專利名稱：預(yù)防和治療代謝性骨病的含有α－芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療代謝性骨病的藥物組合物，其含有作為活性成分的α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
背景技術(shù)：
代謝性骨病如骨質(zhì)疏松癥通常是由于骨中的蛋白質(zhì)、鈣、磷等的減少所引起。發(fā)生骨質(zhì)疏松與年齡和性別無關(guān)，并且發(fā)生率隨著年齡的增加而增加，尤其是在絕經(jīng)后的婦女中存在高發(fā)生率。最近，由于全球人口老齡化，骨質(zhì)疏松患者的數(shù)量已經(jīng)不斷地增加，因此現(xiàn)已需要開發(fā)一種有效預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
目前骨質(zhì)疏松癥可用的治療劑包括二膦酸鹽、激素類藥物、維生素D及其類似物、降鈣素和鈣。代表性的二膦酸鹽包括阿侖膦酸鹽(Merk and Co.，Ltd.)、利塞膦酸鹽(Hoffman-La Roche Ltd.)、唑來膦酸鹽(Novatis AG；EP Patent No.275,821)、伊本膦酸鹽(Hoffman-La Roche Ltd.；US Patent No.4,942,157)和米諾膦酸鹽(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.；EP Patent No.354,806)。二膦酸鹽是骨質(zhì)疏松的主要治療劑；然而，它們的缺點(diǎn)在于經(jīng)胃腸道的低吸收率和當(dāng)沒有遵守復(fù)雜的施用指導(dǎo)時(shí)可能引起食道炎。
激素類藥物的實(shí)例包括雷洛昔芬(Eli Lilly and Co.)、屈洛昔芬(droloxyfene)(Pfizer Inc.；EP Patent No.54168)、lasopoxifene(Pfizer Inc.)、FC-1271(homosmedical Co.and Orion Corp.，WO96/07402)、TES-424(Ligand Co.and Weyers Co.，US Patent No.5,948,775)。然而，激素類藥物具有引起乳腺癌和子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此它們有限制地用作需要長期施用的骨質(zhì)疏松癥治療劑。
此外，維生素D及其類似物非常昂貴并且其對于骨質(zhì)疏松的療效沒有明確確定；降鈣素相對昂貴并要求困難的施用途徑；并且盡管鈣已知幾乎不引起副作用，但是它只能有效預(yù)防骨質(zhì)疏松，而沒有治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種用于預(yù)防和治療代謝性骨病的新藥物組合物，其具有良好的活性和低副作用。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種用于預(yù)防和治療代謝性骨病藥物組合物，其包含作為活性成分的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中，A是O、S、CH2、O-N＝CH或O-N＝C(CH3)；X是H或鹵素；Y是N或CH；Z是O或NH；R1是H或C1～4烷基；R2是未取代的或取代的芳基或雜芳基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于預(yù)防和治療代謝性骨病的用途。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供使用式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物預(yù)防和治療代謝性骨病的方法。


結(jié)合附圖，本發(fā)明的以下說明將使得本發(fā)明上述和其它目的和特征顯而易見，附圖分別顯示如下圖1a和1b當(dāng)切除卵巢誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的經(jīng)產(chǎn)小鼠經(jīng)皮下注射根據(jù)本發(fā)明的化合物時(shí)，所觀察的骨密度(BMD)變化；和圖1b和2b當(dāng)切除卵巢誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的經(jīng)產(chǎn)小鼠口服施用根據(jù)本發(fā)明的化合物時(shí)，所觀察的BMD變化。
具體實(shí)施例方式
在式(1)化合物中，R2可以是芳基基團(tuán)如苯基或萘基，或5-或6-元的含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的元素的雜環(huán)芳環(huán)，如吡啶、嘧啶、唑酮、1，3，4-噻二唑、乙氧香豆素(cromene)、吲哚、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙?；哙?、吡咯烷酮、哌啶酮、唑烷酮(oxazolidinone)、噻唑烷酮(thiazolidinone)和咪唑啉酮。
由R2表示的這種芳基或雜芳基基團(tuán)可以被至少一種取代基所取代，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烯基、羥基、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～4炔基、C3～6環(huán)烷基、C1～8烷氧基、C1～4烷氧基C1～4烷基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷基、C1～4二烷氧基C1～4烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己-2-基、C2～8烯氧基、C2～4炔氧基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷氧基、羥基C1～4烷基、C1～4酰氧基、C1～4烷羰基、C1～4烷羰氧基、C3～6環(huán)烷羰氧基、C1～4烷氧羰基、C1～4二烷氨基C1～4烷氧基、含有至少一個(gè)N或O的C2～5雜環(huán)C1～4烷氧基、2-嗎啉乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、未取代的或取代的含N雜芳基、未取代的或取代的氨基和未取代的或取代的氨基C1～2烷基。
未取代的或取代的氨基或氨基C1～2烷基由-(CH2)n-NR3R4表示，其中n是0、1或2，R3和R4各自獨(dú)立是H、C1～8烷基、C1～8鹵烷基、羥基、C2～8烯基、C2～4炔基、C3～8環(huán)烷基、C3～8環(huán)烷基C1～4烷基、C1～4烷氧基C1～4烷基、C3～8環(huán)烷氧基C1～4烷基、C1～8烷基磺?；?、含有至少一個(gè)N、O或S的C2～7雜環(huán)C1～4烷基或任選取代的芳基；或R3和R4可以和與它們連接的氮原子一起融合形成雜環(huán)。
由R2表示的芳基或雜芳基基團(tuán)的含N雜芳基取代基可以是吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、異喹啉基和喹唑啉基，并且它可以進(jìn)一步被至少一種選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、C1～6鹵烷基、C1～6鹵烯基、羥基、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～4炔基、C3～6環(huán)烷基、C1～8烷氧基、C1～4烷氧基C1～4烷基、C3～8環(huán)烷基C1～4烷基、C1～4二烷氧基C1～4烷基、C2～8烯氧基、C2～4炔氧基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷氧基、羥基C1～4烷基、C1～4酰氧基、C1～4烷羰基、C1～4烷羰氧基、C3～8環(huán)烷羰氧基、C1～4烷氧羰基、C1～4二烷氨基和SO2NR5R6，所述SO2NR5R6中的R5和R6各自獨(dú)立為H或C1～6烷基。
式(1)化合物的代表性實(shí)例包括示于表1a-1l和后面的表3a-3n中的化合物。
表1a
表1b
表1c
表1d
表1e
表1f
表1g
表1h
表1i
表1j
表1k
表1l 在式(1)化合物中，優(yōu)選其中A是O或O-N＝C(CH3)；X是H、F或Cl，Y是CH，Z是O，R1是甲基和R2是取代的或未取代的芳基。
尤其優(yōu)選的是具有式(1a)的化合物 其中A是O或O-N＝C(CH3)；X表示H、F或Cl；Ab是至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烯基、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～4炔基、C3～6環(huán)烷基、C1～8烷氧基、C1～4烷氧基C1～4烷基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷基、C1～4二烷氧基C1～4烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己-2-基、C2～8烯氧基、C2～4炔氧基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷氧基、羥基C1～4烷基、C1～4二烷氨基C1～4烷氧基、含有至少一個(gè)N或O的C2～5雜環(huán)C1～4烷氧基、2-嗎啉乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、未取代的或取代的含N雜芳基、未取代的或取代的氨基和未取代的或取代的氨基C1～2烷基。
