專(zhuān)利名稱(chēng)：用于局部給藥治療牛皮癬的加壓泡沫組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療牛皮癬的局部涂敷組合物。
牛皮癬是一種皮膚的慢性炎癥，涉及到大約5％的法國(guó)居民。這種疾病的癥狀表現(xiàn)為覆蓋著白色皮屑的紅斑，皮屑從皮膚上脫落，就是鱗屑。牛皮癬的斑經(jīng)常位于肘部、頭皮和膝蓋處，但也可達(dá)到身體的其它部位，比如面部、手部、足部和粘膜上。牛皮癬的本質(zhì)既非接觸傳染的，亦非變態(tài)反應(yīng)的，但可通過(guò)遺傳傳播，對(duì)該疾病的進(jìn)展表現(xiàn)出敏感的形式。在任何年紀(jì)都可能罹患牛皮癬，但最多出現(xiàn)在10～30歲的人群中。這是一種慢性病，其進(jìn)展是難以預(yù)料的復(fù)發(fā)期接著暫緩期。如果說(shuō)這種疾病還不容易危及人的生命，可是反過(guò)來(lái)它對(duì)生活質(zhì)量會(huì)有很大的影響。鑒于其難看的外貌及其慢性的進(jìn)程，這種疾病經(jīng)常使人感到自慚形穢、精神痛苦以及日益增長(zhǎng)的壓抑?；加信Ｆぐ_的人經(jīng)常具有交往上的困難，特別是當(dāng)其病變的部位曝露在他人面前時(shí)對(duì)于在面部、頭皮和手上患有牛皮癬時(shí)就是這樣。心理上的創(chuàng)傷(傷感、情感的斷裂)或身體上的打擊(偶發(fā)事件、手術(shù)介入等)經(jīng)常是首次發(fā)病和復(fù)發(fā)的根源。
牛皮癬被分為兩類(lèi)-I型牛皮癬，發(fā)病是兒童和年輕的成人，具有家族的既往史，進(jìn)展很重，-II型牛皮癬，是在40歲以后發(fā)病的牛皮癬，沒(méi)有家族的既往史，進(jìn)展比較輕。
對(duì)于牛皮癬，某些病人只在身體的特定區(qū)域患有紅斑，而另外一些病人則在整個(gè)的身體上都患有牛皮癬。同樣，有許多類(lèi)型的癥狀，構(gòu)成很不同的牛皮癬。
在先有技術(shù)中，一般在治療牛皮癬時(shí)都使用皮質(zhì)類(lèi)固醇。皮質(zhì)類(lèi)固醇的作用機(jī)理有賴(lài)于其對(duì)炎性過(guò)程的抑制(Lange K等人，SkinPharmacol Appl.Skin Physiol.13(2)93-103(2000))。
文獻(xiàn)US 4,610,978敘述了使用維生素D或維生素D類(lèi)似物，必要時(shí)同時(shí)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)治療牛皮癬的方法。當(dāng)前已知在治療牛皮癬時(shí)要聯(lián)合使用活性藥物，特別是聯(lián)合使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和維生素D或維生素D類(lèi)似物。實(shí)際上，由于聯(lián)合治療能夠降低給藥的活性成分的劑量，因此就降低了這些活性成分的副作用，所以這樣做是有利的。
文獻(xiàn)WO 00/64450敘述了為了治療牛皮癬，使用了含有至少一種維生素D類(lèi)似物和至少一種皮質(zhì)類(lèi)固醇的皮用藥物組合物。這樣的組合物具有洗劑或乳脂的形式。
文獻(xiàn)WO 02/34235敘述了為了治療牛皮癬，使用了含有至少一種維生素D類(lèi)似物、至少一種皮質(zhì)類(lèi)固醇和增粘賦形劑的皮膚涂敷用凝膠藥物組合物。
但是，這些先有技術(shù)的文獻(xiàn)中迄今都沒(méi)有談到呈加壓含水泡沫狀，同時(shí)含有維生素D和皮質(zhì)類(lèi)固醇的用于治療牛皮癬的組合物。
實(shí)際上，對(duì)于先有技術(shù)的專(zhuān)業(yè)人員，將維生素D類(lèi)似物與皮質(zhì)類(lèi)固醇以泡沫的形式進(jìn)行組合是顯而易見(jiàn)的。
因此，本發(fā)明的目的是用來(lái)治療牛皮癬的局部涂敷用穩(wěn)定的加壓含水泡沫藥物組合物，該組合物含有一個(gè)親水相、至少一個(gè)疏水相、表面活性劑和作為活性成分而聯(lián)合使用的維生素D類(lèi)似物比如骨化三醇和皮質(zhì)類(lèi)固醇比如丙酸氯倍他索和至少一種氣體推進(jìn)劑(gazpropulseur)。所謂“加壓的”指的是含有至少一種氣體推進(jìn)劑的組合物。此泡沫藥物組合物可任選含有助表面活性劑、溶劑和有機(jī)助溶劑和凝膠化劑。
按照本發(fā)明的泡沫藥物組合物所具有的優(yōu)點(diǎn)是很多的。實(shí)際上，由于泡沫容易涂布，特別是涂布在頭皮上，致使能夠改善病人的舉止(observance)。
在本申請(qǐng)書(shū)中，所謂“用于局部涂敷的組合物”，表示用來(lái)涂布在身體各部分，比如頭皮、粘膜、肘部、膝蓋、手、腳或面部等的組合物。
所謂“親水相”，指的是主要由水組成的相。
