專利名稱：內酰胺速激肽受體拮抗劑的制作方法
背景技術：
P物質是天然存在的十一肽，其屬于肽的速激肽家族，之所以被稱作速激肽是因為它們在平滑肌組織上促進收縮運動。速激肽的特征在于一保守的羧基末端序列。除了P物質以外，已知的哺乳動物速激肽包括神經激肽A和神經激肽B?，F有命名指定為P物質、神經激肽A和神經激肽B的受體分別是神經激肽-1(NK-1)、神經激肽-2(NK-2)和神經激肽-3(NK-3)。速激肽特別是P物質的拮抗劑適用于治療特征在于速激肽特別是P物質活性過度的臨床病情，包括中樞神經系統(tǒng)紊亂、傷害感受和疼痛、胃腸道紊亂、膀胱功能紊亂和呼吸系統(tǒng)疾病。已嘗試提供P物質和其它速激肽受體的拮抗劑，以有效地治療上述多種紊亂和疾病。例如美國專利號5,387,595、5,750,549、5,877,191、6,479,518和Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1345(1995)公開了某些作為速激肽受體拮抗劑的化合物。
發(fā)明簡介本發(fā)明涉及某些氨基內酰胺化合物，其適用作神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑和速激肽且特別是P物質抑制劑。本發(fā)明還涉及含有這些化合物作為活性成分的藥物制劑以及這些化合物和它們的制劑在治療某些紊亂包括嘔吐、尿失禁、抑郁和焦慮中的應用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物
其中R1選自(1)氫，和(2)C1-6烷基；R2選自(1)氫，(2)-OH，(3)-NH2，(4)-NH(C1-6烷基)和(5)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R3選自(1)氫，和(2)C1-6烷基；R4選自(1)氫，和(2)C1-6烷基；及其藥學上可接受的鹽及其各對映體和非對映體。
本發(fā)明的實例包括式Ia化合物
其中R1、R2、R3和R4如本文定義；及其藥學上可接受的鹽及其各對映體和非對映體。
本發(fā)明的一種實施方案包括式Ib化合物 其中R1、R2、R3和R4如本文定義；及其藥學上可接受的鹽及其各對映體和非對映體。
本發(fā)明的一種實施方案包括式Ic化合物
其中R1、R2、R3和R4如本文定義；及其藥學上可接受的鹽及其各對映體和非對映體。
本發(fā)明的一種實施方案包括其中R1選自(1)氫和(2)甲基的化合物。
在本發(fā)明的這一實施方案中包括其中R1是氫的化合物。
本發(fā)明的一種實施方案包括其中R2選自(1)氫、(2)-OH、(3)-NH2、(4)-NH(CH3)和(5)-N(CH3)(CH3)的化合物。
在本發(fā)明的這一實施方案中包括其中R2是氫的化合物。在本發(fā)明的這一實施方案中還包括其中R2是-OH的化合物。在本發(fā)明的這一實施方案中還包括其中R2是-NH2的化合物在本發(fā)明的一種實施方案中包括其中R3選自(1)氫和(2)甲基的化合物。在本發(fā)明的這一實施方案中包括其中R3是氫的化合物。在本發(fā)明的這一實施方案中包括其中R3是甲基的化合物。
在本發(fā)明的一種實施方案中包括其中R4選自(1)氫和(2)甲基的化合物。
在本發(fā)明的這一實施方案中包括其中R4是氫的化合物。
本發(fā)明的具體實施方案包括選自本文實施例的目標化合物及其藥學上可接受的鹽及其各對映體和非對映體。
本發(fā)明的化合物可包含一個或多個不對稱中心并由此可存在外消旋體和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物以及各非對映體。取決于分子上多種取代基的性質可存在其它不對稱中心。每個這樣的不對稱中心將獨立產生兩種光學異構體，意在本發(fā)明范圍內包括所有可能的光學異構體和混合物中的非對映體以及純或部分純化的化合物。本發(fā)明意在包括這些化合物的所有這些異構體。式I表示沒有優(yōu)選立體化學的這類化合物的結構。這些非對映體的獨立合成或它們的色譜分離可如本領域所知的那樣通過適當修改本文所公開的方法而實現。其絕對立體化學可以通過結晶產物或通過，如果必要的話，用包含已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生化得到的結晶中間體的X-射線結晶學來測定。必要時，可以分離化合物的外消旋混合物，從而分離出單個對映異構體。分離方法可以根據本領域熟知的方法進行，例如將化合物的外消旋混合物與對映體純的化合物偶聯生成非對映異構混合物，隨后通過標準方法分離單個非對映異構體，例如分級結晶或色譜法。該偶聯反應常常用對映體純的酸或堿生成鹽。非對映異構體衍生物可以隨后通過裂解附加手性殘基轉化為純對映異構體。該化合物的外消旋混合物還可以通過色譜方法利用手性固相直接分離，這種方法是本領域公知的?？晒┻x擇地，化合物的任何對映異構體可以通過立體有擇合成法用已知構型的光學純起始原料或試劑通過該領域的熟知方法獲取。
如本領域技術人員所理解的，本文所用的鹵或鹵原子意在包括氟、氯、溴和碘。類似地，C1-6，如在C1-6烷基中被定義為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈排列的基團，由此C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。被稱為被取代基獨立取代的基團可以被多個這樣的取代基獨立取代。
術語“藥學上可接受的鹽”是指由藥學上可接受的無毒堿或酸包括無機或有機堿以及無機或有機酸制備的鹽。來自無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋁、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可以存在于不止一種結晶結構中，也可以是水合物形式。衍生于藥學上可接受的有機無毒堿的鹽包括下列堿的鹽伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺、堿離子交換樹脂、比如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組胺、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。當本發(fā)明的化合物是堿時，可以由藥學上可接受的無毒酸制備鹽，包括無機和有機酸。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸和酒石酸。應理解為，如本文所用，提及本發(fā)明化合物時也意在包括藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的例示是實施例和本文中所公開的化合物的應用。本發(fā)明內的具體化合物包括選自下面實施例仲公開的化合物及其藥學上可接受的鹽以及其各非對映體。
本發(fā)明的化合物適用于多種臨床病癥的預防和治療中，這些臨床病癥的特征在于存在過度的速激肽、特別是P物質的活性。由此，例如，過度的速激肽、特別是P物質的活性涉及多種中樞神經系統(tǒng)的疾病。此類疾病包括心境障礙，例如抑郁或更特別是抑郁性疾病，例如，一次發(fā)作性或復發(fā)性重抑郁性障礙和心境惡劣障礙，或I型雙極性障礙，II型雙極性障礙和循環(huán)型精神障礙；焦慮障礙例如伴隨或不伴隨廣場恐怖癥的恐慌疾病，無恐慌疾病病史的廣場恐怖癥，特異性動物恐怖癥，社會恐怖癥，強迫性疾病，應激障礙包括創(chuàng)傷后應激障礙和急性應激障礙，和一般性焦慮疾??；精神分裂癥和其他精神病，例如，精神分裂癥樣疾病，分裂情感性疾病，妄想性疾病，短暫性精神病，共存精神病(shared psychotic disorders)和伴隨妄想或幻覺的精神??；delerium，癡呆，和健忘性和其他認識或神經變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，老年性癡呆，阿爾茨海默型的癡呆，血管癡呆和其他癡呆，例如由HTV疾病、頭部創(chuàng)傷、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈癥、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病引起的，或由于多發(fā)病因引起的；帕金森氏病和其他錐體外運動障礙例如藥物引起的運動障礙，例如神經鎮(zhèn)靜藥引起的帕金森氏綜合征，神經鎮(zhèn)靜性惡性綜合征，神經鎮(zhèn)靜藥引起的急性張力障礙，神經鎮(zhèn)靜藥引起的急性靜坐不能，神經鎮(zhèn)靜藥引起的遲發(fā)型運動障礙和藥療引起的姿態(tài)震顫；由酒精、苯并胺(或苯胺類物質)、咖啡因、大麻、迷幻劑、吸入劑和氣霧劑拋射劑、尼古丁、鴉片類、苯基glycidine、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗焦慮藥引起的物質相關疾病，毒物質相關疾病包括依賴和濫用，中毒，戒除，中毒delerium，戒除delerium，持續(xù)性癡呆，精神病障礙，心境障礙，焦慮疾病，性功能障礙和睡眠紊亂；癲癇；Down氏綜合征；脫髓鞘疾病例如MS和ALS和其他神經病障礙例如外周神經病，如糖尿病和化療引起的神經病，和肝后神經痛，三叉神經痛，節(jié)段性或肋間神經痛和其他神經痛；和急性或慢性腦血管損傷造成的腦血管疾病，例如腦梗塞，蛛網膜下出血或腦水腫。
速激肽的活性，和特別是P物質的活性，也參與感受傷害(nociception)和疼痛。本發(fā)明的化合物所以用于預防或治療其中疼痛占主導地位的疾病和病癥，包括軟組織和外周損傷，例如急性創(chuàng)傷，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，肌肉-骨骼疼痛，特別是在創(chuàng)傷后，脊柱疼痛，肌筋膜疼痛綜合征，頭痛，外陰切開術疼痛和灼傷；深度和內臟疼痛，例如心臟疼痛，肌肉疼痛，眼部疼痛，口面疼痛，例如，牙痛，腹部疼痛，婦科疼痛，例如，痛經，和分娩疼痛；與神經和末梢損傷有關的疼痛，例如與外周神經疾病有關的疼痛，例如，神經包埋和臂神經叢撕脫，截肢術，外周神經病，三叉神經痛，非典型性面疼痛，神經模式損傷和蛛網膜炎；與癌癥有關的疼痛，常常稱作癌性疼痛；中樞神經系統(tǒng)疼痛例如由于脊柱和腦干損傷引起的疼痛；低背部疼痛；坐骨神經痛；僵直性脊椎炎，痛風；和瘢痕疼痛。
速激肽、特別是P物質的拮抗劑還可以用于治療呼吸疾病，特別是那些與過度粘液分泌有關的呼吸疾病，例如慢性阻塞性呼吸道疾病，支氣管肺炎，慢性支氣管炎，膀胱纖維變性和哮喘，成人呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣；炎性疾病例如炎性腸病，牛皮癬，纖維組織炎，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，瘙癢和曬傷；變應性例如濕疹和鼻炎；過敏性疾病例如毒葛；眼部疾病例如結膜炎，春季結膜炎，等等；與細胞增殖有關的眼科疾病例如增殖性玻璃體視網膜病(vnreoretinopsthy)；皮膚疾病例如接觸性皮炎，特應性皮炎，尋麻疹和其他濕疹性皮炎。速激肽、特別是P物質的拮抗劑還可以有效治療腫瘤，包括乳腺瘤，神經節(jié)胚細胞瘤和小細胞癌類例如小細胞肺癌。
速激肽，特別是P物質的拮抗劑還可以治療胃腸道(GI)疾病，包括GI道的炎性紊亂和疾病，例如胃炎，胃十二指腸潰瘍，胃癌，胃淋巴細胞，與內在的神經元控制有關的疾病，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病，應激性腸道綜合征和嘔吐，包括急性、延遲性或早發(fā)性嘔吐，例如化療、輻射、毒素、病毒或細菌感染、妊娠引起的嘔吐，前庭疾病，例如，運動病，眩暈，頭暈和梅尼埃爾氏病，手術，偏頭痛，顱內壓的變化，胃-食管反射疾病，酸硝化不良，飲食的過度嗜好，胃酸，舌酸嘈雜或反胃，胃灼熱，例如，間斷性、夜間性或飲食引起的胃灼熱和消化不良。