式(1)化合物的具體實(shí)例包括(E)-甲基2-(2-((4-辛基苯氧基)甲基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基-丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(1-甲基丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(2-嗎啉基乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(1，3-二氧雜環(huán)己-2-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯乙基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(((({1E}-1-(3-(n-己氧基)苯基)亞乙基)氨基)氧)甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(((({1E}-1-(3-(n-氰基甲氧基)苯基)亞乙基)氨基)氧)甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-嗎啉基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-嗎啉基苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(4-甲基piperizan-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-異丁基氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-異丁基-N-甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-環(huán)丙基甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-環(huán)丙基甲基-N-甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-氟-4-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((2-氟-4-嗎啉基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(嗎啉基甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(N-甲基-N-苯氨基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-((4-甲基piperizan-1-基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((5-(嗎啉基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；和(E)-甲基2-(2-((6-(嗎啉基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。
本發(fā)明的組合物也可以包含式(1)化合物的生理和藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。藥學(xué)上可接受的鹽可以是無毒和水溶性鹽。其代表性實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂鹽和鈣鹽；銨鹽如四甲基銨鹽；胺鹽如三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)-氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺(glucarmine)鹽；無機(jī)酸鹽如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸和硝酸鹽；有機(jī)酸鹽如乙酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、羥乙磺酸(isetionic)、葡糖醛酸和葡糖酸鹽；水合物；和溶劑化物如醇化物(例如，乙醇化物)。
用于本發(fā)明中的式(1)化合物可以通過歐洲專利出版物No.278,595描述的方法制備。例如，式(1a)化合物可以通過在堿存在下使式(2)化合物與式(3)化合物反應(yīng)來制備。

其中，X，Y，A和Ab限定同上。
此外，在上面反應(yīng)中用作起始物質(zhì)的式(2)化合物可以按反應(yīng)方案1進(jìn)行制備反應(yīng)方案1 其中，X限定同上；Q是鹵素如碘、溴和氯。
如反應(yīng)方案1中所示，式(2)化合物可以通過包括以下步驟的方法制備式(4)的芳基鹵化合物(優(yōu)選Q是碘或溴)與三異丙基硼酸鹽在堿如正丁基鋰存在下進(jìn)行反應(yīng)，并用酸溶液，例如鹽酸，處理反應(yīng)獲得的混合物，以形成式(5)化合物(見W Li et al.，J.Org.Chem.，67，5394，2002)；式(5)化合物與式(6)的α-鹵甲氧基丙烯酸甲酯(優(yōu)選Q是碘或溴)在鈀催化劑例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4和無機(jī)鹽例如K2CO3、Na2CO3、K2PO4或Cs2CO3存在下進(jìn)行反應(yīng)，以形成式(7)化合物，所述式(6)化合物是從作為起始物質(zhì)的丙酸甲酯按照公開于R.E.Ireland et al.，J.Org.Chem.，56，3572，1991和D.M.Hodgson et al.，Synlett，32，1995的方法制備而得；并且用N-溴琥珀酰亞胺處理式(7)化合物。
一種特定的式(2)化合物，(E)-甲基-2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(即，X是氫的式(2)化合物)可以通過公開于歐洲專利出版物No.278,595的方法制備。
式(3)化合物也可以按常規(guī)的方式制備，并且特別是具有作為A基團(tuán)的O-N＝C(CH3)的那些化合物可以按公開于韓國專利No.31195和31196的方法獲得，其中A是氧和Ab是氨基的那些化合物可按公開于Hassen，J.et al.，Chemical Review，102，1359，2002的方法獲得。
此外，式(1a)化合物可以按反應(yīng)方案2所示的步驟制備反應(yīng)方案2 其中，X、Ab和Q限定同上。
按照反應(yīng)方案2，式(1a)化合物可以通過包括以下步驟的方法制備用N-溴琥珀酰亞胺處理式(8)鹵甲苯化合物(優(yōu)選Q是碘或溴)以形成式(9)芐基溴化合物；式(9)化合物與式(3a)酚化合物反應(yīng)形成式(10)化合物；使式(10)化合物與三異丙基硼酸鹽在堿例如正丁基鋰存在下進(jìn)行反應(yīng)，并用酸溶液例如鹽酸處理反應(yīng)獲得的混合物，以形成式(11)化合物；和使式(11)化合物與式(6)化合物在鈀催化劑例如Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4和無機(jī)鹽例如K2CO3、Na2CO3、K2PO4或Cs2CO3存在下進(jìn)行反應(yīng)。
用于上述方法中的式(3a)化合物可以按已知方法制備，Ab具有氨基基團(tuán)的所述化合物可以按公開在Hassen，J.et al.，ChemicalReview，102，1359，2002和Wolfe，J.P.et al.，J.Org.Chem.，65，1158，2000的方法合成，Ab具有-NR3R4的所述化合物(式(3a-1)化合物)可以按反應(yīng)方案3所示的步驟制備。
反應(yīng)方案3 其中，R3和R4與上述限定相同的含義；L是鹵素或OSO2CF3；PG是甲基、芐基或三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。
也就是說，式(3a-1)化合物可以通過對式(12)化合物的胺化，然后對從胺化反應(yīng)中獲得的式(13)化合物進(jìn)行脫保護(hù)基來制備。
式(12)化合物的胺化反應(yīng)可以按常規(guī)的胺化方法實(shí)施(見Smith，M.B.et al.，Advanced Organic Chemistry，5thEd.，pp 850-893，2001)，脫保護(hù)基可以按常規(guī)的脫保護(hù)基方法實(shí)施(見Greene，T.W.et al，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，pp 23-148，1999)。胺化反應(yīng)可以在惰性溶劑中、在鈀催化劑、堿和膦配體存在下實(shí)施。代表性的鈀催化劑包括但不限于乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、四(三苯基膦)合鈀(0)和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)。代表性膦配體包括但不限于2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-二萘基(BINAP)、三鄰甲苯基膦、三叔丁基膦、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、雙[(2-二苯基膦)-苯基]醚(DPEphos)、2-二環(huán)己基二苯膦基(phosphanyl)-2’-二甲氨基二苯基、2-(二叔丁基膦)二苯基、9，9’-二甲基-4，6-雙(二苯基膦)氧雜蒽(Xanthaphos)及其外消旋物。代表性的堿包括叔丁醇鈉(t-BuONa)和無機(jī)鹽(例如，K2CO3、Na2CO3、K2PO4或Cs2CO3)。代表性的惰性溶劑包括1，4-二氧雜環(huán)己烷、甲苯、苯、乙腈、二甲基甲酰胺和四氫呋喃。鈀催化劑和膦配體可以以催化量使用，優(yōu)選量為基于式12化合物的0.1-10摩爾％。胺化可以在80-150℃下于惰性氣體如氬氣或氮?dú)庵袑?shí)施3-30分鐘。