疏水相在下文中也稱(chēng)為疏水溶劑，可以是但并不限于植物油、動(dòng)物油、在環(huán)境溫度下是液體或固體的礦物油、硅油、合成油或它們的混合物。疏水相對(duì)活性成分起著溶劑的作用。
另外，活性成分可溶解于不同于疏水相的各種有機(jī)溶劑中。此溶劑可來(lái)源于二元醇比如丙二醇、脂肪酸酯比如具有C12～C15烷基鏈的苯甲酸烷基酯、具有中等鏈或長(zhǎng)鏈的醇、脂肪醇、芳香族或烷基化的吡咯烷酮、環(huán)酮、環(huán)醚、具有線(xiàn)形、分支或環(huán)狀鏈的烷烴。
作為凝膠化劑，可以舉出多糖和衍生物比如藻酸鹽、殼多糖、淀粉和衍生物、天然膠和衍生物比如黃原膠、粘土、合成聚合物比如纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮和衍生物、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸類(lèi)共聚物比如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、Pemulen等。
作為植物油的例子，可以舉出大豆油、棉籽油、甜杏仁油、棕櫚油、芝麻油、葵花子油。作為動(dòng)物油的例子，可以舉出羊毛脂、角鯊烯、魚(yú)油、貂油。作為礦物油的例子，可以舉出各種粘度的石蠟油，比如Esso公司銷(xiāo)售的Primol 352、Marcol 82、Marcol 152。作為合成油的例子，可以舉出酯類(lèi)比如法國(guó)Cognis公司以商品名Cetiol SN銷(xiāo)售的異壬酸鯨蠟酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、異硬脂酸衍生物、二辛酸/二己酸新戊二醇酯、加氫甘油、ISF公司以商品名Ceraphyl 230銷(xiāo)售的己二酸二異丙酯、Croda公司以商品名Crodamol IPP銷(xiāo)售的棕櫚酸異丙酯、Stearinerie Dubois公司以商品名Dub Inin銷(xiāo)售的異壬酸異壬酯、Huls/Lambert Riviere公司以商品名Miglyol 812銷(xiāo)售的辛酸/己酸三甘油酯。作為硅油的例子，可以舉出非揮發(fā)性硅油，比如聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、Dow Corning公司以商品名Dow CorningFluid 20cSt銷(xiāo)售的二甲基硅氧烷。
相對(duì)于該組合物的總重量，此疏水溶劑的濃度為20～75wt％，優(yōu)選為20～50wt％。
凝膠化劑的濃度為0.1～5.0wt％。
作為維生素D類(lèi)似物的例子，可以舉出骨化三醇、他卡西妥、鈣泊三醇和在專(zhuān)利WO 00/64450中所舉出的各種維生素D類(lèi)似物。維生素D類(lèi)似物優(yōu)選是骨化三醇。
作為皮質(zhì)類(lèi)固醇的例子，可以舉出氯倍他索及其酯，比如17-丙酸氯倍他索(在下文中也稱(chēng)為氯倍他索丙酸酯)、倍他米松及其酯、氟輕松、氫化可的松和在專(zhuān)利WO 00/64450中所舉出的各種其它皮質(zhì)類(lèi)固醇。皮質(zhì)類(lèi)固醇優(yōu)選是丙酸氯倍他索。
表面活性劑可以是非離子型、兩性離子型、陰離子型或陽(yáng)離子型表面活性劑，或者是這些表面活性劑的混合物。
非離子型表面活性劑可選自乙氧基化縮水山梨糖醇硬脂酸酯、乙氧基化縮水山梨糖醇棕櫚酸酯、乙氧基化縮水山梨糖醇油酸酯、壬基酚乙氧基化合物、脂肪醇乙氧基化合物、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、蔗糖酯、聚乙二醇化的酯類(lèi)或它們的混合物。
兩性離子表面活性劑可以是椰油酰胺基烷基胺，特別是椰油酰胺基丙胺和/或椰油酰胺基丙胺氧化物。
陽(yáng)離子型表面活性劑可以是甜菜堿。
陰離子型表面活性劑可以是月桂基硫酸鈉。
表面活性劑優(yōu)選是非離子型的。
助表面活性劑選自HLB值在6～10，優(yōu)選為6～8的助表面活性劑。
本發(fā)明還涉及含有至少一種氣體推進(jìn)劑的組合物。此種氣體推進(jìn)劑可以是先有技術(shù)中專(zhuān)業(yè)人員公知的氣體，比如烴類(lèi)、CFC、HFC、氮?dú)?、二氧化碳、空氣或它們的混合物。這種氣體的例子是丙烷、丁烷、異丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、八氟環(huán)丁烷、二甲基醚或它們的混合物。按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選形式，該氣體推進(jìn)劑呈液化的形式，其濃度為組合物總重量的5～30wt％。
本發(fā)明的目標(biāo)組合物還可以含有軟化劑(émollient)、一種或幾種吸收促進(jìn)劑、適當(dāng)?shù)木彌_物質(zhì)、防腐劑和/或抗氧劑。
作為軟化劑的例子，可以舉出甘油、泛醇或山梨醇。
作為緩沖物質(zhì)的例子，可以舉出成對(duì)的醋酸/醋酸鈉、檸檬酸/檸檬酸鈉、磷酸/磷酸鈉或檸檬酸酐/檸檬酸鉀。
