構(gòu)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，修飾成支持封閉環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，例如附圖9的通式III和IV，可以用于局部抑制MAP激酶的制劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該修飾的化合物來自于合成型抑制素內(nèi)酯，例如阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、格倫伐他汀、和/或羅蘇伐他汀。
灌腸劑和栓劑的優(yōu)選實(shí)施方案的詳述在實(shí)施例4中進(jìn)行了描述。具體地，實(shí)施例4r描述了一種保留灌腸劑，包含西立伐他汀內(nèi)酯；實(shí)施例4s描述了一種保留灌腸劑，包含匹伐他汀內(nèi)酯；實(shí)施例4t描述了一種直腸栓劑，包含氟伐他汀內(nèi)酯；實(shí)施例4u描述了一種直腸栓劑，包含阿伐他汀內(nèi)酯；實(shí)施例4f描述了一種直腸栓劑，包含阿伐他汀內(nèi)酯和氨基水楊酸。
呼吸器官的變應(yīng)性、炎性和/或自身免疫性情況可以用包含本發(fā)明的化合物或化合物的組合的氣霧劑溶液、混懸液、和/或干粉劑來有效地治療。通過吸入給藥對(duì)于治療肺部的炎癥情況是特別有用的。氣霧劑可以通過呼吸系統(tǒng)或鼻道施用。例如，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到，本發(fā)明的組合物可以懸浮或溶解于合適的載體，例如藥學(xué)可接受的拋射劑中，用鼻腔噴霧劑或吸入劑直接施用于肺中。例如，包含MAP-激酶和/或HMG CoA還原酶抑制劑的氣霧劑可以溶解、懸浮或乳化在拋射劑或溶劑和拋射劑的混合物中，例如作為鼻腔噴霧或吸入劑施用。氣霧劑可以包含減壓下任意可接受的拋射劑，優(yōu)選化妝品或皮膚病學(xué)或藥學(xué)可接受的本領(lǐng)域常規(guī)使用的拋射劑。
鼻腔給藥的氣霧劑通常是設(shè)計(jì)成通過滴入或噴霧施用于鼻道的水溶液。鼻的溶液可以類似于鼻的分泌物，以使得它們通常是等張的和輕微緩沖的，以維持pH為約5.5到約6.5，盡管如此pH值在該范圍以外也是可以使用的。該制劑也可以包括抗微生物劑或防腐劑。
可以設(shè)計(jì)吸入或吸入用的氣霧劑，以使得在通過鼻或口的呼吸途徑施用時(shí)，可以把本發(fā)明的化合物或化合物的組合載入到患者的呼吸樹中。吸入劑溶液可以，例如通過噴霧器來施用。包含微粉或液體藥物的吸入劑或吹入劑可以作為化合物或化合物的組合的溶液或混懸液的藥學(xué)氣霧劑在拋射劑中遞送到呼吸系統(tǒng)，例如達(dá)到給藥的目的。拋射劑可以是液化氣體，包括鹵烴，例如碳氟化合物如氟氯化烴、氫化含氯氟烴，和氫化氯碳化合物，以及烴類和碳?xì)涿选?br> 用于本發(fā)明的鹵烴拋射劑包括其中所有氫都被氟取代的碳氟化合物拋射劑，其中所有的氫都被氯和至少一個(gè)氟取代的含氯氟烴，含氫的碳氟化合物拋射劑，和含氫的含氯氟烴拋射劑。對(duì)鹵烴的描述可參見Johnson，U.S.Pat.No.5,376,359，1994年12月27日授權(quán)；Byron等人，U.S.Pat.No.5,190,029，于1993年3月2日授權(quán)；和Purewal等人，U.S.Pat.No.5,776,434，于1998年7月7日授權(quán)。用于本發(fā)明的烴類拋射劑包括，例如丙烷、異丁烷、正丁烷、戊烷、異戊烷和新戊烷。也可以使用烴類的混合物作為拋射劑。醚類拋射劑包括，例如二甲醚以及乙醚。本發(fā)明的氣霧劑也可以包含超過一種的拋射劑。例如氣霧劑可以包含的超過一種的拋射劑，來自同一種類，例如兩種或多種碳氟化合物；或超過一種，超過兩種，超過三種的來自不同種類的拋射劑，例如氟代烴和烴類。本發(fā)明的組合物也可以不使用壓縮氣體，例如惰性氣體，如二氧化碳、氧化亞氮或氮?dú)狻?br> 氣霧劑也可以包括其它的組分，例如乙醇、異丙醇、聚乙二醇、以及表面活性劑或其它的組分，例如油和洗滌劑。這些組分可以用來穩(wěn)定制劑和/或潤滑閥組分。
可以低壓下包裝該氣霧劑，并可以用溶液、混懸液、乳濁液、粉末和半固體直接配制成氣霧劑。例如，溶液型氣霧劑可以在(基本上)純凈的拋射劑或拋射劑和溶劑的混合物中包含本發(fā)明的化合物，例如新的HMG-CoA還原酶抑制劑的溶液。該溶劑可以用于溶解化合物和/或阻止拋射劑的蒸發(fā)。用于本發(fā)明的溶劑包括，例如水、醇和乙二醇。也可以使用適當(dāng)?shù)娜軇┑娜我饨M合，任選還與防腐劑、抗氧化劑、和/或其它氣霧劑組分組合。
氣霧劑也可以是分散體或混懸液?；鞈倚蜌忪F劑可以包含本發(fā)明的化合物或化合物的組合，例如HMG-CoA還原酶抑制劑和分散劑的溶液。用于本發(fā)明的分散劑包括，例如三油酸山梨坦、油醇、油酸、卵磷脂和玉米油?；鞈倚蜌忪F劑也可以包括潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、和/或其它氣霧劑組分。
可以類似地將氣霧劑配制成乳濁液。乳濁型氣霧劑可以包括，例如，醇例如乙醇、表面活性劑、水和拋射劑、以及本發(fā)明的化合物或化合物的組合，例如HMG-CoA還原酶抑制劑。使用的表面活性劑可以是非離子型、陰離子型或陽離子型的。乳濁型氣霧劑的一個(gè)例子包含，例如乙醇、表面活性劑、水和拋射劑。乳濁型氣霧劑的另一個(gè)例子包含，例如植物油、單硬脂酸甘油酯和丙烷。
氣霧劑的優(yōu)選實(shí)施方案在實(shí)施例4中進(jìn)行了描述。具體地，實(shí)施例4v描述了一種干粉型氣霧劑，包含匹伐他汀內(nèi)酯和乳糖。實(shí)施例4w描述了一種干粉型氣霧劑，包含氟伐他汀鈉。實(shí)施例4x描述了一種干粉型氣霧劑，包含阿伐他汀內(nèi)酯。實(shí)施例4y描述了一種計(jì)量劑量的氣霧劑，包含阿伐他汀內(nèi)酯。
適合用于本發(fā)明的藥物組合物包括組合物，其中活性組分以有效量存在，即其量可以對(duì)與MAP-激酶有關(guān)的情況和與HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況中的至少一種有效地達(dá)到治療性和/或預(yù)防性益處。具體應(yīng)用的實(shí)際有效量取決于要治療的情況或多種情況，患者的情況、制劑、和給藥途徑，以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。根據(jù)上述公開的內(nèi)容，確定MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶抑制劑的有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，并可以用途徑最優(yōu)化技術(shù)確定。
用于人的有效量可以從動(dòng)物模型來確定。例如，人的劑量可以配制成達(dá)到在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的循環(huán)、肝、局部和/或胃腸道的有效濃度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以確定人使用的有效量，尤其是根據(jù)所述的動(dòng)物模型試驗(yàn)數(shù)據(jù)。下文提供的實(shí)施例8，詳述了在小鼠中誘導(dǎo)炎癥情況的試驗(yàn)，施用本發(fā)明的組合物，并觀察到抗炎癥作用。如下文所詳述，表II顯示的是所得的抑制的百分比和本發(fā)明的化合物或化合物的組合的有效量?；谠搫?dòng)物數(shù)據(jù)，和其他類型的類似數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定適合于人的本發(fā)明的組合物的有效量。
當(dāng)涉及本發(fā)明的化合物或化合物的組合時(shí)，有效量通常涉及劑量范圍，給藥類型、制劑等等，其已經(jīng)通過任意的醫(yī)學(xué)或藥物領(lǐng)域的各種調(diào)整或咨詢機(jī)構(gòu)(例如FDA，AMA)或制造商或供應(yīng)商推薦或證明。在例如Physicians Desk Reference中可以發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑的有效量。例如，阿伐他汀鈣的每日劑量范圍是約2mg到約50mg，從約3mg到約30mg，典型地約10mg。西立伐他汀鈉的每日劑量是約200μg，而氟伐他汀鈉、羅蘇伐他汀鈉、普伐他汀鈉和辛伐他汀的每日劑量分別是約20mg。本發(fā)明一些優(yōu)選的化合物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑的類似物，可以按大約相同的劑量使用，或者小于或大于已知的HMG-CoA還原酶抑制劑的典型劑量。
在例如人臨床試驗(yàn)結(jié)果的公開報(bào)道中可以發(fā)現(xiàn)MAP激酶抑制劑的有效量。一般地，本發(fā)明的MAP激酶抑制劑，例如p38αMAP激酶抑制劑的推薦劑量是每天口服約0.01mg/kg到約1,000mg/kg，更優(yōu)選約0.1mg/kg到約20mg/kg。該抑制劑的典型給藥劑量是約100mg，該劑量范圍對(duì)于本發(fā)明也是有用的。使用其它的給藥途徑時(shí)，據(jù)信，可以使用約0.01mg/kg/天到約1,000mg/kg/天的MAP激酶抑制劑；優(yōu)選使用約0.1mg/kg/天到約20mg/kg/天的劑量。
一般地，本發(fā)明的HMG-CoA還原酶抑制劑的推薦劑量是每天口服約0.01mg/kg到約1,000mg/kg，更優(yōu)選約0.1mg/kg到約20mg/kg。該抑制劑的典型給藥劑量是約10mg，該劑量范圍對(duì)于本發(fā)明也是有用的。使用其它的給藥途徑時(shí)，據(jù)信，可以使用約0.01mg/kg/天到約1,000mg/kg/天的HMG-CoA還原酶抑制劑；優(yōu)選使用約0.1mg/kg/天到約1mg/kg/天的劑量。
此外，抑制素內(nèi)酯、抑制素的羥酸型或非抑制素抗炎劑的適當(dāng)劑量可以根據(jù)上述提供的體外試驗(yàn)結(jié)果來確定。例如，化合物抑制HMG-CoA還原酶和/或炎癥介質(zhì)的體外效能所提供的信息，對(duì)于達(dá)到相似生物效應(yīng)的體內(nèi)劑量的有效性的發(fā)展也是有用的。
用于提高HDL水平的本發(fā)明的化合物和/或化合物的組合的有效量可以類似地根據(jù)體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括動(dòng)物模型數(shù)據(jù)來確定。例如，動(dòng)物模型可以用于確定人體所需的HDL增加的百分比，和為達(dá)到該水平本發(fā)明的化合物或化合物的組合的相應(yīng)有效劑量。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的施用可以是周期性的，例如每兩天、每三天、每五天一次，一周一次，一月一次或兩次等等。在一些實(shí)施方案中，量、各型，和/或不同型的量可以按施用的不同次數(shù)而變化。例如，在時(shí)間的某一點(diǎn)，可以施用本發(fā)明的化合物的酸型，而在另一個(gè)時(shí)間，可以使用相應(yīng)的內(nèi)酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠檢測患者施用具體化合物的有效性。例如，可以通過測定LDL、HDL、和/或總血清膽固醇水平來確定膽固醇水平。通過測定TNF-α和/或IL-β來確定促炎癥細(xì)胞因子的釋放。其它技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
IV激酶和/或HMG-CoA還原酶抑制劑的合理設(shè)計(jì) 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及獲得和/或制備抑制MAP激酶和/或HMG CoA還原酶的方法，包括設(shè)計(jì)通式I/II/III/IV的化合物；測定該化合物是否抑制MAP激酶和/或HMG CoA還原酶；并在制備抑制MAP激酶和/或HMG CoA還原酶的組合物中使用該化合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及設(shè)計(jì)和測定能抑制MAP激酶和HMG CoA還原酶的通式I/II的化合物的方法。
“通式I/II”是指δ-內(nèi)酯或羥羧酸型，或上述兩種型，其可以抑制MAP激酶、HMG CoA還原酶，或兩者都抑制。附圖11顯示的是研制抑制MAP激酶和/或HMG CoA還原酶的化合物的設(shè)計(jì)途徑。
附圖11a所顯示的途徑，其中已知的MAP激酶的抑制劑系統(tǒng)地不同，并測定其HMG-CoA還原酶抑制活性。在該途徑中，已知的MAP激酶的抑制劑及其類似物分別附加到或被通式I或II的δ-內(nèi)酯或羥羧酸型取代。因此，在一些實(shí)施方案中，親脂部分(X)是已知的MAP機(jī)酶抑制劑或其親脂部分。例如，附圖4顯示的是在設(shè)計(jì)一些優(yōu)選的實(shí)施方案中使用的已知的p38α MAP激酶抑制劑。在其它的實(shí)施方案中，親脂部分是MAP激酶抑制劑的類似物，例如根據(jù)與HMG-CoA還原酶抑制劑，優(yōu)選HMG-CoA還原酶的親脂部分的結(jié)構(gòu)差異性或相似性，或根據(jù)與所結(jié)合的HMG-CoA還原酶的結(jié)構(gòu)相容性選擇，例如用藥效團(tuán)模型指示的結(jié)合相容性。例如，附圖5顯示的是在一些實(shí)施方案中優(yōu)選的MAP激酶抑制劑。
附圖11b所顯示的途徑，其中用不同的方法來合成已知的HMG-CoA還原酶的抑制劑并測定其MAP激酶抑制活性。在該途徑中，已知的MAP激酶的抑制劑的親脂部分(X)系統(tǒng)地不同，從而產(chǎn)生類似物。例如，附圖6顯示的是可以在設(shè)計(jì)一些優(yōu)選的實(shí)施方案中使用的已知的抑制素。在一些實(shí)施方案中，親脂部分的類似物是根據(jù)與MAP激酶抑制劑，優(yōu)選MAP激酶抑制劑的親脂部分的結(jié)構(gòu)差異性或相似性，或根據(jù)與所結(jié)合的MAP激酶，例如p38α MAP激酶的結(jié)構(gòu)相容性來選擇的，例如用藥效團(tuán)模型指示的結(jié)合相容性。例如，附圖7顯示的是優(yōu)選的親脂部分類似物，附圖8顯示的是抑制素類似物的具體例子，其在一些實(shí)施方案中是甚至更優(yōu)選的。
通過對(duì)當(dāng)前HMG-CoA還原酶和MAP激酶的晶體結(jié)構(gòu)的理解可以幫助本發(fā)明的合理設(shè)計(jì)方法。例如，p38α MAP激酶的X-射線衍射結(jié)構(gòu)已經(jīng)顯示，其包含具有ATP-結(jié)合袋的N-末端區(qū)域，和具有催化部位、金屬結(jié)合部位、和磷酸化唇狀結(jié)構(gòu)的C末端區(qū)域。這兩個(gè)區(qū)域通過與底物結(jié)合的鉸鏈區(qū)連接。此外，候選化合物和酶的結(jié)合“緊密性”與該化合物的體外細(xì)胞活性之間顯示正相關(guān)。
附圖11c所顯示的途徑，其中通式I或II的親脂部分各不相同，并測定MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶抑制活性。在一些實(shí)施方案中，隨機(jī)選擇親脂部分。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)與MAP激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)差異性或相似性，或根據(jù)與所結(jié)合的MAP激酶的結(jié)構(gòu)相容性，例如用藥效團(tuán)模型來指示結(jié)合相容性來選擇親脂部分。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)與HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)差異性或相似性，或根據(jù)與所結(jié)合的HMG-CoA還原酶的結(jié)構(gòu)相容性，例如用藥效團(tuán)模型指示的結(jié)合相容性來選擇親脂部分。所選擇的親脂部分可以分別附加到通式I或II的δ-內(nèi)酯或羥羧酸型上，然后測定其對(duì)MAP激酶的抑制和/或?qū)MG-CoA還原酶的抑制。
可以完全使用計(jì)算的方法來設(shè)計(jì)化合物并測定，或者這些設(shè)計(jì)和測定可以部分地用計(jì)算來完成，剩下的部分用生物實(shí)驗(yàn)(wet lab)技術(shù)來完成。
測定包括，評(píng)價(jià)所設(shè)計(jì)的化合物對(duì)MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶的抑制。在一些實(shí)施方案中，通過計(jì)算的方法來評(píng)價(jià)所收集的設(shè)計(jì)的類似物，以在沒有物理合成該化合物時(shí)，預(yù)測它們對(duì)MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶的抑制活性。這些計(jì)算方法也可以用于預(yù)測化合物的其它性質(zhì)，例如溶解性，膜滲透性、代謝作用和毒性。
在一些實(shí)施方案中，測定包括合成設(shè)計(jì)的化合物和通過生物實(shí)驗(yàn)技術(shù)在一個(gè)或多個(gè)生物鑒定中評(píng)價(jià)它們對(duì)MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶的抑制活性。已知的合成HMG-CoA還原酶和MAP激酶的方法都適合制備設(shè)計(jì)的類似物，不管是δ-內(nèi)酯還是羥羧酸型，以及羧酸(鹽)型。
然后通過生物鑒定評(píng)價(jià)所合成的化合物的活性，其直接或間接反映對(duì)MAP激酶的抑制，和/或?qū)MG-CoA還原酶的抑制。代表性的生物鑒定包括，但不限于1)MAP激酶抑制的無細(xì)胞研究；2)HMG-CoA還原酶的無細(xì)胞研究；3)炎癥應(yīng)答(例如試劑包括脂多糖(LPS)激發(fā)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生和/或釋放)的全細(xì)胞研究；4)萜和甾醇生物合成的全細(xì)胞研究；5)對(duì)與MAP激酶有關(guān)的情況，例如炎癥和/或自身免疫性情況，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、血管炎癥情況、炎性腸病、牛皮癬、局部皮炎、濕疹、內(nèi)毒素血癥、敗血癥、和中毒性休克綜合征，以及移植排斥的效能的體內(nèi)模型；6)治療HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況，例如高膽固醇血癥、脂類疾病例如高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化形成和其后遺癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、其它的血管炎癥情況、心肌梗塞、缺血性休克、閉塞性休克、周圍血管閉塞疾病、和其它周圍血管疾病的效能的體內(nèi)模型。
至于體外測定，測定候選化合物抑制MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶的活性的能力，包括通過將該化合物與用于測定活性的MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶的測定混合物相接觸，測定在化合物存在或不存在時(shí)的酶的活性。在存在時(shí)MAP激酶的活性降低，而不存在時(shí)結(jié)果相反，表明其是MAP激酶抑制劑。在存在時(shí)HMG-CoA還原酶的活性降低，而不存在時(shí)結(jié)果相反，表明其是HMG-CoA還原酶抑制劑。MAP激酶和HMG-CoA還原酶都是已知的和商業(yè)可用的，這就使得抑制活性的體外測定變得簡單。
無細(xì)胞MAP激酶測定的一個(gè)例子包括，Clerk and Sugden，F(xiàn)EBSLetters，42693-96(1998)所描述的測定，在此將其引入作為參考。簡言之，從新生大鼠中獲得血清，在有或沒有約10μM或更低濃度的候選化合物的條件下將肌細(xì)胞暴露于山梨糖醇中(約30分鐘)。在單Q HR5/5柱上通過FPLC分離SAPKs/JNKs，其中用約30ml線性NaCl梯度(約0到約0.5M NaCl)洗脫MAP激酶。通過直接法用髓磷脂堿蛋白(MBP)或約0.5mg/ml谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶-GST-c-Jun(1-135)作為底物來評(píng)價(jià)上述它們，其中該測定混合物包含約0.1％(v/v)二甲基亞砜或約10μM候選化合物(最終濃度)。樣本碎片可以用于凝膠中的激酶測定?？梢曰旌纤槠^濾濃縮并制備用于免疫印跡分析。對(duì)于MAP-KAPK2，蛋白質(zhì)可以用于單SHR5/5柱，以及MAP-KAPK2的純化和測定。GST-c-Jun(1-135)可以用于從肌細(xì)胞提取物中“破壞”總的SAPKs/JNKs。在包含最終濃度的候選化合物的激酶測定緩沖液(例如，約20mM HEPES pH約7.7，約2.5mM MgCl2，約0.1mM EDTA，約20mMβ-磷酸甘油)中洗滌該沉淀物。該沉淀物可以再懸浮于包含最終濃度兩倍的候選化合物的15μl的激酶測定緩沖液中，在包含約10μM ATP和約1μ Ci[γ-32P]ATP的15μl激酶測定緩沖液中開始磷酸化作用。用抗體可以把JNK1從肌細(xì)胞提取物中免疫沉淀出來。在包含最終濃度的候選化合物的激酶測定緩沖液中洗滌該沉淀物。可以加入在包含最終濃度兩倍的候選化合物的約15μl的激酶測定緩沖液中的GST-c-Jun(1-135)，在包含約20μM ATP和約2μCi[γ-32P]ATP的15μl激酶測定緩沖液中開始磷酸化作用。下文的實(shí)施例5提供了對(duì)使用大量的候選化合物時(shí)人p38α MAP激酶抑制測定結(jié)果的進(jìn)一步詳述。
無細(xì)胞HMG-CoA還原酶測定的例子包括Shum等人，Ther.DrugMonit.2041-49(1998)所述的放射性測量程序，在此引入作為參考。簡言之，將約150μg/ml的HMG-CoA還原酶用候選化合物，并與約12μM[14C]HMG-CoA和約200μM NADPH在約200μL0.2M磷酸緩沖液(pH約7.2)一起在37℃培養(yǎng)約0.5小時(shí)。該型的[14C]甲羥戊酸可以在酸性條件下轉(zhuǎn)化成[14C]甲羥戊酸內(nèi)酯，并通過例如離子交換色譜法從未反應(yīng)的底物中分離出來，然后通過例如液體閃爍計(jì)數(shù)來定量。
抑制炎癥應(yīng)答的全細(xì)胞測定的例子包括評(píng)估存在或不存在候選化合物時(shí)鼠胸腺T細(xì)胞的增殖和TL-2的產(chǎn)生或基因表達(dá)。測定T細(xì)胞的增殖和TL-2的產(chǎn)生的方法是本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的，和眾所周知的。炎癥的全細(xì)胞測定的其它例子也是本領(lǐng)域已知的，例如，如Welker等人，Int.Arch.Allergy & Immunology，109110-115(1996)；Suhindler等人，Blood，7540(1990)；and Gulenboik等人，JBL，26619490(1991)所述，在此引入作為參考。下文的實(shí)施例6進(jìn)一步詳述了用于本發(fā)明某些合理設(shè)計(jì)的實(shí)施方案的全細(xì)胞抗炎測定。下文的實(shí)施例7進(jìn)一步詳述了也可用于本發(fā)明某些合理設(shè)計(jì)的實(shí)施方案的全細(xì)胞LPS-刺激型TNF-α釋放測定。
用于反映炎癥或免疫應(yīng)答的動(dòng)物模型可以用于評(píng)價(jià)體內(nèi)的MAP激酶抑制活性。示例性的動(dòng)物模型包括但不限于，對(duì)給小鼠或大鼠施用的LPS應(yīng)答的炎癥介質(zhì)的釋放；小鼠急性刺激性模型；同系繁殖的NC/Nga小鼠，在不存在非病原體的條件下培養(yǎng)時(shí)，其發(fā)生慢性復(fù)發(fā)性皮膚炎癥；Balb/c小鼠，當(dāng)注射日本血吸蟲谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶時(shí)，其發(fā)生皮炎；通過重復(fù)地暴露于卵清蛋白抗體中致敏的小鼠，其為特應(yīng)性皮炎模型；和由右旋糖酐硫酸酯鈉、硫酸三硝基苯、和噁唑酮誘導(dǎo)的大腸炎，其為炎性腸病模型。也可參見，Nagai等人，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 28843-50(1999)；Boismenu等人，J.Leukoc.Biol，67267-278(2000)；and Blumberg等人，Curr.Opin.Immunol.11648-656(1999)。此外，下文的實(shí)施例8進(jìn)一步詳述了用于本發(fā)明某些合理設(shè)計(jì)的實(shí)施方案的局部炎癥動(dòng)物模型。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式I/II的化合物對(duì)于MAP激酶和HMG-CoA還原酶具有相似的活性或效能，優(yōu)選通過如上所述的全細(xì)胞和/或IC50或ED50值的體內(nèi)測定來測定。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)MAP激酶和HMG-CoA還原酶的效能差異不超過約1000倍。更優(yōu)選的，效能差異不超過100倍。最優(yōu)選地，效能差異不超過10倍。在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物的內(nèi)酯型(通式I)對(duì)于MAP激酶是更有效的，羥羧酸或羧酸(鹽)型(通式II)對(duì)于HMG-CoA還原酶是更有效的，這些型分別對(duì)于它們各自的靶點(diǎn)的效能差異不超過約10倍。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式I/II的化合物對(duì)于MAP激酶的效能大于其對(duì)于HMG-CoA還原酶的效能。在這些實(shí)施方案中，對(duì)于MAP激酶和HMG-CoA還原酶的效能差異超過約10倍。更優(yōu)選地，效能差異超過約100倍。最優(yōu)選地，效能差異超過約1000倍。
