專利名稱：美洛昔康在獸醫(yī)學(xué)中用于治療炎性疼痛疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)涉及是美洛昔康在獸醫(yī)學(xué)中的新用途，尤其用于治療輕度和中度牛乳腺炎的疼痛病癥。
背景技術(shù)：
乳腺炎是乳牛最重要的疾病之一，也是世界乳品產(chǎn)業(yè)損失的重要原因。US國家乳腺炎理事會(huì)(NMC)估計(jì)每年乳品產(chǎn)業(yè)損失總值達(dá)18至20億US$，或每頭乳牛185至200US$。僅丟棄的牛奶這一項(xiàng)導(dǎo)致的損失就估計(jì)高達(dá)十億US$。高至所有乳牛(dairy cattle)的50％據(jù)信患有乳腺炎。除了顯著的經(jīng)濟(jì)損失，乳腺炎影響乳牛(cow)的福利。
乳腺炎是乳腺的炎癥，由于其導(dǎo)致減產(chǎn)或淘汰率增加使乳品工業(yè)受到顯著損失。導(dǎo)致乳腺炎的病原體可劃分為與乳房的接觸感染相關(guān)的病原體(即金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)和停乳鏈球菌(Streptococcus dysgalactiae))以及存在于乳牛環(huán)境中的環(huán)境病原體(大腸桿菌和除無乳鏈球菌以外的鏈球菌以及凝固酶陰性葡萄球菌)。
感染可以是臨床上明顯的具有嚴(yán)重疾病癥狀的急性乳腺炎，或?yàn)槁耘R床或亞臨床乳腺炎，其伴隨輕度至中度全身癥狀和/或輕度至明顯局部炎癥癥狀。全身臨床癥狀涉及直腸溫度升高(至高燒)以及乳?？傮w健康狀況的嚴(yán)重惡化(飼料攝入減少或不攝入，受損害的綜合狀況)。局部臨床癥狀包括肉眼可見的牛奶質(zhì)量的改變并伴隨被感染分房(quarter)的典型炎癥反應(yīng)(發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱以及疼痛)。急性和慢性乳腺炎都將導(dǎo)致牛奶產(chǎn)量降低。此外，在伴隨有嚴(yán)重的局部炎癥癥狀的急性乳腺炎中，已證實(shí)該疾病影響動(dòng)物的表現(xiàn)及健康。
對于牛奶產(chǎn)量損失最重要的是慢性乳腺炎，因?yàn)槠鋵?dǎo)致慢性且不可逆的組織損傷。乳牛(dairy cow)的乳房感染程度通常通過測量牛奶中體細(xì)胞的數(shù)量來進(jìn)行評價(jià)。
識別、減輕及控制疼痛和壓力對保證產(chǎn)生食品的動(dòng)物的健康是重要的。病癥例如乳腺炎和跛行的病癥在乳牛中非常普遍并且引起顯著的健康憂慮。炎癥誘導(dǎo)疼痛信息的處理發(fā)生改變，其可給動(dòng)物帶來嚴(yán)重后果。
異常性疼痛(對無害刺激的知覺認(rèn)為是有害)以及痛覺過敏(hyperalgesia)(對有害刺激的夸大反應(yīng))是炎性疼痛的普遍特征。該超敏化的狀態(tài)可能比炎癥刺激物和臨床癥狀消退持續(xù)得更長，其對健康有嚴(yán)重影響。
針對牛群中急性跛行的研究表明痛覺過敏(Whay HR，Waterman AE，Webster AJ，O′Brien JK.，1998，“The influence of lesion type on the duration ofhyperalgesia associated with hind limblameness in dairy cattle”.Vet J.1998 Jul；l56(1)，P23-29)比疾病的臨床上消退更久，而在乳牛中針對急性乳腺炎(輕度或中度)的初級研究表明不正常的疼痛過程長達(dá)40天(Fitzpatrick和Nolan，未公布的觀測結(jié)果)。乳腺炎是一種很可能誘發(fā)疼痛的炎性疾病；的確，緩激肽(bradykinin)，痛覺過敏的介質(zhì)，在患有臨床和亞臨床乳腺炎的乳牛的牛奶中檢測出(Eshraghi HR，Zeitlin IJ，F(xiàn)itzpatrick JL，Ternent H，Logue D，1999，“The release of bradykinin in bovine mastitis”.Life Sci；64(18).P.1675-1687)。
抗生素普遍用于治療和預(yù)防乳房感染并有許多產(chǎn)品可以買到?？股爻３Ｍㄟ^乳房內(nèi)注射給藥，在嚴(yán)重的感染中，可通過額外胃腸外給藥。乳房內(nèi)制劑以用完丟棄的單次使用的注射器或軟管形式提供。
還已知炎癥誘導(dǎo)正常疼痛信息處理的改變，其可能對動(dòng)物產(chǎn)生嚴(yán)重后果，其可判斷為痛覺過敏對傷害性刺激的夸大反應(yīng)。為減少局部炎癥病癥(抗炎作用包括減輕腫脹、發(fā)紅、發(fā)熱、疼痛及功能損失)，甾體類抗炎藥(SAID)已被證實(shí)與抗生素在乳房內(nèi)組合使用。此外，SAID可全身給藥并與胃腸外給藥和/或乳房內(nèi)給藥的抗生素療法組合。