速激肽、特別是P物質的拮抗劑還可以治療多種其他病癥，包括應激有關的軀體疾病，反射交感神經營養(yǎng)不良例如肩停綜合征；不良免疫反應例如移植組織的排斥，與免疫增強或抑制有關的疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡；細胞因子化療引起的血漿外滲，膀胱功能的疾病例如膀胱炎，膀胱逼肌過度反射和失禁；纖維組織形成和膠原疾病例如硬皮病和嗜酸性肝片吸蟲?。谎苁鎻堃鸬难骷膊『脱墀d攣疾病例如絞痛，血管性頭痛，偏頭痛和Reynaud氏?。缓吞弁椿驓w因于或與上述疾病有關的傷害反射，尤其是偏頭痛中的疼痛傳播。本發(fā)明的化合物在上述疾病的聯合治療中也具有價值，特別是在組合的術后疼痛和術后惡心和嘔吐的治療中。
本發(fā)明的化合物特別適用于預防或治療嘔吐，包括急性、延遲性或早發(fā)性嘔吐，例如化療、輻射、毒素、妊娠、前庭疾病，運動、手術、偏頭痛和顱內壓變化引起的嘔吐。例如，本發(fā)明化合物可任選與其它止吐藥相聯合以用于預防與中等或高度致吐的(emetogenic)癌癥化療包括高劑量順鉑的起始或重復期間相關的急性和延遲性惡心嘔吐。最為特別的是，本發(fā)明的化合物適用于治療抗腫瘤(細胞毒性)藥物引起的嘔吐，包括那些常用于癌癥化療的藥物，和藥劑引起的嘔吐，例如環(huán)戊苯吡酮。此類化療藥物的實例包括烷化劑，例如乙烯亞胺類化合物，烷基磺酸鹽和其他具有烷化作用的化合物例如硝基脲類，順鉑和達卡巴嗪；抗代謝物，例如葉酸，嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如長春生物堿和鬼臼毒素的衍生物；和細胞毒性抗生素?；熕幬锏木唧w實例例如由D.J.Stewart公開在Nausea and VomitingRecent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk et al，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)pages 177-203，特別是第188頁。常用的化療藥物包括順鉑，達卡巴嗪(DTIC)更生霉素，氮芥，鏈脲霉素，環(huán)磷酰胺，卡莫司汀(BCNU)，羅氮芥(CCNU)，阿霉素(亞德里亞霉素)，柔紅霉素，甲芐肼，絲裂霉素，阿糖胞苷，依托泊苷，甲氨蝶呤，5·氟尿嘧啶，長春堿，長春新堿，博萊霉素和瘤可寧[R.J.Gralla等的Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。本發(fā)明的另一方面包括本發(fā)明在產生生物壽命(二十四小時生理節(jié)律相移)作用且減輕哺乳動物的二十四小時生理節(jié)律疾病中的應用。本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物在阻斷哺乳動物體內的光的相移作用的應用。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物和其藥學上可接受鹽在提高或改進睡眠質量以及預防和治療哺乳動物中的睡眠疾病和睡眠障礙中的應用。特別是，本發(fā)明提供一種通過提高睡眠效率和增加睡眠維持性來提高或改進睡眠質量的方法。此外，本發(fā)明提供一種預防和治療哺乳動物中的睡眠疾病和睡眠障礙的方法，該方法包括施用本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受鹽。本發(fā)明有效治療睡眠疾病，包括啟動和維持睡眠的疾病(失眠癥)(“DIMS”)，失眠癥可由精神生理性病因導致，是精神病(特別是與焦慮有關)導致的，由藥物和酒精使用和濫用(特別是在戒斷階段)導致的，兒童期發(fā)作的DIMS，夜間肌陣攣，不寧性腿和老年中常見的非特異性REM失調。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方式是通過施用本發(fā)明化合物給需要治療的對象(人體或伴隨動物)以治療嘔吐、抑郁(心境障礙)和焦慮。
本發(fā)明涉及制備用于在哺乳動物體內的P物質受體位點處拮抗其作用或用于阻滯神經激肽-1受體的藥物的方法，包括混合物本發(fā)明化合物與藥物載體或稀釋劑。本發(fā)明還涉及制備用于治療哺乳動物體內與速激肽過量有關的生理性紊亂的藥物的方法，包括混合物本發(fā)明化合物與藥物載體或稀釋劑。
本發(fā)明還提供了治療或預防哺乳動物體內與速激肽、尤其是P物質過量有關的生理性紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用速激肽減少量的本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明化合物的組合物。在此使用時，術語“療法”或“治療”是指在患有病癥或表現出期臨床適應癥的對象(人或動物)中施用本發(fā)明的化合物以減小、改善或消除所述病癥的癥狀或病因。術語“預防”或“防止”是指在對所述病癥敏感或有傾向的對象(人或動物)中施用本發(fā)明的化合物減少、改善或消除所述病癥發(fā)生的危險性或可能性。
本發(fā)明的化合物適用于在需要這樣治療的哺乳動物中的胃腸道疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病、炎性疾病、疼痛或偏頭痛和哮喘的治療中拮抗速激肽，特別是P物質。通過下列試驗證實這種活性。
COS中的受體表達為了瞬時在COS中表達克隆人神經激膚-1受體(NK1R)，將人NK1R的cDNA克隆到表達運載體pCDM9中，該運載體是由pCDM8(INVITROGEN)通過將耐氨芐西林基因(來自BLUESCRIPTSK+的核苷酸1973-2964)插入到Sac II位中得到。于260V和950uF下用IBI GENEZAPPER(IBI，NewHaven，CT)通過在800ul轉染緩沖液(135mM NaCI，1.2 mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mM KH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH 7.4)中電穿孔來達到將20ug的質粒DNA轉染到一千萬個COS細胞內。結合試驗之前細胞在10％胎牛血清，2mM葡糖胺，100U/ml青霉素-鏈霉素和90％DMEM培養(yǎng)基(GIBCO，Grand Island，NY)中在5％CO2和37℃下培養(yǎng)3天。
CHO中的穩(wěn)定表達為了建立表達克隆人NKIR的穩(wěn)定細胞系，將cDNA亞克隆在運載體pRcCMV(INVITROGEN)中。在300V和950uF下用IBIGENEZAPPER(181)通過在補充有0.625mg/ml青魚精于DNA的800ul轉染緩沖液中電穿孔來達到將20ug的質粒DNA轉染到一千萬個COS細胞內。轉染的細胞在CHO培養(yǎng)基[10％胎牛血清，100U/ml青霉素鏈霉素，2mM谷酰胺，1/500次黃噪呤-胸腺嘧啶核苷(ATCC)，90％IMDM 培養(yǎng)基(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/mlG418(GIBCO)]中5％CO2和37℃下培養(yǎng)直至可見菌落。分離各菌落并繁殖。選擇具有最高數量的人NK1R的細胞克隆以后續(xù)使用例如藥物篩選。
使用COS或CHO的試驗方法人NK1R表達在COS或CHO細胞中的結合試驗是基于使用125I-P物質(125I-SP，得自DUPONT，Boston，MA)作為放射性標記配體，它們與未標記P物質或任何其他結合人NK1R的配體競爭。COS或CHO的單層細胞培養(yǎng)物用無酶溶液(SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ)分開并重新懸浮在適當體積的結合緩沖液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml桿菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/ml BSA，0.01mM膦酰二肽)，由此使200ul的細胞懸浮液達到約10,000cpm特異性125I-SP結合(約50,000-200,000細胞)。在結合試驗中，將200ul的細胞加入到含有20ul的重1.5-2.5nM125I-SP和20ul未標記P物質或任何其他試驗化合物的試管內。將試管在4℃或室溫下培養(yǎng)直小時并輕輕振搖。用GF/C濾器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)將結合的放射性與未結合放射性分開，該濾器預先用0.1％聚乙烯亞胺。濾器用3ml的洗滌緩沖液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗滌3次且通過Y計數器測定其放射性。
磷脂酶C在NK1R作用下的激活也可以在表達人NK1R的CHO細胞中通過測定肌醇一磷酸酯的蓄積采測量，肌醇一磷酸酯是IP3的一種降解產物。將CHO細胞接種在置12孔平板中達到250,000細胞每孔。在CHO培養(yǎng)基中培養(yǎng)4天后，通過過夜沒有使細胞負荷上0.025uCi/ml的3H-肌醇。通過用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌除去細胞外的放射性。向孔內加入LiCl至0.1mM的終濃度，孔內含有或不含有試驗化合物，并且繼續(xù)在37℃下培養(yǎng)重5分鐘。將P物質加入到孔內至0.3nM的終濃度以激活人NK1R。37℃下培養(yǎng)30分鐘后，除去培養(yǎng)基并加入0.1N HCl。各孔在4℃下超聲并用CHCl3/甲醇(1∶1)萃取。取水相加入到1ml Dowex AG 1X8離予交換柱內。該柱子用0.1N甲酸洗滌，隨后用0.025M甲酸銨-0.1N甲酸洗滌。肌醇一磷酸鹽用0.2M甲酸銨-0.1N甲酸洗脫并通過β計數器定量分析。特別地，本發(fā)明化合物的固有速激肽受體拮抗活性可以通過這種試驗證實。下面實施例的化合物在上述試驗中具有范圍在0.05nM-10#M間的活性。本發(fā)明化合物的活性也可以通過Lei，et al.，British J.Pharmacol.，105，261-262(1992)所述的試驗證實。
相對于美國專利號5,387,595、5,750,549、6,479,518和Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1345(1995)中所公開的化合物，本發(fā)明化合物顯示了不曾預料的性質，比如關于作用期和/或代謝，比如增強的口服生物利用度或吸附，或降低的藥物-藥物相互作用。
按照另一或其他方面，本發(fā)明提供的本發(fā)明化合物用作可以給予需要降低其體內的速激肽或P物質的量的對象的組合物。
在此使用的術語“組合物”包括含有預定量或比例的特定組分的產品，以及任何直接或間接由特定量的特定組分的組合獲得的產品。該術語與藥物組合物有關時包括了含有一種或多種所述活性成分和含有惰性成分的選擇性載體的產品，以及任何直接或直接由任何兩種或多種組分的混合、復合或聚集所得到的產品，或者由一種或多種組分離解得到的產品，或者由一種或多種組分的其他類型的反應或相互作用得到的產品。通常，藥物組合物通過均勻和致密地將活性成分混合于液體載體或細分固體載體或者兩者來制成，并且隨后如果需要的話成形為所需制劑的出那篇。在藥物組合物者具體活性化合物以足以在疾病的過程或狀況下產生所需作用的量含有。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過混合本發(fā)明的化合物和藥學上可接受栽體制成的組合物。所謂“藥學上可接受”是指須與制劑的其組分相客且對其接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。