而在另外的實(shí)施方案中，通式I/II的化合物對(duì)于HMG-CoA還原酶的效能大于其對(duì)于MAP激酶的效能。在這些實(shí)施方案中，對(duì)于HMG-CoA還原酶和MAP激酶的效能差異至少約10倍。更優(yōu)選地，效能差異超過約100倍。最優(yōu)選地，效能差異超過約1000倍。
在此將所有本說明書涉及的出版物、專利和專利申請(qǐng)以相同的范圍引入作為參考，就像每個(gè)出版物、專利和專利申請(qǐng)都特別地和分別地引入作為參考。
實(shí)施例 下列的實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解釋性詳述，而不是以任何方式進(jìn)行限制 實(shí)施例1阿伐他汀內(nèi)酯的合成。取5.0g(8.6mmole)阿伐他汀鈣溶解于300mL乙酸乙酯中，用300mL10％(w/v)硫酸氫鈉水溶液(pH3)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，減壓除去溶劑，得到2.85g(5.11mmole)阿伐他汀酸。將該物質(zhì)溶解于300mL無水甲苯中，加熱到60℃40小時(shí)，在此期間用4:1二氯甲烷:丙酮洗脫的分析薄層色譜法表明，起始的酸接近完全地轉(zhuǎn)變成極性更小的產(chǎn)物。減壓除去甲苯，反應(yīng)混合物在300cc硅膠上分離，用4:1二氯甲烷:丙酮洗脫，在合并洗脫液、濃縮和干燥適當(dāng)?shù)募?jí)份后，得到呈白色泡沫狀的2.14g(3.96mmol，共46％)的阿伐他汀內(nèi)酯。400MHz1H核磁共振(NMR)光譜和電噴射質(zhì)譜(ES-MS)與內(nèi)酯產(chǎn)物一致。1H NMR(Me2SO-d6)δ9.80(s，1H)，7.49(d，2H)，7.25-7.15(m，6H)，7.05(s，4H)，6.99(t，2H)，5.15(d，1H)，4.46(br s51H)，4.02(s，1H)，3.97(m，1H)，3.89(m，1H)，3.21(q，1H)，2.55(dd，1H)，2.32(dd，1H)，1.74(br s，2H)，1.6(m，2H)，1.36(d，6H)。ES-MSobsvd.m/z541([MH]+)。
實(shí)施例2氟伐他汀內(nèi)酯的合成。取7.0g(16mmole)氟伐他汀鈉溶解于300mL乙酸乙酯中，用300mL10％(w/v)硫酸氫鈉水溶液(pH 3)洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到5.76g(14.0mmole)阿伐他汀酸。將該物質(zhì)溶解于300mL無水甲苯中，在室溫下攪拌7天，在此期間用5:1二氯甲烷丙酮洗脫的分析薄層色譜法表明，約30％起始的酸轉(zhuǎn)變成極性更小的產(chǎn)物。減壓除去甲苯，反應(yīng)混合物在400cc硅膠上分離，用5:1二氯甲烷丙酮洗脫，在合并洗脫液、濃縮和干燥適當(dāng)?shù)募?jí)份后，得到呈白色泡沫狀的2.02g(5.14mmol，共32％)的氟伐他汀內(nèi)酯。400MHz1H核磁共振(NMR)光譜和電噴射質(zhì)譜(ES-MS)與內(nèi)酯產(chǎn)物一致。1H NMR(Me2SO-d6)δ7.7(d，1H)，7.4(br s，3H)，7.3(m，2H)，7.2(t，1H)，7.1(t，1H)，6.8(t，1H)，5.7(dd，1H)，5.3(s，1H)，5.2(m，1H)，4.9(m，1H)，4.1(br s，1H)，2.7(dd，1H)，2.4(d，1H)，1.8(d，1H)，1.7(t，1H)，1.57(d，6H)。ES-MSobsvd.m/z 394([MH]+)。
同時(shí)獲得了極性稍大的產(chǎn)物，1H NMR表明，根據(jù)Stokker和Pitzenberger(Heterocycles1987，26，157)的發(fā)現(xiàn)，其是在C5內(nèi)酯酯中心倒轉(zhuǎn)而形成的氟伐他汀內(nèi)酯的異邊-差向異構(gòu)體。獲得的該異構(gòu)體的量是0.173g(0.440mmole，共2.8％)。1H NMR(Me2SO-d6)δ 7.7(d，1H)，7.42(m，3H)，7.3(t，2H)，7.2(t，1H)，7.05(t，1H)，6.8(t，1H)，5.7(dd，1H)，5.2(s，1H)，4.9(m，1H)，4.9(m，2H)，4.1(m，1H)，2.8(dd，1H)，2.7(dd，1H)，2.3(dd，1H)，2.2(m，1H)，1.6(d，6H)。
用實(shí)施例1和2所概括的方法，可以把通式IIa/IIb的其它化合物轉(zhuǎn)化成通式I的化合物。
實(shí)施例3辛伐他汀鈉的合成。取1.43g(3.42mmole)辛伐他汀內(nèi)酯溶解于10mL乙腈中，并用水(5mL)和氫氧化鈉(151mg，3.78mmole)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌3天，在此期間用4:1二氯甲烷:丙酮洗脫的分析薄層色譜法表明，起始的內(nèi)酯基本上完全轉(zhuǎn)變成更高極性的產(chǎn)物。然后用1:1的乙腈:水將反應(yīng)混合物稀釋成50mL，冷凍和低壓凍干后，得到呈松散白色固體狀的1.22g(2.66mmole，77.8％)辛伐他汀鈉。400MHz1H核磁共振(NMR)光譜與羧酸鈉產(chǎn)物一致。1H NMR(Me2SO-d6)δ7.6(br s，1H)，5.95(d，1H)，5.8(m，1H)，5.5(s，1H)，5.1(s，1H)，4.6(s，1H)，3.7(br s，1H)，3.5(br s，1H)，2.3(m，2H)，2.2(d，1H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6-1.3(5H)，1.2(brs，3H)，1.0(9H)，0.80(m，3H)，0.75(m，3H)。
用實(shí)施例3所概括的方法，可以把通式I的其它化合物轉(zhuǎn)化成通式IIb的化合物。
實(shí)施例4藥物組合物，包含通式I/IIa/IIb或III或IV的化合物，和任選已知的抗炎劑，用于局部或區(qū)域性應(yīng)用。
實(shí)施例4a凝膠制劑 阿伐他汀內(nèi)酯 0.1g 阿伐他汀鈣0.1g 聚丙烯酸甘油酯(Norgel) 3g 聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/ Laureth-7(Sepigel 305) 0.2g EDTA鈉 0.01g 三氯叔丁醇 0.4g 水 6g 實(shí)施例4b包衣片劑 片芯 阿伐他汀內(nèi)酯 100g 阿伐他汀鈣 100g 二水合磷酸氫鈣 140g 微晶纖維素 24g 淀粉羥乙酸鈉 10g 硬脂酸鎂 1g 水 6g 包衣 偶氮類聚合物的10％w/v水溶液 實(shí)施例4c包有腸溶衣的顆粒的包衣片劑 片芯 阿伐他汀內(nèi)酯100g 匹伐他汀鈣 100g 醋酞纖維素溶液 10％w/v，在丙酮中 阿拉伯膠10％w/v，在水中 包衣半乳甘露聚糖溶液 10％w/v，在水中 實(shí)施例4d親水性軟膏USP 阿伐他汀內(nèi)酯 1.0g 甲氧萘丙酸鈉 1.0g 尼泊金甲酯 0.025g 尼泊金丙酯 0.015g 月桂硫酸鈉 1.0g 丙二醇 12g 硬脂醇 25g 白凡士林 25g 純凈水 35g 實(shí)施例4e聚乙二醇軟膏NF. 阿伐他汀內(nèi)酯 1.0g 雙氯芬酸 1.0g 聚乙二醇3350 40g 聚乙二醇40058g 實(shí)施例4f直腸栓劑 阿伐他汀內(nèi)酯 0.10g 氨基水楊酸 0.90g 可可豆油 1.0cc 實(shí)施例4g在親水性軟石蠟USP中的軟膏 阿伐他汀內(nèi)酯 1.5g 吲哚美辛 1.5g 膽固醇 3.0g 硬脂醇 3.0g 白蠟 8.0g 白凡士林 86g 實(shí)施例4h凝膠制劑 阿伐他汀內(nèi)酯 0.1g 吲哚美辛 0.1g 聚丙烯酸甘油酯(Norgel) 3g 聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/ Laureth-7(Sepigel 305) 0.2g EDTA鈉 0.01g 三氯叔丁醇 0.4g 水 6g 實(shí)施例4i乳膏制劑 A相 阿伐他汀內(nèi)酯 1.0g 吲哚美辛 1.0g 5-正辛酰基水楊酸 0.5g 甜扁桃仁油 14.5g Karate黃油 7g PPG-3肉豆蔻醚 5g 尼泊金丙酯 0.1g 聚山梨醇酯60 2.5g 硬脂山梨坦 2.5g B相 環(huán)甲硅油4g 黃胞膠 0.2g 羧乙烯聚合物0.5g C相 三乙醇胺 0.2g 水 2g D相 尼泊金甲酯 0.2g 甘油 5g 水 54.5g 實(shí)施例4j在凡士林USP軟膏中的阿伐他汀內(nèi)酯皮膚軟膏 阿伐他汀內(nèi)酯2.0g 凡士林USP 98g 實(shí)施例4k在親水性軟石蠟USP中的氟伐他汀內(nèi)酯皮膚軟膏 氟伐他汀內(nèi)酯 3.0g 膽固醇 3.0g 硬脂醇 3.0g 白蠟 8.0g 白凡士林 86g 實(shí)施例4l在親水性軟膏USP中的西立伐他汀內(nèi)酯皮膚軟膏 西立伐他汀內(nèi)酯 0.5g 尼泊金甲酯 0.025g 尼泊金丙酯 0.015g 月桂硫酸鈉 1.0g 丙二醇 12g 硬脂醇 25g 白凡士林 25g 純凈水 37g 實(shí)施例4m在聚乙二醇軟膏USP中的匹伐他汀內(nèi)酯皮膚軟膏 匹伐他汀內(nèi)酯 2.0g 聚乙二醇3350 40g 聚乙二醇400 60g 實(shí)施例4n眼用的羅蘇伐他汀鈣等張溶液 羅蘇伐他汀鈣 1.0g 氯化鈉 0.9g 苯扎氯胺 0.01g 無菌蒸餾水 至100mL 實(shí)施例4o眼用的西立伐他汀內(nèi)酯軟膏溶液 西立伐他汀內(nèi)酯 2.0g 白凡士林97.5g 三氯叔丁醇 0.50g 實(shí)施例4p眼用的軟膏 阿伐他汀內(nèi)酯1.0g 色甘酸鈉1.0g 白凡士林97.5g 三氯叔丁醇 0.50g 實(shí)施例4q耳用的氟伐他汀鈉溶液 氟伐他汀鈉 1.0g 磷酸二氫鈉 0.56g 磷酸氫二鈉 0.28g 氯化鈉 0.5g 依地酸鈉 0.1g 苯硝酸汞 0.005g 丙三醇30mL 無菌蒸餾水至100mL 實(shí)施例4r西立伐他汀鈉保留灌腸劑 西立伐他汀鈉 0.40g 磷酸二氫鈉1.6g 磷酸氫二鈉17.9g 氯化鈉36g 抗壞血酸鈉2.0g 西黃蓍膠 16g 尼泊金甲酯8g 尼泊金丙酯2g 丙二醇100mL 蒸餾水至4000mL 實(shí)施例4s匹伐他汀內(nèi)酯保留灌腸劑 匹伐他汀內(nèi)酯 0.010g 羧甲基纖維素鈉USP 1.0g 蒸餾水100mL 實(shí)施例4t氟伐他汀內(nèi)酯直腸栓劑 氟伐他汀內(nèi)酯 0.10g 可可豆油 2.0cc 實(shí)施例4u阿伐他汀內(nèi)酯直腸栓劑 阿伐他汀內(nèi)酯 0.10g 聚乙二醇1000 1.5g 聚乙二醇4000 0.5g 實(shí)施例4v匹伐他汀內(nèi)酯干粉型氣霧劑 匹伐他汀內(nèi)酯0.004g 乳糖0.0085g (將該混合物微?；量傊兄盗綖?-6μm) 實(shí)施例4w氟伐他汀鈉計(jì)量劑量的氣霧劑 氟伐他汀鈉 0.080g (微?；临|(zhì)量中值粒徑為3-6μm) 乙醇USP 0.20g 二氟二氯甲烷(拋射劑)19.72g 實(shí)施例4x干粉型氣霧劑 阿伐他汀內(nèi)酯0.004g 色甘酸鈉0.004g 乳糖0.0085g (將該混合物微?；临|(zhì)量中值粒徑為3-6μm) 實(shí)施例4y計(jì)量劑量的氣霧劑 阿伐他汀內(nèi)酯0.040g 色甘酸鈉0.04g (微?；临|(zhì)量中值粒徑為3-6μm) 乙醇USP 0.20g 二氟二氯甲烷(拋射劑)19.72g 實(shí)施例5人p38α MAP激酶抑制測定 體外無細(xì)胞p38α MAP激酶抑制測定是用如Clerk等人，F(xiàn)EBSLett.，42693-96(1998)所述的方法測定大量的通式I/IIa/IIb的內(nèi)酯來完成的。簡言之，使用的是在大腸桿菌(UBI #14-251)中表達(dá)的人重組p38α MAP激酶。使用髓磷脂堿蛋白(MBP，UBI #13-110)作為底物，在4℃下用MBP(0.01mg/ml)涂敷微量滴定板孔過夜。在25℃下用0.075μg/mL酶在修飾的HEPES緩沖液pH 7.4中預(yù)培養(yǎng)候選化合物和/或載體15分鐘。加入100μM ATM后反應(yīng)開始，并將反應(yīng)再繼續(xù)進(jìn)行60分鐘。抽去溶液使反應(yīng)終止。用小鼠單克隆IgG2a抗磷酸化MBP抗體培養(yǎng)來檢測磷酸化的MBP。通過與HRP共軛的山羊抗小鼠IgG培養(yǎng)來定量所結(jié)合的抗磷酸化MBP抗體。蛋白激酶的活性，與和ABTS微孔過氧化物酶底物系統(tǒng)反應(yīng)后在450nm處的光密度讀數(shù)成正比。
如上述討論，使用該方法，可以獲得IC50數(shù)據(jù)，如表I所示的結(jié)果。
實(shí)施例6全細(xì)胞抗炎測定 可以根據(jù)Welker等人，Int.Arch.Allergy & Immunology 109110-115(1996)所述的方法。也即，可以通過在Ficoll-Hypaque(Seromed，Berlin，Germany)上差速離心從不同的供體制備外周血單核細(xì)胞(PBMCs)。例如用對(duì)吸入變應(yīng)原的陽性單刺試驗(yàn)，使得兩個(gè)供體(1和2)具有季節(jié)性鼻結(jié)膜炎和升高的血清IgE水平。PBMCs可以包含約10％ CD14-陽性單核細(xì)胞，約90％淋巴細(xì)胞和約<1％粒細(xì)胞和血小板。
從ATCC(Rockville，Md.，USA；TIB 202)獲得THP-I細(xì)胞，并可以常規(guī)地保存在加入了10％ FCS(Seromed)和50μM巰基乙醇(Gibco)的RPMI培養(yǎng)基(Gibco，Eggenstein，Germany)中?？梢园袶L-60細(xì)胞(ATCC；No.CCL 240)保存在含有20％ FCS的RPMI培養(yǎng)基中，可以把U-937細(xì)胞(ATCC；No.CCL 1593)保存在含10％ FCS的RPMI培養(yǎng)基中。
接著，將糖皮質(zhì)激素溶解于DMSO甲潑尼龍酯丙酯(MPA)，甲基潑尼松-17-丙酸鹽(MPP)、潑尼卡酯(PC)和戊酸倍他米松(BMV)(Schering，Berlin，Germany)中。在使用前用培養(yǎng)基將母液稀釋成<0.1％ DMSO，以避免對(duì)細(xì)胞的毒性作用。
可以把所有細(xì)胞(106/ml)都保存在24-孔聚苯乙烯培養(yǎng)板中，并37℃下在RPMI培養(yǎng)基(Gibco)中用脂多糖(LPS；50ng/ml；Sigma，St.Louis，Mo.，USA)在無血清、單獨(dú)或加入10-5--8M GC的情況下刺激24小時(shí)。
也可以用豆蔻酸-佛波醇-乙酸酯(PMA；25ng/ml)和鈣離子載體A23187(Ion；2 x -7M；均來自Sigma)的組合刺激THP-1，HL-60和U-937細(xì)胞。在預(yù)培養(yǎng)的實(shí)施方案中，在加入刺激物前，用不同的GCs(10-6M)培養(yǎng)細(xì)胞1小時(shí)。而作為對(duì)照，僅用不含刺激物或GCs的培養(yǎng)基和0.1％ DMSO培養(yǎng)細(xì)胞。培養(yǎng)后，離心細(xì)胞，然后將培養(yǎng)上清液在-20℃冷凍，直至測定。
可以通過ELISA(Quantikine，B iermann，Bad Nauheim，Germany)來定量細(xì)胞上清液中的細(xì)胞因子(IL-1β，IL-8和TNF-α)，并計(jì)算106存活細(xì)胞的兩個(gè)值的平均數(shù)來表達(dá)該定量數(shù)據(jù)。兩次測定的數(shù)據(jù)可以在非常窄的范圍(<5％)內(nèi)波動(dòng)。將所有試驗(yàn)都重復(fù)3(細(xì)胞系)或4(PBMC)次。用或未用PMA/A23187以及用或未用106M MPA刺激的5 x 107THP-1細(xì)胞，可以用3M氯化鋰和6M尿素溶化，以20,000rpm離心60分鐘，并在酚-氯仿中提取RNA。
每個(gè)泳道可以電泳8μg總RNA，并通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜(NEN Research，Boston，Mass.，USA)上。對(duì)于北方RNA轉(zhuǎn)移吸印技術(shù)，可以使用TNF-α(680bp)的HinIII/Bam-HI DNA片段。該片段可以用32P標(biāo)記的dCTP(NEN Research)和隨機(jī)引物標(biāo)記試劑盒(Boehringer，Mannheim，Germany)來斷口翻譯。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以42℃下在包含50％甲酰胺(Sigma)和10％硫酸葡聚糖(Sigma)的SSC(NaCl/檸檬酸鈉)(Si gma)中過夜來進(jìn)行雜化。次日，用包含0.1％十二烷基硫酸鈉的2 x SSC緩沖液在42℃將硝酸纖維素膜洗滌2次，每次15分鐘，并在50℃在包含0.1SDS的0.2 x SSC中洗滌2次。干燥后，印跡可以暴露于X光片(Kodak，Rochester，Mass.，USA)中達(dá)7天。
統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性可以用二-尾t檢驗(yàn)來計(jì)算。IC50數(shù)據(jù)(抑制常數(shù))可以用計(jì)算機(jī)輔助程序(SPSS，Microsoft)通過導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放50％抑制時(shí)的GC濃度來計(jì)算。
實(shí)施例7全細(xì)胞LPS刺激的TNF-α釋放測定 可以根據(jù)Welker等人，Int.Arch.Allergy and Immunol.109110-115(1996)所述的方法。簡言之，將候選化合物和/或載體與人外周血單個(gè)白細(xì)胞(PBML，5 x 105/ml)在AIM培養(yǎng)基pH 7.4中預(yù)培養(yǎng)2小時(shí)。可以加入脂多糖(LPS，25ng/ml)來刺激上述細(xì)胞，將細(xì)胞在37℃培養(yǎng)過夜。然后可以用夾心酶聯(lián)免疫分析試劑盒來定量在條件培養(yǎng)基中TNF-α細(xì)胞因子的水平。
實(shí)施例8抑制局部炎癥的模型 通過在剃刮的腹部表面上使用噁唑酮(100μL，在丙酮中1.5％v/v)將幾組重量為22±2g的5只BALB/c系雄性小鼠致敏。致敏7天后，在前30分將候選化合物(0.1-5mg，在20μL丙酮中、甲醇或乙醇載體中)或單獨(dú)的載體(20μL)局部應(yīng)用于右耳的前和后表面上，后15分鐘以相同方式將噁唑酮(1％ v/v，25μL/耳)刺激應(yīng)用于右耳。左耳沒有經(jīng)過處理。在噁唑酮刺激24小時(shí)后，用Dyer模型測微計(jì)測定每只動(dòng)物兩只耳朵的厚度，計(jì)算每只動(dòng)物右耳相對(duì)于左耳的厚度的凈增加。根據(jù)算式[(Iv-It)/Iv]x100來計(jì)算抑制的百分比，其中Iv和It分別表示用載體和候選化合物處理的小鼠右耳厚度(mm)的平均凈增加。
表II顯示了使用抑制素內(nèi)酯、羥酸抑制素的鹽型，及其組合，使用上述方法而得到的結(jié)果。
表II 抑制素內(nèi)酯、吲哚美辛、羥酸抑制素的鹽型及其組合對(duì)噁唑酮誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹的抑制的結(jié)果 表II表明，在以2 x 0.3mg的劑量施用阿伐他汀內(nèi)酯后炎性耳腫脹得到50％、58％或40％的抑制，而施用非抑制素抗炎劑吲哚美辛顯示了44％的抑制。表II也表明，當(dāng)使用包含施用阿伐他汀內(nèi)酯和吲哚美辛的療法時(shí)，對(duì)炎癥顯示了64％的抑制。64％的抑制是抑制素內(nèi)酯和非抑制素抗炎劑的組合所具有的協(xié)同作用的一個(gè)例子。
從該數(shù)據(jù)中可以得出一些觀測結(jié)果。第一，在該測定中，阿伐他汀內(nèi)酯顯示了最有效的抗炎活性，2 x 0.3mg的劑量對(duì)耳腫脹具有40％的抑制。第二，阿伐他汀內(nèi)酯與非抑制素抗炎劑吲哚美辛顯示了相似的有效性。第三，阿伐他汀和吲哚美辛的組合比單獨(dú)使用任何一種試劑都能更為有效地減少耳腫脹。第四，2 x 2mg劑量的阿伐他汀鈉和匹伐他汀鈣能有效地抑制耳腫脹，分別為63％和60％。
實(shí)施例9側(cè)鏈合成的方案 下面提供合成通式I/II的化合物的內(nèi)酯/羥酸的羥基側(cè)鏈的全部方案。實(shí)施例9a和9b詳述了完成全部方案的兩種途徑。

實(shí)施例9a完成側(cè)鏈合成方案的途徑1 在一種途徑中，使用如下所示的結(jié)構(gòu)附著到側(cè)鏈上，并按8個(gè)步驟(步驟1-8)制備
步驟1按下述方法制備5-羥基-3-氧代-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸乙酯，1
在高溫烘箱中預(yù)干燥所有的玻璃儀器，將反應(yīng)混合物保持在恒定的氮?dú)饬飨?。?78℃下通過插管向二異丙胺(174.3mL)的四氫呋喃(1500mL)溶液中加入正丁基鋰(在己烷中2.5M，666.6mL)?；旌衔锛訜岬?40℃ 0.5小時(shí)，然后冷卻回-78℃，小心地滴加乙酰乙酸乙酯(104.3g)。移去冷卻浴，將混合物加熱1小時(shí)，然后再冷卻至-78℃，小心地滴加乙醛(103.0g)。在將反應(yīng)加熱至環(huán)境溫度超過16小時(shí)后，在乙酸乙酯和水之間將該混合物分配開，酸化水層至pH2。再用另一份的乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)物并用鹽水洗滌2次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到粗制的可用于下一步驟的棕色油(266g)。
在本步驟中得到的化合物具有如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.17(s，9H)，1.26(t，3H)，2.97-3.00(m，2H)，3.50(s，2H)，4.18-4.23(q，2H)，4.82(dd，1H)。
步驟2按下述方法制備3，5-二羥基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸乙酯，2
在高溫烘箱中預(yù)干燥所有的玻璃儀器，將反應(yīng)混合物保持在恒定的氮?dú)饬飨?。將在無水四氫呋喃(2000mL)和無水甲醇(220mL)混合物中的粗制5-羥基-3-氧-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸乙酯，1溶液冷卻到-78℃，小心地滴加二乙基甲氧基硼烷(107.3mL)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后分份加入硼氫化鈉(30.9g)。混合物加熱至環(huán)境溫度超過16小時(shí)，然后在冰浴中冷卻并加入乙酸(170g)。在攪拌0.5小時(shí)后，在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間將該混合物分配開，洗滌有機(jī)層至pH 8，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮成棕色油。該油溶解于甲醇中，在60℃真空濃縮。將此重復(fù)3次后，得到了用于下一步驟的粗制標(biāo)題化合物(152g)。
在本步驟中得到的化合物具有如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.17(s，9H)，1.26(t，3H)，1.82-1.96(m，2H)，3.06(brs，1H)，3.58(brs，1H)，4.17(q，2H)，4.21-4.29(m，1H)，4.60-4.67(dd，1H)。

步驟3按下述方法制備2-(2，2-二甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，3
在高溫烘箱中預(yù)干燥所有的玻璃儀器，將反應(yīng)混合物保持在恒定的氮?dú)饬飨?。將包含粗?，5-二羥基-7-(三甲基甲硅烷基)庚-6-炔酸乙酯，2(152.0g)、2，2-二甲氧基丙烷(362.0mL)、一水合對(duì)甲苯磺酸(56.0g)和3

分子篩(200g)的無水乙二醇二甲醚(1100mL)溶液在環(huán)境溫度下振蕩16小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)化合物，并與碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物分配開。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮?？焖偕V法純化后得到油狀的標(biāo)題化合物(89.6g)。
在本步驟中得到的化合物具有如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.17(s，9H)，1.26(t，3H)，1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，1.52[deg.]1.89(m，2H)，2.35-2.62(m，2H)，4.16(q，2H)，4.22-4.37(m，1H)，4.70(dd，1H)。
步驟4按下述方法制備2-(6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸，4
在0℃向2-(2，2-二甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，3(30.0g)的乙醇(155mL)溶液中滴加入氫氧化鈉(2M，105.7mL)的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間分配該混合物。用三份的乙酸乙酯洗滌水層，除去有機(jī)物。酸化水層至pH 4，并用4份的乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(16.6g)。
在本步驟中得到的化合物具有如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.61-1.95(m，2H)，2.45-2.65(m，3H)，4.23-4.40(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)。