最近，NSAID(非甾體類抗炎藥)在治療乳腺炎，尤其是急性臨床乳腺炎中的價(jià)值變得非常重要，因?yàn)榕cSAID相比，NSAID不具有免疫抑制作用，并且其被證明具有減輕炎癥(抗炎)、疼痛(止痛)、體溫(退熱)以及內(nèi)毒素及臨床癥狀的作用。
目前有幾種牛用NSAID在市場上可購得，并在EU的幾個(gè)國家得到許可，用于急性乳腺炎，即氟胺煙酸葡胺(FinadyneInjection，Schering-PloughAnimal Health)、酮洛芬(Ketofen10％，Merial)、美洛昔康(Metacam，Boehringer Ingelheim)以及tolfenamid acid(Tolfedine，Vetoquinol)。所有產(chǎn)品得到許可非腸胃道給藥，在一些國家它們可“作為對急性臨床乳腺炎的抗生素的輔助治療”用于乳牛的適應(yīng)癥。
NSAID被證實(shí)可在急性爆發(fā)疾病中緩解疼痛；然而它們對疾病的慢性狀態(tài)的價(jià)值在食品生產(chǎn)動(dòng)物中未被評價(jià)。到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中的NSAID未被許可用于治療輕度和中度乳腺炎中出現(xiàn)的疼痛病癥。例如NSAID氟胺煙酸葡胺(FinadyneInjection，Schering-Plough Animal Health)當(dāng)向乳牛乳房內(nèi)給藥時(shí)，不能達(dá)到長效止痛活性(Fitzpatrick等人，1998，“Recognizing andcontrolling pain and inflammation in mastitis”，Proc.British Mastitis Conference，P.34-44)。
目前在市場上不能買到用于治療中度至輕度乳腺炎的NSAID，該疾病癥狀為直腸溫度輕微增加作為疾病的單一的一般性癥狀，以及明顯至輕度的局部炎癥癥狀，即，腺體輕微腫脹以及牛奶質(zhì)量改變牛奶凝塊和/或體細(xì)胞數(shù)量增加。
此外，已知的現(xiàn)有技術(shù)涉及已知NSAID美洛昔康(Metacam)的藥學(xué)用途或性質(zhì)涉與下列不同方面有關(guān)EP-A-0002482公開了，除別的以外，2.0％可注射美洛昔康溶液由活性成分的葡甲胺鹽、氯化鈉和水組成。
EP-A-0945134公開了美洛昔康及其鹽，即鈉鹽、銨鹽和鎂鹽在水溶液中的pH依賴的溶解性質(zhì)。
WO 99/59634 A1描述了包含0.5％美洛昔康的滴眼劑溶液。
此外，一種市場可購得的0.5％美洛昔康溶液用于小型動(dòng)物，例如狗，小母牛和小牛，例如治療呼吸系統(tǒng)疾病和炎癥。
WO 03/049733描述了一種高濃度穩(wěn)定的美洛昔康溶液用于無針注射，其包含35-100mg/ml溶解的美洛昔康鹽以及一種或多種合適的添加劑，用于治療哺乳動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)疾病和炎癥。
最后，WO 01/97813 A2描述一種不含環(huán)糊精的美洛昔康水溶液用于胃腸外或口服給藥，其包含一種藥學(xué)上可接受的美洛昔康的有機(jī)或無機(jī)堿的鹽以及一種或多種賦形劑使溶解了的美洛昔康鹽含量大于10mg/ml。
盡管WO 03/049733和WO 01/97813 A2中描述的美洛昔康制劑應(yīng)該用于治療疼痛的藥物組合物，除了治療大型農(nóng)場動(dòng)物的炎癥，高燒和呼吸道病癥之外，緩解疼痛的作用清楚地僅限于急性乳腺炎。此外，在當(dāng)時(shí)，不可能測定動(dòng)物是否感覺疼痛或藥物組合物是否對動(dòng)物疼痛具有緩解作用。最近一種可確認(rèn)并評估乳牛乳腺炎疼痛的可行的方法已被發(fā)現(xiàn)。因此，可用一種新的改進(jìn)的方法測定動(dòng)物是否感覺疼痛(“Preliminary results of a study on painassessment in clinical mastitis in dairy cows”，M.H.Milne，A.M.Nolan，P.J.Cripps and J.L.Fitzpatrick，Proceedings of the British Mastitis Conference(2003)Garstang，p.117-119)。