用于口服使用的組合物可以按照用于制造藥物組合物領域的已知方法來制備，并且這些的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑從而提供藥學上美現并可口的制劑。片劑含有與適合制備片劑的無毒藥學上可接受賦形劑相混合的活性成分。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以未包衣，或者它們可以通過已知技術將其包衣從而延遲在胃腸道內的崩解和吸收并由此獲得長時間的緩釋作用?？诜褂玫慕M合物也可以作為硬明膠膠囊存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，該惰性固體稀釋劑是例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作為軟明膠膠囊存在，其中該活性成分與水或油性介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。含水混懸液含有與適合制備水混懸液的賦形劑混合在一起的活性物質。油性混懸液可以通過將活性成分懸浮在適合的油中而配制。還可應用水包油乳劑。將適用于制備含有混懸液的可分散粉末和顆粒加入水中提供了與分散或潤濕劑、混懸劑以及一種或多種防腐劑相混合的活性成分。
該化合物的藥物組合物可以是滅菌可注射水或油性混懸液的形式。本發(fā)明的化合物還可以以栓劑的形式用于藥物的直腸給藥。為了局部使用，可以采用含有本發(fā)明化合物的霜劑、軟膏、凝膠、溶液或混懸液等。(出于本申請的目的，局部施用應包括口腔清洗劑和含漱劑)。本發(fā)明的化合物也可以通過吸入給藥。本發(fā)明化合物也可以根據本領域已知方法通過透皮補片給藥。
含有本發(fā)明化合物的組合物可以以單位劑型存在并且可以通過任何藥學領域熟知的方法制備。術語“單位劑型”是指其中所有活性成分和非活性成分組合在一個適當體系中的單一劑型，使得患者或給患者施用藥物的人可以打開一個其中含有整個劑型的單一容器或包裝，并且無需將兩個或多個容器或包裝中的組分混合在一起。單位劑型的典型實例是用于口服給藥的片劑或膠囊，注射用的單劑量瓶，或者直腸給藥的栓劑。這些劑型不以任何方式起限定作用，而僅僅表示藥學領域單位劑型的代表性典型實例。含有本發(fā)明化合物的組合物也可以作為套盒存在，其中兩種或多種可以是活性成分或非活性成分、載體、稀釋劑等的組分，是在指導患者或將藥物施用給患者的人如何制備實際劑型的說明書下提供。提供此類套盒并且其中含有所有必要材料和組分，或者它們可以含有使用或制備需由患者或給患者施用與藥物的人獨立制得的物質或組分。
所謂的“藥學上可接受”是指制劑的載體、稀釋劑或賦形劑必須與其他組分相容且對接受者無害的。
術語“給藥”或“施用”化合物應當理解為本發(fā)明的化合物以可以采取治療有效形式和治療有效量引入到個體體內的形式以提供給需要治療的個體，包括，但不限于口服劑型，例如片劑、膠囊、酏劑、混懸劑等；可注射劑型，例如IV、IM或IP等；透皮劑型，包括霜劑、凝膠、散劑或貼劑、頰用劑型；吸入粉末、噴霧劑、混懸劑等；和直腸栓劑。術語“治療有效量”是指本發(fā)明化合物以適當組合物并以適當劑型足夠治療或預防所述疾病病癥的量。
本發(fā)明的化合物可以于另一對本發(fā)明的速激肽和P物質抑制劑具有有利作用的物質聯合給藥。所以，在嘔吐的預防或治療中，本發(fā)明的化合物可以與其他止吐藥聯合，尤其是5HT3受體拮抗劑，例如奧丹西隆，格雷西隆，托吡西隆，地塞米松，和扎替西隆(zatisetron)，或GABAB受體激動劑，例如巴氯芬。另外，為了預防或治療偏頭痛，本發(fā)明的化合物可以與其他抗偏頭痛藥物聯合使用，例如麥角胺雷或5HT1激動劑，尤其是舒馬曲坦，那拉曲坦，佐馬曲坦(zolmatriptan)或雷扎曲坦(rizatriptan)。
應理解用于為了治療抑郁或焦慮，本發(fā)明的化合物可以與其他抗抑郁藥或抗焦慮藥物聯合。適當類型的抗抑郁藥物包括去甲腎上腺素攝取抑制劑，選擇性5-羥色胺攝取抑制劑(SSRIs)，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMAs)，5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑(SNRIs)，α-腎上腺素能受體拮抗劑和非典型抗抑郁藥、苯并二氮類、5-HT1A激動劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動劑、促皮質素釋放因子(CRF)激動劑及其藥學上可接受的鹽。為了治療或預防飲食疾病，包括肥胖、神經性食欲過盛和強迫性飲食疾病，本發(fā)明的化合物可以與其他減食欲藥物聯合使用。所以本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物和減食欲藥物在制備治療或預防飲食疾病的藥物中的應用。應理解為了治療或預防疼痛或感受傷害或炎性疾病，本發(fā)明的化合物可以與抗炎藥或鎮(zhèn)痛藥例如鴉片類激動劑、脂氧合酶抑制劑，例如5-脂氧合酶的抑制劑，環(huán)加氧酶抑制劑，例如環(huán)加氧酶-2抑制劑，白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮的抑制劑例或一氧化氮合成抑制劑、非甾類抗炎藥或抑制細胞激酶的抗炎藥相聯合。
應理解當在此使用任何聯合形式時，本發(fā)明的化合物和其他活性劑兩者是在合理的時間周期內施用給患者。所述的化合物可以在相同的藥學上可接受載體中并由此同時給藥。它們可以在分開的藥學載體中，例如同時攝取的常規(guī)口服劑型。術語“聯合形式”也是指其中化合物以分開的劑型提供并依次給藥的情況。所以，例如，一種活性成分可以作為片劑施用并且隨后，在合理的時間周期內，第二活性成分可以作為口服劑型如片劑或速溶口服劑型給藥。所謂的“速溶口服劑型”是指，當置于患者的舌上時在約10秒內溶解的口服給藥形式。所謂“合理的時間周期”是指不超過重小時的時間周期。也就是說，例如，如果第一活性成分作為片劑提供，則在1小時內，第二活性成分應當采取相同類型的劑型或另一種有效輸送藥物的劑型施用。
本發(fā)明的化合物可以以產生最佳藥學功效的劑量施用給需要該治療的患者(人和動物，包括陪伴動物比如狗、貓和馬)。應理解任何特定用途所需的劑量將因患者的不同而變化，不但取決于所選擇的特定化合物或組合物，而且取決于給藥途徑、被治療病癥的性質、患者的年齡和病癥、患者同時采用的并行醫(yī)藥或特定飲食，和本領域知道的其他因素，并且適當的劑量最終是由主治醫(yī)師決定的。
在與速激肽過量有關的病癥的治療中，本發(fā)明化合物的適當劑水平或其藥學上可接受鹽，是約0.001-50mg/kg/天，特別是約0.01-約25mg/kg/天，例如約0.05-約10mg/kg/天。劑量范圍一般是約0.5-1000mg/個患者/天，該劑量范圍可以一次給藥或分多次給藥。優(yōu)選地，劑量范圍應是約0.5mg-500mg/個患者/天；更優(yōu)選約0.5mg-200mg/個患者/天；和特別優(yōu)選約5mg-50mg/個患者/天。本發(fā)明化合物或其藥學上可接受鹽的給藥的的具體劑量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本發(fā)明的藥物組合物可以以一種含有約0.5mg-1000mg活性成分的制劑提供，更優(yōu)選含有約0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分。用于治療或預防過量速激肽的特定藥物組合物含有約1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg的活性下面的實施例舉例說明了制備本發(fā)明的若干方法。起始物和所需的中間體有時是可購得的，或可根據文獻方法(如美國專利號5,387,595、5,750,549、5,877,191、6,479,518，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1345(1995)，J.Org.Chem.，67,5993-6000(2002))或本文所述方法制備。所有的NMR波譜在場強400或500 MHz的儀器上、在CDCl3或CD3OD中獲得，并以化學位移報道。HPLC/MS分析在Agilent 1100Series HPLC并聯合了Waters Micromass ZQ質譜儀上進行。HPLCRP制備柱是Waters Exterra MS-C18(5#m)3.0×50mm柱，用10-100％乙腈/水(均含有0.05％TFA)梯度在3.75min內洗脫并運行5.50min。于210nM處進行UV監(jiān)測。基于MS數據以分鐘為單位記錄保留時間(Rt)。所報道的m/e值通常是母體分子離子，當100％離子不是母體離子時另有說明。制備型手性HPLC使用所述Chiracel 25×250mm進行，以9mL/min使用所述百分比的異丙醇/己烷混合溶劑洗脫。基于UV色譜于210或254nm處的監(jiān)測以分鐘為單位記錄保留時間(Rt)。
中間體1
((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-羧酸方法A如美國專利號5,750,549所述制備標題化合物制備或如美國專利號6,479,518和J.Org.Chem.，67，5993-6000(2002)所述由其1/2 TEA鹽獲得。在后者中，將1/2 TEA鹽懸浮于水中，水經2N HCl酸化至pH低于2，混合物經乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層相繼經鹽水洗滌、合并并經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到游離酸，靜置固化。
方法B標題化合物還可如下制備。向100 L燒瓶中相繼注入113.3g(0.50mol)Pd(OAc)2、331.4g(1.11mol)2-(二叔丁基膦基)聯苯基，2.476kg(25.24mol)1，3-環(huán)戊二酮和10.72kg(50.5mol)K3PO4粉末。所得混合物經真空脫氣(3X)/N2回充。然后向容器中注入26L 1，4-二氧六環(huán)和4.28kg(32.78mol)1-氯-4-氟苯且容器經真空脫氣(3X)/N2回充。加熱回流所得淤漿12h，冷至室溫，加入水(23L)。容器再經6L水沖洗，所得反應混合物進一步再經46L水稀釋。向該均一溶液中加入9L濃HCl調節(jié)pH至1，陳化溶液2.5h。然后過濾淤漿并用17L水和17L甲苯洗滌濾餅。然后于60℃干燥固體48h，得到2-(4-氟-苯基)-1，3-環(huán)戊二酮，為淺棕褐色固體。
在攪拌的高壓釜中，向30.8mL THF溶液中相繼加入17.31g(81.54mmol)K3PO4、4.0g(40.8mmol)1，3-環(huán)戊二酮、268mg(0.989mmol)2-(二-叔丁基膦基)聯苯基、91.5mg(0.405mmol)Pd(OAc)2、6.92g(53.0mmol)of 1-氯-4-氟苯。用額外的10mL THF洗滌反應容器的各側面，且該容器經真空和氮氣凈化3次。然后將不均勻的反應混合物加熱至100℃，在容器內產生25psig的壓力。于100℃陳化該反應12小時，冷至室溫，用150mL水稀釋。蒸餾所得均一混合物以除去THF然后加熱至50℃。然后使用濃HCl緩慢酸化水溶液直至達到終pH3(10.6mL)。將淤漿冷至室溫并過濾。濕餅經40mL水、40mL甲苯洗滌，于60℃真空干燥24h生成2-(4-氟苯基)-1，3-環(huán)戊二酮，為淺棕色固體。
