專利名稱：光學(xué)控制的微流體芯片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及微制造的醫(yī)療裝置。本發(fā)明更具體涉及微流體視網(wǎng)膜植入體。
背景與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)是65歲以上的人失明的最普遍的形式。目前對(duì)大多數(shù)患有AMD的患者尚無有效的治療方法，AMD這種疾病經(jīng)常會(huì)對(duì)光感受器造成永久性的損傷，但是對(duì)大部分視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)以及雙極細(xì)胞和水平細(xì)胞之類的次級(jí)神經(jīng)元不會(huì)造成破壞。類似地，色素性視網(wǎng)膜炎(RP)之類的其它疾病會(huì)導(dǎo)致由于光感受器損失而造成視力減弱以及失明。
人類視覺系統(tǒng)具有通過單獨(dú)的光感受器轉(zhuǎn)換光的固有能力，使其成為高分辨率影像捕捉系統(tǒng)。全世界的一些研究小組已進(jìn)行了臨床試驗(yàn)以確定，在使用微電極陣列對(duì)視皮層的視神經(jīng)束或細(xì)胞進(jìn)行電刺激時(shí)，在受到AMD損傷的個(gè)體中是否能夠產(chǎn)生光幻視(即光感覺)。這些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過用微電極對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行電刺激，失明的個(gè)體確實(shí)可以識(shí)別出水平直線或垂直直線之類的簡單圖案。盡管這些試驗(yàn)已經(jīng)證明可以有限恢復(fù)視覺，但是仍然存在很大的難題。由于大多數(shù)可用的電極的尺寸以及設(shè)置上的困難，使用在很長距離上(幾個(gè)細(xì)胞體直徑)延伸的不精確的電場刺激使神經(jīng)元去極化。另外，這些方法經(jīng)常需要進(jìn)行過多的刺激，這可能是有害的，會(huì)導(dǎo)致被刺激區(qū)域發(fā)炎和神經(jīng)膠質(zhì)增生。
使用電刺激的局限性使得人們需要其它不使用電刺激的方法和更精密模仿的生理刺激。自然刺激法使用極低濃度的生物活性分子，這些分子與神經(jīng)元受體相結(jié)合，產(chǎn)生轉(zhuǎn)換的信號(hào)，這是一種被稱為突觸傳遞的方法。通常光感受器在黑暗中緩慢地分泌這些生物活性分子。當(dāng)光感受器感受到光的時(shí)候，它們會(huì)減少這些分子的分泌。下游的神經(jīng)元通過改變其極性和產(chǎn)生電信號(hào)對(duì)這種變化作出應(yīng)答，所產(chǎn)生的電信號(hào)被遞送到其它的神經(jīng)元。特定的神經(jīng)元對(duì)視覺信號(hào)作出應(yīng)答，活化產(chǎn)生精確的信號(hào)模式，這些信號(hào)模式被傳送到大腦進(jìn)行判讀。
因此，本領(lǐng)域需要能夠以更為精確和生理相關(guān)的方式控制對(duì)神經(jīng)元的刺激的替代方法和裝置，它們?cè)诤诎抵泄潭ǖ匕l(fā)生活化，而對(duì)光應(yīng)答時(shí)造成活化程度降低。由于能夠?qū)εc外界刺激相關(guān)的一種或一些神經(jīng)元進(jìn)行控制，可以更精確地模擬神經(jīng)元細(xì)胞受到刺激和向大腦遞送信號(hào)，以獲得視覺影像或其它信息的自然方式。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種能夠以更精確和生理相關(guān)的受控方式刺激神經(jīng)元的受光學(xué)控制的微流體芯片。該芯片由至少一個(gè)單元或像素組成，所述單元或像素在黑暗中固定地釋放流體，在感光時(shí)對(duì)光作出應(yīng)答而減少流體的釋放。所述單獨(dú)的像素可以被單獨(dú)地控制，從而將入射光的立體圖案轉(zhuǎn)換成神經(jīng)元刺激的立體圖案。