所述評估疼痛狀態(tài)，即，在食品生產(chǎn)動(dòng)物中的炎癥慢性疼痛的方法，其使用機(jī)械裝置系統(tǒng)，已發(fā)展并得到確認(rèn)。該方法建立在患有輕度和中度乳腺炎的乳牛上，并確認(rèn)有效。令人驚訝地，患有輕度和中度乳腺炎的牛遭受痛苦，從動(dòng)物福利的角度說，需要預(yù)防和治療。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物用于治療炎性疼痛疾病，特別是輕度和中度乳腺炎，尤其是疾病的慢性狀態(tài)。該組合物應(yīng)還可作為抗生素的輔助治療用于全身性或局部。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇地，美洛昔康制劑可用于治療動(dòng)物的疼痛癥狀。因此，本發(fā)明提供包含美洛昔康，或藥理學(xué)上可接受的美洛昔康的有機(jī)或無機(jī)堿的鹽，一種或多種載體以及任選一種或多種合適的添加劑的制劑，在制備用于治療炎性疼痛疾病，特別是輕度和/或中度乳腺炎，尤其是其的慢性狀態(tài)，以緩解與乳房的局部(慢性)炎性疼痛相關(guān)的高度敏感狀態(tài)/炎性痛覺過敏，尤其是用于緩解疼痛的具有止痛作用的獸醫(yī)藥物組合物中的用途。
到目前為止，本發(fā)明的包含美洛昔康的制劑的用途未被描述為用于輕度和中度乳腺炎，但特別用于急性乳腺炎。然而大約70％乳腺炎為慢性的。
對疼痛的確認(rèn)、緩解和控制對保證動(dòng)物好的福利是很重要的。因此，如上所述，對乳牛進(jìn)行研究來評估伴隨中度和輕度乳腺炎的疼痛?；谏鲜鲠槍π陆_立的用于測量食品生產(chǎn)動(dòng)物疼痛的方法的研究，臨床現(xiàn)場研究被用于調(diào)查-除了患有輕度和中度乳腺炎的乳牛的慢性疼痛病癥-美洛昔康的止痛作用和作用的長效性。在所述臨床現(xiàn)場研究中，美洛昔康被作為乳房內(nèi)抗生素療法的輔助僅給藥一次并與并與第二組動(dòng)物相比較，所述的第二組在3-6天后接受美洛昔康再治療。第三組僅接受抗生素療法。
令人驚訝地，美洛昔康的單次給藥的止痛效果可比得上美洛昔康的多次給藥。因此，對患有輕度直至中度乳腺炎的乳牛的臨床現(xiàn)場研究，用新確立和驗(yàn)證的疼痛測定方法證實(shí)了美洛昔康的止痛作用，其結(jié)果顯示美洛昔康單次治療可達(dá)到長效止痛效果。與之相反，只用抗生素的療法并不能緩解動(dòng)物的疼痛病癥，顯示其與美洛昔康治療組的顯著差別。
觀察到的止痛效果發(fā)生非常迅速并且單次給藥具有超過幾天的長期持續(xù)效果，使患病動(dòng)物的健康取得巨大的改善。
這些研究首次在該適應(yīng)癥中使用美洛昔康。盡管有少數(shù)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)提到用美洛昔康制劑治療疼痛，然而僅僅是不可行的或不可再現(xiàn)的教導(dǎo)，新開發(fā)的方法第一次能夠測定和評價(jià)該效果。
其他得到許可的胃腸外給藥的NSAID，不太可能使用于慢性的輕度和中度乳腺炎，由于其較弱的止痛效果和/或作用時(shí)間短(12小時(shí)以下)。
后者將需要在短時(shí)間間隔內(nèi)增加重復(fù)治療，這不太可能適合用于食品生產(chǎn)動(dòng)物中。藥物用途的藥學(xué)-經(jīng)濟(jì)學(xué)利益得不到證明。相反，美洛昔康由于其在牛中的長效活性而體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。向患有輕度和中度乳腺炎的乳牛使用本發(fā)明的美洛昔康制劑，可減退局部炎癥癥狀(包括減少牛奶中體細(xì)胞的數(shù)量)、臨床上的改善以及炎癥介質(zhì)濃度的降低和長效的疼痛緩解作用，這些都對動(dòng)物的健康有益處。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中“輕度和中度乳腺炎”的表述符合對乳腺炎嚴(yán)重度的分級。輕度和中度乳腺炎表現(xiàn)為與急性乳腺炎相比緩和的疾病過程，并可理解為該乳腺炎感染，要么與急性乳腺炎相比臨床上明顯的癥狀更不嚴(yán)重，要么臨床上不明顯，沒有或幾乎沒有明顯臨床癥狀。如果亞臨床乳腺炎不治療，不久之后就會(huì)產(chǎn)生慢性乳腺炎，其臨床上比急性乳腺炎緩和。
一般草率地認(rèn)為，患有中度乳腺炎的乳牛的平均心律、呼吸頻率以及直腸溫度比患有輕度乳腺炎的乳牛高，也比正常乳牛高。根據(jù)上述研究(現(xiàn)有技術(shù)“Preliminary results of a study on pain assessment in clinical mastitis indairy cows”，M.H.Milne等人，ibid.，以及本發(fā)明的臨床現(xiàn)場研究)，乳腺炎進(jìn)一步被分級為“輕度”，其中牛奶的外觀有所改變，即體細(xì)胞數(shù)量增加有或沒有絮片或凝塊，但是乳房是正常的，以及“中度”，其中牛奶的外觀有所變化并且乳房發(fā)熱、腫脹或觸痛，但是乳牛并沒有“不舒服”和/或不需要全身抗生素治療。疼痛測定的實(shí)驗(yàn)中精心設(shè)計(jì)的方法能夠分辨乳腺炎的非典型病例，其癥狀為與輕度或中度乳腺炎的平均心律、呼吸頻率和直腸溫度相關(guān)(發(fā)表在British Mastitis Conference(2003)中介紹的論文上)。該定義也適用于本發(fā)明。