在1-升3-頸瓶內，將50g(0.26mol)2-(4-氟苯基)-1，3-環(huán)戊二酮固體注入260mL干燥MeCN(KF＜100ug/mL)。向所得的懸浮液中加入18.5g(0.13mol)Na2HPO4，用額外的100ml干燥MeCN洗滌反應燒瓶的各側面。在包含150mL MeCN的單獨燒瓶內加入56g(0.195mol)POBR3。然后將所得POBR3溶液逐滴加入淤漿內，將混合物加熱至65℃持續(xù)1.5h，冷至室溫。反應混合物經1N KOH猝滅至pH＜8.0并陳化30min。在猝滅過程中，于pH＜4處出現的不溶沉淀在約pH 7-7.5處轉變?yōu)橛蜖钗铩７蛛x底部油層和水層。包含產物的上MeCN層在一小墊solka絮凝物上過濾，然后用一槽體積的MeCN沖洗。然后將合并的MeCN層濃縮至終體積500mL。室溫下向濃縮溶液中加入600mL水，并向混合物中加入500mg 3-溴-2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮。陳化30min后，逐滴加入剩余的700mL水。45min后，過濾淤漿，用100mL水洗滌并于25℃真空干燥生成3-溴-2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮，為淺棕色固體。
向50mL干燥的二甲基乙酰胺(DMAC，KF＜100ug/mL)中加入25g(98mmol)3-溴-2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮固體。在單獨的100mL圓底燒瓶內混合2.08g 5％Pd/C和40mL DMAC。然后將包含催化劑的淤漿加入包含起始溴化物的燒瓶內，該100mL燒瓶經額外的10mL DMAC沖洗。然后向反應混合物中加入46.7mL(196mmol)N-三丁胺和20mL(473mmol)MeOH。所得反應燒瓶經氮氣(5X)然后經CO(5X)凈化。將CO壓力設置為10psi，于60℃加熱反應混合物12h。反應物經一小墊solka絮凝物過濾除去催化劑，用MeOH(172mL)洗滌濾墊。減壓除去甲醇。向混合物中緩慢加入8.6mL 1N HCl，控制加入速率以維持溫度＜24℃，然后向其中播入1wt％2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯晶種。陳化15min后，在接著的2.5小時內逐滴加入163mL 1N HCl，維持溫度＜25℃。淤漿于15-20℃陳化30min，取樣上層濃縮物，過濾。濾餅經17mL 1N HCl洗滌然后經水洗滌直至濾液＞5。真空/氮氣清洗下于25℃干燥產物以生成2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯，為棕色固體。
向13.2L甲苯中加入900mL(0.897mol)(R)-2-甲基-oxazaborolidine和540mL(5.40mol)of BH3·SMe2，將該混合物冷至-20℃。在單獨的圓底燒瓶中加入2.168Kg(9.26mol)2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯和21L甲苯(最終KF～100)。然后在1.25h內逐滴加入酯的甲苯溶液，滴加速率應使得最終溫度不升高超過-20℃。1.25h后，緩慢加入2.2升MeOH猝滅反應混合物，并甚至室溫。所得甲苯溶液經21L 1N HCl洗滌，共沸干燥(50℃，25inHg)至終體積為21升的(3S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯溶液。
向包含(3S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯的21L甲苯溶液中加入12升干燥THF并將反應混合物冷至-48℃。在45min內向冷溶液中逐滴加入3.8升(13.46mol)70％紅鋁(Red-Al)甲苯溶液。允許反應混合物在2.5h內升至-25℃并將其加入21L 2M NaHSO4中。攪拌該混合物30min，分離各層。然后，甲苯層經15L水洗滌。之后，將甲苯層共沸干燥(50℃，25inHg)至終體積21L(KF 130ug/mL)，用于下一步驟。于50℃向甲苯溶液中加入820mL(3.6mol)25wt％NaOMe的MeOH溶液，混合物于75℃加熱1h。然后將混合物冷至50℃，加入17L、1L MeOH和4.5L 6N Na OH。混合物于20-25℃攪拌過夜。分離各層，棄去水層。水層經15L MTBE洗滌，棄去MTBE層。然后用濃HCl(2.1L，pH1)酸化水層?；旌衔锝?0L IPAC萃取。然后于25℃使用500g Darco處理包含產物(1.35kg，測量值69％)的IPAC層，并經一墊solka絮凝物過濾，用額外的5L IPAC洗滌。然后將IPAC溶液共沸干燥(45℃，25inHg)得到終體積15L(KF＜200)，冷至20℃。向該IPAC溶液中加入3.04L正庚烷，向該混合物中加入5g(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸晶種。在形成良好種床(seed bed)后(30min)，在1小時內逐滴加入剩余的正庚烷(40.4L)。將淤漿冷至10℃，過濾。濾餅經2L 5∶1正庚烷/IPAC洗滌，然后經1L正庚烷洗滌。然后于20-25℃經真空/N2清洗濾餅過夜得到(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸，為無色固體。
在存在10mol％硫酸下，加熱(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸(9.8kg)的甲醇(49L)溶液至回流。3h內反應完成(＜2％起始物)，冷至20℃后，所得溶液經二氯甲烷(49L)稀釋。然后用0.1MNa2HPO4(98L)隨后用飽和NaCl(aq)(49L)洗滌該溶液。然后將所得(1R，2R，3S)-2-(4氟苯基)-3-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液經DCM(另使用75L DCM)共沸干燥至32L。
將(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙醇(15kg)溶解于庚烷-二氯甲烷(4∶1；150L)中，于20℃使用DBU(10mol％)和三氯乙腈(1.05當量)處理所得溶液。加入Cl3CCN時導致輕微放熱，體系溫度逐步升至27℃。于約25℃陳化6h后，完成反應(4％(S)-BTBA)。所得反應混合物經0.1M檸檬酸(75L)洗滌，隨后經飽和NaCl(aq)(75L)洗滌。這些洗滌共損失了＜0.5％產物。然后濃縮所得有機層至終體積約67L((1 R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-三氯亞氨逐乙酸酯(trichloroacetimidate)的二氯甲烷溶液。
合并如上制備的(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液和((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-三氯-亞氨逐乙酸酯(1.25當量)的庚烷溶液并冷卻至-8℃。加入四氟硼酸(10mol％)，于該溫度下靜置陳化。加入其余的HBF4催化劑(2mol％)，將反應混合物于-8℃靜置陳化過夜。共23h后，經HPLC確定該反應完成，升至室溫。將所得淤漿的溶劑轉化為IPA(終體積50L)，加入5M NaOH(aq)(3當量)，將該溶液升至40℃。1.5h，水解完成并冷至室溫。所得溶液經水(100L)稀釋并經庚烷(2×100L)洗滌兩次。然后加入濃鹽酸(3.7當量)酸化水層，用庚烷(2×100L)萃取，濃縮至100L體積。在庚烷洗液、酸化的水層和合并的水洗液中損失的產物可忽略不計。于45℃向濃縮的庚烷溶液中加入MTBE(10L)和三乙胺。允許所得溶液冷至20℃過夜，期間酯-酸TEA鹽從溶液中結晶。由此在過濾前將淤漿冷至5℃。濾液包含1.3％所需產物，即((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-羧酸TEA鹽。將該粗TEA鹽(12.96kg)溶解于甲苯(100L)中，用1M HCl(55L)洗滌以除去三乙胺。用飽和NaHCO3(50L)水溶液然后用水(50L)洗滌。將所得甲苯溶液濃縮至20L，加入甲苯(90L)。將所得溶液升溫至50℃，加入三乙胺(1.1當量)，在1h內冷至30℃。然后允許所形成的淤漿冷至20℃過夜。通過過濾收集固體，經9∶1庚烷-甲苯(2×20L)洗滌，生成((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-羧酸TEA鹽。將該TEA鹽懸浮于水中，水經2NHCl酸化直至pH低于2，混合物經乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到游離酸，為粘稠油，其在靜置中固化。
實施例1 (5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-1-甲基吡啶-2-酮步驟A((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯方法A向中間體1所得的((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷羧酸的1∶1二氯甲烷∶甲醇的溶液中加入2M TMS重氮甲烷的乙醚溶液直至持續(xù)為黃色。5min后，過量的TMS重氮甲烷經乙酸猝滅，真空除去揮發(fā)物得到粗標題甲酯。必要時，經FC[快速層析](20-40％乙酸乙酯/己烷)純化得到純標題中間體。
HPLC/MSm/e＝479(M+1)，Rt＝4.42min NMR(CDCl3)□1.34(d，3H)，1.86-1.92(m，1H)，2.05-2.1(m，3H)，2.80(q，1H)，3.34(dd，1H)，3.78(q，1H)，4.46(q，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.44(s，2H)，7.64(s，1H).
方法B(向中間體1所得的(1R)，(2R)，(3S))-3-(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷羧酸的甲醇溶液中吹入HCl氣直至溶液飽和。室溫陳化該溶液16hr后真空濃縮。殘留物經水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經含碳酸氫鈉溶液的鹽水洗滌，合并，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，經FC[快速層析](20-40％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題中間體。
步驟B((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊甲醇方法A將來自中間體1的((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(7.6gm，15.9mmol)的THF(150mL)溶液冰浴冷卻，加入2M硼氫化鋰的THF(16mL)溶液。30min后，室溫攪拌該混合物16hr。反應物于40℃加熱5hr，然后經2N HCl溶液猝滅，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼含碳酸氫鈉溶液的鹽水洗滌，合并，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，經FC[快速層析](20-40％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題中間體醇，為澄清油狀物，其逐步固化。
Mass spec(NH3/CI)451(M+1).NMR(CDCl3)□1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.7-1.85(m，2H)，1.85-2.0(m，1H)，2.0-2.15(m，2H)，2.72(dd，J＝8和11Hz，1H)，3.52(dABq，J＝6.6和10.6Hz，2H)，3.68(q，J＝6Hz，1H)，4.47(q，J＝6.5Hz，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.40(s，2H)，7.65(s，1H).