步驟5按下述方法制備(R)-1-(萘-1-基)乙烷銨，(4R，6S)-和(4S，6R)-2-(6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸鹽，5
在0℃向2-(6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸，4(63.4g)的二乙醚(200mL)中加入(R)-1-(萘-1-基)乙烷銨(54.9g)的二乙醚(200mL)溶液。將混合物攪拌0.5小時(shí)，真空除去溶劑，得到非對(duì)映體鹽的混合物，5(117.0g)。
步驟6按下述方法制備(R)-1-(萘-1-基)乙烷銨，2-((4R，6S)-6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸酯，6
從濃度為45mg/mL的熱甲基異丁酮中進(jìn)行粗制鹽，5(117g)的再結(jié)晶。過濾所得到的晶體，用冰冷的甲基異丁酮洗滌，然后用己烷洗滌并真空干燥。將該過程再重復(fù)兩次，在此時(shí)用手性HPLC(Chiralpak AD柱，用1-8％乙醇的己烷液洗脫)和1H NMR評(píng)價(jià)該物質(zhì)的非對(duì)映純凈度(29.8g)。
在本步驟中得到的化合物具有如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.30(s，3H)，1.32(s，3H)，1.63(d，3H)，1.24-1.71(m，2H)，2.07(ddd，2H)，2.45(s，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.48(m，1H)，5.03-5.13(q，1H)，6.20-6.65(brs，3H)，7.48-7.62(m，3H)，7.66(d，1H)，7.79(d，1H)，7.88(d，1H)，8.03(d，1H)。
步驟7按下述方法制備2-((4R，6S)-6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸，7
在乙酸乙酯和稀鹽酸(0.2M，89.2mL)之間把(R)-1-(萘-1-基)乙烷銨，2-((4R，6S)-6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸酯，6(6.58g)分配開。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到呈黃色油狀的2-((4R，6S)-6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸，7(3.60g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就可以使用。
在本步驟中得到的化合物具有如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.61-1.95(m，2H)，2.45-2.65(m，3H)，4.23-4.40(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)。
步驟8按下述方法制備2-((4R，6S)-6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，8
向2-((4R，6S)-6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸，7(3.60g)的無水乙腈(40mL)溶液中加入碘乙烷(4.25g)的無水乙腈(40mL)溶液，然后加入二環(huán)[5.4.0]-1，8-二氮-7-壬烯(4.15g)的無水乙腈(10mL)溶液。將混合物加熱到55℃ 1.5小時(shí)。然后冷卻，真空除去溶劑。在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘留物。用0.05M鹽酸溶液洗滌有機(jī)層，然后用鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成油(3.01g)。
在本步驟中得到的化合物具有如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.26(t，3H)，1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.50-1.95(m，2H)，2.34-2.64(m，3H)，4.16(q，2H)，4.20-4.40(m，1H)，4.66-4.72(m，1H)。
實(shí)施例9b完成側(cè)鏈合成方案的途徑2 在第二種途徑中，如下所詳述，用如下所示的結(jié)構(gòu)附著到側(cè)鏈上，從實(shí)施例9a得到的產(chǎn)物以一個(gè)步驟(步驟1)制備該結(jié)構(gòu)。

步驟1按照如下的方法合成2-((4S，6R)-2，2-二甲基-6-乙炔基--1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，9
向2-((4S，6R)-6-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，8(0.70g)的乙醇(15mL)溶液中加入甲酸銨(1.95g)，喹啉(13μL)和碳酸鈣上的鈀(0.07g)。將反應(yīng)混合物與定時(shí)加入的甲酸銨和碳酸鈣上的鈀加熱回流，直至反應(yīng)完全。然后將混合物過濾通過硅藻土，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，再過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.62g)。
在本步驟中得到的化合物具有如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.26(t，3H)，1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，1.30-1.70(m，2H)，2.46(ddd，2H)，4.12-4.19(m，2H)，4.33-4.41(m，2H)，5.12(d，1H)，5.28(d，1H)，5.77-5.86(m，1H)。
實(shí)施例10合成N-吡啶基吡唑化合物的方案 下面提供合成本發(fā)明的通式VI的N-吡啶基取代的吡唑化合物的全部方案。下面的實(shí)施例10a、10b、10c和10d詳述了根據(jù)全部方案的4個(gè)具體實(shí)施例。

實(shí)施例10aN-吡啶基吡咯的合成 在一個(gè)具體的實(shí)施例中，通過9個(gè)步驟(步驟1-9)制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1按照如下方法制備1-(4-氟苯基)-4-甲基己烷-1，3-二酮，10
在氮?dú)庀孪驓浠c(15g)的無水1，4-二噁烷(150mL)溶液中滴加1-(4-氟苯基)乙酮的1，4-二噁烷(50mL)溶液，然后滴加乙基-2-甲基丁酸酯的1，4-二噁烷(50mL)溶液。將所得到的溶液加熱到80℃4小時(shí)，在此期間，強(qiáng)烈地釋放出氣體。反應(yīng)混合物傾倒進(jìn)冰的1N鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。減壓蒸餾，得到油狀的12.4g標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物具有如下的沸點(diǎn)和質(zhì)譜數(shù)據(jù) 在1mm Hg下b.p.101-104℃ LC/MSC13H15FO2要求是222.1；實(shí)測為M/Z221.3[M-H]-。RT(RT)5.62分鐘(min)。
步驟2按照如下方法制備4-肼基吡啶-2(1H)-酮，11
向4-羥基吡啶-2(1H)-酮(5g)的2-乙氧基乙醇(20mL)溶液中加入肼(10mL)。用氮?dú)鉀_洗混合物，然后加熱回流4天。在冷卻到0℃后，標(biāo)題化合物形成沉淀，過濾該沉淀，然后吸收到煮沸的乙醇中，再過濾，用另外的熱乙醇洗滌。真空除去溶劑，得到2.2g的標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物具有如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC5H7N3O要求是125.1；實(shí)測為M/Z 126.1[M+H]+.。RT 0.50分鐘。
步驟3按照如下方法制備4-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)吡啶-2(1H)-酮，12a和4-(5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)吡啶-2(1H)-酮，12b
將1-(4-氟苯基)-4-甲基己烷-1，3-二酮，10(0.200g)和4-肼基吡啶-2(1H)-酮，11(0.113g)的溶液溶解于乙酸(3mL)中，將混合物加熱到90℃2小時(shí)。在冷卻后，用碳酸氫鈉使溶液停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。用另一份乙酸乙酯萃取水層，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并濃縮成油狀，并靜置結(jié)晶。用異己烷/乙酸乙酯研磨殘留物，得到0.145g的12a和12b的混合物。
在本步驟中得到的化合物具有如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC18H18FN3O要求是311.1；實(shí)測為M/Z312.2[M+H]+，310.3[M-H]-。RT 5.25分鐘。
步驟4按照如下方法制備4-(5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，13a和4-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，13b
將區(qū)位異構(gòu)體，12a和12b(5.3g)的混合物溶解于氯氧化磷(30mL)中，加熱到95℃ 16小時(shí)。冷卻后，將混合物傾倒進(jìn)冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法得到了2.77g4-(5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，13a和0.54g4-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，13b，以及0.57g混合部分。
4-(5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，13a顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MSC18H17ClFN3要求是329.1；實(shí)測為M/Z 330.1/332.0(Cl)[M+H]+。RT 7.40分鐘。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.96(t，3H)，1.30(d，3H)，1.52-1.80(m，2H)，2.77-2.89(m，1H)，6.31(s，1H)，7.03(d，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.41(s，1H)，8.22(d，1H)。
4-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，13b顯示了如下的質(zhì)譜 LC/MSC18H17ClFN3要求是329.1；實(shí)測為M/Z 330.1/332.0(Cl)[M+H]+。RT 7.40分鐘。
步驟5按照如下方法制備4-(4-溴-5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，14
將4-(5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，13a(2.49g)和N-溴代琥珀酰亞胺(2.69g)的溶液溶解于N，N-二甲基酰胺(40mL)中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。在水和二氯甲烷之間分配粗制的混合物，并用另一份的二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法得到了2.54g的標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC18H16BrClFN3要求是407.0；實(shí)測為M/Z 407.8/409.9/411.9(Br/Cl)[M+H]+。RT 8.21分鐘。
步驟6按照如下方法制備4-(4-溴-5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-N-苯基吡啶-2-胺，15
向4-(4-溴-5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-2-氯吡啶，14(2.53g)和苯胺(1.13g)的2，2，2-三氟乙醇(20mL)溶液中滴加三氟乙酸(2.21mL)，將混合物加熱到80℃36小時(shí)。在冷卻后，用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分配反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到了1.10g的標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC24H22BrFN4要求是464.1；實(shí)測為M/Z 464.9/466.9(Br)[M+H]+，463.0/465.0(Br)[M-H]-。RT 7.72分鐘。
步驟7按照如下方法制備乙基2-((4R，6S)-6-((E)-2-(5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸酯，16
向在氮?dú)庀碌?℃的乙基2-((4S，6R)-2，2-二甲基-6-乙炔基--1，3-二噁烷-4-基)乙酸酯，9(1.34g)和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(0.040g)的無水四氫呋喃(3mL)中小心地滴加入氫化三丁基錫(1.79g)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入包含4-(4-溴-5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-1-基)-N-苯基吡啶-2-胺，15(1.10g)和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(80mg)的N，N-二甲基酰胺(4mL)溶液。用氮?dú)鉀_洗反應(yīng)混合物，并加熱到80℃16小時(shí)。冷卻后，在乙酸乙酯和鹽水之間分配該混合物，并用另外的鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到0.57g標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC36H41FN4O4要求是612.3；實(shí)測為M/Z 613.1[M+H]+，611.3[M-H]-。RT 7.60分鐘。
步驟8按照如下方法制備(3R，5S，E)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯，17
向0℃乙基2-((4R，6S)-6-((E)-2-(5-仲丁基-3-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸酯，16(0.640g)的3:1四氫呋喃/水(10mL)溶液中加入一水合對(duì)甲苯磺酸(0.298g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。在乙酸乙酯和鹽水之間分配反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到0.270g標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC33H37FN4O4要求是572.3；實(shí)測為M/Z 573.2[M+H]+，571.2[M-H]-。RT 5.79分鐘。
步驟9按照如下方法制備(3R，5S，E)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽，18
向(3R，5S，E)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯，17(0.135g)的乙醇(0.6mL)溶液中滴加入1M氫氧化鈉溶液(0.236mL)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，真空除去乙醇，直至化合物開始沉淀，然后滴加入氯化鈣的水溶液(0.118M，2.0mL)。過濾所得到的沉淀物，用水、乙腈、水、乙腈洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.077g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MS是游離酸C31H33FN4O4要求是544.2；實(shí)測為M/Z545.1[M+H]+，545.0[M-H]-。RT 2.99分鐘 1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.91(t，3H)，1.28(d，3H)，1.20-1.32(m，2H)，1.48-1.59(m，2H)，1.80-2.12(m，2H)，2.93-3.01(m，1H)，3.69-3.76(m，1H)，4.09-4.15(m，1H)，4.92(brs，1H)，5.64(dd，1H)，6.19(d，1H)，6.30(d，1H)，6.80(s，1H)，6.89(t，1H)，7.21(t，2H)，7.29-7.36(m，4H)，7.48(2H)，8.02(d，1H)，9.15(s，1H)。
實(shí)施例10bN-吡啶基吡唑的合成 在第二個(gè)具體的實(shí)施例中，從上述實(shí)施例10a得到的產(chǎn)物以一個(gè)步驟(步驟1)制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1用如下方法制備(4R，65，E)-6-(2-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-4-羥-四氫吡喃-2-酮，19
將(3R，5S，E)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽，18(0.050g)溶解于甲苯(2.5mL)中，并加熱到90℃10小時(shí)。真空濃縮該溶液，并用快速色譜法純化，得到0.026g粉末狀的標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MSC31H31FN4O3要求是526.2；實(shí)測為M/Z 527.1[M+H]+，525.2[M-H]-。RT 5.59分鐘。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.97(t，3H)，1.33(d，3H)，1.48-2.05(m，4H)，2.41-2.80(m，2H)，2.87-2.96(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，5.11-5.14(m，1H)，5.62(dd，1H)，6.31(d，1H)，6.48-6.54(m，2H)，6.77(d，1H)，6.88(d，2H)，7.05(t，1H)，7.09-7.32(m，5H)，8.08(d，1H)。
實(shí)施例10c和10dN-吡啶基吡唑的合成 在這兩個(gè)另外的具體實(shí)施例中，從上述的實(shí)施例10a得到的中間體17分兩步(步驟1-2)來制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1按照如下方法制備(3R，5R)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥庚酸酯，20和(4R，6R)-6-(2-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮，21
將包含(3R，5S，E)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯，17(0.100g)，甲酸銨(0.220g)和在碳上的鈀(0.020g)的乙醇(5mL)的燒瓶加熱到80℃3小時(shí)，每小時(shí)再加入另外份數(shù)的甲酸銨和催化劑。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮，然后用快速色譜法純化，得到0.043g(3R，5R)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥庚酸酯，20和(4R，6R)-6-(2-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮，21(0.002g)。
(3R，5R)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥庚酸酯，20顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)C/MSC33H39FN4O4要求是574.3；實(shí)測為M/Z 575.1[M+H]+。RT 5.85分鐘。
(4R，6R)-6-(2-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮，21顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC31H33FN4O3要求是528.3；實(shí)測為M/Z 529.1[M+H]+。RT 5.50分鐘。
步驟2按照如下方法制備(3R，5R)-7-(仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚酸鈣鹽，22
用與實(shí)施例10a的步驟9相同的制備方法，從(3R，5R)-乙基7-(3-仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥庚酸酯，20(0.043g)得到粉末狀的(3R，5R)-7-(仲丁基-5-(4-氟苯基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚酸鈣鹽，22(0.026g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MSC31H35FN4O4要求是546.3；實(shí)測為M/Z547.2[M+H]+。RT 3.07分鐘。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.90(t，3H)，1.25(d，3H)，1.23-1.51(m，4H)，1.52-1.64(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，1.82-2.12(m，2H)，2.34(m，1H)，2.72-2.85(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.70-3.85(m，1H)，4.55-4.69(m，1H)，6.26(d，1H)，6.83(s，1H)，6.88(t，1H)，7.15(t，2H)，7.25-7.36(m，4H)，7.53(d，2H)，7.95(d，1H)，9.11(s，1H)。
實(shí)施例11合成N-嘧啶基吡唑化合物的方案 下面提供合成本發(fā)明的通式VI的N-嘧啶基取代的吡唑化合物的全部方案。下面的實(shí)施例11a-g和11i詳述了根據(jù)全部方案的8個(gè)具體實(shí)施例。

實(shí)施例11aN-嘧啶基吡唑的合成 在一個(gè)具體的實(shí)施例中，以8個(gè)步驟(步驟1-8)制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1按照如下方法制備3，5-二苯基-1H-吡唑，22
將一水合肼(2.16mL)加入到1，3-二苯基丙烷-1，3-二酮(10.0g)的乙醇溶液(100mL)中，混合物加熱到60℃2.5小時(shí)，在該期間生成了白色沉淀物。真空除去乙醇，將殘留物吸收到乙酸乙酯中。過濾所得到的混懸液，得到呈白色粉末狀的3，5-二苯基-1H-吡唑，22(3.44g)。用水(2 x 100mL)洗滌濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，另外得到固體狀的3，5-二苯基-1H-吡唑，22(5.90g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC15H12N2要求是220.1；實(shí)測為M/Z 221.3[M-H]-，219.4[M-H]-。RT 4.84分鐘。
步驟2按照如下方法制備4-(3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶，23
在氮?dú)庀聦?，5-二苯基-1H-吡唑，22(9.34g)的無水N，N-二甲基酰胺(71mL)溶液中滴加到氫化鈉(1.87g在礦物油中的60％分散體)的N，N-二甲基酰胺(36mL)混懸液中。加入完成后，再滴加4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(6.82g)的無水N，N-二甲基酰胺(24mL)溶液，在環(huán)境溫度下將混合物攪拌1小時(shí)。然后小心地加入水，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到8.06g的標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H16N4S要求是344.1；實(shí)測為M/Z 345.1[M+H]+。RT 6.60分鐘。
步驟3按照如下方法制備4-(3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺?；?嘧啶，24