每個(gè)像素包括外殼、外殼中的孔以及與所述孔相連的包含流體的儲(chǔ)存裝置。所述孔具有與所述儲(chǔ)存裝置相連的底部，以及出口，流體通過該出口釋放到芯片以外。該孔設(shè)計(jì)成當(dāng)像素處于黑暗中的時(shí)候，流體可以從儲(chǔ)存器連續(xù)釋放。每個(gè)像素還包括光學(xué)控制裝置，當(dāng)對(duì)光作出應(yīng)答的時(shí)候，該控制裝置可減少從所述儲(chǔ)存裝置釋放的流體。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述光學(xué)控制裝置是一個(gè)或多個(gè)光電二極管。在輻照的時(shí)候，所述光電二極管在位于孔底部(即孔與儲(chǔ)存裝置相連的端部)的電極以及位于芯片頂部的電極之間產(chǎn)生電場，所述位于芯片頂部的電極是所有像素共用的。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述共用電極是透明的。產(chǎn)生于這些電極之間的電場產(chǎn)生了通過所述孔、朝向儲(chǔ)存裝置的電滲流，該電滲流對(duì)通過擴(kuò)散產(chǎn)生的流體流動(dòng)產(chǎn)生抵制作用。這使得在對(duì)光作出應(yīng)答的時(shí)候，由所述孔流出的流體的擴(kuò)散減少。因此本發(fā)明的作用方式更接近視網(wǎng)膜光感受器，在黑暗中固定地釋放流體，在對(duì)光作出應(yīng)答的時(shí)候減少流體的釋放。另外，各像素可被獨(dú)立地活化，與正常視覺相類似地對(duì)入射光的立體圖案作出應(yīng)答，形成刺激的立體圖案。
附圖簡述通過結(jié)合附圖閱讀以下詳述，可以理解本發(fā)明及其目的和優(yōu)點(diǎn)，在附圖中

圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的光學(xué)控制的微流體芯片。
圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明，與所述孔出口的距離同生物試劑濃度間的關(guān)系。
圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的非對(duì)稱性孔的例子。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種用來控制流體釋放的光學(xué)控制的微流體芯片。以下部分將詳細(xì)描述該芯片的組成、尺寸和制造。
像素所述光學(xué)控制的微流體芯片是由一個(gè)或多個(gè)單元或像素制成的。每個(gè)像素包括外殼、該外殼中的孔、包含流體且與所述孔相連的儲(chǔ)存裝置。每個(gè)像素還包括在對(duì)光作出應(yīng)答時(shí)，限制通過該孔釋放的流體的光學(xué)控制裝置。每個(gè)像素可獨(dú)立地被光控制，使得入射光的立體圖案被轉(zhuǎn)化為立體控制的流體釋放的減少。
圖1顯示了光學(xué)控制的微流體芯片100的一個(gè)例子。光學(xué)控制的微流體芯片100具有兩個(gè)像素110和120。每個(gè)像素包括一個(gè)外殼(分別為111和121)，一個(gè)儲(chǔ)存裝置(分別為112和122)，以及一個(gè)孔(分別為113和123)。儲(chǔ)存裝置112和122包含能夠通過孔113和123釋放的流體，例如神經(jīng)學(xué)活性化合物130。兩個(gè)儲(chǔ)存裝置可通過通道140相連。流體的釋放速率可通過光電二極管114和124控制。例如在對(duì)像素110施加光照115的時(shí)候，光電二極管114產(chǎn)生通過孔113、位于共用透明電極150和內(nèi)部電極117之間的電場116。電場116產(chǎn)生通過孔113進(jìn)入儲(chǔ)存裝置112的電滲流118。該電滲流抑制化合物逸散通過孔的正常流動(dòng)，從而減少了通過孔113逸散的化合物130。與之相反，在此實(shí)施例中，像素120不接收光，表現(xiàn)為正常逸散。換言之，光電二極管124未被激活，因此在共用電極150和電極125之間未產(chǎn)生電場；因此未產(chǎn)生通過孔123的電滲流。因此，光活化的像素110釋放的神經(jīng)活性化合物130的量少于黑暗中的像素120。