抗氧劑可以是4-氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒(méi)食子酸丙酯、過(guò)氧化歧化酶、泛醇、α-維生素E和衍生物或某些金屬螯合物。在本發(fā)明的組合物中優(yōu)選使用的抗氧劑是D，L-α-維生素E、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯。
可任選將活性成分包裹在藥物輸送系統(tǒng)的膠囊中，以增加其穩(wěn)定性。藥物輸送劑的例子是脂類(lèi)載體、環(huán)化糊精、直接或逆向微膠束。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施模式，相對(duì)于組合物總重量，表面活性劑的含量為0.1～15wt％，優(yōu)選為0.1～10wt％，更優(yōu)選為0.2～5wt％。
相對(duì)于該組合物的總重量，維生素D類(lèi)似物的含量為0.0001～1wt％，優(yōu)選為0.0001～0.1，更優(yōu)選為0.0001～0.025wt％。
相對(duì)于該組合物的總重量，皮質(zhì)類(lèi)固醇的含量為0.001～1wt％，優(yōu)選為0.001～0.2wt％，更優(yōu)選為0.005～0.1wt％。
相對(duì)于該組合物的總重量，氣體推進(jìn)劑的含量為3～30wt％，優(yōu)選為3～10wt％。
相對(duì)于該組合物的總重量，疏水相的量為20～75wt％，優(yōu)選為20～50wt％。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有如上所定義組合物的氣霧噴射器(bombe aérosol)。
本發(fā)明還涉及在氣霧劑中如上所定義的泡沫藥物組合物的制備方法。
作為本發(fā)明目的的泡沫組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟(a)將活性成分分別溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校?b)如果需要，將疏水相加熱到50～70℃；(c)在攪拌下將溶解的活性成分加入到疏水相中；(d)慢慢地將預(yù)先加熱到同樣溫度下(如果需要)的含有表面活性劑的水相加入到疏水相中；(e)用Ultra-Turrax攪拌器將全部反應(yīng)物均勻化，并冷卻到環(huán)境溫度；(f)然后將該混合物置入氣溶膠中，封閉氣溶膠容器，在容器中壓入必需量的推進(jìn)劑(占組合物質(zhì)量的大約10％)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是維生素D類(lèi)似物與皮質(zhì)類(lèi)固醇的混合物在制造治療牛皮癬的局部涂敷用泡沫藥物組合物方面的應(yīng)用。
按照如上所述的制備模式制備如下的實(shí)施例。
實(shí)施例1
實(shí)施例2
實(shí)施例3
實(shí)施例權(quán)利要求
1.用來(lái)治療牛皮癬的局部涂敷用加壓含水泡沫藥物組合物，該組合物含有親水相、至少一個(gè)疏水相、表面活性劑和維生素D類(lèi)似物與皮質(zhì)類(lèi)固醇的組合，以及至少一種氣體推進(jìn)劑。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，該組合物還含有助表面活性劑。
3.按照權(quán)利要求1和2的組合物，其特征在于，該組合物含有有機(jī)溶劑。
4.按照權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，該組合物還含有凝膠化劑。
5.按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，維生素D類(lèi)似物選自骨化三醇、鈣泊三醇和他卡西妥。
6.按照權(quán)利要求5的組合物，其特征在于，維生素D類(lèi)似物是骨化三醇。
7.按照權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，皮質(zhì)類(lèi)固醇選自丙酸氯倍他索、倍他米松及其酯、氟輕松和氫化可的松。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，其特征在于，皮質(zhì)類(lèi)固醇是丙酸氯倍他索。
9.按照權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，該表面活性劑是非離子型、陰離子型、兩性離子型或陽(yáng)離子型表面活性劑。
10.按照權(quán)利要求9的組合物，其特征在于，該非離子型表面活性劑選自乙氧基化縮水山梨糖醇硬脂酸酯、乙氧基化縮水山梨糖醇棕櫚酸酯、乙氧基化縮水山梨糖醇油酸酯、乙氧基化壬基酚、乙氧基化脂肪醇、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、蔗糖酯、或它們的混合物。