向4-(3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶，23(8.06g)的四氫呋喃(145mL)和甲醇(320mL)混合溶液中，加入在水(80mL)中的臭氧(57.60g)和三水合乙酸鈉(44.64g)混合物。用氮?dú)鉀_洗燒瓶，然后置于環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)，此后，在水和二氯甲烷之間分配該混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮，得到固體。用二乙醚研磨純化，得到標(biāo)題化合物(7.70g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H16N4O2S要求是376.1；實(shí)測為M/Z 377.1[M+H]+。RT 6.10分鐘。
步驟4按照如下方法制備4-(4-溴-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺?；?嘧啶，25
向4-(3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺?；?嘧啶，24(3.50g)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入固體N-溴代琥珀酰亞胺(2.49g)，將混合物置于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在水和乙酸乙酯之間分配該反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，用二乙醚研磨所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(4.60g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H15BrN4O2S要求是454.0；實(shí)測為M/Z 454.9/456.9(Br)[M+H]+。RT 6.04分鐘。
步驟5按照如下方法制備4-(4-溴-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-N-苯基嘧啶-2-胺，26
將4-(4-溴-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶，25(4.00g)和苯胺(1.60mL)的二甲亞砜(40mL)溶液加熱到110℃ 60小時(shí)。然后在乙酸乙酯和鹽水中分配反應(yīng)混合物，再用另外的乙酸乙酯萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到標(biāo)題化合物(1.13g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC25H18BrN5要求是467.1；實(shí)測為M/Z 467.9/469.9[M+H]+。RT 6.92分鐘。
步驟6按照如下方法制備乙基2-((4R，6S)-6-((E)-2-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-2，2-二甲基-二噁烷-4-基)乙酸酯，27
在氮?dú)庀聦?-(4-溴-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-N-苯基嘧啶-2-胺，26(0.300g)，2-((4S，6R)-2，2-二甲基-6-乙炔基--1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，9(0.249g)和二氯二-(三苯基膦)鈀(II)(0.012g)溶解于N，N-二甲基-甲酰胺(1mL)和三乙胺(1mL)的混合物中，混合物加熱到110℃ 36小時(shí)，在此期間再加入另兩份的催化劑。冷卻該反應(yīng)，通過硅藻土過濾并真空除去溶劑。在二氯甲烷和水之間分配所得到的殘留物，用鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，在過濾和濃縮后，用快速色譜法純化粗制的殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.195g)。
可替代地，用與實(shí)施例10a的步驟7相同的方法，從4-(4-溴-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)-N-苯基嘧啶-2-胺，26(0.886g)得到灰白色粉末狀的產(chǎn)物27(0.585g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC37H37N5O4要求是615.3；實(shí)測為M/Z 616.2[M+H]+，614.4[M-H]-。RT 7.34分鐘。
步驟7按照如下方法制備(3R，5S，E)-乙基7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯，28
用與實(shí)施例10a的步驟8相同的方法，從乙基2-((4R，6S)-6-((E)-2-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-2，2-二甲基-二噁烷-4-基)乙酸酯，27(0.574g)得到產(chǎn)物(0.347g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC34H33N5O4要求是575.3；實(shí)測為M/Z576.2[M+H]+。RT 5.62分鐘。
步驟8按照如下方法制備(3R，5S，E)-7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽，29
用與實(shí)施例10a的步驟9相同的方法，從(3R，5S，E)-乙基7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯，28(0.160g)得到產(chǎn)物(0.072g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MS為游離酸C32H29N5O4要求是547.2；實(shí)測為548.1[M+H]+。RT 2.84分鐘。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6，δ)1.11-1.25(m，2H)，1.86-2.12(m，2H)，3.63-3.68(m，1H)，4.04-4.10(m，1H)，4.84(brs，1H)，5.46(dd，1H)，6.33(d，1H)，6.84(t，1H)，6.89-6.94(m，2H)，7.05(t，2H)，7.12(d，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.42-7.54(m，5H)，7.69(d，2H)，8.56(d，1H)，9.66(s，1H)。
實(shí)施例11bN-嘧啶基吡唑的合成 在第二個(gè)具體的實(shí)施例中，從上述實(shí)施例11a得到的產(chǎn)物以一個(gè)步驟(步驟1)制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物
步驟1按照如下方法制備(4R，6S，E)-6-(2-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮，30
用與實(shí)施例10b的步驟1相同的方法，從(3R，5S，E)-7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽，29(0.050g)得到產(chǎn)物(0.018g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MSC32H27N5O3要求是529.2；實(shí)測為530.1[M+H]+，528.2[M-H]-。RT 5.20 1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.73-1.80(m，2H)，2.47-2.64(m，2H)，4.18-4.22(m，1H)，5.00-5.04(m，1H)，5.45(dd，1H)，6.39(d，1H)，6.70(brs，1H)，6.90(t，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.09-7.12(m，3H)，7.30-7.41(m，8H)，7.61(d，2H)，8.34(d，1H)。
實(shí)施例11c和11dN-嘧啶基吡唑的合成 在這兩個(gè)另外的具體實(shí)施例中，分兩步(步驟1-2)從上述實(shí)施例11a獲得的中間體28制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1按照如下方法制備(3R，5R)-乙基7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚酸酯，31和(4R，6R)-6-(2-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮，32
將包含(3R，5S，E)-乙基7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸酯，28(0.227g)，甲酸銨(0.500g)和在碳上的鈀(0.050g)的乙醇液(10mL)的燒瓶加熱到80℃ 2小時(shí)，每45分鐘加入額外份數(shù)的催化劑和甲酸銨。反應(yīng)混合物置于環(huán)境溫度下16小時(shí)，然后通過硅藻土過濾并濃縮。在乙酸乙酯和水之間分配所得到的殘留物，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到(3R，5R)-乙基7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚酸酯，31(0.162g)和(4R，6R)-6-(2-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮，32(0.023g)。
(3R，5R)-乙基7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚酸酯，31顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù) LC/MSC34H35N5O4要求是577.3；實(shí)測為M/Z 578.1[M+H]+，576.2[M-H]-。RT 5.72分鐘。
(4R，6R)-6-(2-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮，32顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MSC32H29N5O3要求是531.2；實(shí)測為M/Z532.1[M+H]+，530.2[M-H]-。RT 5.34分鐘。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.22-1.83(m，4H)，2.41-2.72(m，2H)，2.72-2.91(m，2H)，4.18-4.21(m，1H)，4.37-4.49(m，1H)，6.75(s，1H)，6.93(t，1H)，7.03(d，2H)，7.10-7.23(m，3H)，7.33-7.52(m，8H)，7.73(d，2H)，8.37(d，1H)。
步驟2按照如下方法制備(3R，5R)-7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚酸，33
用與實(shí)施例10a，步驟9相同的方法，從(3R，5R)-乙基7-(3，5-二苯基-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3，5-二羥基庚酸，31(0.162g)得到產(chǎn)物(0.090g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MS為游離酸C32H31N5O4要求是549.2；實(shí)測為M/Z 550.1[M+H]+，548.2[M-H]-。RT 3.04分鐘。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6，δ)1.12-1.42(m，4H)，1.79-2.07(m，2H)，2.43-2.61(m，1H)，2.64-2.80(m，1H)，3.42-3.53(m，1H)，3.62-3.75(m，1H)，4.56-4.67(brs，1H)，6.82(t，1H)，6.83-6.94(d，2H)，6.99-7.10(t，2H)，7.15(d，1H)，7.30-7.55(m，8H)，7.78(d，2H)，8.55(d，1H)，9.59(s，1H)。
實(shí)施例11eN-嘧啶基吡唑的合成 在第五個(gè)具體的實(shí)施例中，分九個(gè)步驟(步驟1-9)制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1按照如下方法制備4-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)戊烷-1，3-二酮，34
用與實(shí)施例10a的步驟1相同的方法，從1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(10.00g)和異丁酸乙酯(6.00g)得到產(chǎn)物(4.91g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的沸點(diǎn)和質(zhì)譜數(shù)據(jù) 在1mm Hg下b.p 67-80℃。
LC/MSC13H13F3O2要求是258.1；實(shí)測為M/Z 257.3[M-H]-。RT 5.09分鐘。
步驟2按照如下方法制備4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶，35
向4-氯-2(甲硫基)嘧啶(50.0g)的乙醇(200mL)溶液中1次性加入肼(15.58g)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，在此期間生成了沉淀物，過濾該沉淀物，并用大量的冰冷乙醇洗滌，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(25.0g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC5H8N4S要求是156.0；實(shí)測為M/Z 157.2[M+H]+，155.3[M-H]-。RT 1.79分鐘。
步驟3按照如下方法制備4-(3-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶，36
將4-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)戊烷-1，3-二酮，34(1.65g)和4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶，35(1.00g)溶解于乙酸(15mL)中，混合物加熱到90℃ 2小時(shí)。冷卻后，在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配該混合物，用另外兩份的二氯甲烷洗滌水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到標(biāo)題化合物(1.29g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC18H17F3N4S要求是378.1；實(shí)測為M/Z 379.0[M+H]+。RT 7.43分鐘。
步驟4按照如下方法制備4-(3-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶，37
用與實(shí)施例11a的步驟3相同的方法，從4-(3-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶，36(0.500g)得到產(chǎn)物(0.485g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC18H17F3N4O2S要求是410.1；實(shí)測為M/Z 411.0[M+H]+。RT 5.68分鐘。
步驟5按照如下方法制備4-(4-溴-3-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺?；?嘧啶，38
用與實(shí)施例11a的步驟4相同的方法，從4-(3-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺?；?嘧啶，37(0.496g)開始，在快速色譜法后得到產(chǎn)物(0.524g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40(d，6H)，2.51(s，3H)，3.13-3.22(m，1H)，7.58(d，1H)，7.61-7.69(m，2H)，7.76(d，1H)，8.17(d，1H)，8.88(d，1H)。
步驟6按照如下方法制備4-(4-溴-3-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶，39
將在乙醇(3mL)中的4-(4-溴-3-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺?；?嘧啶，38(0.745g)和甲醇鈉(0.087g)混合物加熱到60℃2小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑，用快速色譜法純化殘留物得到標(biāo)題化合物(0.582g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC18H16BrF3N4O要求是440.0；實(shí)測為M/Z 440.9/442.9(Br)[M+H]+。RT 6.92分鐘。
步驟7按照如下方法制備2-((4R，6S)-6-((E)-2-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-((三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，40
在氮?dú)庀聦?-(4-溴-3-異丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基嘧啶，39(0.500g)，2-((4S，6R)-2，2-二甲基-6-乙炔基--1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，9(0.440g)，和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(0.024g)溶解于N，N-二甲基酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)的混合物中，混合物加熱到110℃36小時(shí)，在此期間加入另外兩份的催化劑。冷卻該反應(yīng)，過濾通過硅藻土過濾并真空除去溶劑。在二氯甲烷和水之間分配所得到的殘留物，用鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層后，過濾，濃縮，用快速色譜法純化該粗制殘留物得到標(biāo)題化合物(0.118g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC30H35F3N4O5要求是588.3；實(shí)測為M/Z 589.1[M+H]+。RT 8.07分鐘。
步驟8按照如下方法制備(3R，5S，E)-乙基3，5-二羥基-7-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-((三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)庚-6-烯酸酯，41
用與實(shí)施例10a的步驟8相同的方法，從2-((4R，6S)-6-((E)-2-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-((三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，40(0.118g)得到產(chǎn)物(0.045g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC27H31F3N4O5要求是548.2；實(shí)測為M/Z 549.1[M+H]+。RT 5.50分鐘。
步驟9按照如下方法制備(3R，5S，E)-3，5-二羥基-7-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-((三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)庚-6-烯酸鈣鹽，42
用與實(shí)施例10a的步驟9相同的方法，從(3R，5S，E)-乙基3，5-二羥基-7-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-((三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)庚-6-烯酸酯，41(0.045g)得到產(chǎn)物(0.015g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MS為游離酸C25H27F3N4O5要求是520.2；實(shí)測為M/Z521.0[MH-H]+，519.2[M-H]-。RT 2.67分鐘。
1H-NMR(270MHz，CD3OD，δ)1.37(d，6H)，1.38-1.71(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.07(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，5.65(dd，1H)，6.24(d，1H)，7.53-7.76(m，5H)，8.46(d，1H)。
實(shí)施例11fN-吡啶基吡唑的合成 在第六個(gè)具體的實(shí)施例中，從上述的實(shí)施例11e的中間體41分兩步(步驟1-2)制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1按照如下方法制備(3R，5S，E)-3，5-二羥基-7-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)庚-6-烯酸，43
向(3R，5S，E)-乙基3，5-二羥基-7-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-((三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)庚-6-烯酸酯，41(0.031g)的乙醇(0.5mL)溶液中加入碳酸氫鈉水溶液(57μL的1M溶液)。在室溫下攪拌0.25小時(shí)后，真空除去有機(jī)溶劑，加入鹽酸(57μL的1M溶液)和水(2mL)。用乙酸乙酯萃取該溶液，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.024g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC25H27F3N4O5要求是520.2；實(shí)測為M/Z 521.0[MH-H]+，519.2[M-H]-。RT 2.67分鐘。
步驟2按照如下方法制備(4R，6S，E)-4-羥基-6-(2-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-((三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-四氫吡喃-2-酮，44
將(3R，5S，E)-3，5-二羥基-7-(3-異丙基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)庚-6-烯酸，43(0.024g)溶解于甲苯(3mL)中，并加熱到90℃ 16小時(shí)。冷卻后，真空濃縮殘留物，然后用快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.010g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MSC25H25F3N4O4要求是502.2；實(shí)測為M/Z503.0[MH-H]+，501.2[M-H]-。RT 5.84分鐘。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.37(d，6H)，1.53-1.95(m，2H)，2.52-2.77(m，2H)，3.08(s，3H)，3.07-3.22(m，1H)，4.30-4.33(m，1H)，5.08-5.12(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.27(d，1H)，7.41-7.70(m，5H)，8.45(d，1H)。
實(shí)施例11gN-嘧啶基吡唑的合成 在第七個(gè)具體的實(shí)施例中，分8步(步驟1-8)制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1按照如下方法制備3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醛，45
用與實(shí)施例10a的步驟1相同的方法，從3-(三氟甲基)苯甲醛(10.00g)和甲酸乙酯(3.94g)得到產(chǎn)物(4.81g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的沸點(diǎn)和質(zhì)譜數(shù)據(jù) 在1mmHg下為b.p 67-75℃。
LC/MSC10H7F3O2要求是216.0；實(shí)測為M/Z 215.2[M-H]-。RT 7.49分鐘。
步驟2按照如下方法制備2-(甲硫基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶，46
用與實(shí)施例11e的步驟2相同的方法，從3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醛，45(2.59g)得到產(chǎn)物(2.33g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)1.73(s，3H)，6.52(d，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.60(d，1H)，7.61-7.72(m，3H)，7.80(s，1H)，8.55(d，1H)。