外殼所述外殼通常是薄膜的形式，通常由兩層組成。第一層也被稱為隔膜，包括所述孔。第二層包括所述儲(chǔ)存裝置。所述外殼可以是剛性或柔性的。剛性芯片可以由硅、氮化硅或下列聚合物制成，其中剛性或柔性取決于平均分子量、交聯(lián)度、以及各股材料之間的物理相互作用，例如氫鍵、纏繞等。所述外殼由具有生物相容性和非生物降解性的材料制成，優(yōu)選是柔性的。對(duì)于剛性材料，可使用硅或氮化硅。對(duì)于可為柔性或剛性的材料，根據(jù)分子量和交聯(lián)度，可使用有機(jī)聚合物，例如聚硅氧烷(例如聚(二甲基硅氧烷{PDMS}))、聚酰胺(例如尼龍)、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、乙烯基聚合物(例如聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯)、聚碳酸酯、聚氨酯、乙酸纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙酸乙烯酯、聚砜、硝基纖維素、以及它們的混合物、衍生物和共聚物。所述外殼可以是透明的、半透明的或不透明的。
為引起電滲流(EOF)，需要壁帶電荷。可通過各種方法使壁帶電荷，例如使帶電的單體與主預(yù)聚物共聚，對(duì)預(yù)聚物進(jìn)行改性以引入無規(guī)或有規(guī)間隔的帶電基團(tuán)，使用高能輻射氧化表面進(jìn)行改性等。另外，可以在表面上涂敷蛋白質(zhì)之類的帶電材料。這些方法是本領(lǐng)域中非常成熟的方法，在本文中無需示例說明?；蛘呖梢栽诮橘|(zhì)中使用離子之類的添加劑，以提供具有電荷的表面。
各種基團(tuán)可提供負(fù)電荷或正電荷。羧基、磷酸根、酚基、硼酸根、硅酸等可提供負(fù)電荷。胺、脒、肼等可提供正電荷。氧化表面可形成能提供負(fù)電荷的羧基或羥基。通常所需的聚合物是具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg的聚合物。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越低，柔性越高。聚(二甲基硅氧烷)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度通常約為146°K。可通過改變聚合物的結(jié)構(gòu)，對(duì)其進(jìn)行官能改性，以增大或減小其“柔軟度”。例如，將兩個(gè)聚硅氧烷鏈合并成梯狀結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)中插入剛性基團(tuán)，或者添加大體積側(cè)基，都將增大剛度。還可對(duì)外殼進(jìn)行進(jìn)一步改良，使其在流體界面處具有ζ電勢。在另一個(gè)例子中，可通過等離子輻射對(duì)聚(二甲基硅氧烷)進(jìn)行官能改性，該處理氧化了其中所含的甲基，釋放出碳原子，在其位置留下羥基。這種改性在聚合物材料上有效地形成了結(jié)合有羥基官能團(tuán)的玻璃狀表面。
儲(chǔ)存裝置所述儲(chǔ)存裝置包含流體，而且與孔相連?？梢杂门c外部儲(chǔ)存裝置相連的導(dǎo)管或進(jìn)料管補(bǔ)充所述儲(chǔ)存裝置中的物料。根據(jù)制造方法、成形的容易程度、所需的單元體積和尺寸，該儲(chǔ)存裝置可以是任何形狀的，例如管狀、球狀、半球狀、立方體狀、它們的組合等。所述儲(chǔ)存裝置的容積至少約為1pL，更優(yōu)選至少約為5pL，而且不大于約500pL，通常不大于約100pL。所述芯片可具有包含不同流體的單個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)存裝置。當(dāng)芯片中包含多個(gè)儲(chǔ)存裝置的時(shí)候，這些物料可首先進(jìn)入中部混合儲(chǔ)存裝置，然后通過所述孔排出。