11.按照權(quán)利要求9的組合物，其特征在于，該兩性離子型表面活性劑選自椰油酰胺基烷基胺，以及特別是椰油酰胺基丙胺和/或椰油酰胺基丙胺氧化物。
12.按照權(quán)利要求9的組合物，其特征在于，該陽(yáng)離子型表面活性劑是甜菜堿。
13.按照權(quán)利要求4～12中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，該凝膠化劑選自多糖和衍生物比如藻酸鹽、殼多糖、淀粉和其衍生物、天然膠和其衍生物比如黃原膠、粘土、合成聚合物比如纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮和其衍生物、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸類(lèi)共聚物比如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、Pemulen。
14.按照權(quán)利要求1～13中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，該氣體推進(jìn)劑選自烴類(lèi)、CFC、HFC、氮?dú)?、二氧化碳、空氣或它們的混合物?br> 15.按照權(quán)利要求14的組合物，其特征在于，該氣體推進(jìn)劑選自丙烷、丁烷、異丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、八氟環(huán)丁烷、二甲基醚或它們的混合物。
16.按照權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，該氣體推進(jìn)劑以液化的形式存在。
17.按照權(quán)利要求1～16中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，該組合物含有至少一種疏水溶劑。
18.按照權(quán)利要求17的組合物，其特征在于，該疏水溶劑選自礦物油、合成油、硅油、植物油、動(dòng)物油或它們的混合物。
19.按照權(quán)利要求1～18中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，相對(duì)于該組合物的總重量，該維生素D類(lèi)似物的含量為0.0001～1wt％，優(yōu)選為0.0001～0.1wt％，更優(yōu)選為0.0001～0.025wt％。
20.按照權(quán)利要求1～19中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，相對(duì)于該組合物的總重量，該皮質(zhì)類(lèi)固醇的含量為0.001～1wt％，優(yōu)選為0.001～0.2wt％，更優(yōu)選為0.005～0.1wt％。
21.按照權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，相對(duì)于該組合物的總重量，該表面活性劑的含量為0.1～10wt％，優(yōu)選為0.2～5wt％。
22.按照權(quán)利要求1～16中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，相對(duì)于該組合物的總重量，該氣體推進(jìn)劑的含量為3～30wt％，優(yōu)選為3～10wt％。
23.按照權(quán)利要求17～18中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，相對(duì)于該組合物的總重量，該疏水溶劑的含量為20～75wt％，優(yōu)選為20～50wt％。
24.按照權(quán)利要求1～23中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于，該組合物還含有軟化劑、緩沖物質(zhì)、防腐劑和/或抗氧劑。
25.氣霧噴射器，其特征在于其含有按照權(quán)利要求1～24中任何一項(xiàng)的組合物。
26.維生素D類(lèi)似物和皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在制造用于治療牛皮癬的局部涂敷用泡沫藥物組合物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是治療牛皮癬用的局部涂敷用穩(wěn)定的泡沫藥物組合物，該組合物含有親水相、至少一個(gè)疏水相、表面活性劑和作為活性成分的維生素D類(lèi)似物和皮質(zhì)類(lèi)固醇，以及至少一種氣體推進(jìn)劑。
文檔編號(hào)A61K31/573GK1968681SQ200580019999
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月17日
發(fā)明者L·扎里夫, C·馬拉爾德 申請(qǐng)人:蓋爾德瑪公司