步驟3按照如下方法制備2-(甲磺?；?-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶，47
用與實(shí)施例11e的步驟3相同的方法，從2-(甲硫基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶，46(2.33g)得到產(chǎn)物(2.04g)。在下一步驟中使用，該物質(zhì)一般是粗制的。
步驟4按照如下方法制備4-(4-溴-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺?；?嘧啶，48
用與實(shí)施例10a的步驟5相同的方法，從2-(甲磺?；?-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶，47(1.84g)得到產(chǎn)物(1.50g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC15H10BrF3N4O2S要求是446.0；實(shí)測為M/Z 446.8/448.8(Br)[M+H]+。RT 5.12分鐘。
步驟5按照如下方法制備4-(4-溴-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-苯基嘧啶-2-胺，49
將4-(4-溴-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲磺?；?嘧啶，48(0.100g)和苯胺(42μL)的二甲亞砜(1mL)和三氟乙酸(40μL)溶液加熱到90℃ 16小時(shí)。然后在乙酸乙酯和鹽水之間分配反應(yīng)混合物，用另外的乙酸乙酯萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到標(biāo)題化合物(0.06g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H13BrF3N5，要求是459.0；實(shí)測為M/Z 459.9/461.9(Br)[M+H]+，458.0/460.0(Br)[M-H]-。RT 6.30分鐘。
步驟6按照如下方法制備2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((E)-2-(1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，50
將氯化二三苯基膦鈀(II)(0.16g)加入到4-(4-溴-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-苯基嘧啶-2-胺，49(0.86g)，2-((4S，6R)-2，2-二甲基-6-乙炔基--1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，9(0.72g)和三乙胺(3mL)的DMF(3mL)無氣體溶液中，混合物加熱到100℃。在18小時(shí)后，加入另一份的氯化二三苯基膦鈀(II)(0.16g)并繼續(xù)加熱。又經(jīng)過24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并蒸發(fā)至干。在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配該殘留物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，蒸發(fā)至干，用法快速色譜法純化得到標(biāo)題化合物(0.103g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC32H32F3N5O4要求是607.2；實(shí)測為M/Z608.1[M+H]+。RT 7.74分鐘。
步驟7按照如下方法制備(3R，5S，E)-乙基3，5-二羥基-7-(1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基))庚-6-烯酸酯，51
將2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((E)-2-(1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1，3-二噁烷-4-基)乙酸乙酯，50(0.100g)和一水合對(duì)甲苯磺酸(0.033g)溶解于包含水(0.5mL)的四氫呋喃(1.5mL)混合物中。18小時(shí)后加入另一份的對(duì)甲苯磺酸(0.033g)并繼續(xù)攪拌。4天后，在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配反應(yīng)混合物。有機(jī)層經(jīng)碳酸鉀干燥，并真空蒸發(fā)，得到棕色的油。用快速色譜法純化得到標(biāo)題化合物(0.031g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC29H28F3N5O4要求是567.2；實(shí)測為M/Z 568.0[M+H]+，566.2[M-H]-。RT 5.05分鐘。
步驟8按照如下方法制備(3R，5S，E)-3，5-二羥基-7-(1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基))庚-6-烯酸鈣鹽，52
將氫氧化鈉水溶液(0.054mL的1M溶液)加入到(3R，5S，E)-乙基3，5-二羥基-7-(1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基))庚-6-烯酸酯，51(0.031g)的乙醇(0.4mL)溶液中，室溫下攪拌該混合物。0.5小時(shí)后真空除去乙醇，將剩余的水溶液冷卻到0℃。加入氯化鈣水溶液(0.23mL的0.118M溶液)，過濾收集固體狀的目標(biāo)分子。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MS為游離酸C27H24F3N5O4要求是539.2；實(shí)測為M/Z540.0[M+H]+，538.2[M-H]-。RT 2.79分鐘。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.99(m，1H)，2.14(dd，1H)，3.82(bm，1H)，4.22(q，1H)，6.21(dd，1H)，6.30(dd，1H)，6.79(t，1H)，6.86(bs，1H)，6.88(bs，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.23(d，1H)，7.60-7.76(m，4H)，8.27(s，1H)，8.56(d，1H)，9.56(bs，1H)。
實(shí)施例11h用上述實(shí)施例11g的中間體46的可替代途徑合成N-嘧啶基吡唑 上述的中間體46也可以如下所述分兩步(步驟1-2)來獲得。
步驟1按照如下方法制備(E)-3-(二甲氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，53
將N，N-二甲基酰胺二甲基乙縮醛(2.5g)和3′-(三氟甲基)苯乙酮(4.0g)加熱到100℃7小時(shí)。無需進(jìn)一步純化，即可使用粗制的反應(yīng)產(chǎn)物(5.22g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC12H12F3NO要求是243.1；實(shí)測為M/Z 244.3[M+H]+。RT 4.17分鐘。
步驟2按照如下方法制備2-(甲硫基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶，46
將(E)-3-(二甲氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，53(0.50g)和4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶，35(0.32g)的乙酸(5.0mL)溶液加熱到80℃ 12小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，直至水洗滌物呈堿性。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到油。1H-NMR測定表明，其為2-(甲硫基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶，46的比例為4:1的異構(gòu)體。
實(shí)施例11iN-嘧啶基吡唑的合成 在第八個(gè)具體的實(shí)施例中，分兩步(步驟1-2)制備具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟1按照如下方法制備4，4，4-三氟-1-(3-(三氟甲基)甲基)丁烷-1，3-二酮，55
在氮?dú)庀孪虬瑲浠c(8.5g)的燒瓶中滴加3′-(三氟甲基)苯乙酮(20g)的無水1，4-二噁烷(200mL)溶液。在攪拌15分鐘后，滴加三氟乙酸乙酯(15.1g)的無水1，4-二噁烷(200mL)溶液，在此期間強(qiáng)烈釋放出氣體。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。反應(yīng)物傾倒入冰鹽酸溶液中，然后用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到棕色的油。用快速色譜法純化該油，得到18g油狀的標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC11H6F6O2要求是284.0；實(shí)測為M/Z 283.2[M-H]-，RT 2.85分鐘。
步驟2按照如下方法制備2-(甲硫基)-4-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶，56
向4，4，4-三氟-1-(3-(三氟甲基)甲基)丁烷-1，3-二酮，55(1.00g)的乙酸(10mL)溶液中加入4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶，35(0.55g)，將反應(yīng)加熱回流48小時(shí)。冷卻后，用碳酸氫鈉將溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。用另一份的乙酸乙酯萃取水層，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到油。用快速色譜法得到油狀的標(biāo)題化合物(0.11g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù) LC/MSC16H10F6N4S要求是404.1；實(shí)測為M/Z 404.9[M+H]+，RT 6.43分鐘。
1H-NMR(270MHz，CDC13，δ)1.72(s，3H)，6.77(s，1H)，7.54(m，2H)，7.63(d，1H)，7.69(m，2H)，8.60(d，1H)。
實(shí)施例12合成吡咯化合物的方案 下面提供合成本發(fā)明的通式VII的取代的吡咯化合物的方案。如下所述，可以分9步(步驟1-9)來制備結(jié)構(gòu)65的化合物。

步驟1按照如下方法制備(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮，57
將N，N-二甲基酰胺二甲基乙縮醛(67.21g)和1，1-二甲氧基丙烷-2-酮(66.62g)一起加熱到100℃16小時(shí)。真空除去殘留的甲醇，粗產(chǎn)品用于下一步驟。
步驟2按照如下方法制備4-(二甲氧基甲基)-2-(丙基硫)嘧啶，58
在0℃下將(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮，57(10.0g)和硫脲(4.40g)溶解于甲醇(50mL)中，再另外加入甲醇鈉(3.12g)?；旌衔锛訜岬?0℃22小時(shí)，然后置于環(huán)境溫度下24小時(shí)。加入1-溴丙烷(5.25mL)，混合物加熱到50℃5小時(shí)。真空濃縮混合物，并在乙酸乙酯和水之間分配。用另外的乙酸乙酯洗滌水層，(硫酸鎂)干燥合并的有機(jī)層，過濾并濃縮。用快速色譜法純化得到油狀的標(biāo)題化合物(8.53g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC10H16N2O2S要求是228.1；實(shí)測為M/Z 229.2[M+H]+。RT 4.75分鐘。
步驟3按照如下方法制備4-(二甲氧基甲基)-2-(丙磺?；?嘧啶，59
向4-(二甲氧基甲基)-2-(丙基硫)嘧啶，58(8.35g)的四氫呋喃(144mL)和甲醇(320mL)混合溶液中加入臭氧(90.05g)和三水合乙酸鈉(50.00g)的水(80mL)混懸液。將所得到的混懸液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，此后，真空除去有機(jī)溶劑。在乙酸乙酯和水之間分配殘留物。用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機(jī)層，(硫酸鎂)干燥，過濾并濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物(8.66g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC10H16N2O4S要求是260.1；實(shí)測為M/Z 261.1[M+H]+。RT 3.13分鐘。
步驟4按照如下方法制備4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基嘧啶，60
將4-(二甲氧基甲基)-2-(丙磺?；?嘧啶，59溶解于甲醇(40mL)中，加入甲醇鈉(1.57g)?；旌衔锛訜岬?0℃ 1小時(shí)，然后真空除去溶劑。在乙酸乙酯和水之間分配殘留物，用另外的乙酸乙酯萃取水層。(硫酸鎂)干燥合并的有機(jī)物，過濾并濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物(4.53g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC8H12N2O3要求是184.1；實(shí)測為M/Z 185.2[M+H]+。RT 2.57分鐘。
步驟5按照如下方法制備2-甲氧基嘧啶-4-碳醛，61
將4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基嘧啶，60(1.50g)溶解于稀鹽酸(1M，12.3mL)中，混合物加熱到55℃ 3小時(shí)。在水和二氯甲烷之間分配反應(yīng)混合物，用另外的二氯甲烷洗滌水層。(硫酸鎂)干燥合并的有機(jī)物，過濾并濃縮得到黃色膠質(zhì)(1.10g)。該醛無需進(jìn)一步純化，立即用于下一步驟。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC6H6N2O2要求是138.0；實(shí)測為M/Z 139.1[M+H]+。RT 0.85分鐘。
步驟6按照如下方法制備(Z)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)亞甲基)-4-甲基-3-氧-N-苯基戊酰胺，62
向2-甲氧基嘧啶-4-碳醛，61(0.833g)和4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(1.23g)的混合物中加入哌啶(4滴)和乙酸(4滴)。混合物加熱到65℃ 3小時(shí)，之后將其分配到水和二氯甲烷中。用另外的二氯甲烷萃取水層。(硫酸鎂)干燥合并的有機(jī)物，過濾并濃縮。用快速色譜法純化，然后用甲苯研磨，得到粉末狀的標(biāo)題化合物(0.221g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC18H19N3O3要求是325.1；實(shí)測為M/Z 326.1[M+H]-，324.2[M-H]+。RT 4.02分鐘。
步驟7按照如下方法制備2-(2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氧代乙基)-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，63
向氯化3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓(0.166g)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中加入(Z)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)亞甲基)-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，62(0.200g)，三乙胺(63μL)和4-氟苯甲醛(66μL)?；旌衔锛訜岬?0℃3小時(shí)，然后分配到水和二氯甲烷之間。(硫酸鎂)干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。用快速色譜法純化殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.046g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC25H24FN3O4要求是449.2；實(shí)測為M/Z 450.0[M+H]+，448.2[M-H]-。RT 5.05分鐘。
步驟8按照如下方法制備(3R，5R)-叔丁基7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(苯基氨甲?；?-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羥基庚酸酯，64
將2-(2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氧代乙基)-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，63(0.046g)，叔丁基2((4R，6R)-6-(2-氨乙基)-2-苯基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-4-基)乙酸酯(0.032g)和新戊酸(0.010g)的混合物加熱到80℃ 16小時(shí)。然后真空除去溶劑，用快速色譜法純化殘留物，在此期間硼酸鹽部分被水解，得到標(biāo)題化合物(0.024g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC36H43FN4O6要求是646.3；實(shí)測為M/Z647.2[M+H]+，645.3[M-H]-。RT 5.24分鐘。
步驟9按照如下方法制備(3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羥基庚酸鈣鹽，65
向(3R，5R)-叔丁基7-(2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羥基庚酸酯，64(0.019g)的四氫呋喃(0.4mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(33μL的1M溶液)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。真空除去有機(jī)溶劑，將殘留物溶解于水(0.5mL)中。加入氯化鈣(265μL的0.118M溶液)，過濾收集所得到的沉淀物，用水和乙腈洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.003g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù)LC/MS為游離酸C32H35FN4O6要求是590.3；實(shí)測為M/Z 591.1[M+H]+，589.3[M-H]-。RT 2.62分鐘。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6，δ)1.35(d，6H)，1.53-1.64(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，1.99-2.11(m，2H)，3.16(m，1H)，3.24-3.36(m，1H)，3.42(s，3H)，3.47-3.57(m，1H)，3.82-3.93(m，2H)，4.77(brs，1H)，6.35(d，1H)，7.00(t，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.22-7.43(m，5H)，7.64(d，2H)，8.14(d，1H)，10.18(s，1H)。
實(shí)施例13經(jīng)側(cè)鏈縮合合成咪唑化合物的方案 下面提供合成本發(fā)明的通式V的取代的咪唑化合物的全部方案。下面的實(shí)施例13a和13b詳述了根據(jù)全部方案的2個(gè)具體實(shí)施例。

實(shí)施例13a經(jīng)側(cè)鏈縮合合成咪唑化合物(3R，5R)-7-(2，5-二苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽 在一個(gè)具體的實(shí)施例中，下面分4步(步驟1-4)制備具有如下結(jié)構(gòu)的(3R，5R)-7-(2，5-二苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽
步驟1按照如下方法制備N-(吡啶-4-基(甲苯磺?；?甲基)苯甲酰胺，66
向在2，2，2-三氟乙醇(50mL)中的吡啶-4-羧基醛(6.2g)和苯甲酰胺(5.4g)混合物中加入氯三甲基硅烷(32.5mL)。加熱回流3小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑并依次加入乙腈(20mL)、甲苯(20mL)、4-甲苯亞磺酸(14.0g)和氯三甲基硅烷(8.5mL)。接著把該混懸液加熱到55℃ 4小時(shí)，冷卻至室溫，并緩慢傾倒進(jìn)飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和叔丁基甲基醚(100mL)的攪拌混合物中。在短暫攪拌后，收集沉淀物，用叔丁基甲基醚洗滌，得到標(biāo)題化合物，66(10.0g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H18N2O3S要求是367.1；實(shí)測為M/Z 228.3[{M-(C7H7O2S)}+NH3]+。RT 2.45分鐘。
步驟2按照如下方法制備N-(2-氧代-2-苯基-1-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺，67
將包含N-(吡啶-4-基(甲苯磺酰基)甲基)苯甲酰胺，66(10.0g)和碘化3，4-二甲基-5-(2-羥乙基)-噻唑鎓(1.1g)的燒瓶在氮?dú)庵袥_洗15分鐘。加入二氯甲烷(150mL)和苯甲醛，溶液加熱到45℃，然后加入三乙胺(42mL)。在加熱16小時(shí)后，將溶液冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離各層，用另外的二氯甲烷萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。(硫酸鎂)干燥，過濾，濃縮和色譜法純化后，得到標(biāo)題化合物，67(1.6g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H16N2O2要求是316.1；實(shí)測為M/Z 317.1[M+H]+。RT 4.05分鐘。
步驟3按照如下方法制備(3R，5R)-叔丁基7-(2，5-二苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸酯，68
向N-(2-氧代-2-苯基-1-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺，67(1.6g)和乙酸(1.5mL)的乙醇(50mL)溶液中加入叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-氨乙基)-2-苯基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-4-基)醋酸鹽(7.9g)。在加熱回流16小時(shí)后，將溶液冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配殘留物，分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)相，(硫酸鎂)干燥，過濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化該殘留物后，得到標(biāo)題化合物，68(0.35g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC31H35N3O4要求是513.3；實(shí)測為M/Z 514.1[M+H]+。RT 4.64分鐘。
步驟4按照如下方法制備(3R，5R)-叔丁基7-(2，5-二苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽69
向0℃(3R，5R)-叔丁基7-(2，5-二苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸酯，68(100mg)的四氫呋喃(2mL)溶液中滴加1M的氫氧化鈉溶液(0.19mL)，混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。真空除去四氫呋喃，直至溶液變渾濁，然后滴加氯化鈣的水溶液(0.118M，0.17mL)。過濾所得到的沉淀物，用水、乙腈、水、乙腈洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物69(22mg)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MS(為游離酸)C27H27N3O4要求是457.2；實(shí)測為M/Z 458.1[M+H]+。RT2.11分鐘。
實(shí)施例13b經(jīng)側(cè)鏈縮合合成咪唑化合物(3R，5R)-7-((5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽 在另一個(gè)具體的實(shí)施例中，用實(shí)施例13a得到的中間體，分3步(步驟1-3)制備具有如下結(jié)構(gòu)的(3R，5R)-7-((5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽。