同樣也如反應(yīng)方案3所示，式13化合物可以通過還原含硝基的式14化合物，然后對反應(yīng)獲得的含氨基化合物，即式15化合物，進(jìn)行烷化作用來制備。
而且，具有取代的氨甲基基團(tuán)(-CH2-NR3R4)Ab的式(3a)化合物(式(3a-2)化合物)可以通過如反應(yīng)方案4所示的方法制備。
反應(yīng)方案4 其中，R3和R4限定同上。
也就是說，式(3a-2)化合物可以按常規(guī)方法通過式(16)醛化合物的胺化進(jìn)行制備。反應(yīng)方案4的胺化可以在還原劑的存在下于惰性溶劑中實(shí)施。還原劑的實(shí)例包括但不限于硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化氰鈉(NaBH3CN)和三乙酸基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)。
式(1)化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受載體一起用于治療或預(yù)防代謝性骨病的藥物組合物中。代表性的藥學(xué)上可接受載體包括賦形劑、崩解劑、甜味劑、潤滑劑和調(diào)味劑。如果必要的話，本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步包括其它增進(jìn)健康的成分如維生素C。
本發(fā)明的藥用組合物可以配制成不同劑型，如片、膠囊、粉、顆粒和溶液例如懸劑、乳劑和糖漿，以及其它用于口服和腸胃外施用的劑型。本發(fā)明藥物組合物可以以單劑量或分劑量施用。在腸胃外給藥施用的情況下，活性成分的典型日劑量為0.5-5mg/kg體重，優(yōu)選1-4mg/kg體重；在口服施用的情況下，為5-50mg/kg體重，優(yōu)選10-40mg/kg體重。然而，應(yīng)該理解的是活性成分的實(shí)際施用量應(yīng)該根據(jù)各種相關(guān)因素確定，包括治療條件、選擇的施用途徑、患者個(gè)體的年齡、性別和體重以及患者癥狀的嚴(yán)重程度；因此，上述劑量沒有在任何方面限制發(fā)明范圍的意圖。
按照本發(fā)明的其它方面，提供一種用于治療或預(yù)防代謝性骨病如骨質(zhì)疏松的健康食品或飲品組合物，其包含式(1)化合物作為活性成分?？梢詰?yīng)用式(1)化合物的代表性食品和飲品包括但不限于肉類、飲料、巧克力、零食、甜食、匹薩餅、速食面、各種面條、口香糖、冰激凌、酒精飲料和維生素制劑。在健康食品或飲品組合物中，式(1)化合物可以應(yīng)用的量為組合物重量的0.1-80％。
以下將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不受具體實(shí)施例限制。
實(shí)施例1制備(E)-甲基-2-(2-((4-(環(huán)丙基甲基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物編號(hào)267)步驟1)13.3ml(0.1mol)的2-溴-5-氯甲苯溶解于200ml無水THF，并將27.7ml(0.12mol)硼酸三異丙酯加入其中。在干冰-丙酮浴中將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃后，將48ml(0.12mol)的2.5Mn-BuLi(在己烷中)向其中滴加1小時(shí)，移除干冰-丙酮浴，并向其中加入150ml的3N HCl。攪拌所得的混合物1小時(shí)，并用100ml乙酸乙酯分兩部分萃取分離的水層兩次?；旌嫌袡C(jī)層，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓過濾以去除溶劑。殘留物從10％乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶，得到13.8g(產(chǎn)率81％)白色固體的4-氯-2-甲基硼酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.07(dd，1H，J＝5.7Hz，2.8Hz)，7.28-7.26(m，2H)，2.76(s，3H)步驟2)將13.8g(80mmol)的步驟1所得化合物、3.1g(2.7mmol)四(三苯基膦)合鈀和42.7g(200mmol)K3PO4相繼置于燒瓶中，然后向其中加入450ml二氧雜環(huán)己烷和90ml水。向其中加入16.2g(67mmol)的(E)-甲基-2-碘-3-甲氧基-2-丙烯酸酯后，將混合物在90℃下攪拌22小時(shí)并冷卻至室溫，然后向其中加入200ml乙酸乙酯。用50ml的乙酸乙酯分成兩份萃取分離的水層兩次，合并有機(jī)層，并用100ml水和100ml的鹽溶液洗滌。所得溶液經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。對濃縮物進(jìn)行柱色譜，其中使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗提劑，獲得12.6g(產(chǎn)率78％)白色固體的(E)-甲基-2-(4-氯-2-甲苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.56(s，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.2Hz)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)，2.15(s，3H)步驟3)將9.7g(40mmol)步驟2中所得化合物溶解于200ml四氯化碳中，然后向其中加入0.7g(4mmol)AIBN和7.9g(44mmol)N-溴琥珀酰亞胺?；旌衔锘亓?小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用50ml水洗滌兩次，并用50ml的鹽溶液分成多份洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓蒸餾獲得油狀的含有少量起始物質(zhì)的(E)-甲基-2-(2-溴甲基-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。
步驟4)將0.6g(1.8mmol)步驟3中所得化合物溶解于5ml乙腈中，向其中加入0.5g(3.6mmol)K2CO3和0.27g(1.8mmol)4-環(huán)丙基甲氧基苯酚，獲得的混合物回流15小時(shí)，然后減壓蒸餾以去除溶劑。向殘留物中加入30ml乙酸乙酯，所得混合物用水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。對濃縮物進(jìn)行柱色譜，獲得0.6g(產(chǎn)率85％)白色固體的(E)-甲基-2-(2-((4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.58(s，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(s，4H)，4.85(s，2H)，3.82(s，3H)，3.73(d，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.27-1.22(m，1H)，0.65-0.59(m，2H)，0.35-0.30(m，2H)實(shí)施例2制備(E)-甲基-2-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物編號(hào)274)步驟1)將20.5g(100mmol)2-溴-5-氯甲苯溶解于200ml四氯化碳，向其中加入0.2g(1mmol)AIBN和19.6g(110mmol)N-溴琥珀酰亞胺，獲得的混合物回流2小時(shí)并冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用50ml水洗滌兩次并用50ml鹽溶液洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，減壓蒸餾以獲得含有少量起始物質(zhì)的油狀物。將該油狀物溶解于20ml己烷，并在室溫下重結(jié)晶，得到22.7g(產(chǎn)率80％)2-溴-1-溴甲基-5-氯苯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.50(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝2.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，4.53(s，2H)步驟2)
將1.42g(5mmol)步驟1中所得化合物溶解于20ml乙腈，向其中加入1.38g(10mmol)K2CO3和0.84g(5mmol)4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚，回流15小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸餾以去除溶劑，并向其中加入20ml乙酸乙酯。獲得的混合物用水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。使用20％乙酸乙酯/己烷對該濃縮物進(jìn)行柱色譜，獲得1.76g(產(chǎn)率95％)的1-(2-溴-5-氯芐氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯。
步驟3)在燒瓶中，將1.8g(4.8mmol)步驟2中所得化合物溶解于10ml無水THF，向其中加入1.34ml(5.8mmol)硼酸三異丙酯。燒瓶經(jīng)干冰-丙酮浴被冷卻至-78℃，向混合物滴加2.3ml(5.8mmol)的2.5Mn-BuLi(在己烷中)15分鐘。保持反應(yīng)混合物1小時(shí)后，移除干冰-丙酮浴，并將5ml的2N HCl加到混合物中。攪拌混合物1小時(shí)后，分離水層并用10ml乙酸乙酯分兩份萃取兩次。合并有機(jī)層，用鹽溶液洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓過濾以去除溶劑。殘留物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得1.12g(產(chǎn)率69％)的2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基硼酸。