方法B將((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷羧酸1/2 TEA鹽(25gm，48.5mmoD(參見步驟A)在甲苯(60mL)中的懸浮液于冰浴中冷卻，向其中加入1M硼烷THF復合物的(97mL)溶液。起初的氣體冒出停止后，將反應物于75℃加熱1hr。再次將反應物置于冰浴中冷卻，然后緩慢加入水以猝滅過量的硼烷。混合物經水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經含一些碳酸氫鈉溶液的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。起初的氣體冒出停止后，將反應物于75℃加熱1hr。再次在冰浴中冷卻反應物，然后緩慢加入水猝滅過量硼烷?；旌衔锝浰♂尣⒔浺宜嵋阴ポ腿纱?。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經FC(10-40％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題中間體醇，為澄清油狀物，其逐步固體。Massspec(NH3/CI)451(M+1).
步驟C((1R)，(2R)，(3S))-3-((1 R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷甲醛(carboxaldehyde)在干冰/丙酮浴中冷卻草酰氯(1.5mL)的二氯甲烷溶液(40mL)，緩慢加入DMSO(2.4mL)。15min后，加入步驟B所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷甲醇(3.0gm，6.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，于-70℃維持反應物1hr。然后加入DIPEA(12mL)，反應物升至室溫維持2hr。然后，反應物經水稀釋，經二氯甲烷萃取兩次。二氯甲烷層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉溶液的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經FC(5％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題中間體醛，為澄清油狀物，在冷凍器中逐步固化。
步驟D((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1-羥基叔-3-烯-1-基)環(huán)戊烷在冰浴中，向步驟C所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷甲醛(1.55gm，3.46mmol)的THF(20mL)溶液中加入2M烯丙基溴化鎂的THF(2.1mL)溶液。30min后，TLC仍顯示存有若干起始物，由此再加入2M烯丙基溴化鎂的THF(1mL)溶液。室溫下再反應90min后，反應物在水、2N HCl溶液和醚的混合物中猝滅，混合物經醚萃取兩次。醚層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉溶液的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC(10-20％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題中間體，為醇異構體混合物。HPLC/MSm/e＝-(未離子化)，Rt＝4.45min MR(CDCl3)□1.37(2d，J＝6.5Hz，3H)，1.7-2.25(4m，7H)，3.00(m，1H)，3.49(m，0.5H)，3.6-3.72(m 1.5H)，4.5(m，1H)，4.86-5.1(m，2H)，5.6-5.9(m，1H)，6.93(2t，J＝8.6Hz，2H)，7.02-7.1(m，2H)，7.45(s，2H)，7.69(s，1H).
步驟E((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1，4-二羥基叔-1-基)環(huán)戊烷向步驟D所得(1S)，(2R)，(3R))-1-(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1-羥基叔-3-烯-1-基)環(huán)戊烷(837mg，1.71mmol)的THF(8mL)溶液中加入1M硼烷∶THF復合物(2.6mL)。室溫1hr后，加入額外的1M硼烷∶THF復合物(1mL)。再1hr后，加入5N氫氧化鈉(0.62mL)和30％過氧化氫(1.0mL)。室溫攪拌反應物90min，然后再水和醚中猝滅，經醚萃取兩次。醚層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉溶液的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經制備TLC(30-50％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題中間體，為羥基異構體混合物。HPLC/MSm/e＝509(M+1)，Rt＝3.76min.
步驟F4-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-4-氧代丁酸甲酯向步驟E所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1，4-二羥基叔-1-基)環(huán)戊烷(710mg，1.4mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入8N Jones試劑(1.6mL)。室溫攪拌反應物30min，然后濃縮。殘留物經水稀釋并經乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經鹽水洗滌，合并并經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到粗酮-酸，其直接用于甲基化。向上述粗酸的1∶1二氯甲烷甲醇(10mL)溶液中加入2M TMS重氮甲烷的醚溶液直至持續(xù)黃色。5min后，過量的TMS疊氮甲烷經乙酸猝滅并真空除去揮發(fā)物。殘留物經制備TLC(20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。
HPLC/MSm/e＝535(M+1)，Rt＝4.37min NMR(CDCl3)□1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.84(m，1H)，2.02(m，1H)，2.15(m，2H)，2.34-2.7(m，4H)，2.97(br q，1H)，3.31(dd，J＝8.3和10.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.74(br q，1H)，4.5(q，J＝6.4Hz，1H)，6.93(t，J＝8.6Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.43(s，2H)，7.69(s，1H).
步驟G(5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮向實施例1、步驟F中制備的4-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(690mg，1.29mmol)的2M甲胺的甲醇(5 mL)溶液中加入甲胺鹽酸鹽(172mg)和10％Pd/C(100mg)。然后于Parr振蕩器中于50p.s.i.氫化反應物72hr。過濾反應物，揮發(fā)溶劑，加入新鮮的2M甲胺的甲醇溶液和Pd/C，繼續(xù)氫化24hr。過濾和揮發(fā)后生成的殘留物經制備TLC純化得到標題化合物，為內酰胺異構體混合物。
HPLC/MSm/e＝518(M+1)，Rt＝4.05minNMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.6-2.5(4m，9H)，2.36和2.67(2s，3H)，2.75和2.79(2dd，J＝3.2和10Hz，1H)，3.60(dt，J＝4.3和8.8Hz，1H)，3.67和3.75(2q，J＝6.6Hz，1H)，4.49(q，J＝6.4Hz，1H)，6.9-7.05(m，4H)，7.43(s，2H)，7.69(s，1H).
實施例2 和 (5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)吡咯烷-2-酮使用與實施例1、步驟G基本相同的方法，將實施例1、步驟F所得的4-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1 R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-I-基)-4-氧代羧酸甲酯(100mg，0.187mmol)的2M氨的甲醇(5mL)溶液和乙酸銨(14mg)在Parr振蕩器內于50p.s.i.氫化4天。過濾反應物，蒸發(fā)溶劑，加入新鮮的2M氨的甲醇溶液和Pd/C，繼續(xù)氫化3天。過濾和揮發(fā)后生成的殘留物經制備TLC純化得到回收的起始物(15mg)和標題產物，為of(5S)和(5R)內酰胺異構體混合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.84min實施例3 (5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)吡咯烷-2-酮步驟AN-甲基，N-甲氧基((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷羧酰胺室溫下向中間體1所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷羧酸(10gm，～21.4mmol)(由11gm 1/2 TEA鹽獲得，～21.4mmol)的二氯甲烷(50mL)中加入DMF(3滴，催化)，隨后緩慢加入草酰氯(2.4mL，27mmol)。在室溫下開始1hr后，氣體冒出停止，真空下濃縮反應物至干。將殘留物置于二氯甲烷中并濃縮兩次以除去過量的草酰氯。
將上述殘留物置于二氯甲烷(100mL)中并在冰浴內冷卻，隨后在5min內加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.65gm，33mmol)然后加入DIPEA(11.6mL，65mmol)。在30min內將反應物升至室溫并陳化2hr。然后在水和2N HCl(pH＜3)的混合物中猝滅反應，用二氯甲烷萃取兩次。二氯甲烷層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并并經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到粗產物，其經FC(10-40％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題中間體(10.8gm)，為粘稠油狀物(Rf＝0.2在20％乙酸乙酯/己烷中)。
HPLC/MSm/e＝508(M+1)，Rt＝4.15min MR(CDCl3)□1.41(d，J＝6.7Hz，3H)，1.9-2.0(m，1H)，2.06(br q，2H)，2.16-2.24(m，1H)，3.12(s，3H)，3.22(m，1H)，3.37(s，3H)，3.53(dd，J＝8.9和11Hz，1H)，3.84(q，J＝8.5Hz，1H)，4.55(q，J＝6.7Hz，1H)，6.94(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.49(s，2H)，7.73(s，1H).
步驟B((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代物-4-烯-1-基)環(huán)戊烷向在冰浴中冷卻的步驟A所得N-甲基，N-甲氧基((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷羧酰胺(5.0gm，9.9mmol)的THF(50mL)溶液中加入0.5M叔-3-烯-1-基溴化鎂的THF(25mL，12.5mmol)溶液。攪拌反應物30min然后允許冷至室溫。由于TLC(20％乙酸乙酯/己烷)表明仍存在部分起始物，再加入25mL的0.5M叔-3-烯-1-基溴化鎂的THF溶液。加入2hr后，反應物在包含過量2N HCl的水中猝滅，該混合物經乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到標題中間體(4.8gm)，為粘稠油狀物，其可直接用于下面的步驟(Rf＝0.75 in 20％乙酸乙酯/己烷)或優(yōu)選經FC(10-20％乙酸乙酯/己烷)純化。
HPLC/MSm/e＝503(M+1)，Rt＝4.53min NMR(CDCl3)□1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.83-1.92(m，1H)，1.96-2.3(4m，6H)，2.36-2.44(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，3.33(dd，J＝8.9和11Hz，1H)，3.77(q，J＝8.5Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.95(m，1H)，5.71(m，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
步驟C((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟戊基)-3-((1S和1R)-1-(芐氧羰基氨基)戊-4-烯-1-基)環(huán)戊烷(1S)和較少的(1R)異構體)方法A向7N氨的甲醇(20mL)溶液中加入步驟B所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代戊-4-烯-1-基)環(huán)戊烷(2.0gm，4.0mmol)和氯化銨(350mg，6.0mmol)。用隔膜密封反應燒瓶，室溫攪拌60min，此時在30min內分批加入硼氫化鈉(500mg，8.0mmol)。室溫攪拌該反應16hr，然后在水和氫氧化鈉溶液內猝滅，用二氯甲烷萃取兩次。二氯甲烷層相繼經包含若干氫氧化鈉的鹽水洗滌，合并并經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到粗胺產物，為暗色油狀物。HPLC/MSm/e＝504(M+1)；Rt＝3.46min.
將上述殘留物置于二氯甲烷(50mL)中并在冰浴內冷卻。向溶液內加入DIPEA(3.6mL，20mmol)和氯甲酸芐酯(1.7mL，12mmol)。允許反應物在4hr內升至室溫，然后在包含過量2N HCl的水中猝滅?；旌衔锝浂燃淄檩腿纱?，二氯甲烷層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到粗CBZ產物，為暗色油狀物。其經FC(5-40％乙酸乙酯/己烷)純化依次得到洗脫劑，回收的起始物，未知產物，較高Rf CBZ(1S)產物(430mg)，混合流段(200mg)，較低Rf(1R)CBZ產物(600mg)，以及兩種還原酮基而得的異構化的羥基副產物。
方法B進行方法B時基本上與方法A相同，除了僅使用1當量7M氨的甲醇溶液和10當量乙酸銨替代過量的氨和氯化銨外。各CBZ異構體的收率約為40％。(較高Rf(1S)的異構體)HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.70min(較低Rf(1R)的異構體)HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.70min NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.7Hz，3H)，1.44-1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.74-1.9(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.83(dd，J＝7.8和10.6Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.72(q，J＝7.3Hz，1H)，4.48-4.54(m，2H)，4.91(m，1H)，4.93(m，1H)，5.13(ABq，2H)，5.71(m，1H)，6.95(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.35-7.43(m，5H)，7.44(s，2H)，7.71(s，1H).