因此，根據(jù)本發(fā)明的臨床研究結(jié)果表明，美洛昔康對乳牛的輕度或中度乳腺炎的止痛治療是有益的，用美洛昔康治療具有顯著效果，并且用美洛昔康單次治療可達(dá)到長效止痛效果。
根據(jù)本發(fā)明的制劑可包含美洛昔康或美洛昔康鹽，濃度為10-30mg/ml，優(yōu)選12-25mg/ml，更優(yōu)選16-23mg/ml，特別優(yōu)選18-22mg/ml，尤其是20mg/ml。尤其優(yōu)選溶解的美洛昔康鹽的含量小于35mg/ml。
本發(fā)明所用的包括美洛昔康的制劑可包括，除了美洛昔康或美洛昔康鹽之外，一種或多種載體和任選一種或多種添加劑。根據(jù)載體選用相應(yīng)的其他添加劑。載體可選自水和/或油形成含水或含油的體系；也可形成中間體系。術(shù)語“含水體系”或“含油體系”在本發(fā)明中應(yīng)理解為載體的主要部分來源于水或油。“載體”應(yīng)理解為介質(zhì)或媒介物，其實(shí)質(zhì)上分散活性物質(zhì)，即，美洛昔康或其鹽，以及添加劑，如果有的話，并如此形成制劑。
本發(fā)明所用的制劑可以是液體體系例如含水溶液、水凝膠、乳劑例如微乳劑、水包油乳劑或油包水乳劑，或混懸液等等。在本發(fā)明內(nèi)容中“溶液”的表述應(yīng)理解為包含分散系統(tǒng)以及真溶液和中間狀態(tài)。該制劑可進(jìn)一步為半固體或半液體體系，例如乳膏或軟膏，或氣態(tài)體系例如噴霧劑。
如果選用含水體系，美洛昔康優(yōu)選以鹽的形式應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明所用的美洛昔康鹽可以是葡甲胺鹽、鈉鹽、鉀鹽或銨鹽，優(yōu)選美洛昔康葡甲胺鹽。
葡甲胺的濃度可為12.5至16.5mg/ml，優(yōu)選13-16mg/ml，更優(yōu)選13.5-15.5mg/ml，最優(yōu)選14-15mg/ml，尤其約14mg/ml?？赡艿拟c、鉀和銨的濃度可相應(yīng)計(jì)算得出。
葡甲胺和美洛昔康的摩爾比為9∶8至12∶8，優(yōu)選摩爾比為11∶8，但尤其摩爾比為10∶8。
添加劑可選用那些藥品許可法允許的以及現(xiàn)有技術(shù)中已知的添加劑，但范例的添加劑可為緩沖劑、助溶劑(solubilisers)、膠凝劑、粘性增強(qiáng)劑、防腐劑、油類、抗氧化劑、乳化劑、發(fā)泡劑、等滲劑、氣體推進(jìn)劑和/或增稠劑。其他合適的添加劑例如檸檬酸、卵磷脂、葡萄糖酸、酒石酸、磷酸和EDTA或其堿金屬的鹽，優(yōu)選酒石酸和EDTA或其堿金屬的鹽，尤其EDTA二鈉。
在水性介質(zhì)中，添加劑選自低濃度的助溶劑、防腐劑、使達(dá)到最佳pH范圍的緩沖物質(zhì)以及任選其他添加劑是有益的。體系可例如任選包含合適的膠凝劑和/或粘性增強(qiáng)劑形成粘稠的含水溶液或水凝膠。合適的體系可以是無菌的含水溶液或水凝膠、無菌乳液(例如水包油)，或無菌的含油混懸液。
如果選用含油體系，添加劑優(yōu)選選自一種或多種油類，一種或多種抗氧化劑以及任選一種或多種增稠劑。當(dāng)然其他添加劑也可使用。
出現(xiàn)在制劑中的添加劑將在下文中詳細(xì)描述。
助溶劑可使用任何適合用于獸醫(yī)學(xué)的已知助溶劑，例如聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆188)、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、精氨酸、賴氨酸、蓖麻油、丙二醇、縮酮溶膠(solketal)、聚山梨酯、甘油、山梨醇、甘露醇、木糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、膽固醇、12-羥基硬脂酸-PEG660-酯、丙二醇單硬脂酸酯、聚氧-40-氫化蓖麻油、聚乙二醇-10-油烯基醚、聚乙二醇-20-十六十八烷基醚(polyoxyl-20-cetostearylether)和聚乙二醇-40-硬脂酸酯或山梨醇、甘露醇和木糖醇的混合物。優(yōu)選為聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、糖糠醛、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、膽固醇、12-羥基硬脂酸-PEG660-酯、丙二醇單硬脂酸酯、聚氧-40-氫化蓖麻油、聚乙二醇-10-油烯基醚、聚乙二醇-20-十六十八烷基醚和聚乙二醇40-硬脂酸酯。特別優(yōu)選聚乙二醇、糖糠醛和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，但尤其是聚乙二醇(例如聚乙二醇300)和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆188)。
助溶劑的濃度可為20-200mg/ml，優(yōu)選30-150mg/ml，更優(yōu)選40-130mg/ml，最優(yōu)選50-120mg/ml，尤其70-100mg/ml。