儲(chǔ)存裝置中的流體可包含生物活性試劑或生物試劑，例如神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，其包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、離子、信使分子、核酸、核酸載體、藥物等。儲(chǔ)存裝置可含有生物活性試劑的任意組合和緩沖劑。儲(chǔ)存裝置中所含的生物活性試劑可包括神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的任意組合，例如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、離子、信使分子或脂質(zhì)體。神經(jīng)調(diào)節(jié)劑包括例如氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸；N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)，使君子氨酸鹽、紅藻氨酸鹽及其類似物；谷氨酸能(gluaminergic)和甘氨酸能試劑(glycinergicagents)；膽堿能試劑，例如乙酰膽堿、環(huán)庚二膽堿、它們的類似物等；兒茶酚胺或腎上腺素能藥，例如多巴胺、L-多巴胺、降腎上腺素、腎上腺素等，組胺血清素和含血清素試劑；γ-氨基丁酸和GABA能試劑；牛磺酸，去甲新福林，核苷酸，例如三磷酸腺苷，二磷酸腺苷，鳥苷三磷酸，或鳥苷二磷酸，環(huán)式核苷酸，信使試劑，例如肽激素，例如腦啡肽，強(qiáng)啡肽，內(nèi)啡肽，促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH，舒血管腸肽(VIP)等；類固醇激素和活性離子，例如Ca+2，Zn+2，K+等。
很重要的是，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑包括所有的能夠影響神經(jīng)元上的受體的試劑。這些試劑包括能夠改良所述受體的試劑，所述受體包括但不限于谷氨酸鹽受體、NMDA-受體、AMPA-受體、甘氨酸受體、多巴胺受體、乙酰膽堿受體和乙酰膽堿受體。所述生物活性試劑可與緩沖劑混合，所述緩沖劑是例如磷酸鹽緩沖鹽水、HEPES-緩沖鹽水、MOPS-緩沖鹽水、Dulbecco′s Modified Eagle′s介質(zhì)，或碳酸氫鹽緩沖鹽水。可被影響的神經(jīng)元細(xì)胞包括單極細(xì)胞、雙極細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、錐體細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞、運(yùn)動(dòng)源、Purkinje細(xì)胞、Cajal水平細(xì)胞等。
生物試劑包括通道形成分子，例如α-溶血素、短桿菌肽、丙甲菌素等，糖，染料，細(xì)胞能量源等。所述生物試劑可以以膠束、脂質(zhì)體、包含離子通道和/或受體的生物膜制劑等形式存在，所述包含生物試劑的膜可以與細(xì)胞膜融合。
孔所述光學(xué)控制的微流體芯片具有孔，所述孔使得在黑暗中，流體能夠穩(wěn)定地從所述儲(chǔ)存裝置中逸散出來。所述孔可具有與芯片表面齊平的開口或凹陷的開口，以便與凹下結(jié)構(gòu)的底部齊平?？稍谒隹椎母浇O(shè)置電極，以調(diào)節(jié)流體的流動(dòng)。在一實(shí)施方式中，可將記錄電極置于孔內(nèi)或孔的附近，使得可以同時(shí)對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行電學(xué)記錄和化學(xué)刺激。
圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明，與像素220的孔113的出口210的距離和生物試劑230濃度C之間的關(guān)系。在穩(wěn)態(tài)下，距離半徑為r0的孔113的出口210距離r處的生物試劑的濃度C為C＝C1·r0/r，式中C1是出口210處生物試劑的濃度。假定細(xì)胞刺激所需的生物試劑濃度為C1＝1mM，距離該孔10微米處的濃度應(yīng)低于有毒水平C0＝10μM，我們得到所述孔的半徑應(yīng)為r0＝0.1微米。所述儲(chǔ)存裝置112內(nèi)的生物試劑的濃度C2＝C1(1+L/r0)，式中L是孔的深度，或包括該孔的膜的厚度。當(dāng)L＝1微米時(shí)，C2＝11mM。與擴(kuò)散系數(shù)D相關(guān)的時(shí)間常數(shù)τ取決于與出口210的距離r，其關(guān)系為τ＝r2/D。例如對(duì)于谷氨酸鹽之類的小蛋白質(zhì)，D＝10-6厘米2/秒，因此與孔相距1微米以內(nèi)的濃度會(huì)在τ＝10毫秒內(nèi)變化。這意味著如果細(xì)胞位于距離孔1微米以內(nèi)的位置，其可以以大約100赫茲的頻率改變發(fā)射率。但是如果細(xì)胞與孔相距超過10微米，擴(kuò)散時(shí)間將為1秒，相當(dāng)于頻率為1赫茲，這比正常的視覺慢得多。由于刺激速率關(guān)鍵取決于細(xì)胞與孔之間的距離，因此必需采用特殊的技術(shù)以確保細(xì)胞和孔緊密相鄰。例如，可以在與包括活神經(jīng)元的神經(jīng)元位點(diǎn)鄰近的芯片外表面上提供微型圖案。這些微型圖案可以引導(dǎo)細(xì)胞向著芯片的孔生長。
在我們的實(shí)施方式中，出口210處的分子擴(kuò)散漂移速率v＝D-grad(C)/C＝D/r0＝1毫米/秒。在此速率下，當(dāng)施加在深1微米的孔上的電勢U＝0.7伏的時(shí)候，可獲得電滲流。在生理性介質(zhì)中，該孔的電阻約為5MOhm，相當(dāng)于每個(gè)孔的電功率p＝U2/R＝0.1微瓦。當(dāng)像素尺寸為20微米時(shí)，3毫米的芯片上的像素總數(shù)為18,000，總功率為1.8毫瓦。這種功率耗散相當(dāng)于芯片表面上的溫度升高0.26℃，這遠(yuǎn)低于可接收的1℃的極限。為防止發(fā)生可逆的電化學(xué)反應(yīng)，電流應(yīng)為兩相的，而且電荷平衡。施加相反極性的電脈沖會(huì)以相反的方向產(chǎn)生電滲流，平均來講，這種電滲流將完全抵消流動(dòng)的效果。為避免這種情況，本發(fā)明的孔可以是非對(duì)稱性的。圖3A和圖3B顯示了根據(jù)本發(fā)明的兩種非對(duì)稱孔。在圖3A中，具有外殼302的像素300包括孔304，該孔304出口處306的寬度大于該孔304與儲(chǔ)存裝置308相連處的寬度。在圖3B中，具有外殼312的像素310包括孔314，該孔開始在出口316時(shí)較寬，接著變窄，然后在進(jìn)入儲(chǔ)存裝置318的位置再次變寬。具體來說，圖3B在朝向儲(chǔ)存裝置的方向上的流體動(dòng)力學(xué)阻力較低，使得在施加兩相脈沖的時(shí)候，沿朝向儲(chǔ)存裝置方向上的流動(dòng)比相反方向上的流動(dòng)更快。
光學(xué)控制裝置光學(xué)控制裝置對(duì)光作出應(yīng)答，減小了通過所述孔中的出口從儲(chǔ)存裝置逸散出的流體。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述光學(xué)控制裝置是一種或多種光電二極管。在輻照的時(shí)候，該光電二極管傳導(dǎo)電流，從而在電極之間形成電場，產(chǎn)生從孔的出口流向孔的底部的電滲流。電極和連接導(dǎo)線由任何導(dǎo)電材料形成，例如金屬或金屬氧化物，如鉑、鈀、銥、氧化銥、氮化鈦、銀、氯化銀、鉻、錫、銦、氧化銦錫、氧化鋅、金或鋁。所述芯片可包括單個(gè)電極對(duì)，或包括多個(gè)電極或電極對(duì)。