步驟D(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基吡咯烷-2-酮(來自較低的CBZ(1R)異構體)方法A將((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R)-1-(芐氧羰基氨基)戊-4-烯-1-基)環(huán)戊烷(來自步驟C的較低的(1R)異構體)(600mg，0.94mmol)的甲醇(30mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷卻至-70℃。將臭氧吹入溶液直至持續(xù)藍色。用氮氣流除去過量臭氧，將臭氧化物混合物用二甲基硫化物猝滅(5mL)。允許混合物升至室溫持續(xù)2hr，加入2滴2N HCl隨后真空濃縮反應物。將殘留物置于丙酮(25mL)中并蒸發(fā)除去水。再次將殘留物置于丙酮(25mL)中，室溫下一次加入Jones試劑(0.50mL)。攪拌2hr后，在水中猝滅反應物，該混合物經乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(20-40％乙酸乙酯/己烷)得到標題中間體。
方法B進行方法B時基本上與方法A相同，除了在低于30℃以較大量將粗臭氧化產物的丙酮溶液緩慢加入過量Jones試劑的丙酮溶液中。1hr后，過量的Jones試劑經異丙醇猝滅。如方法A進行操作和純化。
HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.35min NMR(CDCl3)□1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.62-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.36-2.58(m，2H)，2.68-2.8(m，2H)，3.52(q，J＝6.2Hz，1H)，4.35(ddd，1H)，4.41(q，J＝6.5Hz，1H)，5.06(ABq，J＝12.4Hz，2H)，6.77(br t，J＝8.6Hz，2H)，6.90(m，2H)，7.15-7.35(m，5H)，7.35(s，2H)，7.64(s，1H).
步驟E(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)吡咯烷-2-酮(較低的(R)異構體)(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基吡咯烷-2-酮(來自步驟D的較低的(R)異構體)(400mg，0.63mmol)的(5mL)甲醇溶液在Parr振蕩器中于50p.s.i.氫化1hr，此時TLC表明反應完全。過濾反應物并揮發(fā)。殘留物在6×1000#M制備板純化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)上純化，除去任何殘留的較高Rf的異構體，得到純標題化合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.85min NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.4-1.53(m，1H)，1.68-1.88(m，2H)，1.88-2.0(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.26(m，2H)，2.69(dd，J＝7.2和10.1Hz，1H)，3.61(q，J＝6.9Hz，1H)，3.66(q，J＝5.9Hz，1H)，4.49(q，J＝6.6Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.95(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.01(m，2H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
實施例4
(5S)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)吡咯烷-2-酮使用與實施例3步驟D-E基本上相同的方法，將((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1S)-1-(芐氧羰基-氨基)戊-4-烯-1-基)環(huán)戊烷(來自實施例3、步驟C的較高的(1S)異構體)(60mg，0.094mmol)轉化為標題化合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.95min NMR(CDCl3)□1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.56-1.68(m，1H)，1.68-1.86(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.98-2.16(m，2H)，2.2-2.26(m，2H)，2.74(dd，J＝7.8和10.5Hz，1H)，3.58(q，J＝7.2Hz，1H，3.66(q，J＝5.9Hz，1H)，4.47(q，J＝6.6Hz，1H)，5.08(s，1H)，6.97(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.05(m，2H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
實施例6 (5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-環(huán)戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮步驟A((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-羥基己-5-烯-2-基)環(huán)戊烷室溫下，向實施例3、步驟B所制備的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代戊-4-烯-1-基)環(huán)戊烷(5.0gm，10mmol)的THF(50mL)溶液中加入1.4M甲基溴化鎂(10.7mL)。1hr后，加入額外的Grignard(5mL)，攪拌反應物1hr。反應物在包含過量2NHCl的水中猝滅，該混合物經乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC(10-30％乙酸乙酯/己烷)純化使得兩種標題異構中間體部分分離。
NMR(CDCl3)(較高Rt)□1.03 (s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46(t，J＝7.8Hz，2H)，1.72-1.82(m，1H)，1.82-2.06(m，5H)，2.24(q，J＝7.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝6.7和9.0Hz，1H)，3.55(q，J＝6.3Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.88-4.95(m，2H)，5.73(tdd，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.45(s，2H)，7.69(s，1H).NMR(CDCl3)(較低Rf)□1.15(s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(tABq，2H)，1.74-1.90(m，4H)，1.96-2.06(m，2H)，2.23(q，J＝7.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝6.4和9.0Hz，1H)，3.57(q，J＝6.0Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.81-4.87(3m，2H)，5.59-5.70(m，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.46(s，2H，7.70(s，1H).
步驟B((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-(乙酰氨基)己-5-烯-2-基)環(huán)戊烷室溫下，向步驟A所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-羥基己-5-烯-2-基)環(huán)戊烷(5.1gm，9.8mmol)(混合流段)的乙腈(150mL)溶液加入濃硫酸(5mL)。2hr后，反應物在碳酸氫鈉溶液中猝滅并經乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(10-40％乙酸乙酯/己烷)分離出主要非極性副產物，痕量起始物，隨后是較高Rf(2S)的標題中間體(700mg)和較低Rf(2R)的標題中間體(800mg)(在30％乙酸乙酯/己烷中，Rf＝0.15和0.25).
HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.37minNMR(CDCl3)(較高 Rf)□1.28(s，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.39(s，3H)，1.56-1.66(m，1H)，1.66-1.95(m，5H)，1.97-2.08(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.77(q，J＝7.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.7和9.0Hz，1H)，3.59(q，J＝6.3Hz，1H)，4.49(q，J＝6.6Hz，1H)，4.84-4.91(3m，2H)，5.25(s，1H)，5.71(tdd，1H)，6.95(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.37min NMR(CDCl3)(較低 Rf)□1.31(s，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.67(s，3H)，1.72-1.83(m，2H)，1.83-2.04(m，5H)，2.86-2.97(m，2H)，3.57(q，J＝6.0Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.88-4.95(3m，2H)，5.24(br s，1H)，5.65-5.76(m，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.47(s，2H)，7.70(s，1H).
步驟CN-乙酰基(5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮使用如實施例3、步驟D中基本相同的方法，但使用來自步驟B的較低Rf的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R)-2-(乙酰氨基)己-5-烯-2-基)環(huán)戊烷(800mg，1.4mmol)，在FC(15-30％乙酸乙酯/己烷)之后獲得標題中間體。
HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.32min NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.55(s，3H)，1.73(s，3H)，1.65-1.84(m，3H)，1.91-1.99(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.35-2.42(m，1H)，2.55-2.61(m，2H)，2.71(dd，J＝7.1和11Hz，1H)，3.39(q，J＝10.5Hz，1H)，3.57(q，J＝6.4Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，6.88-6.96(m，4H)，7，39(s，2H)，7.70(s，1H).
步驟D(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮向步驟C所得N-乙?；?5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(330mg，0.59mmol)的異丙醇(20mL)溶液中加入肼(0.20mL)。室溫攪拌24hr后，再加入肼(0.10mL)，該混合物于60℃加熱4hr。然后真空濃縮反應物，殘留物肼水稀釋，2N HCl酸化，經乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(40-75％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)得到標題產物。
HPLC/MSm/e＝518(M+1)，Rt＝3.97min NMR(CDCl3)□1.22(s，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.71-1.96(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.21-2.30(m，2H)，2.21-2.41(m，1H)，2.81(dd，J＝6.8和9.4Hz，1H)，3.61(q，J＝6.2Hz，1H)，4.50(q，J＝6.4Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.94(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).
實施例7 (5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮使用與實施例6步驟C-D基本上相同的方法，但使用實施例6、步驟B所制備的較高Rf的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2S)-2-(乙?；被?己-5-烯-2-基)環(huán)戊烷(5.8g)，通過柱層析(2％甲醇/二氯甲烷)可獲得標題產物。HPLC/MS
m/e＝518(M+1)，Rt＝3.99min實施例8 (3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基吡咯烷-2-酮步驟A(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基-3-羥基吡咯烷-2-酮向實施例3、步驟D中所制備的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基吡咯烷-2-酮(0.91gm，1.43mmol)(步驟C所得較低的(1R)CBZ異構體)的THF(40mL)溶液冷至-70℃，加入1M LiHMDS(2.1mL)。10min后，允許混合物升至-20℃，持續(xù)30min，此后，加入固態(tài)干燥的MoOPH試劑(1.24gm)。室溫攪拌反應物40min，之后用亞硫酸鈉水溶液猝滅，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(30-40％乙酸乙酯/己烷)得到標題中間體，為異構體混合物。HPLC/MSm/e＝610(M+1-44，100％)，654(M+1)，Rt＝4.18min步驟B(3R，5R和3S，5R)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基吡咯烷-2-酮如實施例3、步驟E所述，氫化步驟A所得(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基-3-羥基吡咯烷-2-酮(320mg)溶液得到標題產物(225mg)，為羥基異構體混合物。然后使用制備型手性OD柱分離一些該混合物，使用15％異丙醇/庚烷洗脫得到主要的先洗脫的(3S，5R)異構體和次要的后洗脫的(3R，5R)異構體。先洗脫產物HPLC/MSm/e＝520(M+1)，Rt＝3.72min.NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.87-1.98(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，2.70(dd，J＝7.4和10.4Hz，1H)，3.62-3.71(m，2H)，4.23(t，J＝7.3Hz，1H)，4.50(q，J＝6.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.97(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).后洗脫產物；HPLC/MSm/e＝520(M+1)，Rt＝3.73min.NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.71-1.88(m，2H)，1.88-2.04(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.81(dd，J＝7.3和10Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.59(q，J＝8.9Hz，1H)，4.25(t，J＝9.1Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，6.97(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，1H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
實施例9 (3R，5S和3S，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-(羥基)吡咯烷-2-酮實施例與實施例8基本上相同的方法，但以實施例4中所制備的(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-1-芐氧羰基吡咯烷-2-酮(1.3gm，2.0mmol)(來自實施例3、步驟C的(1S)CBZ異構體)起始，制備標題化合物，為混合物。異構體經FC(30-60％乙酸乙酯/己烷)分離為CBA衍生物或使用制備型手性OD柱(10％異丙醇/己烷)分離為標題化合物從而得到主要的先洗脫的(3S，5R)異構體(Rt＝26min)和次要的后洗脫的(3R，5R)異構體(Rt＝32min)。HPLC/MS(先洗脫物)m/e＝520(M+1)，Rt＝3.73minHPLC/MS(后洗脫物)m/e＝520(M+1)，Rt＝3.73min實施例10
(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基-5-甲基吡咯烷-2-酮步驟A(5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮將實施例6、步驟D所制備的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.0gm，1.9mmol)(來自步驟C較低的(1R)乙酰基氨基異構體)的THF(10mL)溶液冷卻至-70℃，加入1M LiHMDS(3.8mL)。30min后，加入氯甲酸芐酯(0.552mL)，允許反應物升至室溫，維持1hr。混合物在水和2N HCl水溶液中猝滅并經乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(10-30％乙酸乙酯/己烷)得到標題中間體并回收起始物。HPLC/MSm/e＝608(M+1-44，100％)，652(M+1)；Rt＝4.48min步驟B(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基-3-羥基-5-甲基吡咯烷-2-酮將步驟A中所制備的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮(0.535gm，0.85mmol)的THF(20mL)溶液冷卻至-70℃并加入1M LiHMDS的THF(1.0mL)溶液。10min后，允許混合物升至-20℃并持續(xù)30min，此后加入固態(tài)得MoOPH試劑(740mg)。室溫攪拌反應物40min，隨后使用亞硫酸鈉水溶液和2N HCl猝滅?；旌衔锝浰♂尣⒂靡宜嵋阴ポ腿?。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(20-40％乙酸乙酯/己烷)得到回收的起始物和標題中間體，為異構體混合物。
HPLC/MSm/e＝624(M+1-44，100％)，668(M+1)；Rt＝4.26min步驟C(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基-5-甲基吡咯烷-2-酮如實施例3、步驟E所述，氫化步驟B所得的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基-3-羥基-5-甲基吡咯烷-2-酮(300mg)的溶液從而得到標題產物(226mg)，為羥基異構體混合物。然后使用制備型手性OD柱分析異構體，使用10％異丙醇/己烷洗脫得到先洗脫的次要(3R，5R)異構體和后洗脫的主要(3S，5R)異構體。
HPLC/MS(先洗脫物，次要)m/e＝534(M+1)，Rt＝4.13min.NMR(CDCl3)□1.26(s，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.74-1.86(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.30(q，J＝8.7Hz，1H)，2.94(dd，J＝6.4和9.2Hz，1H)，3.61(q，J＝5.7Hz，1H)，4.40(t，J＝7.6Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，5.83(br s，1H)，6.96(brt，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.47(s，2H)，7.72(s，1H).HPLC/MS(后洗脫物主要)m/e＝534(M+1)，Rt＝4.08min.NMR(CDCl3)□1.31(s，3H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(dd，J＝7.1和13.7，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，2.08(hex，1H)，2.23(q，J＝9.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝7.1和13.7Hz，1H)，2.76(dd，J＝6.8和9.9Hz，1H)，3.61(q，J＝6.2Hz，1H)，4.30(dd，J＝7.4和8.5Hz，1H)，4.50(q，J＝6.6Hz，1H)，6.16(br s，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.44(s，2H)，7.72(s，1H).