可使用任何已知用于制藥領(lǐng)域的防腐劑，例如，乙醇、苯甲酸和其鈉或鉀鹽，山梨酸和其鈉或鉀鹽、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硝酸苯汞、甲基、乙基、丙基或丁基對羥苯酸酯、苯酚、間甲酚、對-氯-間-甲酚或苯扎氯銨。優(yōu)選為乙醇、苯甲酸和其鈉或鉀鹽，山梨酸和其鈉或鉀鹽、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇和甲基、乙基、丙基或丁基對羥苯酸酯，但特別優(yōu)選乙醇、苯甲酸和其鈉或鉀鹽，山梨酸和其鈉或鉀鹽，但特別是乙醇。
防腐劑乙醇的濃度可為100-200mg/ml，優(yōu)選120-180mg/ml，更優(yōu)選約150mg/ml。
防腐劑苯甲酸和其鈉或鉀鹽的濃度、山梨酸和其鈉或鉀鹽、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、間甲酚、對-氯-間-甲酚的濃度可以為0.5-50mg/ml，優(yōu)選1-10mg/ml，更優(yōu)選3-5mg/ml。
防腐劑苯扎氯銨、硝酸苯汞和甲基、乙基、丙基或丁基對羥苯酸酯的濃度可為0.01-4mg/ml，優(yōu)選0.02-3mg/ml，更優(yōu)選0.1-0.5mg/ml。
如果制劑包含根據(jù)本發(fā)明具有堿性范圍的pH值水性介質(zhì)將是有益的。這樣，pH至可調(diào)整為大約8至大約10，優(yōu)選約8.5至約9，更優(yōu)選約8.7至約8.9，特別約8.8。然而，盡管酸性范圍的pH值也可能可行，但優(yōu)選堿性pH值范圍。在更大堿性范圍內(nèi)，包含美洛昔康的制劑傾向于優(yōu)選為真水性溶液，而在更大酸性范圍內(nèi)，其傾向于混懸液。
因此，所用的使pH值保持在約8至約10的緩沖體系，例如為，甘氨酸、甘氨酸和HCl的混合物、甘氨酸和氫氧化鈉溶液以及其鈉和鉀鹽的混合物、鄰苯二甲酸氫鉀和鹽酸的混合物、鄰苯二甲酸氫鉀和氫氧化鈉的混合物或谷氨酸和谷氨酸鹽的混合物。甘氨酸、甘氨酸和HCl的混合物以及甘氨酸/氫氧化鈉溶液的混合物，尤其是甘氨酸，是特別優(yōu)選的。
緩沖物質(zhì)的濃度可為4-50mg/ml，優(yōu)選5-20mg/ml，更優(yōu)選8-10mg/ml。
上述其他添加劑的濃度，即EDTA、檸檬酸、卵磷脂、葡萄糖酸、酒石酸和磷酸或其鹽，可為0.2-3mg/ml，優(yōu)選0.3-2.5mg/ml，更優(yōu)選0.5-2mg/ml，最優(yōu)選0.6-1.5mg/ml，特別為0.7-1.0mg/ml。
本發(fā)明的一種優(yōu)選的制劑包含，除美洛昔康的葡甲胺或鈉鹽之外，作為助溶劑的聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，但特別是聚乙二醇(例如聚乙二醇300)和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆188)，作為防腐劑的乙醇、苯甲酸和其鈉或鉀鹽或山梨酸和其鈉或鉀鹽，但特別是乙醇，作為緩沖劑的甘氨酸、甘氨酸和HCl的混合物以及甘氨酸/氫氧化鈉溶液的混合物，尤其是甘氨酸，以及任選的EDTA二鈉作為其他的添加劑。
在本發(fā)明制劑中，美洛昔康和其他添加劑，尤其是EDTA二鈉的重量比為25∶1至15∶1，優(yōu)選24∶1至16∶1，優(yōu)選23∶1至17∶1，更優(yōu)選22∶1至18∶1，最優(yōu)選21∶1至19∶1，特別為約20∶1。
在含油體系中，合適的油性組分為任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的用于制備藥物制劑的活性成分，例如，植物油，具體而言，例如棉籽油、花生油、玉米油、菜籽油、芝麻油和大豆油，或中等鏈長的甘油三酯，例如分餾椰子油、異丙基豆蔻酸酯、-棕櫚酸酯或礦物油或油酸乙酯或其混合物。優(yōu)選的油類選自植物油，例如玉米種子油、芝麻油和花生油。
含油體系中所用的抗氧化劑可為現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何抗氧化劑，優(yōu)選芝麻酚、α-生育酚(維生素E)、丁基羥甲苯(BHT)或丁基羥基茴香醚(BELA)。
也可使用增稠劑例如，單硬脂酸鋁、氫化蓖麻油、羧甲基纖維素或其鹽。
可加入乳化劑，如果需要的話。優(yōu)選使用的乳化劑，除現(xiàn)有技術(shù)已知的乳化劑，包括蓖麻油的聚氧乙烯衍生物或聚氧乙烯烷基醚。
如果所選的給藥形式需要發(fā)泡劑，可使用任何藥品許可法允許的現(xiàn)有技術(shù)中已知的發(fā)泡劑，優(yōu)選各種脂肪酸的聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯(聚山梨酯)。