步驟4)將1.1g(3.3mmol)步驟3中所得化合物、0.17g(0.15mmol)四(三苯基膦)合鈀和1.96g(9.0mmol)K2CO3置于燒瓶中，并向其中加入5ml二氧雜環(huán)己烷和1ml水。向其中加入0.73g(3.0mmol)(E)-甲基-2-碘-3-甲氧基-2-丙烯酸酯后，將所得混合物在90℃下混合22小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，并向其中加入10ml乙酸乙酯。分離水層并用10ml乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)層，用水洗滌，然后用20ml鹽溶液洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并減壓濃縮。對獲得的殘留物進(jìn)行柱色譜，其中使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得0.87g(產(chǎn)率71％)的(E)-甲基-2-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.58(s，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，4H)，4.85(s，2H)，4.06(t，J＝6.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.73(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.44(s，3H)進(jìn)行與實(shí)施例1和2相似的步驟以獲得如表1a-1l所示的α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物，所得代表性化合物的1H-NMR和MS分析結(jié)果示于表2a-2c。
表2a

表2b

表2c

實(shí)施例3制備(E)-甲基-2-[2-((3-嗎啉基苯氧基)甲基)-4-氯苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物編號(hào)386)步驟1)方法1將526mg(2.0mmol)的1-(芐氧基)-3-溴苯、209μl(2.4mmol)的嗎啉、283mg(2.8mmol)的叔丁醇鈉、9mg(0.005mmol)的三(二亞芐基)二鈀(O)和19mg(0.015mmol)的(±)-BINAP置于燒瓶中，向其中加入5ml的甲苯，在80℃下攪拌混合物20小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向其中加入20ml乙酸乙酯，并通過Cellite過濾。獲得的過濾物減壓濃縮，并對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用30％的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得430mg(產(chǎn)率80％)的4-(3-(芐氧基)苯基)嗎啉。
方法2除了在氣密微波反應(yīng)器中在120℃下進(jìn)行反應(yīng)之外，重復(fù)方法1的步驟，獲得450mg(產(chǎn)率85％)的4-(3-(芐氧基)苯基)嗎啉。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.32(m，5H)，7.18(t，1H，J＝8.7Hz)，6.55-6.53(m，3H)，5.04(s，2H)，3.84(t，4H，J＝4.7Hz)，3.14(t，4H，J＝4.9Hz)步驟2)將400mg(1.4mmol)步驟1中所得化合物溶解于10ml甲醇和5ml乙酸乙酯混合物中，并向其中加入32mg的10％鈀/碳。混合物置于氫化反應(yīng)器中，在氫壓為30-40psi下保持36小時(shí)，通過Cellite過濾，并減壓濃縮。對獲得的殘留物進(jìn)行柱色譜，使用5％的甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得240mg(產(chǎn)率80％)固體形式的3-嗎啉基苯酚。
熔點(diǎn)116-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(t，1H，J＝8.3Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)，6.40-6.32(m，2H)，4.73(s，1H)，3.85(t，4H，J＝4.8Hz)，3.15(t，4H，J＝4.8Hz)；MS(EI)M+C10H13NO2的計(jì)算值179.0946，實(shí)測值179步驟3)將58mg(0.42mmol)的(E)-甲基-2-(2-溴甲基-4-氯)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯溶解于2ml乙腈中，向其中加入110mg(0.84mmol)K2CO3和50mg(0.28mmol)的嗎啉基苯酚，混合物回流15小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸餾以去除溶劑，并向其中加入10ml的乙酸乙酯。獲得的混合物用水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。對濃縮物進(jìn)行柱色譜，使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得70mg(產(chǎn)率60％)油狀物的(E)-甲基-2-[2-((3-嗎啉基苯氧基)甲基-4-氯苯基)]-3-甲氧基丙烯酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.56-7.09(m，4H)，6.54-6.39(m，3H)，4.95(s，2H)，3.87-3.83(m，4H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H)，3.07-3.02(m，4H)；MS(EI)M+C22H24ClNO5的計(jì)算值417.1343，實(shí)測值417實(shí)施例4制備(E)-甲基-2-[2-((3-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物編號(hào)388)步驟1)將10.91g(100mmol)的3-氨基苯酚溶解于100ml甲苯，并向其中加入18.5g(220mmol)碳酸氫鈉和16.0ml(110mmol)的1，5-二溴戊烷，然后回流所得混合物17小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并向其中加入100ml水和100ml乙酸乙酯。分離水層，并用100ml的乙酸乙酯分兩份萃取兩次，合并有機(jī)層，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。對濃縮物進(jìn)行柱色譜，使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得12.9g(產(chǎn)率73％)固體的3-(哌啶-1-基)苯酚。
熔點(diǎn)112-114℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(t，1H，J＝7.9Hz)，6.52(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，6.41(t，1H，J＝2.3Hz)，6.26(dd，1H，J＝8.2，2.4Hz)，4.60(s，1H)，3.17-3.12(m，4H)，1.69-1.55(m，6H)；MS(EI)M+C10H15NO的計(jì)算值177.1154，實(shí)測值177步驟2)將96mg(0.33mmol)的(E)-甲基-2-(2-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯溶解于2ml乙腈，并向其中加入58mg(0.42mmol)K2CO3和50mg(0.28mmol)的步驟1中所得化合物，然后使混合物回流15小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸餾以去除溶劑，并向其中加入10ml乙酸乙酯。獲得的混合物用水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用20％乙酸乙酯/氯己烷作為洗脫劑，獲得56mg(產(chǎn)率52％)白色固體的(E)-甲基-2-[2-((3-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
熔點(diǎn)64-66℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.53-7.06(m，5H)，6.55-6.34(m，3H)，4.93(s，2H)，3.81(s，3H)，3.69(s，3H)，3.15-3.10(m，4H)，1.68-1.54(m，6H)；MS(EI)M+C23H27NO4的計(jì)算值381.194，實(shí)測值381(10，M+)，205(11)，145(36)，43實(shí)施例5制備(E)-甲基-2-[2-((4-(N-異丁氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物編號(hào)425)和(E)-甲基-2-[2-((4-(N-異丁基-N-甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物編號(hào)426)步驟1)將1.2g(3.6mmol)(E)-甲基-2-(2-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯溶解于20ml乙腈，向其中加入1.0g(7.2mmol)K2CO3和0.57g(3.6mmol)2-氟-4-硝基苯酚，然后回流混合物15小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸餾以去除溶劑，向其中加入50ml乙酸乙酯。獲得的混合物用水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得1.07g(產(chǎn)率82％)白色固體的(E)-甲基-2-[2-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