實施例11 (3R，5S和35，55)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基-5-甲基吡咯烷-2-酮使用與實施例10基本上相同的方法，但以實施例7所制備的(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-1-芐氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.0gm，1.9mmol)(來自實施例6、步驟B的較高的(1S)乙?；悩嬻w)起始，制備標題化合物，為混合物。使用制備型手性OD柱(15％異丙醇/己烷)分離異構體得到主要先洗脫(3S，5S)異構體和次要后洗脫(3S，5R)異構體。先洗脫物HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.78min.NMR(CDCl3)□1.32(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.64-1.74(m，1H)，1.77(dd，J＝7.1和13.5，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.07(hex，1H)，2.23(q，J＝9.8Hz，1H)，2.37(dd，J＝7.1和13.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝7.4和10.3Hz，1H)，3.59(q，J＝6.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝7.4和8.5Hz，1H)，4.48(q，J＝6.6Hz，1H)，5.62(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.43(s，2H)，7.71(s，1H).后洗脫物；HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.80min.
實施例12 (3R，5R和3S，5R)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基-3-甲基吡咯烷-2-酮步驟A(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-氧代吡咯烷-2-酮向實施例8所制備的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基吡咯烷-2-酮(0.20gm，0.39mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入8N Jones試劑(0.150mL)。30min后，混合物經水洗滌并用乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，經FC(2％甲醇/二氯甲烷)純化得到標題中間體。HPLC/MSm/e＝518(M+1)步驟B(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基-3-甲基吡咯烷-2-酮室溫下，向步驟A所得(5R)-5-(((1 R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-氧代吡咯烷-2-酮(62mg，0.12mmol)的THF(2mL)溶液中加入1.4 M甲基溴化鎂(0.146mL)。1小時后，反應物在水和2N HCl中猝滅，用乙酸乙酯萃取兩次乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，用制備TLC(2％甲醇/二氯甲烷)純化得到標題產物，為異構體混合物。其在ChlRacel OD柱上(6％異丙醇/己烷)分離。先洗脫異構體HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.73min.NMR(CDCl3)；□1.32(s，3H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，1.6-1.79(m，2H)，1.80-1.91(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.01-2.16(m，3H)，2.41(br s，1H)，2.74(dd，J＝7.4和10.3Hz，1H)，3.69(q，J＝6.2Hz，1H)，3.74(q，J＝6.9Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，6.03(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).后洗脫異構體；HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.71min.NMR(CDCl3)□1.36(s，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(dd，1H)，1.74-1.91(m，3 )，1.94-2.04(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.79(dd，J＝7.1和9.8Hz，1H)，3.50(dt，J＝8.0和8.5Hz，1H)，3.68(q，J＝5.7Hz，1H)，4.53(q，J＝6.4Hz，1H)，6.33(br s，1H)，6.97(br t，J＝8.7Hz，2 H)，7.03-7.08(m，2H)，7.47(s，2H)，7.73(s，1H).
實施例13 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽步驟A(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-甲磺酰吡咯烷-2-酮向實施例8中所制備的在冰浴內冷卻的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-羥基吡咯烷-2-酮(0.295gm，0.57mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TEA(0.094mL)和甲磺酰氯(0.044mL)。10min后，允許混合物在30min升至室溫，此時加入額外的TEA(0.040mL)和甲磺酰氯(0.020mL)。室溫攪拌反應物20min，隨后在稀HCl水溶液中猝滅。混合物經水洗滌并用乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(25-50％乙酸乙酯/己烷)得到標題中間體，主要的較高Rf(3S，5R)異構體和次要的較低Rf(3R，5R)異構體。
步驟B(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-疊氮吡咯烷-2-酮向步驟A所得(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-甲磺?；量┩?2-酮(170mg，0.284mmol)(較高Rf)的DMF(2mL)溶液中加入疊氮鈉(185mg)。反應物于80℃加熱16hr。混合物經水洗滌，經乙醚萃取兩次。乙醚層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(25-50％乙酸乙酯/己烷)得到標題中間體。
HPLC/MSm/e＝545(M+1)，Rt＝4.13min.NMR(CDCl3)□1.3-1.4(m，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.71-1.81(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，2.06-2.16(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，2.75(dd，J＝7.1和9.8Hz，1H)，3.57(q，J＝8.0Hz，1H)，3.68(q，J＝6.0Hz，1H)，4.07(t，J＝9Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，6.49(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7 Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
步驟C(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽在2N HCl的乙醚(0.20mL)溶液存在下，在20％Pd(OH)2/C(40mg)上如實施例3、步驟E氫化步驟B所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-疊氮吡咯烷-2-酮(112mg)的溶液，經過濾和蒸發(fā)溶劑后得到標題產物的HCl鹽。HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.
實施例14
(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽使用與實施例13、步驟B-C基本上相同的方法，但以來自步驟A的次要的、較低的甲磺酸酯(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-甲磺酸基吡咯烷-2-酮起始，得到標題產物。
HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.疊氮化物中間體NMR(CDCl3)□1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.78-1.91(m，3H)，1.91-1.98(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.75(dd，J＝7.5和10.5Hz，1H)，3.65(br q，1H)，3.72(q，J＝6.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.9和8.2Hz，1H)，4.51(q，J＝6.4Hz，1H)，6.97(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.45(s，2H)，7.67(brs，1H)，7.71(s，1H).
實施例15 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-di甲基氨基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽向實施例13所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮(20mg，0.036mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)的溶液中加入37wt％的甲醛水溶液(0.015mL)、DIPEA(0.0063mL)和三乙酸基硼氫化鈉(23mg)，室溫攪拌反應16hr?；旌衔锝浰♂尣⒂枚燃淄檩腿纱巍Ｓ袡C層各自相繼經包含若干碳酸鈉溶液的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。與2N HCl的乙醚溶液形成鹽酸鹽并蒸發(fā)后，真空除去溶劑并經PrepTLC純化(5％甲醇/二氯甲烷)得到標題化合物。
HPLC/MSm/e＝547(M+1)，Rt＝3.23min.NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.74-1.88(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.05-2.16(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.35(s，6H)，2.78(dd，J＝7.5和10Hz，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.69(m，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.33(br s，1H)，7.44(s，2H)，7.71(s，1H).
實施例16 (35，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-二甲基氨基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽使用與實施例15中基本上相同的方法，但以實施例14所得(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-二甲基氨基吡咯烷-2-酮起始，得到標題產物。HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.
實施例17
(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-甲基氨基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽在甲醇(2mL)中攪拌實施例13中所制備的(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮(25mg，0.048mmol)、1-羥基甲基苯并三唑(7.2mg)和DIPEA(0.017mL)16小時，然后蒸發(fā)。將殘留物置于甲醇中并于45psi在20％Pd(OH)2/C(40mg)上如實施例3、步驟E所述氫化2hr。HPLC/MS顯示了起始物、單-和二-甲基化物。經RP制備HPLC分離標題化合物并用2N HCl的乙醚溶液轉化為鹽酸鹽。HPLC/MSm/e＝533(M+1)，Rt＝3.25min.