合適的氣體推進(jìn)劑可為任何藥品許可法允許的現(xiàn)有技術(shù)中已知的物質(zhì)，例如CO2、N2O、N2、丙烷/丁烷混合物、異丁烷、氯五氟乙烷(CClF2-CF3)、八氟環(huán)丁烷(C4F8)。
當(dāng)然，所有的通常使用的已知的和藥物應(yīng)用可接受的添加劑可以常用量存在于本發(fā)明的制劑中。
用于制備獸用醫(yī)藥組合物的基于水性的制劑通過實(shí)施例說明。然而，特別指出的是僅意味著作為說明，而不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為限制本發(fā)明。
實(shí)施例在下列實(shí)施例1-3中，本發(fā)明的制劑制備成用于乳房內(nèi)使用(根據(jù)Ph.Eur.的需要量)，在含水或含油體系中含有美洛昔康或美洛昔康鹽。該制劑在表1-3中列出。
實(shí)施例1本發(fā)明的制劑1制備成注射溶液的形式。
表1

實(shí)施例2本發(fā)明的制劑2制備成注射溶液的形式。
表2

實(shí)施例3本發(fā)明的制劑3制備成油性混懸液的形式。
表3

在以下實(shí)施例4-8中，本發(fā)明的含有美洛昔康或美洛昔康鹽的制劑制備成用于口服或胃腸外(parental)應(yīng)用。該制劑在下表4-8中列出。
表4

方法將20g的美洛昔康在90℃下溶解于500mL的葡甲胺含水溶液(14g/500mL)中。其它賦形劑陸續(xù)加入由上述配方得到溶液中。再使用1M的鹽酸和1M的氫氧化鈉溶液使得pH值為8.8。向溶液中加入水，直至獲得1升的體積。
表5

方法將20g的美洛昔康在90℃下溶解于500mL的葡甲胺含水溶液(12.5g/500mL)中。其它賦形劑陸續(xù)加入由上述配方得到溶液中。再使用1M的鹽酸和1M的氫氧化鈉溶液使得pH值為8.8。向溶液中加入水，直至獲得1升的體積。
表6

方法將25g的美洛昔康在90℃下溶解于500mL的葡甲胺含水溶液(17.5g/500mL)中。其它賦形劑陸續(xù)加入由上述配方得到溶液中。再使用1M的鹽酸和1M的氫氧化鈉溶液使得pH值為8.8。向溶液中加入水，直至獲得1升的體積。
表7

方法將15g的美洛昔康在90℃下溶解于500mL的葡甲胺含水溶液(10.5g/500mL)中。其它賦形劑陸續(xù)加入由上述配方得到溶液中。再使用1M的鹽酸和1M的氫氧化鈉溶液使得pH值為8.8。向溶液中加入水，直至獲得1升的體積。
表8

方法將20g的美洛昔康在90℃下溶解于500mL的葡甲胺含水溶液(14g/500mL)中。其它賦形劑陸續(xù)加入由上述配方得到溶液中。再使用1M的鹽酸和1M的氫氧化鈉溶液使得pH值為8.8。向溶液中加入水，直至獲得1升的體積。
本發(fā)明所用的制劑適于制備具有鎮(zhèn)痛作用的獸醫(yī)用藥物組合物，特別適于治療輕度和中度的乳腺炎疾病。其適于治療哺乳動(dòng)物，特別是耕畜或家畜。進(jìn)行該治療可以結(jié)合全身和/或局部給藥抗生素治療。用美洛昔康制劑治療大的家畜是有可能的，所述美洛昔康制劑適于治療體重高至750kg的家畜。藥物組合物以不含顆粒的溶液形式使用，特別是胃腸外給藥的情況下是優(yōu)選的。
因?yàn)橐粋€(gè)單劑量是足夠的，本發(fā)明的制劑的劑量應(yīng)相當(dāng)于0.2-1.0mg的活性物質(zhì)/kg的體重，優(yōu)選是0.3-0.8mg/kg的體重，更優(yōu)選是0.4-0.7mg/kg的體重，特別優(yōu)選是0.4-0.6mg/kg的體重，特別是約0.5mg/kg的體重。
本發(fā)明的制劑可以使用文獻(xiàn)已知的配制的方法來制備。例如，可以向美洛昔康/美洛昔康鹽制劑中加入適合的添加劑。
本發(fā)明的含美洛昔康的制劑可以以乳膏、軟膏、洗液、凝膠、油包水或水包油乳液、氣溶膠泡沫、例如以水、乙醇或其混合物為基礎(chǔ)的溶液或混懸液的形式給藥。特別優(yōu)選的是任何種類的注射器和注射制劑，例如，如皮內(nèi)或皮下無針注射或乳房內(nèi)注射或現(xiàn)成的注射器用的鈍的針頭注射器制劑(injector formulateon)，或者胃腸外應(yīng)用的注射制劑，如i.v.或i.m.注射。這類藥物形式的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
可以使用已知或批準(zhǔn)的美洛昔康制劑，如市場上可購得的注射液。由于美洛昔康在家畜(cattle)體內(nèi)的長的作用持續(xù)時(shí)間，優(yōu)選地單一治療將提供持久的鎮(zhèn)痛功效，其有助于動(dòng)物健康。因此，單一治療如單一注射或單劑量可提供超敏狀態(tài)/炎性痛覺過敏即涉及輕度和中度的乳腺炎病例的疼痛病癥的持久的減輕。獸用醫(yī)藥組合物的單一給藥優(yōu)選地足以治療炎性的疼痛疾病，特別是減輕受侵襲分房(quarter)的局部的炎性體征，即減輕腫脹、發(fā)紅、發(fā)熱、疼痛并恢復(fù)正常的功能(體細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的正常的產(chǎn)奶)，而且應(yīng)當(dāng)理解，因?yàn)橛靡淮蝿┝康闹苿┲委煖p輕了上述涉及的局部炎性體征并恢復(fù)了對于疼痛刺激的快速、有效和持久的的正常的行為反應(yīng)。