步驟2)將1.0g(2.7mmol)的步驟1中所得化合物溶解于5ml甲醇和5ml乙酸乙酯混合物中，并向其中加入200mg的10％鈀/碳。將所得混合物置于氫化反應(yīng)器中，將氫氣引入其中并攪拌混合物18小時(shí)。反應(yīng)混合物通過Cellite過濾，并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得0.84g(產(chǎn)率92％)的(E)-甲基-2-[2-((2-氟-4-氨基苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
步驟3)將150mg(0.45mmol)的步驟2中所得化合物溶解于2ml二氯甲烷，向其中加入134mg(0.63mmol)NaBH(OAc)3和41μl(0.45mmol)異丁基醛。在室溫下攪拌6小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉處理反應(yīng)混合物，并分離水層，用10ml二氯甲烷分兩份萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)無水MgSO4干燥并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得103mg(產(chǎn)率60％)油狀的(E)-甲基-2-[2-((4-(N-異丁氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，6.76-6.70(m，1H)，6.38-6.21(m，2H)，4.90(s，2H)，3.79(s，3H)，3.68(s，3H)，3.54(bs，1H)，2.83(d，J＝6.6，2H)，1.88-1.79(m，1H)，0.96-0.94(m，6H)步驟4)將70mg(0.18mmol)的步驟3中所得化合物溶解于1.5ml二氯甲烷中，并向其中加入57mg(0.27mmol)NaBH(OAc)3和30μl(0.40mmol)甲醛。在室溫下攪拌22小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，分離水層并用10ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)無水MgSO4干燥并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得50mg(產(chǎn)率73％)油狀的(E)-甲基-2-[2-((4-(N-異丁基-N-甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，6.82-6.76(m，1H)，6.45-6.23(m，2H)，4.91(s，2H)，3.80(s，3H)，3.68(s，3H)，2.98(d，J＝7.2，2H)，2.86(s，3H)，2.03-1.94(m，1H)，0.91-0.88(m，6H)實(shí)施例6制備(E)-甲基-2-[2-((3-(嗎啉基甲基)苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物編號(hào)404)步驟1)將1.2g(4.0mmol)(E)-甲基-2-(2-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯溶解于20ml乙腈，向其中加入1.11g(8.0mmol)K2CO3和0.59g(4.8mmol)3-羥基苯甲醛，然后回流混合物15小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸餾以去除溶劑，并向其中加入50ml乙酸乙酯。獲得的混合物用水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得0.98g(產(chǎn)率75％)白色固體的(E)-甲基-2-[2-((3-甲酰苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
步驟2)將326mg(1.0mmol)的步驟1中所得化合物溶解于5ml二氯甲烷，并向其中加入297mg(1.4mmol)NaBH(OAc)3和87μl(1.0mmol)嗎啉。在室溫下攪拌4小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，分離水層，并用20ml二氯甲烷分兩份萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)無水MgSO4干燥并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用3％甲醇/氯仿作為洗脫劑，獲得385mg(產(chǎn)率97％)油狀的(E)-甲基-2-[2-((3-(嗎啉基甲基)苯氧基)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，6.89-6.86(m，2H)，6.80-6.79(m，1H)，4.95(s，2H)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，3.65-3.61(m，4H)，3.44(m，2H)，2.44-2.34(m，4H)實(shí)施例7制備(E)-甲基-2-[2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶)-4-基氧)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(化學(xué)編號(hào)415)步驟1)方法1在干燥的微波反應(yīng)器中，放置526mg(2.0mmol)的2-(芐氧基)-6-溴吡啶和1.70ml(20mmol)吡咯烷，并利用微波使混合物在150℃下反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)混合物與20ml水混合。用100ml乙酸乙酯分兩份萃取兩次，經(jīng)無水干燥分離有機(jī)層，并保持減壓以去除溶劑。對由此獲得的殘留物進(jìn)行柱色譜，使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得485mg(產(chǎn)率95％)的2-(芐氧基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶。
方法2)在干燥的微波反應(yīng)器中引入氬氣，并將526mg(2.0mmol)2-(芐氧基)-6-溴哌啶、200μl(2.4mmol)的吡咯烷、283mg(2.8mmol)的叔丁醇鈉、9mg(0.005mmol)的三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.5mol％的Pd)、19mg(0.015mmol，1.5mol％)的(±)-BINAP和3ml的甲苯置于其中，然后攪拌混合物并利用微波使混合物在120℃下反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)混合物用20ml乙酸乙酯稀釋，經(jīng)Cellite過濾，并使其保持減壓以去除溶劑。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得470mg(產(chǎn)率92％)的2-(芐氧基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.23(m，6H)，6.03-5.99(m，1H)，5.89-5.85(m，1H)，5.36(s，2H)，3.45-3.39(m，4H)，2.00-1.93(m，4H)；MS(EI)M+C9H12N2O的計(jì)算值164.095，實(shí)測值254(23，M+)，163(52)，91(100)，70(40)，65(40)步驟2)將450mg(1.7mmol)步驟1中所得化合物溶解于5ml甲醇和5ml乙酸乙酯混合物中，并向其中加入30mg的10％鈀/碳。獲得的混合物置于氫化反應(yīng)器中并在其中引入氫氣，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)Cellite過濾，并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得260mg(產(chǎn)率92％)的6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-醇。