可以將光電二極管鍍敷在任何便利的位置，以提供用于電滲流的電源，具體來說是將光電二極管鍍敷在透明性材料處，使得(例如來自眼睛的)光照射光電二極管并產(chǎn)生電流。所述光電二極管可形成于所述孔的相對(duì)側(cè)的端口，或者位于其它的位置。
尺寸單個(gè)像素的表面積通常約為2-50微米2，更優(yōu)選約為5-25微米2，在特殊的環(huán)境下可使用更大或更小的表面積。對(duì)于視網(wǎng)膜應(yīng)用，表面積通常不超過15微米2，更優(yōu)選不超過10微米2，表面積通常至少約為2微米2。具有多個(gè)像素的芯片的表面積通常約為10-500微米2，更優(yōu)選不大于約200微米2。孔間隔通常至少約2微米，更優(yōu)選至少約5微米，通常不大于約50微米，更優(yōu)選不大于約25微米。面積越大，越需要對(duì)芯片形狀進(jìn)行處理，使其適應(yīng)特殊的表面，以提供所需的相互作用，以及將從芯片逸散的試劑限制在局部區(qū)域。所述芯片通?？梢允菆A形、橢圓形、矩形、管狀或其它形式，邊緣可以是圓化的?？椎闹睆酵ǔ?.01-10微米，更優(yōu)選0.05-2微米。
形成芯片的層的厚度通常至少約為1微米，且不大于約2毫米，通常不小于10微米且不大于約0.2毫米，當(dāng)使用粘合層的時(shí)候，其厚度在此范圍的下端。這種層厚提供了機(jī)械穩(wěn)定性，而且植入芯片(特別是植入視網(wǎng)膜外層或視網(wǎng)膜下區(qū)域)的時(shí)候便于操作，或者是當(dāng)芯片中的物料用盡、或不再需要芯片的時(shí)候，芯片便于取出。對(duì)植入物應(yīng)進(jìn)行形狀處理，以適合將要植入的區(qū)域。例如，對(duì)于視網(wǎng)膜，芯片必需足夠小，從而能夠舒適地安置在視網(wǎng)膜區(qū)域、視網(wǎng)膜外層或視網(wǎng)膜下。盡管可以制造更大和更小的芯片，但是通常芯片的厚度約為20-500微米，更優(yōu)選約為50-300微米。
制造可采用微型制造方法很容易地制造所述芯片?？梢院苋菀椎貙?biāo)準(zhǔn)硅處理技術(shù)加以改造，以適用于制造本文所述的芯片?？刹捎玫蛪夯瘜W(xué)氣相沉積在取向的硅晶片上生長氮化硅。結(jié)合光刻在光敏聚合物中形成結(jié)構(gòu)，然后通過等離子蝕刻在氮化硅中刻劃出結(jié)構(gòu)圖案，在晶片的一個(gè)面上形成孔，在另一個(gè)面上形成蝕刻劑掩蔽層。使用氫氧化四甲基銨(TMAH)之類的各向異性蝕刻劑除去晶面上的硅，剩下未受影響的氮化硅。這形成了位于所述孔之下、暴露著所述氮化硅膜的通孔開口(連接通道)，從而完成了該過程。
所述導(dǎo)管或通孔向作為生物試劑儲(chǔ)存裝置的微流體通道開放。所述微流體通道通過標(biāo)準(zhǔn)PDMS壓印法制得，密封在晶片上?？梢杂梅€(wěn)定的密封材料將這種微流體通道很容易地密封在晶片上。在酸(例如HCl)清洗和等離子處理之后，所述具有通道的PDMS壓印制品被結(jié)合在氮化硅表面，形成不可逆的結(jié)合。所得的通道可作為通用緩沖劑儲(chǔ)存裝置，用來處理廢產(chǎn)物和遞送生物試劑。所形成的孔的尺寸可小于神經(jīng)元的長度，以確保僅刺激單個(gè)細(xì)胞。
在以下文獻(xiàn)中描述了用于微型制造或納米制造的方法美國專利第5,776,748號(hào)，第5,900,160號(hào)；第6,060,121號(hào)；和第6,180,239號(hào)；Marzolin等人的“Patterning of a Polysiloxane Precursor to Silicate Glasses by MicrocontactPrinting”，Thin Solid Films 1998，315，9-12；Qin等人的“Microfabrication，Microstructures and Microsystems”，InMicrosystem Technology in Chemistry andLife Sciences，第194卷，Manz，A和Becker，H主編，Springer-Velag，Berlin，1998，1-20；以及Xia等人的“Unconventional Methods for Fabricating and PatterningNanostructures”，Chem Rev 991823-48(1999)。上文和下文中的所有專利都全文參考結(jié)合入本文中。電極和其它元件可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)形成，例如濺射和受控氣相沉積法，然后進(jìn)行化學(xué)蝕刻等。