實施例18 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 步驟A(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-1，3-二芐氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮將(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烷-1-基)-1-芐氧羰基吡咯烷-2-酮(13gm，20.4mmol)(如實施例3、步驟D制備，(通過預先蒸發(fā)100mL甲苯而干燥)的THF(200mL)溶液在氮氣下于冰/干冰/甲醇浴中冷卻至-25℃。加入氯甲酸芐酯(3.2mL)。攪拌10min后，在10min內緩慢加入1MNaHMDS(51mL)。允許反應物在30min內升至-15℃，此時對于部分反應物(在乙酸乙酯/2N HCl中猝滅)進行TLC(30％乙酸乙酯/己烷)表明起始物基本消失。加入碘甲烷(12.7mL)，允許反應物升至室溫維持1hr，然后在水浴中升至30℃維持2-3hr。反應物經HPLC/MS監(jiān)測中間體(m/e＝728(M+1-44，100％)，Rt＝4.64min)和產物(m/e＝742(M+1-44，100％)，Rt＝4.69min)發(fā)現約90％反應完全。將反應物于0℃儲存過夜，此時甲基化似乎基本完成，在攪拌的乙酸乙酯、水和過量2N HCl溶液混合物中緩慢猝滅反應物。混合物經乙酸乙酯萃取兩次，乙酸乙酯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并經FC純化(10-50％乙酸乙酯/己烷)得到標題中間體。(5S)異構體(5-10％)具有稍高的Rf，在該步驟中通常僅部分分離，其可在后續(xù)步驟中被除去。但在較小規(guī)模下，可分離次要的、較高Rf異構體。
HPLC/MSm/e＝742(M+1-44，100％)，786(M+1)；Rt＝4.69min NMR(CDCl3)(主要的，較低(3R，5R)異構體)□1.37(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48(s，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.71-1.85(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.50(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.86(dd，J＝6.6和10Hz，1H)，3.59(q，J＝6.4Hz，1H)，4.33(br q，J＝7Hz，1H)，4.48(q，J＝6.6Hz，1H)，4.76和4.98(ABq，J＝12.5Hz，2H)，5.22和5.25(ABq，J＝11Hz，2H)，6.73-6.83(m，4H)，7.3-7.46(m，5H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
步驟B(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-羧基-3-甲基吡咯烷-2-酮(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-1，3-二芐氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮(22.5gm，28.7mmol)(如在步驟A中制備)的甲醇(500mL)溶液在2L燒瓶內于45p.s.i.在Parr振蕩器上經20％Pd(OH)2/C(2.0gm)氫化。6hr后，HPLC/MS指示有絕大部分的產物酸(m/e＝562(M+1)，Rt＝3.89min)和痕量的甲酯(m/e＝576(M+1)，Rt＝4.13min)，但仍有些中間體芐酯(m/e＝652(M+1)，Rt＝4.38min)。由此，加入額外的20％Pd(OH)2/C(0.5gm)并繼續(xù)氫化16hr，此時HLPC/MS指示氫化基本完成。反應物經過濾除去催化劑，蒸發(fā)至干得到標題酸。
蒸發(fā)部分甲苯以除去殘留的水和甲醇后，無需純化而使用該物質。一部分從乙酸乙酯/己烷中重結晶然后再經硝基甲烷得到x-射線質量的結晶，其被確定為所示立體化學。
HPLC/MSm/e＝562(M+1)；Rt＝3.89min NMR(CDCl3)(Major(3R，5R)異構體)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.64-1.76(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，1.87-2.01(m，2H)，2.01-2.11(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.75(dd，J＝6.5和9.4Hz，1H)，3.63(t，J＝5.4Hz，1H)，3.69(m，1H)，4.50(q，J＝6.6Hz，1H)，6.67(br s，1H)，6.93(m，2H)，6.98(m，2H)，7.44(s，2H)，7.69(s，1H).
步驟C(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-芐氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮室溫下，向(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-羧酸-3-甲基吡咯烷-2-酮(15gm，26.7mmol)(如步驟B中制備且蒸發(fā)100mL甲苯而干燥)的丙酮(200mL)溶液中加入DIPEA(12mL)，然后積如氯甲酸異丁酯(5.25mL)。室溫攪拌反應物40min，然后在冰/鹽水浴內冷卻至0℃。將該溶液緩慢加入冷的疊氮鈉(8.7gm)的水(150mL)和丙酮(150mL)溶液中，維持溫度＜10℃。攪拌混合物45min(HPLC/MS顯示有若干酸，但主要是?；B氮，m/e＝587(M+1)，Rt＝4.22)，然后不加熱下真空除去大部分丙酮?；旌衔锝洷♂專眉妆捷腿纱?。甲苯層各自相繼經包含若干碳酸氫鈉的冷鹽水洗滌，合并，經硫酸鈉干燥。不加熱下真空除去約2/3溶劑得到酰基疊氮中間體的干燥甲苯溶液(注意，保持溶液低溫是很重要的，以防止除去甲苯過程中在共沸掉任何水和甲醇而完全干燥之前，重排成異氰酸酯)。氮氣下將上述?；B氮的甲苯溶液(～200mL)于85℃加熱1-2hr(氮氣停止冒出且HPLC/MS顯示不存在酰基疊氮，異氰酸酯m/e＝559(M+1)，Rt＝4.29min)，然后進一步濃縮至100mL向該溶液中加入芐醇(28mL)、DIPEA(14mL)和DMAP(200mg，催化)，于85℃重新加熱混合物3-4hr(通過HPLC/MS檢測異氰酸酯的損失，m/e＝559(M+1)，Rt＝4.29min；產物m/e＝667(M+1)，Rt＝4.23min)。真空濃縮混合物并經FC(20-80％乙酸乙酯/己烷)純化從而除去某些殘留的(3S，5S)和(3R，5S)異構體，得到標題中間體(＞95％(3R，5R)異構體)。經制備型反相HPLC(0.1％TFA的70％乙腈/水)除去(3S，5S)和(3R，5S)任何殘留量的異構體。合并產物流段，加入碳酸氫鈉以中和TFA，真空除去大部分乙腈，用2x乙酸乙酯從水溶液中萃取產物，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)溶劑得到標題CBA中間體(10gm)和主異構體峰值守的2.8gm混合流段?？山汣hiracel OD進一步純化該混合物流段以得到額外的產物(Rt＝8min)，以及次要的(3S，5R)異構體(Rt＝22.5min)和可變量的(3S，5S)異構體(Rt＝10.5min).NMR(CDCl3)(主要，(3R，5R)異構體)□1.37(s，3H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.78-1.9(m，2H)，1.91-2.0(m，1H)，2.0-2.25(m，3H)，2.79(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.65(q，J＝6.4Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，5.05和5.09(ABq.2H)，5.29(br s，1H)，6.23(br s，1H)，6.96(br t，2H)，7.04(br m，2H)，7.32-7.41(m，5H)，7.47(s，2H)，7.72(s，1H).NMR(CDCl3)(次要，(3S，5R)異構體)□1.26(s，3H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.50(dd，1H)，1.6-1.73(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)，1.85-2.3(m，4H)，2.47(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.67(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，3.61(q，J＝6.3Hz，1H)，3.80(br s，1H)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H)，4.99和5.05(ABq，J＝12.2Hz，1H)，6.12(br s，1H)，6.92(br t，2H)，6.98(br m，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.40(s，2H)，7.66(s，1H).NMR(CDCl3)(內酰胺(3S，5S)異構體)□1.34(s，3 H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.55-1.71(m，1H)，1.71-1.84(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，1.95-2.2(m，3H)，2.47(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.73(t，1H)，3.45(q，J＝6.3Hz，1H)，3.64(m，1H)，4.44(q，J＝6.4Hz，1H)，4.97(br s，1H)，5.03和5.08(ABq，1H)，5.32(br s，1H)，6.95(br t，2H)，7.05(br m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.36(s，2H)，7.66(s，1H).
步驟D(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽于45p.s.i.在Parr振蕩器中經20％Pd(OH)2/C(0.65gm)氫化(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-芐氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(12.5gm，18.7mmol)(如步驟C中制備)在甲醇(100mL)和2N HCl的醚(19mL)中的溶液90min。HPLC/MS顯示有(m/e＝533(M+1)，Rt＝3.33min)和僅痕量N-甲基化物(m/e＝547(M+1)，Rt＝3.35min)。過濾反應以除去催化劑，蒸發(fā)至干得到標題化合物，為鹽酸鹽。該物質經乙醚(每次200mL)研磨三次，真空干燥后得到終產物，為白色固體(10.2gm)。
HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.25min NMR(CD3OD)(主要(3R，5R)異構體)□1.31(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.46(dd，J＝9.3and12.6Hz，1H)，1.67-1.84(m，2H)，1.93-2.08(m，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.79(dd，J＝6.6and 12Hz，1H)，3.59(dt，1H)，3.72(q，J＝7.6Hz，1H)，4.62(q，J＝6.6Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.13(m，2H)，7.50(s，2H)，7.70(s，1H)。使用NOE試驗確定相對內酰胺立體化學為(3R，5R)。
實施例19 (3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽使用與實施例18中基本相同的方法，但使用步驟A所得較高Rf的(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-1，3-二芐氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮或步驟C所得較低(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-芐氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(Rt＝22.5min)，得到標題產物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min實施例20 (3S，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽使用與實施例18基本上相同的方法，但以實施例18、步驟C所得(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)cyclopentan-1-基)-1-芐氧羰基吡咯烷-2-酮起始，得到標題化合物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min實施例21 (3R，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽使用與實施例18基本上相同的方法，但以實施例4所得(5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-1-芐氧羰基吡咯烷-2-酮起始并使用實施例18、步驟C較早洗脫的(3R，5S)-5-((((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-芐氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(Rt＝8.2min)，得到標題化合物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min實施例22 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-1-基)-3-氨基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽使用與實施例17基本上相同的方法，但以實施例18所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(30mg)起始，得到標題化合物。HPLC/MSm/e＝547(M+1)；Rt＝3.28min實施例23 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-而甲基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽使用與實施例16基本上相同的方法，但以實施例18所得(3R，5R)-5-((((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)環(huán)戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(30mg)起始，得到標題化合物。HPLC/MSm/e＝561(M+1)；Rt＝3.31min
盡管本發(fā)明以參照某些具體實施方案進行了描述和舉例說明，但本領域技術人員將理解到不偏離本發(fā)明的精神和范圍可以進行某些改變、變化、修改、替代、刪除或增加的方法和原理。
權利要求
1.式I化合物 其中R1選自(1)氫，和(2)C1-6烷基；R2選自(1)氫，(2)-OH，(3)-NH2，(4)-NH(C1-6烷基)，和(5)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R3選自(1)氫，和(2)C1-6烷基；R4選自(1)氫，和(2)C1-6烷基；及其藥學上可接受的鹽及其各自對映體和非對映體。
2.權利要求1的式Ia化合物 及其藥學上可接受的鹽及其各自對映體和非對映體。
3.權利要求1的化合物，其中R1選自(1)氫，和(2)甲基。
4.權利要求1的化合物，其中R2選自(1)氫，(2)-OH，和(3)-NH2。
5.權利要求1的化合物，其中R3選自(1)氫，和(2)甲基。
6.權利要求1的化合物，其中R1是氫；R2選自(1)氫(2)-OH，和(3)-NH2；R3選自(1)氫，和(2)甲基；以及R4是氫。
7.選自下列的化合物 及其藥學上可接受的鹽。
8.一種藥物組合物，其含有惰性載體和權利要求1-7任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.一種制備用于在哺乳動物體內于P物質受體位點處拮抗其作用或阻滯神經激肽-1受體的藥物的方法，包括混合本發(fā)明化合物或其鹽形式可接受的鹽與藥物載體或稀釋劑。
10.一種制備用于治療哺乳動物體內與過度速激肽相關的生理紊亂的藥物的方法，包括混合本發(fā)明化合物或其鹽形式可接受的鹽與藥物載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些內酰胺化合物，其適用作神經激肽－1(NK－1)受體拮抗劑，速激肽特別是P物質抑制劑。本發(fā)明還涉及含有這些化合物作為活性成分的藥物制劑以及這些化合物和它們的制劑在治療某些紊亂包括嘔吐、尿失禁、抑郁和焦慮中的應用。
文檔編號A61P25/22GK1972910SQ200580020854
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月17日 優(yōu)先權日2004年6月22日
發(fā)明者P·E·芬克, L·C·莫伊雷爾, S·G·米爾斯 申請人:默克公司