對含活性物質(zhì)的制劑的要求，除了包括少的給藥體積或小的給藥量，還包括與體重相關(guān)的劑量的可能性以及每個(gè)治療對象作用過程的可能達(dá)到的最大靈活性。因此，例如每次注射50μl的注射體積在技術(shù)上是可行的。為了這個(gè)目的，如DE 100 10123 A1所述，無菌溶液在無菌條件下可以轉(zhuǎn)入無菌的藥筒，其再插入計(jì)量系統(tǒng)。
本發(fā)明所用的制劑使動(dòng)物所有人自己向動(dòng)物給藥無菌制劑成為可能。本發(fā)明的制劑優(yōu)選制備用于胃腸外或乳房內(nèi)途徑給藥。因此，該制劑可以通過胃腸外途徑全身給藥，即活性物質(zhì)存在于動(dòng)物的血液中或者其可以通過乳房內(nèi)途徑局部地給藥，即活性物質(zhì)直接施用在感染的位置(乳房)上或進(jìn)入感染的位置(乳房)。
優(yōu)選使用的是制備成本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的注射劑。注射劑優(yōu)選地選自上述含水體系。
優(yōu)選使用的還是注射器制劑。注射器包括能向乳房內(nèi)注射制劑的工具，即，穿過條紋槽(streak canal)進(jìn)入乳房，而制劑裝在套管、容器、phiole、注射器或管子等中，其可丟棄并提供一次性使用，包含遞送體系例如合適的開口(opening)、導(dǎo)管或鈍的針。該乳房內(nèi)給藥形式可更好作用于靶器官并且提高活性。注射器制劑優(yōu)選選自上述含油或含水體系。
開啟后，在室溫下制劑的通常的貯藏期是約數(shù)周或更多。在密封的原始包裝中的制劑的貯藏期可以達(dá)到一個(gè)月或數(shù)月或更長。即使當(dāng)制劑經(jīng)受最后的滅菌過程，發(fā)現(xiàn)制劑是穩(wěn)定的。
本發(fā)明的益處是多方面的一種評估生產(chǎn)食品的動(dòng)物的疼痛病癥新方法使治療遭受輕度至中度乳腺炎病例的乳牛成為可能?；谒龇椒ǖ呐R床領(lǐng)域的研究表明美洛昔康的鎮(zhèn)痛功效并證實(shí)結(jié)果，所述結(jié)果指出用美洛昔康制劑的單次治療取得了持久的鎮(zhèn)痛作用。觀察到鎮(zhèn)痛作用發(fā)生非?？臁未谓o藥在數(shù)日之內(nèi)具有持久的作用，使患病動(dòng)物的健康得到巨大的改善，其中觀察到疼痛的有力和快速的緩解。
因此，美洛昔康制劑可以用于治療輕度和中度的乳腺炎病例。治療有效持久地減輕了伴隨輕度和中度乳腺炎病癥中的炎性疼痛的超敏狀態(tài)，特別是在慢性狀態(tài)。
其它已知的僅能夠胃腸外給藥的NSAIDs不可以用于(慢性)輕度或中度的乳腺炎病例，因?yàn)樗鼈兊牟畹逆?zhèn)痛功效和/或12小時(shí)以下的短的作用持續(xù)時(shí)間。
此后描述的實(shí)驗(yàn)性發(fā)現(xiàn)提供了使用本發(fā)明的美洛昔康制劑成功治療哺乳動(dòng)物的中度或輕度乳腺炎的疼痛的清楚證明。
所述的本發(fā)明將通過根據(jù)各種的其它實(shí)施方案的實(shí)施例說明，并且根據(jù)本說明書對于技術(shù)人員是顯而易見的。然而，清楚指出的是實(shí)施例和說明書僅為了說明，并不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1描述了批準(zhǔn)用于測量乳牛超敏感性的機(jī)械裝置的方法。著手這個(gè)研究來評估臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的使用的范圍，所述臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)用于評估患有輕度和中度臨床乳腺炎乳牛的疼痛。
實(shí)施例2描述了已經(jīng)實(shí)施的現(xiàn)場(field)研究，表明2％的美洛昔康制劑在患有輕度和中度乳腺炎病癥的乳牛中的持久的鎮(zhèn)痛和抗炎性功效。
實(shí)施例1
-方法驗(yàn)證-患有輕和中度臨床乳腺炎的乳牛中的疼痛，是使用調(diào)節(jié)乳牛中炎性痛覺過敏的外周炎性介質(zhì)的特征來評估。
在診斷日，對乳牛進(jìn)行臨床上檢查，收集牛奶樣品用于細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)和質(zhì)量分析。