熔點(diǎn)154-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(td，1H，J＝8.7，0.8Hz)，5.75-5.70(m，1H)，5.25-5.21(m，1H)，4.65(s，1H)，3.45-3.39(m，4H)，2.00-1.93(m，4H)；MS(EI)M+C9H12N2O的計(jì)算值164.095，實(shí)測值164(52，M+)，135(45)，70(85)，66(28)，43(100)步驟3)在干燥的反應(yīng)器中，在63mg(0.46mmol)K2CO3和50mg(0.30mmol)步驟2中所得的化合物中加入4ml的乙腈。攪拌所得的混合物20分鐘，并向其中加入104mg(0.36mmol)的(E)-甲基-2-(2-溴甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。獲得的混合物回流16小時(shí)、冷卻，減壓蒸餾以去除溶劑，然后向其中加入10ml的乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用水洗滌兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥并減壓濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色譜，使用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得70mg(產(chǎn)率64％)的(E)-甲基-2-[2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.56-7.13(m，5H)，5.97-5.25(m，2H)，5.25(s，2H)，3.79(s，3H)，3.68(s，3H)，3.43-3.36(m，4H)，2.04-1.92(m，4H)；MS(EI)M+C21H24N2O4的計(jì)算值368.1736，實(shí)測值368(31，M+)，205(44)，163(46)，145(100)，103(36)，40(74)進(jìn)行與實(shí)施例3-7相似的步驟以獲得各種α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物，由此獲得的代表性化合物的1H-NMR和MS分析結(jié)果示于表3a-3n。
表3a
表3b
表3c
表3d
表3e
表3f
表3g
表3h
表3i
表3j
表3k
表3l
表3m
表3n 檢驗(yàn)實(shí)施例1對破骨細(xì)胞形成的抑制作用在上述實(shí)施例中制備的α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物對破骨細(xì)胞增殖的抑制活性檢驗(yàn)如下。
(1-1)分離破骨細(xì)胞的前體和誘導(dǎo)它們分化為成熟的破骨細(xì)胞首先，如下分離含有破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的骨髓樣品。在通過折斷頸部處死7-9周大的雌性小鼠后，在無菌條件下切除股骨和脛骨，同時(shí)去除附著其上的軟組織。切除長骨的兩端后，將1ml含0.1％膠原酶(Gibco)、0.05％胰蛋白酶和0.5mM EDTA(Gbico)的酶溶液用26#針頭注射器注射到骨髓腔的一端，隨后收集骨髓。攪拌收集到的骨髓30分鐘后，收集沉淀的骨髓細(xì)胞，在補(bǔ)充有10％FBS的α-最小基本培養(yǎng)基(α-MEM)中培養(yǎng)24小時(shí)。然后，將作為破骨細(xì)胞前體的非附著細(xì)胞等分到培養(yǎng)板中，其中細(xì)胞密度為每孔2×105細(xì)胞，并且在補(bǔ)充有20ng/ml巨噬細(xì)胞克隆刺激因子(M-CSF，Peprotech，USA)、30ng/ml RANKL(Peprotech，USA)和0.3、1.0或3μM實(shí)施例化合物的α-MEM中培養(yǎng)8天。除了不添加實(shí)施例化合物之外，在相同條件下培養(yǎng)對照細(xì)胞。
(1-2)評(píng)估對破骨細(xì)胞(TRAP-陽性多核細(xì)胞)形成的抑制作用細(xì)胞培養(yǎng)8天后，附著細(xì)胞用PBS清洗，并用檸檬酸-乙酸-甲醛固定5分鐘。所固定的細(xì)胞在含有萘酚AS-BI磷酸鹽的乙酸鹽緩沖液(pH5.0)、fast Garnet GBC溶液和7mM酒石酸鹽緩沖液(pH5.0)中、于37℃下培養(yǎng)1小時(shí)來進(jìn)行TRAP(抗酒石酸酸性磷酸酶)染色。染色后，認(rèn)為具有3個(gè)或更多核的TRAP-陽性多核細(xì)胞是破骨細(xì)胞(見，Minkin，C.，Calcif.Tissue Int.34285-290.1982)，實(shí)施例化合物(0.3、1.0和3.0μM)對破骨細(xì)胞形成的抑制活性與對照組進(jìn)行的比較示于表4a和4b。
表4a

表4b

正如表4a和4b所示，本發(fā)明的α-芳基甲氧基丙烯酸酯化合物對破骨細(xì)胞的形成具有極好的抑制作用。
(1-3)評(píng)估對破骨細(xì)胞再吸收活性的抑制作用為了評(píng)估在實(shí)施例中合成的化合物對破骨細(xì)胞再吸收活性的抑制作用，在磷酸鈣包被的培養(yǎng)板上(OAASTM，OCT，Korea)進(jìn)行分化細(xì)胞的培養(yǎng)(Choi et al.，Eur.J.Immuol.312179-2188，2001)。完成培養(yǎng)后，用蒸餾水清洗培養(yǎng)板，向培養(yǎng)板加入50μl/孔的5％次氯酸鈉。培養(yǎng)板靜置5分鐘，再次用蒸餾水清洗以去除附著細(xì)胞，并在室溫下干燥。隨后，用Image Pro Plus software(MediaCybernetics Verl.3.0)對所形成的再吸收凹點(diǎn)的面積進(jìn)行計(jì)算。用實(shí)施例化合物處理的破骨細(xì)胞的再吸收凹點(diǎn)的面積與對照組相比的減少百分率(％)顯示在表5中。
表5

正如從表5所見，與對照組相比，用實(shí)施例化合物之一處理的培養(yǎng)板中的再吸收凹點(diǎn)面積顯著降低，并且當(dāng)使用超過0.1μM的任意一種實(shí)施例化合物時(shí)，破骨細(xì)胞的再吸收活性幾乎被完全抑制。這個(gè)結(jié)果證明本發(fā)明的α-芳基甲氧基丙烯酸酯化合物具有對抗破骨細(xì)胞的極好抑制活性。
檢驗(yàn)實(shí)施例2細(xì)胞毒性檢驗(yàn)(2-1)抗破骨細(xì)胞前體的細(xì)胞毒性為了檢驗(yàn)實(shí)施例化合物抗破骨細(xì)胞前體的毒性，將前體細(xì)胞等分到96孔微板中，其密度為每孔2×105細(xì)胞，分別用2、4和8μM的檢驗(yàn)化合物處理，并在補(bǔ)充有20ng/ml M-CSF(Peprotech，USA)的α-MEM中用37℃的培養(yǎng)箱(5％CO2)培養(yǎng)48小時(shí)。在結(jié)束培養(yǎng)前3小時(shí)，向每個(gè)孔加入50μl的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴)溶液(50μg/ml)。完成細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，移除上清液，使沉淀的染料與100μl的異丙醇/0.04N HCl在室溫下反應(yīng)30分鐘以使其溶解。在550nm處測量孔的吸光度，相對于對照組(規(guī)定為100)的每孔相對吸光度示于表6中。
表6

正如從表6所見，本發(fā)明的α-芳基甲氧基丙烯酸酯化合物幾乎沒有抗未分化骨髓細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
(2-2)抗破骨細(xì)胞的細(xì)胞毒性檢驗(yàn)為了檢驗(yàn)實(shí)施例化合物的抗破骨細(xì)胞毒性，將人骨肉瘤衍生細(xì)胞系，MG-63(ATCC No.CRL-1427)細(xì)胞用0.1、0.3、1.0和3.0μM的實(shí)施例化合物處理，并在補(bǔ)充有10％FBS(胎牛血清)的DMEM中培養(yǎng)。按照(2-1)的方法測量細(xì)胞毒性，結(jié)果顯示在表7a和7b中。
表7a

表7b

正如從表7a和7b所見，實(shí)施例化合物幾乎沒有抗破骨細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
檢驗(yàn)實(shí)施例3臨床試驗(yàn)(3-1)經(jīng)卵巢切除的雌性小鼠(對照)的骨密度(BMD)確定本發(fā)明編號(hào)274和388的化合物對由卵巢切除引起骨質(zhì)疏松的雌性小鼠的作用按如下方法檢驗(yàn)。
具體地，經(jīng)腹部施用10mg/kg體重的鹽酸氯胺酮(Ketara)和0.15ml/kg體重的2％鹽酸甲苯噻嗪(Roupun)的混合物麻醉作為對照的雌性小鼠后，將每個(gè)小鼠的腰背部雙側(cè)剃凈，用10％的聚烯吡酮-碘擦洗、隨后用70％酒精擦拭處理暴露的皮膚以準(zhǔn)備無菌手術(shù)。在腹部的中央?yún)^(qū)域切出1cm的切口，仔細(xì)辨別卵巢，避免破壞主要器官如肝和隔膜。卵巢用縫合線綁扎，然后切除。之后，將各器官復(fù)位到其原來位置，然后用縫合線以間斷的方式縫合切口。卵巢切除后，小鼠被注射0.088mg/kg體重的慶大霉素以防止感染。
為研究小鼠BMD的變化，在卵巢切除前和卵巢切除后8周的每2周使用骨密度儀XCT 540 Research SA(Stratec，Germany)測量骨密度。具體地，在0.1mm×0.1mm體積元上進(jìn)行BMD的測量，其中松質(zhì)骨的閾值為280mg/cm2和密質(zhì)骨的閾值為500mg/cm2，通過Scout掃描(10mm/秒)確定在脛骨近中心端的分析位點(diǎn)。通過CT掃描(7mm/秒)對確定位點(diǎn)的3個(gè)切片測定BMD，并且在相同的位點(diǎn)實(shí)施兩次或多次測量。
(3-2)確定雌性經(jīng)產(chǎn)小鼠卵巢切除后的BMD將各稱重為250-350g的經(jīng)產(chǎn)小鼠依照(3-1)的方法實(shí)施卵巢切除。卵巢切除后從第二天到第12周，小鼠分別每天一次皮下注射0.5和1mg/kg體重的編號(hào)274和388的化合物。作為選擇，小鼠每天口服施用2.5和7.5mg/kg的編號(hào)274和388的化合物。在小鼠卵巢切除前和卵巢切除后的第二周到第11周期間測量BMD。
圖1a和1b顯示使用編號(hào)274化合物獲得的結(jié)果，其中沒有用編號(hào)274化合物處理的對照組顯示BMD降低(皮下注射4.0％，口服施用6.3％)，而用編號(hào)274化合物處理過的小鼠，在皮下注射的情況下顯示BMD沒有降低，在口服施用的情況下BMD幾乎沒有增加(0.8％)。