植入所述芯片的方法可將本文所述的芯片植入眼中視網(wǎng)膜附近、視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜外層。對(duì)該區(qū)域?qū)嵤┞樽碇?，可采用?biāo)準(zhǔn)3-口睫狀環(huán)玻璃體切除術(shù)(3-port pars planavitrectomy)，通過鞏膜切除術(shù)插入視網(wǎng)膜外植入體。對(duì)于視網(wǎng)膜下植入體，在斑區(qū)形成位于視網(wǎng)膜下的氣泡，進(jìn)行視網(wǎng)膜切開術(shù)，將植入體插入視網(wǎng)膜下的空間。在其它的區(qū)域可以采用類似的步驟，插入與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)相連的植入體。
本文所述的所有參考文獻(xiàn)都全文參考結(jié)合入本文。與該文獻(xiàn)有關(guān)的相關(guān)部分對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。通過閱讀本文所述的內(nèi)容可以分辨本申請(qǐng)與這些參考文獻(xiàn)之間的不同。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)控制的微流體芯片，該芯片具有外殼，所述外殼具有包含流體的貯存裝置，所述儲(chǔ)存裝置與孔相連，所述流體能夠通過所述孔從所述儲(chǔ)存裝置中逸散出來，所述芯片包括光學(xué)控制裝置，該裝置用來減少所述流體的逸散，從所述儲(chǔ)存裝置逸散出的所述流體的量與所述光學(xué)控制裝置接收到的光的量成反比。
2.如權(quán)利要求1所述的芯片，其特征在于，所述光學(xué)控制裝置包括一個(gè)或多個(gè)光電二極管。
3.如權(quán)利要求1所述的芯片，其特征在于，所述光學(xué)控制裝置產(chǎn)生兩相和電荷平衡的電流。
4.如權(quán)利要求1所述的芯片，其特征在于，所述孔是不對(duì)稱的。
5.如權(quán)利要求1所述的芯片，其特征在于，所述孔的直徑約為0.01-10微米。
6.如權(quán)利要求1所述的芯片，其特征在于，所述孔的直徑約為0.05-2微米。
全文摘要
提供了一種光學(xué)控制的微流體芯片，用以控制向神經(jīng)元位點(diǎn)的流體輸送。所述芯片由至少一個(gè)單元或像素制成，每個(gè)單元或像素在黑暗中固定地逸散流體，在對(duì)光作出應(yīng)答的時(shí)候，流體的逸散會(huì)減少。單獨(dú)的像素能夠被單獨(dú)地控制，從而將入射光的立體圖案轉(zhuǎn)換為神經(jīng)元刺激的立體圖案。每個(gè)像素包括外殼，該外殼中的孔，以及與所述孔相連的包含流體的儲(chǔ)存裝置。所述孔設(shè)計(jì)成使得當(dāng)所述像素處于黑暗中的時(shí)候，流體能夠通過所述孔、從所述儲(chǔ)存裝置連續(xù)地逸散出來。每個(gè)像素還包括光學(xué)控制裝置，在對(duì)光作出應(yīng)答的時(shí)候，該光學(xué)控制裝置將減少流體通過所述孔從所述儲(chǔ)存裝置的逸散。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1976684SQ200580019932
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日
發(fā)明者D·V·帕蘭克, H·A·菲什曼 申請(qǐng)人:利蘭·斯坦福青年大學(xué)托管委員會(huì)