步驟1按照如下方法制備N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺，70
用與實(shí)施例13a的步驟2相同的方法，從66和4-氟苯甲醛(37mg)獲得N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺，70(23mg)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H15FN2O2要求是334.1；實(shí)測為M/Z 335.1[M+H]+。RT 4.18分鐘。
步驟2按照如下方法制備(3R，5R)-叔丁基7-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸酯，71
用與實(shí)施例13a的步驟3相同的方法，從N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺，70(23mg)制備產(chǎn)物(3R，5R)-叔丁基7-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸酯，71(5mg)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC31H34FN3O4要求是531.3；實(shí)測為M/Z 532.2[M+H]+。RT 4.70分鐘。
步驟3按照如下方法制備(3R，5R)-叔丁基7-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽72
用與實(shí)施例13a的步驟4相同的方法，從(3R，5R)-叔丁基7-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸酯，71(5mg)制備產(chǎn)物(3R，5R)-叔丁基7-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸，鈣鹽72(1mg)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MS(為游離酸)C27H26FN3O4要求是475.2；實(shí)測為M/Z 476.0[M+H]+。RT2.34分鐘。
實(shí)施例14經(jīng)N-烷基化合成咪唑化合物的方案 下面提供經(jīng)N-烷基化合成本發(fā)明的通式V的取代的咪唑化合物的全部方案。實(shí)施例14a提供了一種用于在N-烷基化方案中合成側(cè)鏈的方案。實(shí)施例14b詳述了根據(jù)全部N-烷基化方案的具體實(shí)施例。

實(shí)施例14a合成用于經(jīng)N-烷基化合成咪唑化合物的側(cè)鏈的方案 可以按如下方法制備用于經(jīng)N-烷基化合成咪唑化合物的側(cè)鏈
實(shí)施例14b經(jīng)N-烷基化合成咪唑化合物(3S，5S)，(3R，5R)-6-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥庚酸，鈣鹽 在一個(gè)具體的實(shí)施例中，分10步(步驟1-10)制備具有下列結(jié)構(gòu)的(3S，5S)，(3R，5R)-6-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥庚酸，鈣鹽。

步驟1按照如下方法制備1-(4-氟苯基)-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮73
在-78℃氮?dú)鈿夥障?，將n-BuLi(在己烷中1.6M，8.4mL)滴加到二異丙胺(2.9mL)的無水四氫呋喃(40mL)溶液中。在攪拌5分鐘后，加入4-甲基2-(甲硫基)嘧啶(2.0g)的無水四氫呋喃(20mL)溶液，在-78℃下繼續(xù)再攪拌30分鐘，然后加入4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.8g)的無水四氫呋喃(20mL)溶液。把溶液加熱到室溫，然后傾倒進(jìn)乙酸乙酯和水的混合物中。
分離各層，用乙酸乙酯萃取水層，有機(jī)經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，蒸發(fā)溶劑，然后用乙醚和己烷(1:10)的混合物研磨殘留物，得到標(biāo)題化合物，73(3.1g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC13H11FN2OS要求是262.1；實(shí)測為M/Z 263.2[M+H]+。RT 4.81分鐘。
步驟2按照如下方法制備(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(羥基亞氨基)-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮74
在-10℃的氮?dú)鈿夥障孪?-(4-氟苯基)-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮73(1.0g)的乙醇(20mL)混懸液中滴加亞硝酸叔丁酯(0.5mL)，然后維持溫度低于-5℃，加入氯化氫的正丙醇(2.5到3N，0.6mL)溶液。在完全加入后，立即在攪拌下把溶液加熱到室溫，2小時(shí)后蒸發(fā)溶劑，在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配殘留物。分離各層；用乙酸乙酯萃取水相，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，74(1.0g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC13H10FN3O＝S要求是291.1；實(shí)測為M/Z 292.0[M+H]+。RT 3.74分鐘。
步驟3按照如下方法制備4-(4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲硫基)嘧啶75
將在乙酸(11mL)中的(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(羥基亞氨基)-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮(0.5g)、乙酸銨(2.7g)和苯甲醛(0.2g)的混合物在回流下加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，并蒸發(fā)掉大部分溶劑。在冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配殘留物。分離各層，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物溶解于乙醇(8mL)中。用氯化鈦(III)的鹽酸(0.44mL，15wt％，20-30％鹽酸)溶液處理上述溶液，然后在室溫下攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。在冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配殘留物。分離各層，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，用快速色譜法純化該殘留物，得到標(biāo)題化合物，75(0.15g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H15FN4S要求是262.1；實(shí)測為M/Z 263.1[M+H]+。RT 4.39分鐘。
步驟4按照如下方法制備4-(4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺?；?嘧啶76
將臭氧(10.4g)的水溶液(40mL)滴加到攪拌的4-(4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲硫基)嘧啶75(2.1g)的甲醇(40mL)冰冷溶液中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，蒸發(fā)掉甲醇，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該溶液，用乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，76(2.1g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC20H15FN4O2S要求是394.1；實(shí)測為M/Z 395.0[M+H]+。RT 4.13分鐘。
步驟5按照如下方法制備4-(4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)嘧啶77
向4-(4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶76(0.50g)的乙醇(20mL)混懸液中分份加入硼氫化鈉(0.28g)。在攪拌過夜后，加入鹽酸(20mL，0.5M)，將溶液攪拌30分鐘，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和上述溶液，用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將殘留物通過色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，77(0.29g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC19H13FN4要求是316.1；實(shí)測為M/Z 317.1[M+H]+。RT 5.32分鐘。
步驟6按照如下方法制備2-((4S，6R)，(4R，6S)-2，2-二-叔丁基-6-乙烯基-1，3，2-二雜氧硅烷-4-基)乙酸乙酯78
在高溫烘箱中預(yù)干燥所有的玻璃儀器并將反應(yīng)混合物保持在氮?dú)鈿夥障隆Ｔ?℃將二氯二-叔丁基硅烷(0.37g)加入到硝酸銀(0.59g)和(3S，5R)，(3R，5S)-乙基3，5-二羥基庚-6-烯酸酯(根據(jù)Syn Comm；24(13)，1833，(1994)制備)(0.25g)的二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中。5分鐘后，將溶液加熱至室溫，繼續(xù)攪拌30分鐘。加入三乙胺(0.41g)，10分鐘后，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配該混合物。用另外份數(shù)的乙酸乙酯萃取水層，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，78(0.48g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.99(s，9H)，1.03(s，9H)，1.27(t，3H)1.52(m，1H)，1.78(dt1H)，2.40(dd，1H)，2.52(dd，1H)，4.10-4.25(重疊m，3H)，4.57(m，1H)，5.07(d，1H)，5.32(d，1H)，5.83(ddd，1H)。
步驟7按照如下方法制備2-((4S，6S)，(4R，5R)-2，2-二-叔丁基-6-(2-羥乙基)-1，3，2-二雜氧硅烷(dioxasilinan)-4-基)乙酸乙酯79
在高溫烘箱中預(yù)干燥所有的玻璃儀器并將反應(yīng)混合物保持在氮?dú)鈿夥障隆Ｔ?.5小時(shí)后0℃下將9-硼基二環(huán)壬烷的四氫呋喃(18.3mL的0.5M溶液)溶液加入到2-((4S，6R)，(4R，6S)-2，2-二-叔丁基-6-乙烯基-1，3，2-二雜氧硅烷-4-基)乙酸乙酯78(1.0g)的四氫呋喃(10mL)溶液中。反應(yīng)混合物在4℃放置64小時(shí)，然后冷卻至0℃。歷經(jīng)1小時(shí)同時(shí)加入氫氧化鈉(2.9mL的3M溶液)和過氧化氫(在水中7.1mL的35％溶液)，并同時(shí)溫度保持在5℃以下。將反應(yīng)混合物加熱到室溫超過3小時(shí)，然后再乙酸乙酯和鹽水之間分配。用另外份數(shù)的乙酸乙酯萃取水層，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成油，用快速色譜法純化得到標(biāo)題分子，79(0.41g)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(270MHz，CDCl3，δ)0.98(s，9H)，1.03(s，9H)，1.26(t，3H)1.65(m，4H)，2.40(dd，1H)，2.52(dd，1H)，3.84(m，2H)，4.13(q，2H)，4.35(m，1H)，4.52(m，1H)。
步驟8按照如下方法制備2-((4S，6S)，(4R，6R)-2，2-二-叔丁基-6-(2-(甲磺?；?乙基)-1，3，2-二雜氧硅烷-4-基)乙酸乙酯80
在高溫烘箱中預(yù)干燥所有的玻璃儀器并將反應(yīng)混合物保持在氮?dú)鈿夥障隆Ｔ?40℃將二異丙基乙胺(0.23g)加入到2-((4S，6S)，(4R，5R)-2，2-二-叔丁基-6-(2-羥乙基)-1，3，2-二雜氧硅烷-4-基)乙酸乙酯79(0.30g)的二氯甲烷(5mL)溶液中。3分鐘后，加入甲磺酰氯(0.15g)，混合物加熱至室溫。16小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，80(0.16g)，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟9按照如下方法制備2-((4S，6S)，(4R，6R)-2，2-二-叔丁基-6-(2-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)乙基)-1，3，2-二雜氧硅烷-4-基)乙酸乙酯81
在高溫烘箱中預(yù)干燥所有的玻璃儀器并將反應(yīng)混合物保持在氮?dú)鈿夥障?。?40℃向4-(4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)嘧啶77(162mg)的無水二甲基甲酰胺(1.6mL)溶液中，滴加六甲基二甲硅烷基酰胺鉀的甲苯(1.03mL，0.5M)溶液。將溶液加熱至室溫，隨后再冷卻至-40℃，然后加入2-((4S，6S)，(4R，6R)-2，2-二-叔丁基-6-(2-(甲磺?；?乙基)-1，3，2-二雜氧硅烷-4-基)乙酸乙酯80(327mg)的無水二甲基甲酰胺(1mL)溶液。然后把溶液加熱至室溫，在85℃加熱20小時(shí)，冷卻至室溫。將溶液傾倒進(jìn)飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯的混合物中，分離各層，用三份飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。(硫酸鎂)干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，色譜法處理殘留物，得到標(biāo)題化合物的對(duì)映體混合物，81(37mg)。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC36H45FN4O4Si要求是664.3；實(shí)測為M/Z 645.3[M+H]+。RT 8.10分鐘。
步驟10按照如下方法制備(3S，5S)，(3R，5R)-7-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸82
向2-((4S，6S)，(4R，6R)-2，2-二-叔丁基-6-(2-(5-(4-氟苯基)-2-苯基-4-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)乙基)-1，3，2-二雜氧硅烷-4-基)乙酸乙酯81(0.037g)的無水四氫呋喃(0.45mL)溶液中加入氟化四丁銨(在四氫呋喃中的1M溶液，0.115mL)，所得到的溶液在50℃攪拌1小時(shí)，得到標(biāo)題化合物。
在本步驟中得到的化合物顯示了如下的質(zhì)譜數(shù)據(jù)LC/MSC26H25FN4O4要求是476.2；實(shí)測為M/Z 477.0[MH-H]+，475.2[M-H]-。RT 2.09分鐘。
在上述實(shí)施例中所報(bào)告的HPLC保留時(shí)間(RT)是在下列條件下測定的 柱 Waters Xterra MS C18 5微米，4.6mm x 50mm 粒徑5微米 大小4.6mm x 50mm 溶劑A 包含0.1％ v/v氨水的水 溶劑B 包含0.1％ v/v氨水的乙腈 流速1.5mL/分鐘 初始條件95％A5％B 時(shí)間＝7.0分鐘 5％A95％B 時(shí)間＝7.9分鐘 5％A95％B 時(shí)間＝8.0分鐘 95％A5％B 時(shí)間＝10.0分鐘95％A5％B 檢測 UV在215和254nm處。
實(shí)施例15用所述的特定吡唑化合物體外測定HMG-CoA還原酶和/或MAP激酶抑制活性 下面的表III概述了特定比作化合物HMG-CoA還原酶和/或MAP激酶抑制活性的體外測定結(jié)果。如所述測定根據(jù)11a、11b、11c、11d、11e、11f、11g、10a和10b的吡唑化合物，所獲得的結(jié)果如下所示。
化合物的a濃度要求50％抑制大鼠肝HMG-CoA還原酶。
化合物的b濃度要求50％抑制重組人p38α MAP激酶的髓磷脂堿蛋白的磷酸化。
化合物的c濃度要求50％抑制LPS-誘導(dǎo)的人TNF-α從人外周血單核細(xì)胞中的釋放。
上述的實(shí)施方案并不是以任何途徑對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。此外，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解，在不脫離附屬的權(quán)利要求的精神或范圍的情況下，可以做出很多的改變或變更，而這些改變和變更也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種抑制MAP激酶的方法，包括施用有效量的至少一種包含通式V的化合物或其鹽
通式V
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R4是任選取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R1具有如下的立體化學(xué)
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
4.權(quán)利要求1所述的方法，還包含抑制HMG CoA還原酶。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療與MAP激酶有關(guān)的情況。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療與MAP激酶有關(guān)的情況和與HMG CoA還原酶有關(guān)的情況。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療炎癥情況。
8.一種包含通式V的化合物或其鹽
通式V
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R4是任選取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基，
條件是當(dāng)R4是被選自鹵素原子和羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、和三氟甲基中的一或多個(gè)取代基任選取代的吡啶環(huán)時(shí)，R1的橋連基是—CH2CH2—。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是C3-4支鏈烷基。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是異丙基。
11.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是叔丁基。
12.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是-CF3。
13.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是苯基。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是
15.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是
16.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
17.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
18.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
19.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
20.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
21.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
22.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
23.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
24.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
25.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是
26.權(quán)利要求8的化合物，其中R5是任選取代的苯基。
27.權(quán)利要求8的化合物，其中R5是4-氟苯基。
28.權(quán)利要求8的化合物，其中R5是3-氟甲基苯基。
29.一種化合物或其鹽或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
30.一種化合物或其鹽或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
和
31.一種化合物或其鹽或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
和
32.一種化合物或其鹽或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
和
33.一種包含通式V的化合物或其鹽
通式V
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R4是任選取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基，
條件是當(dāng)R4是吡啶環(huán)時(shí)，所述吡啶環(huán)被一個(gè)或多個(gè)任選取代的氨基所取代。
34.一種包含通式Va的化合物或其鹽
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
吡啶環(huán)是任選取代的；
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
35.一種包含通式Vb的化合物或其鹽
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
吡啶環(huán)是任選取代的，條件是當(dāng)吡啶環(huán)是未取代的或者被選自鹵素原子和羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、和三氟甲基中的一或多個(gè)取代基取代時(shí)，R1的橋連基是—CH2CH2—；和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
36.一種藥物組合物，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求8所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
37.一種在需要治療的患者中治療其情況的方法，包括給所述患者施用有效量的至少一種包含通式V的化合物或其鹽
通式V
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R4是任選取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基，
條件是當(dāng)R4是被選自鹵素原子和羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、和三氟甲基中的一或多個(gè)取代基任選取代的吡啶環(huán)時(shí)，R1的橋連基是-CH2CH2-。
38.權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的情況是與MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況。
1.一種抑制MAP激酶的方法，包括施用有效量的至少一種包含通式VI的化合物或其鹽
通式VI
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R4是任選取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R1具有如下的立體化學(xué)
。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
4.權(quán)利要求1所述的方法，還包含抑制HMG CoA還原酶。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療與MAP激酶有關(guān)的情況。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療與MAP激酶有關(guān)的情況和與HMG CoA還原酶有關(guān)的情況。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療炎癥情況。
8.一種包含通式VI的化合物或其鹽
通式VI