另一方面，圖2a和2b顯示使用編號(hào)388化合物獲得的結(jié)果，其中沒有用編號(hào)388化合物處理的對照組8周后顯示BMD突然降低(皮下注射15.4％；口服施用15.6％)，而用編號(hào)388化合物處理的小鼠顯示BMD水平突然降低(皮下注射在0.5mg/kg為5.0％和在1mg/kg為6.7％；口服施用在2.5mg/kg為10.6％和在7.5mg/kg為10.2％)。
由此，能夠總結(jié)出本發(fā)明的α-芳基甲氧基丙烯酸酯化合物可以有效預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。
檢驗(yàn)實(shí)施例4藥代動(dòng)力學(xué)(4-1)體外藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)施例化合物的代謝穩(wěn)定性通過利用自人肝制備的微粒體樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。
每20μM的化合物與1mg/ml的肝微粒體進(jìn)行反應(yīng)，并確定化合物的半衰期和一小時(shí)穩(wěn)定度。結(jié)果示于表8中。
表8

以上結(jié)果證明本發(fā)明的α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物具有高代謝穩(wěn)定性。
(4-2)使用雌性小鼠的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)(4-2-1)化合物施用和血清分離將各稱重約為250g的雌性小鼠分成每組5只小鼠的組。小鼠用乙醚麻醉，在它們的股骨動(dòng)脈和靜脈分別插入導(dǎo)管，經(jīng)靜脈注射分別施用0.5mg/kg體重的化合物234和274，和5mg/kg體重的化合物388、404和415。作為選擇，給小鼠口服施用15mg/kg體重的化合物274和10mg/kg體重的化合物234。
靜脈注射后在第0、5、10、15和30分鐘和第1、2、4、6、9和12小時(shí)，或口服施用后第0、10、20和40分鐘和第1、2、4、6、9和12小時(shí)，從小鼠股動(dòng)脈采集0.3ml的血樣。血樣在冰浴中保持30分鐘并在3000rpm下離心10分鐘獲得上清液(血清)。上清液樣品在-20℃儲(chǔ)存。
(4-2-2)確定血清中化合物的濃度在以下試驗(yàn)中，使用HPLC級(jí)甲醇和乙腈(Merck)并使用HPLC系統(tǒng)(Shimadzu LC-10AD)。
標(biāo)準(zhǔn)溶液分別在甲醇中溶解化合物234、274、388、404和415到1mg/ml的濃度以得到貯液。貯液用甲醇稀釋獲得濃度分別為40、20、10、2、1、0.5、0.2、0.05和0.02μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液。
標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線使用校準(zhǔn)濃度0.002、0.005、0.02、0.05、0.1、0.2、1、2和4μg/ml準(zhǔn)備標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線。
將每10μl如上制備的標(biāo)準(zhǔn)溶液加入100μl的正常血清樣品中并稀釋10倍。將250μl的乙腈加入所得溶液中并離心混合物10分鐘獲得上清液。將300μl上清液通過在氮?dú)庵姓舭l(fā)而干燥并加入50μl的甲醇進(jìn)行重組。通過HPLC分析20μl所得的溶液以制備標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線。HPLC用Shimadzu ODS2柱(4.6×250mm)實(shí)施，其中使用甲醇/水(90/10(v/v))混合物作為移動(dòng)相，流速1.2ml/分鐘，并在240nm處測量吸光度。
獲得的標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線表現(xiàn)出良好的線性。
提取在(4-2-1)中獲得的100μl血清樣品放置在1ml的微管中，并且向其中加入10μl的甲醇。在離心管中加入250μl的乙腈被加到并離心混合物10分鐘獲得上清液。300μl的上清液在氮?dú)庵型ㄟ^蒸發(fā)干燥并加入50μl甲醇進(jìn)行重組。20μl所獲得溶液通過上面的HPLC方法進(jìn)行分析。
(4-2-3)確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)將血清樣品中化合物的平均濃度對施用后經(jīng)過的時(shí)間繪制半對數(shù)圖，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)通過應(yīng)用WinNonlin程序(PharsightCorporation)被確定為開放性非房室模型。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值顯示在表9中。
表9

如表9中所示，經(jīng)I.V.施用的本發(fā)明的化合物的半衰期為3.5-11小時(shí)。這個(gè)結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物用作藥物具有合適的體內(nèi)穩(wěn)定性。
檢驗(yàn)實(shí)施例5體內(nèi)毒性檢驗(yàn)為了確定在實(shí)施例中制備的化合物的急性毒性，將各稱重約為20g的6周大無特定病原(SPF)大鼠分成每組10只大鼠的組。
在皮下施用的情況下，每種化合物溶解在5％PEG400溶液中，濃度為20mg/ml，所得溶液用5％PEG400連續(xù)稀釋為濃度5、2.5、1.25和0.625mg/ml，稀釋液一次以10ml/kg體重的劑量皮下注射大鼠。
在口服施用的情況下，每種化合物溶解在大豆油中，濃度為180mg/ml，所得溶液用大豆油連續(xù)的稀釋為濃度80、20和5mg/ml，稀釋液一次以20ml/kg體重的劑量對大鼠口服施用。
使用檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖液(pH 4.0)作為溶劑用于制備注射和口服制劑。
化合物施用后的兩周內(nèi)，觀測大鼠的死亡率、臨床癥狀和體重變化，對血樣實(shí)施血液學(xué)和生化檢驗(yàn)。然后，處死大鼠，用肉眼檢查內(nèi)部器官，以檢查胸腔和腹腔中的器官是否有任何反常跡象。
根據(jù)施用途徑的化合物L(fēng)D50值顯示在表10中。
表10

正如在表10中所示，大部分化合物僅表現(xiàn)出低水平的毒性。
盡管已經(jīng)對主題發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了描述和舉例說明，但是其中可以不脫離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神來進(jìn)行各種變化和修改。
權(quán)利要求
1.式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于預(yù)防和治療代謝性骨病的用途 其中，A是O、S、CH2、O-N＝CH或O-N＝C(CH3)；X是H或鹵素；Y是N或CH；Z是O或NH；R1是H或C1-4烷基；R2是未取代的或取代的芳基或雜芳基。
2.權(quán)利要求1的用途，其中R2的芳基是苯基或萘基。
3.權(quán)利要求1的用途，其中R2的雜芳基是5-或6-元的雜環(huán)芳環(huán)，其含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的元素。
4.權(quán)利要求3的用途，其中雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、唑-5-酮基、1，3，4-噻二唑基、乙氧香豆素-2-基、乙氧香豆素-4-基和吲哚基。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物的R2的取代芳基或雜芳基基團(tuán)具有至少一個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烯基、羥基、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～4炔基、C3～6環(huán)烷基、C1～8烷氧基、C1～4烷氧基C1～4烷基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷基、C1～4二烷氧基C1～4烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己-2-基、C2～8烯氧基、C2～4炔氧基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷氧基、羥基C1～4烷基、C1～4酰氧基、C1～4烷羰基、C1～4烷羰氧基、C3～6環(huán)烷羰氧基、C1～4烷氧羰基、C1～4二烷氨基C1～4烷氧基、含有至少一個(gè)N或O的C2～5雜環(huán)C1～4烷氧基、2-嗎啉乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、未取代的或取代的含N雜芳基、未取代的或取代的氨基和未取代的或取代的氨基C1～2烷基。
6.權(quán)利要求5的用途，其中未取代的或取代的氨基或氨基C1～2烷基由-(CH2)n-NR3R4表示，其中n是0、1或2，R3和R4各自獨(dú)立為H、C1～8烷基、C1～8鹵烷基、羥基、C2～8烯基、C2～4炔基、C3～8環(huán)烷基、C3～8環(huán)烷基C1～4烷基、C1～4烷氧基C1～4烷基、C3～8環(huán)烷氧基C1～4烷基、C1～8烷基磺?；⒑兄辽僖粋€(gè)N、O或S的C2～7雜環(huán)C1～4烷基、或任選取代的芳基，或R3和R4和與它們連接的氮原子一起融合形成雜環(huán)。
7.權(quán)利要求5的用途，其中含N雜芳基選自吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、異喹啉基和喹唑啉基。
8.權(quán)利要求5的用途，其中取代的含N雜芳基具有至少一個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、C1～6鹵烷基、C1～6鹵烯基、羥基、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～4炔基、C3～6環(huán)烷基、C1～8烷氧基、C1～4烷氧基C1～4烷基、C3～8環(huán)烷基C1～4烷基、C1～4二烷氧基C1～4烷基、C2～8烯氧基、C2～4炔氧基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷氧基、羥基C1～4烷基、C1～4酰氧基、C1～4烷羰基、C1～4烷羰氧基、C3～8環(huán)烷羰氧基、C1～4烷氧羰基、C1～4二烷氨基和SO2NR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立為H或C1～6烷基。
9.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物由式(1a)表示 其中，A是O或O-N＝C(CH3)；X是H、F或Cl；Ab是至少一個(gè)基團(tuán)，其選自鹵素、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烯基、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～4炔基、C3～6環(huán)烷基、C1～8烷氧基、C1～4烷氧基C1～4烷基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷基、C1～4二烷氧基C1～4烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基、1，3-二氧雜環(huán)己-2-基、C2～8烯氧基、C2～4炔氧基、C3～6環(huán)烷基C1～4烷氧基、羥基C1～4烷基、C1～4二烷氨基C1～4烷氧基、含有至少一個(gè)N或O的C2～5雜環(huán)C1～4烷氧基、2-嗎啉乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、未取代的或取代的含N雜芳基、未取代的或取代的氨基和未取代的或取代的氨基C1～2烷基。
10.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物選自(E)-甲基2-(2-((4-辛基苯氧基)甲基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基-丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(1-甲基丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(2-嗎啉基乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(1，3-二氧雜環(huán)己-2-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯乙基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(((({1E}-1-(3-(n-己氧基)苯基)亞乙基)氨基)氧)甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(((({1E}-1-(3-(n-氰基甲氧基)苯基)亞乙基)氨基)氧)甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-嗎啉基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-嗎啉基苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(4-甲基piperizan-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-異丁基氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-異丁基-N-甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-環(huán)丙基甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-環(huán)丙基甲基-N-甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-氟-4-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((2-氟-4-嗎啉基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(嗎啉基甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(N-甲基-N-苯氨基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-((4-甲基piperizan-1-基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((5-(嗎啉基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；和(E)-甲基2-(2-((6-(嗎啉基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。
11.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物抑制破骨細(xì)胞的形成或再吸收活性。
12.權(quán)利要求1的用途，其中所述代謝性骨病是骨質(zhì)疏松癥。
13.一種甲氧基丙烯酸酯衍生物，選自(E)-甲基2-(2-((4-辛基苯氧基)甲基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(1-甲基丙氧基)苯氧基)甲基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(2-嗎啉基乙氧基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(1，3-二氧雜環(huán)己-2-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(烯丙氧基)苯乙基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(((({1E}-1-(3-(n-己氧基)苯基)亞乙基)氨基)氧)甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(((({1E}-1-(3-(n-氰基甲氧基)苯基)亞乙基)氨基)氧)甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-嗎啉基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-嗎啉基苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(4-甲基piperizan-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-異丁基氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-異丁基-N-甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-環(huán)丙基甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((4-(N-環(huán)丙基甲基-N-甲氨基)-2-氟苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-氟-4-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((2-氟-4-嗎啉基苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(嗎啉基甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-(N-甲基-N-苯氨基)苯氧基)甲基)-4-氯苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((3-((4-甲基piperizan-1-基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；(E)-甲基2-(2-((5-(嗎啉基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯；和(E)-甲基2-(2-((6-(嗎啉基)吡啶-2-基氧)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定α－芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于預(yù)防和治療代謝性骨病的用途。
文檔編號(hào)A61K31/165GK1968687SQ200580020330
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月22日
發(fā)明者金范泰, 閔容基, 李連洙, 許政寧, 李 赫, 樸魯均, 金正根, 金世源, 高鮮一 申請人:韓國化學(xué)研究院, 奧斯考泰克公司