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R4是任選取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基，
條件是當(dāng)R2是1-3個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、其中烷基是1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基時(shí)，R4是取代的。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是1到4個(gè)碳原子的烷基。
10.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是二甲氨基。
11.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是1-甲基丙基。
12.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是異丙基。
13.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是苯基。
14.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是氫。
15.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
16.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
17.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
18.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5是任選取代的苯基。
19.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5是3-三氟甲基苯基。
20.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5是4-氟苯基。
21.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
22.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
23.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
24.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
25.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
和
26.一種包含通式VI的化合物或其鹽
通式VI
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R4是取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
27.一種包含通式VIa的化合物或其鹽
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
吡啶環(huán)是任選取代的；
和R5是任選取代的芳基或雜芳基，
條件是當(dāng)R2是1-3個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、其中烷基是1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基時(shí)，R4是取代的。
28.一種包含通式VIb的化合物或其鹽
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
吡啶環(huán)是任選取代的；
和R5是任選取代的芳基或雜芳基，
條件是當(dāng)R2是1-3個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、其中烷基是1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基時(shí)，R4是取代的。
29.一種藥物組合物，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求8所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
30.一種在需要治療的患者中治療其情況的方法，包括給所述患者施用有效量的至少一種包含通式VI的化合物或其鹽
通式VI
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R4是取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基，
條件是當(dāng)R2是1-3個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、其中烷基是1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基時(shí)，R4是取代的。
31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的情況是與MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況。
1.一種抑制MAP激酶的方法，包括施用有效量的至少一種包含通式VII的化合物或其鹽
通式VII
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R3是任選的取代基；
R4是任選取代的
或
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R1具有如下的立體化學(xué)
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
4.權(quán)利要求1所述的方法，還包含抑制HMG CoA還原酶。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療與MAP激酶有關(guān)的情況。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療與MAP激酶有關(guān)的情況和與HMG CoA還原酶有關(guān)的情況。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用治療炎癥情況。
8.一種包含通式VII的化合物或其鹽
通式VII
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R3是任意的取代基；
R4是任選取代的
任選取代的
或取代的
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是C3-4支鏈烷基。
10.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是異丙基。
11.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
12.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
13.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
14.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
15.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
16.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
17.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4是
18.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5是任選取代的苯基。
19.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5是4-氟苯基。
20.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5是3-三氟甲基苯基。
21.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3是-CONH-芳基。
22.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3是-CONH-苯基。
23.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
和
24.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
25.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
和
26.一種化合物或其鹽和/或其溶劑合物，所述化合物包含至少一種選自下列的結(jié)構(gòu)
和
27.一種包含通式VII的化合物或其鹽
通式VII
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R3是任意的取代基；
R4是取代的
或
其中所述R4被一個(gè)或多個(gè)任選取代的氨基或任選取代的烷氧基所取代；
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
28.一種包含通式VIIa的化合物或其鹽
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
吡啶環(huán)是取代的；
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
29.一種包含通式VIIb的化合物
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
嘧啶環(huán)是任選取代的；
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
30.一種藥物組合物，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求8所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
31.一種在需要治療的患者中治療其情況的方法，包括給所述患者施用有效量的至少一種包含通式VII的化合物或其鹽
通式VII
其中R1是
n是0或任意整數(shù)；
R2是任選取代的烷基、芳基或雜芳基；
R3是任意的取代基；
R4是任選取代的
任選取代的
或取代的
和R5是任選取代的芳基或雜芳基。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的情況是與MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況。
1.一種組合物，其包含
(a)通式I的化合物
其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基；
和
(b)通式IIa的化合物和/或其鹽
其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基。
2.一種組合物，包含
(a)通式I的化合物
其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基；
和
(b)通式IIa的化合物和/或其鹽
其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基；
其中所述組合物包含通式I和IIa所代表的化合物和/或其鹽的比例范圍是約99:1到約1:99。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述組合物包含通式I和IIa所代表的化合物和/或其鹽的比例范圍是約90:10到約10:90。
4.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述通式I的化合物是抑制素內(nèi)酯。
5.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述通式I的化合物是阿伐他汀內(nèi)酯。
6.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述通式IIa的化合物是抑制素的羥酸型。
7.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述通式IIa的化合物是阿伐他汀的羥酸型。
8.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述通式IIa的化合物是普伐他汀的羥酸型。
9.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述組合物抑制HMG CoA還原酶。
10.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述組合物抑制MAP激酶。
11.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
12.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述親脂部分X包含MAP激酶抑制劑或所述MAP激酶抑制劑的親脂部分。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中X是吡唑類MAP激酶抑制劑。
14.權(quán)利要求12的組合物，其中X是噁唑類MAP激酶抑制劑。
15.權(quán)利要求12的組合物，其中X是咪唑類MAP激酶抑制劑。
16.權(quán)利要求12的組合物，其中X是吡咯并[2，3-b]嘧啶類MAP激酶抑制劑。
17.權(quán)利要求12的組合物，其中X是二氮雜異喹啉酮類MAP激酶抑制劑。
18.權(quán)利要求12的組合物，其中X是1，2-吡嗪類MAP激酶抑制劑。
19.權(quán)利要求12的組合物，其中X是吡咯類MAP激酶抑制劑。
20.權(quán)利要求12的組合物，其中X是4-氨基二苯甲酮類MAP激酶抑制劑。
21.權(quán)利要求12的組合物，其中X是3-氨基苯甲酰胺類MAP激酶抑制劑。
22.權(quán)利要求12的組合物，其中X是吡啶類MAP激酶抑制劑。
23.權(quán)利要求12的組合物，其中X是嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮類MAP激酶抑制劑。
24.權(quán)利要求1或2的組合物，其中X是吲哚類MAP激酶抑制劑。
25.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述親脂部分X包含HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述親脂部分是基于吡咯的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
27.權(quán)利要求25的組合物，其中所述親脂部分是基于咪唑的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
28.權(quán)利要求25的組合物，其中所述親脂部分是基于吡唑的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
29.權(quán)利要求25的組合物，其中所述親脂部分是基于吲哚的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
30.權(quán)利要求25的組合物，其中所述親脂部分是基于喹啉的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
31.權(quán)利要求25的組合物，其中所述親脂部分是基于嘧啶的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
32.權(quán)利要求25的組合物，其中所述親脂部分是基于吡啶的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
33.權(quán)利要求25的組合物，其中所述抑制素類似物是合成型抑制素的類似物。
34.一種組合物，包含
(a)通式I的化合物
其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基；
和
(b)非抑制素類抗炎劑。
35.一種組合物，包含
(a)通式I的化合物
其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基；
和
(b)非抑制素類抗炎劑；
其中所述組合物包含通式I所代表的化合物與非抑制素類抗炎劑的比例范圍是約99:1到約1:99。
36.權(quán)利要求34或35的組合物，其中所述非抑制素類抗炎劑是吲哚美辛。
37.權(quán)利要求35的組合物，其中所述組合物包含通式I所代表的化合物與非抑制素類抗炎劑的比例范圍是約90:10到約10:90。
38.權(quán)利要求34或35的組合物，其中所述通式I的化合物是抑制素內(nèi)酯。
39.權(quán)利要求34或35的組合物，其中所述通式I的化合物是阿伐他汀內(nèi)酯。
40.權(quán)利要求34或35的組合物，其中所述組合物抑制MAP激酶。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
42.權(quán)利要求40的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38αMAP激酶。
43.權(quán)利要求34或35的組合物，其中所述親脂部分X包含MAP激酶抑制劑或所述MAP激酶抑制劑的親脂部分。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中X是吡唑類MAP激酶抑制劑。
45.權(quán)利要求43的組合物，其中X是噁唑類MAP激酶抑制劑。
46.權(quán)利要求43的組合物，其中X是咪唑類MAP激酶抑制劑。
47.權(quán)利要求43的組合物，其中X是吡咯并[2，3-b]嘧啶類MAP激酶抑制劑。
48.權(quán)利要求43的組合物，其中X是二氮雜異喹啉酮類MAP激酶抑制劑。
49.權(quán)利要求43的組合物，其中X是1，2-吡嗪類MAP激酶抑制劑。
50.權(quán)利要求43的組合物，其中X是吡咯類MAP激酶抑制劑。
51.權(quán)利要求43的組合物，其中X是4-氨基二苯甲酮類MAP激酶抑制劑。
51.權(quán)利要求43的組合物，其中X是3-氨基苯甲酰胺類MAP激酶抑制劑。
53.權(quán)利要求43的組合物，其中X是吡啶類MAP激酶抑制劑。
54.權(quán)利要求43的組合物，其中X是嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮類MAP激酶抑制劑。
55.權(quán)利要求43的組合物，其中X是吲哚類MAP激酶抑制劑。
56.權(quán)利要求34或35的化合物，其中所述化合物抑制HMG-CoA還原酶。
57.權(quán)利要求34或35的組合物，其中所述親脂部分X包含HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
58.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分是基于吡咯的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
59.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分是基于咪唑的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
60.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分是基于吡唑的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
61.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分是基于吲哚的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
62.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分是基于喹啉的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
63.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分是基于嘧啶的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
64.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分是基于吡啶的HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
65.權(quán)利要求57的組合物，其中所述抑制素類似物是合成型抑制素的類似物。
66.權(quán)利要求1，2，34，或35任一項(xiàng)所述的組合物，其中A是1，2-亞乙基。
67.權(quán)利要求1，2，34，或35任一項(xiàng)所述的組合物，其中A是E-1，2-亞乙烯基。
68.權(quán)利要求1，2，34，或35任一項(xiàng)所述的組合物，其中X包含芳香環(huán)。
69.權(quán)利要求1，2，34，或35任一項(xiàng)所述的組合物，其中Y是氫。
70.權(quán)利要求1，2，34，或35任一項(xiàng)所述的組合物，其中Z是羥基。
71.權(quán)利要求1，2，34，或35任一項(xiàng)所述的組合物，其中通式I的兩個(gè)立體中心中每一個(gè)的絕對(duì)構(gòu)型都是T，T。
72.權(quán)利要求1，2，34，或35任一項(xiàng)所述的組合物，其中作用是協(xié)同的。
73.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1，2，34，或35任一項(xiàng)所述的組合物。
74.權(quán)利要求73所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
75.權(quán)利要求73所述的方法，其中所述施用抑制HMG CoA還原酶。
76.權(quán)利要求73所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶和HMG CoA還原酶。
77.權(quán)利要求73所述的方法，其中所述化合物的酸型的所述施用抑制HMG CoA還原酶。
78.權(quán)利要求73所述的方法，其中所述施用還治療與HMG CoA還原酶有關(guān)的情況。
79.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中炎癥情況選自高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍血管閉塞性疾病、心肌梗塞、中風(fēng)、和阿爾茨海默病。
80.權(quán)利要求79的方法，其中組合物作為口服制劑施用。
81.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中炎癥情況選自濕疹、牛皮癬、痤瘡、骨質(zhì)疏松癥和與年齡有關(guān)的炎癥。
82.權(quán)利要求81的方法，其中組合物作為局部制劑施用。
83.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求34或35所述的組合物，其中炎癥情況選自關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性肌肉痛和骨質(zhì)疏松癥。
84.權(quán)利要求83的方法，其中組合物作為口服制劑施用。
85.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求34或35所述的組合物，其中炎癥情況選自濕疹、牛皮癬、痤瘡、骨質(zhì)疏松癥、和與年齡有關(guān)的炎癥。
86.權(quán)利要求85的方法，其中組合物作為局部制劑施用。
87.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求34或35所述的組合物，其中炎癥情況選自炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克勞恩病和口炎性腹瀉。
88.權(quán)利要求87的方法，其中組合物作為局部制劑施用。
89.權(quán)利要求73，79，81，83，85，87任一所述的方法，其中作用是協(xié)同的。
90.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的抑制素內(nèi)酯，其中所述內(nèi)酯抑制MAP激酶并且所述內(nèi)酯基本上不水解成酸型。
91.權(quán)利要求90所述的方法，其中所述內(nèi)酯基本上不抑制HMGCoA還原酶。
92.權(quán)利要求90所述的方法，其中所述施用是通過局部應(yīng)用完成的。
93.權(quán)利要求90所述的方法，其中所述施用是通過直腸給藥完成的。
94.權(quán)利要求90所述的方法，其中所述抑制不會(huì)通過加入選自焦磷酸法尼酯、焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯和甲羥戊酸中的至少一種化合物而逆轉(zhuǎn)。
95.權(quán)利要求90所述的方法，其中所述抑制不會(huì)通過加入甲羥戊酸的下游產(chǎn)物而逆轉(zhuǎn)。
96.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求25所述的化合物。
97.權(quán)利要求96所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
98.權(quán)利要求97所述的方法，其中所述抑制不會(huì)通過加入選自焦磷酸法尼酯、焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯和甲羥戊酸中的至少一種化合物而逆轉(zhuǎn)。
99.權(quán)利要求97所述的方法，其中所述抑制不會(huì)通過加入甲羥戊酸的下游產(chǎn)物而逆轉(zhuǎn)。
100.權(quán)利要求96所述的方法，其中所述化合物基本上不抑制HMG CoA還原酶。
權(quán)利要求96所述的方法，其中所述施用是通過局部應(yīng)用完成的。
權(quán)利要求96所述的方法，其中所述施用是通過直腸給藥完成的。
權(quán)利要求96所述的方法，其中所述化合物以所述化合物的酸型抑制HMG CoA還原酶。
權(quán)利要求96所述的方法，其中所述施用還治療與HMGCoA還原酶有關(guān)的情況。
一種治療與HMG CoA還原酶有關(guān)的情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求57的所述化合物。
權(quán)利要求105所述的方法，其中所述施用抑制HMG CoA還原酶。
權(quán)利要求105所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
權(quán)利要求105所述的方法，其中所述化合物的內(nèi)酯型的所述施用抑制HMG CoA還原酶。
權(quán)利要求105所述的方法，其中所述施用抑制HMG CoA還原酶和MAP激酶。
110.權(quán)利要求105所述的方法，其中所述施用還治療炎癥情況。
1.一種組合物，其包含通式I的化合物
其中A是共價(jià)鍵或2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的亞烷基、亞烯基、或亞炔基連接子，任選包含一個(gè)雜原子，例如O、N、或S；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物抑制MAP激酶。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38αMAP激酶。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述親脂部分X包含MAP激酶抑制劑或所述MAP激酶抑制劑的親脂部分。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中X是吡唑類MAP激酶抑制劑。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中X是噁唑類MAP激酶抑制劑。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中X是咪唑類MAP激酶抑制劑。
10.權(quán)利要求6的組合物，其中X是吡咯并[2，3-b]嘧啶類MAP激酶抑制劑。
11.權(quán)利要求6的組合物，其中X是二氮雜異喹啉酮類MAP激酶抑制劑。
12.權(quán)利要求6的組合物，其中X是1，2-吡嗪類MAP激酶抑制劑。
13.權(quán)利要求6的組合物，其中X是吡咯類MAP激酶抑制劑。
14.權(quán)利要求6的組合物，其中X是4-氨基二苯甲酮類MAP激酶抑制劑。
15.權(quán)利要求6的組合物，其中X是3-氨基苯甲酰胺類MAP激酶抑制劑。
16.權(quán)利要求6的組合物，其中X是吡啶類MAP激酶抑制劑。
17.權(quán)利要求6的組合物，其中X是嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮類MAP激酶抑制劑。
18.權(quán)利要求6的組合物，其中X是吲哚類MAP激酶抑制劑。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物抑制HMG-CoA還原酶。
20.權(quán)利要求1的組合物，其中所述親脂部分X包含抑制素類似物的親脂部分。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述X是吡咯類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
22.權(quán)利要求20的組合物，其中所述X是吡唑類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
23.權(quán)利要求20的組合物，其中所述X是咪唑類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
24.權(quán)利要求20的組合物，其中所述X是吲哚類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
25.權(quán)利要求20的組合物，其中所述X是吡啶類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
26.權(quán)利要求20的組合物，其中所述X是嘧啶類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
27.權(quán)利要求20的組合物，其中所述X是喹啉類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
28.權(quán)利要求20的組合物，其中所述抑制素類似物是合成型抑制素的類似物。
29.一種組合物，其包含通式IIa的化合物和/或其鹽
其中A是共價(jià)鍵或2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的亞烷基、亞烯基、或亞炔基連接子，任選包含一個(gè)雜原子，例如O、N、或S；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基。
30.權(quán)利要求29所述的組合物，其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基。
31.權(quán)利要求29的組合物，其中所述化合物抑制MAP激酶。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
33.權(quán)利要求31的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38αMAP激酶。
34.權(quán)利要求29的組合物，其中所述親脂部分X包含MAP激酶抑制劑或所述MAP激酶抑制劑的親脂部分。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中X是吡唑類MAP激酶抑制劑。
36.權(quán)利要求34的組合物，其中X是噁唑類MAP激酶抑制劑。
37.權(quán)利要求34的組合物，其中X是咪唑類MAP激酶抑制劑。
38.權(quán)利要求34的組合物，其中X是吡咯并[2，3-b]嘧啶類MAP激酶抑制劑。
39.權(quán)利要求34的組合物，其中X是二氮雜異喹啉酮類MAP激酶抑制劑。
40.權(quán)利要求34的組合物，其中X是1，2-吡嗪類MAP激酶抑制劑。
41.權(quán)利要求34的組合物，其中X是吡咯類MAP激酶抑制劑。
42.權(quán)利要求34的組合物，其中X是4-氨基二苯甲酮類MAP激酶抑制劑。
43.權(quán)利要求34的組合物，其中X是3-氨基苯甲酰胺類MAP激酶抑制劑。
44.權(quán)利要求34的組合物，其中X是吡啶類MAP激酶抑制劑。
45.權(quán)利要求34的組合物，其中X是嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮類MAP激酶抑制劑。
46.權(quán)利要求34的組合物，其中X是吲哚類MAP激酶抑制劑。
47.權(quán)利要求29的化合物，其中所述化合物抑制HMG-CoA還原酶。
48.權(quán)利要求29的組合物，其中所述親脂部分X包含抑制素類似物的親脂部分。
49.權(quán)利要求48的組合物，其中所述X是吡咯類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
50.權(quán)利要求48的組合物，其中所述X是吡唑類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
51.權(quán)利要求48的組合物，其中所述X是咪唑類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
52.權(quán)利要求48的組合物，其中所述X是吲哚類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
53.權(quán)利要求48的組合物，其中所述X是吡啶類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
54.權(quán)利要求48的組合物，其中所述X是嘧啶類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
55.權(quán)利要求48的組合物，其中所述X是喹啉類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
56.權(quán)利要求48的組合物，其中所述抑制素類似物是合成型抑制素的類似物。
57.一種組合物，其包含通式III的化合物
其中A是共價(jià)鍵或2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的亞烷基、亞烯基、或亞炔基連接子，任選包含一個(gè)雜原子，例如O、N、或S；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基。
58.權(quán)利要求57所述的組合物，其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基。
59.權(quán)利要求57的組合物，其中所述化合物抑制MAP激酶。
60.權(quán)利要求59的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
61.權(quán)利要求59的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38αMAP激酶。
62.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分X包含MAP激酶抑制劑或所述MAP激酶抑制劑的親脂部分。
63.權(quán)利要求62的組合物，其中X是吡唑類MAP激酶抑制劑。
64.權(quán)利要求62的組合物，其中X是噁唑類MAP激酶抑制劑。
65.權(quán)利要求62的組合物，其中X是咪唑類MAP激酶抑制劑。
66.權(quán)利要求62的組合物，其中X是吡咯并[2，3-b]嘧啶類MAP激酶抑制劑。
67.權(quán)利要求62的組合物，其中X是二氮雜異喹啉酮類MAP激酶抑制劑。
68.權(quán)利要求62的組合物，其中X是1，2-吡嗪類MAP激酶抑制劑。
69.權(quán)利要求62的組合物，其中X是吡咯類MAP激酶抑制劑。
70.權(quán)利要求62的組合物，其中X是4-氨基二苯甲酮類MAP激酶抑制劑。
71.權(quán)利要求62的組合物，其中X是3-氨基苯甲酰胺類MAP激酶抑制劑。
72.權(quán)利要求62的組合物，其中X是吡啶類MAP激酶抑制劑。
73.權(quán)利要求62的組合物，其中X是嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮類MAP激酶抑制劑。
74.權(quán)利要求62的組合物，其中X是吲哚類MAP激酶抑制劑。
75.權(quán)利要求57的化合物，其中所述化合物抑制HMG-CoA還原酶。
76.權(quán)利要求57的組合物，其中所述親脂部分X包含抑制素類似物的親脂部分。
77.權(quán)利要求76的組合物，其中所述X是吡咯類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
78.權(quán)利要求76的組合物，其中所述X是吡唑類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
79.權(quán)利要求76的組合物，其中所述X是咪唑類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
80.權(quán)利要求76的組合物，其中所述X是吲哚類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
81.權(quán)利要求76的組合物，其中所述X是吡啶類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
82.權(quán)利要求76的組合物，其中所述X是嘧啶類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
83.權(quán)利要求76的組合物，其中所述X是喹啉類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
84.權(quán)利要求76的組合物，其中所述抑制素類似物是合成型抑制素的類似物。
85.一種組合物，包含通式IV的化合物
其中A是共價(jià)鍵或2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的亞烷基、亞烯基、或亞炔基連接子，任選包含一個(gè)雜原子，例如O、N、或S；
P6是氫、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芐基、取代的芐基、萘亞甲基、或取代的萘亞甲基；
X包含親脂部分；
Y是氫或低級(jí)烷基；和
Z是氫或羥基。
86.權(quán)利要求85所述的組合物，其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基。
87.權(quán)利要求85的組合物，其中所述化合物抑制MAP激酶。
88.權(quán)利要求87的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38MAP激酶。
89.權(quán)利要求87的組合物，其中所述抑制的MAP激酶是p38αMAP激酶。
90.權(quán)利要求85的組合物，其中所述親脂部分X包含MAP激酶抑制劑或所述MAP激酶抑制劑的親脂部分。
91.權(quán)利要求90的組合物，其中X是吡唑類MAP激酶抑制劑。
92.權(quán)利要求90的組合物，其中X是噁唑類MAP激酶抑制劑。
93.權(quán)利要求90的組合物，其中X是咪唑類MAP激酶抑制劑。
94.權(quán)利要求90的組合物，其中X是吡咯并[2，3-b]嘧啶類MAP激酶抑制劑。
95.權(quán)利要求90的組合物，其中X是二氮雜異喹啉酮類MAP激酶抑制劑。
96.權(quán)利要求90的組合物，其中X是1，2-吡嗪類MAP激酶抑制劑。
97.權(quán)利要求90的組合物，其中X是吡咯類MAP激酶抑制劑。
98.權(quán)利要求90的組合物，其中X是4-氨基二苯甲酮類MAP激酶抑制劑。
99.權(quán)利要求90的組合物，其中X是3-氨基苯甲酰胺類MAP激酶抑制劑。
100.權(quán)利要求90的組合物，其中X是吡啶類MAP激酶抑制劑。
權(quán)利要求90的組合物，其中X是嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮類MAP激酶抑制劑。
權(quán)利要求90的組合物，其中X是吲哚類MAP激酶抑制劑。
權(quán)利要求85的化合物，其中所述化合物抑制HMG-CoA還原酶。
權(quán)利要求85的組合物，其中所述親脂部分X包含抑制素類似物的親脂部分。
權(quán)利要求104的組合物，其中所述X是吡咯類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
權(quán)利要求104的組合物，其中所述X是吡唑類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
權(quán)利要求104的組合物，其中所述X是咪唑類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
權(quán)利要求104的組合物，其中所述X是吲哚類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
權(quán)利要求104的組合物，其中所述X是吡啶類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
110.權(quán)利要求104的組合物，其中所述X是嘧啶類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
111.權(quán)利要求104的組合物，其中所述X是喹啉類HMG-CoA還原酶抑制劑的親脂部分。
112.權(quán)利要求104的組合物，其中所述抑制素類似物是合成型抑制素的類似物。
113.權(quán)利要求1，29，57，或85任一項(xiàng)所述的組合物，其中A是1，2-亞乙基。
114.權(quán)利要求1，29，57，或85任一項(xiàng)所述的組合物，其中A是E-1，2-亞乙烯基。
115.權(quán)利要求1，29，57，或85任一項(xiàng)所述的組合物，其中X包含芳香環(huán)。
116.權(quán)利要求1，29，57，或85任一項(xiàng)所述的組合物，其中Y是氫。
117.權(quán)利要求1，29，57，或85任一項(xiàng)所述的組合物，其中Z是羥基。
118.權(quán)利要求1，29，57，或85任一項(xiàng)所述的組合物，其中通式I的兩個(gè)立體中心中每一個(gè)的絕對(duì)構(gòu)型都是T，T。
119.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1或6任一項(xiàng)所述的化合物。
120.權(quán)利要求119所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
121.權(quán)利要求119所述的方法，其中所述施用抑制HMG CoA還原酶。
122.權(quán)利要求119所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶和HMG CoA還原酶。
123.權(quán)利要求119所述的方法，其中所述化合物的酸型的所述施用抑制HMG CoA還原酶。
124.權(quán)利要求119所述的方法，其中所述施用還治療與HMGCoA還原酶有關(guān)的情況。
125.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的抑制素內(nèi)酯，其中所述內(nèi)酯抑制MAP激酶并且所述內(nèi)酯基本上不水解成酸型。
126.權(quán)利要求125所述的方法，其中所述內(nèi)酯基本上不抑制HMG CoA還原酶。
127.權(quán)利要求125所述的方法，其中所述施用是通過局部應(yīng)用完成的。
128.權(quán)利要求125所述的方法，其中所述施用是通過直腸給藥完成的。
129.權(quán)利要求125所述的方法，其中所述抑制不會(huì)通過加入選自焦磷酸法尼酯、焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯和甲羥戊酸中的至少一種化合物而逆轉(zhuǎn)。
130.權(quán)利要求125所述的方法，其中所述抑制不會(huì)通過加入甲羥戊酸的下游產(chǎn)物而逆轉(zhuǎn)。
131.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求20所述的化合物。
132.權(quán)利要求131所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
133.權(quán)利要求132所述的方法，其中所述抑制不會(huì)通過加入選自焦磷酸法尼酯、焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯和甲羥戊酸中的至少一種化合物而逆轉(zhuǎn)。
134.權(quán)利要求132所述的方法，其中所述抑制不會(huì)通過加入甲羥戊酸的下游產(chǎn)物而逆轉(zhuǎn)。
135.權(quán)利要求131所述的方法，其中所述化合物基本上不抑制HMG CoA還原酶。
136.權(quán)利要求131所述的方法，其中所述施用是通過局部應(yīng)用完成的。
137.權(quán)利要求131所述的方法，其中所述施用是通過直腸給藥完成的。
138.權(quán)利要求131所述的方法，其中所述化合物以所述化合物的酸型抑制HMG CoA還原酶。
139.權(quán)利要求131所述的方法，其中所述施用還治療與HMGCoA還原酶有關(guān)的情況。
140.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求76所述的化合物。
141.權(quán)利要求140所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
142.權(quán)利要求140所述的方法，其中所述施用基本上不抑制HMG CoA還原酶。
143.一種治療炎癥情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求104所述的化合物。
144.權(quán)利要求143所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
145.權(quán)利要求143所述的方法，其中所述施用基本上不抑制HMG CoA還原酶。
146.一種治療與HMG CoA還原酶有關(guān)的情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求29或34的所述化合物。
147.權(quán)利要求146所述的方法，其中所述施用抑制HMG CoA還原酶。
148.權(quán)利要求146所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
149.權(quán)利要求146所述的方法，其中所述化合物的內(nèi)酯型的所述施用抑制MAP激酶。
150.權(quán)利要求146所述的方法，其中所述施用抑制HMG CoA還原酶和MAP激酶。
151.權(quán)利要求146所述的方法，其中所述施用還治療炎癥情況。
152.一種治療與HMG CoA還原酶有關(guān)的情況的方法，包括給患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求48的所述化合物。
153.權(quán)利要求152所述的方法，其中所述施用抑制HMG CoA還原酶。
154.權(quán)利要求152所述的方法，其中所述施用抑制MAP激酶。
155.權(quán)利要求152所述的方法，其中所述化合物的內(nèi)酯型的所述施用抑制MAP激酶。
156.權(quán)利要求152所述的方法，其中所述施用抑制HMG CoA還原酶和MAP激酶。
157.權(quán)利要求152所述的方法，其中所述施用還治療炎癥情況。
158.一種制備抑制MAP激酶和/或HMG CoA還原酶的組合物的方法，包括
設(shè)計(jì)通式I/II的化合物
其中X包含親脂部分；A是共價(jià)鍵或2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的亞烷基、亞烯基、或亞炔基連接子，任選包含一個(gè)雜原子，例如O、N、或S；Y是氫或低級(jí)烷基；和Z是氫或羥基；
測定所述化合物是否抑制所述MAP激酶和所述HMG CoA還原酶；和
在制備抑制所述MAP激酶和/或所述HMG CoA還原酶的組合物中使用所述化合物。
159.權(quán)利要求158所述的組合物，其中A是共價(jià)鍵、亞甲基、1，2-氧雜亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞乙炔基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙基、或1，3-亞丙烯基。
160.權(quán)利要求158所述的方法，其中所述親脂部分X包含MAP激酶抑制劑、其親脂部分，或其類似物。
161.權(quán)利要求160所述的方法，其中所述親脂部分X是根據(jù)與HMG CoA還原酶抑制劑的親脂部分的結(jié)構(gòu)相似性選擇的。
162.權(quán)利要求160所述的方法，其中所述親脂部分X是根據(jù)與HMG CoA還原酶結(jié)合的結(jié)構(gòu)相容性選擇的。
163.權(quán)利要求158所述的方法，其中所述親脂部分X包含HMG
CoA還原酶抑制劑的親脂部分的類似物。
164.權(quán)利要求163所述的方法，其中所述親脂部分X是根據(jù)與MAP激酶抑制劑的親脂部分的結(jié)構(gòu)相似性選擇的。
165.權(quán)利要求163所述的方法，其中所述親脂部分X是根據(jù)與MAP激酶結(jié)合的結(jié)構(gòu)相容性選擇的。
166.權(quán)利要求158所述的方法，其中所述親脂部分X是隨機(jī)選擇的。
167.權(quán)利要求158所述的方法，其中所述測定步驟包括所述抑制作用的計(jì)算性預(yù)測。
168.權(quán)利要求158所述的方法，其中所述測定步驟包括合成所述設(shè)計(jì)的化合物和在無細(xì)胞測定中評(píng)價(jià)所述抑制作用。
169.權(quán)利要求158所述的方法，其中所述測定步驟包括合成所述設(shè)計(jì)的化合物和在全細(xì)胞測定中評(píng)價(jià)所述抑制作用。
170.權(quán)利要求158所述的方法，其中所述測定步驟包括合成所述設(shè)計(jì)的化合物和在體內(nèi)模型中評(píng)價(jià)所述抑制作用。
全文摘要
本發(fā)明提供物質(zhì)的組合物、試劑盒和方法，用于治療與MAP激酶有關(guān)和/或HMG-CoA還原酶有關(guān)的情況。本發(fā)明尤其為受試動(dòng)物提供通過抑制p38α MAP激酶和/或HMG-CoA還原酶治療炎癥和/或心血管情況的組合物，以及提供施用所述組合物的制劑和方式。本發(fā)明還提供方法，來合理設(shè)計(jì)用于實(shí)施本發(fā)明的MAP激酶、HMG-CoA還原酶或上述兩者的抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101426503SQ200580019604
公開日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
發(fā)明者約翰·格里芬, 威廉·J·邁德洛韋克, 吉多·蘭扎, 杰森·于 申請(qǐng)人:計(jì)算公司