測量踝關(guān)節(jié)之間的距離并作為牛姿態(tài)改變的指標(biāo)。在每條后肢上采用改進(jìn)Nolan和其他人描述的的方法(Nolan，A.，Livingston，A.，Morris，R.和Waterman，A.，1987年，“Techniques for comparison of thermal and mechanicalnociceptive stimuli in the sheep”，J.Pharmacol.Methods，17卷，第39-49頁)測量對于機(jī)械性刺激的反應(yīng)閾值。
使用Kruskal-Wallis和單向ANOVA檢驗(yàn)來比較從輕度和中度乳腺炎病例的乳牛和正常乳牛獲得的參數(shù)。
總之，研究了117只患有臨床的乳腺炎的泌乳的乳牛(lactating cow)(n＝61個(gè)輕度；n＝56中度)和45只正常乳牛。細(xì)菌學(xué)結(jié)果顯示了，在28％的中度病例中分離出了大腸桿菌，在39％的中度病例中分離出了鏈球菌；而在輕度病例中，大腸桿菌(E.coli)和鏈球菌(S.uberis)分別占16％和18％的病例。正常乳牛的踝關(guān)節(jié)-踝關(guān)節(jié)距離和機(jī)械性刺激差異低于患乳腺炎的乳牛(輕度和中度二者的病例)(p＜0.001)?；加兄卸热橄傺椎娜榕５男穆省⒑粑l率和直腸溫度高于(p＜0.001)患有輕度乳腺炎的乳牛和正常的動(dòng)物。與患有乳腺炎的乳牛(輕度和中度二者的病例；p＜0.001)相比，正常動(dòng)物的個(gè)體分房(quarter)體細(xì)胞計(jì)數(shù)(IQSCC)與奶的蛋白質(zhì)含量是較低的；而與患有乳腺炎的病例(輕度和中度二者，p＜0.001)相比，正常動(dòng)物的奶的乳糖含量是更高的。
結(jié)果顯示，患有輕度和中度乳腺炎的乳牛表現(xiàn)出的機(jī)械性痛覺過敏表明改變了作為炎性疾病的結(jié)果的疼痛處理過程。這些結(jié)果表明技術(shù)可以用于間接地監(jiān)測患有輕度和中度乳腺炎的家畜的疼痛。此外，在數(shù)量上可以評估對于鎮(zhèn)痛治療的響應(yīng)。
實(shí)施例2-臨床領(lǐng)域研究-美洛昔康(Metacam)對于患有臨床乳腺炎的乳牛的超敏感性的影響的初級結(jié)果識別、緩解和控制疼痛和應(yīng)激對于確保食品生產(chǎn)動(dòng)物的良好健康是重要的。在100頭患有臨床上的輕度或中度乳腺炎的乳牛中進(jìn)行研究，評估伴隨臨床乳腺炎的疼痛。根據(jù)常規(guī)獸醫(yī)操作，用乳房內(nèi)抗生素藥物實(shí)施乳腺炎治療。選擇不含皮質(zhì)類固醇的制劑，頭孢喹肟(Cephaguard LC Intramammary，Intervet UK Limited，Milton Keynes)，對于各情況下的乳腺炎的三種治療，其每12小時(shí)灌注。患有臨床的乳腺炎的乳牛隨機(jī)分配于3組中之一。
·第1組僅有抗生素第 2組抗生素和單劑量美洛昔康(Metacam，Boehringer-Ingelheim)；第3組在診斷日，第0日，和第3日和第6日給予抗生素和三劑量的美洛昔康。
·補(bǔ)充健康動(dòng)物作為對照。
所有的乳牛在45天的期間內(nèi)有6-8次機(jī)會(huì)的臨床檢查。在每條后肢上測量對于機(jī)械性刺激的反應(yīng)閾值。Mintab統(tǒng)計(jì)軟件(Minitab Inc.)中的一般線性模型(General liner model)和MLwiN(用于數(shù)據(jù)評估的多級因素分析模型)中的多級模型化，被用于考慮時(shí)間效應(yīng)和治療效應(yīng)。
治療對于閾值反應(yīng)有顯著的作用，僅接受抗生素的乳牛(第1組)與接受單劑量美洛昔康的乳牛(第2組)或三劑量美洛昔康的乳牛(第3組)顯示了很大的差異(P＜0.001)。與接受三劑量美洛昔康的乳牛相比，在接受單劑量美洛昔康的乳牛中沒有存在顯著的差異。
對于患有輕度病癥的乳牛，與診斷日相比而言，僅在第45日，時(shí)間對于閾值反應(yīng)有顯著的影響(P＜0.05)。
總之，機(jī)械性痛覺過敏存在于患有輕度和中度嚴(yán)重性的乳腺炎的動(dòng)物中。采用單或三劑量的美洛昔康的治療顯示了恢復(fù)了對于機(jī)械性刺激的正常閾值反應(yīng)。
這些結(jié)果表明，在乳牛的輕度和中度臨床乳腺炎的治療中美洛昔康是有益的。美洛昔康治療恢復(fù)了對于疼痛刺激的正常的行為反應(yīng)。
結(jié)論在遭受輕度和中度慢性乳腺炎的泌乳乳牛中使用美洛昔康2％注射液單一治療表現(xiàn)出持久的鎮(zhèn)痛功效。
權(quán)利要求
1.含有美洛昔康或藥學(xué)上可接受的美洛昔康的有機(jī)或無機(jī)堿鹽以及一種或多種載體的制劑在制備治療炎性疼痛疾病中起止痛作用的獸醫(yī)用藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的用途，其特征在于炎性疼痛疾病為輕度或中度乳腺炎。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑的用途，其特征在于美洛昔康或美洛昔康鹽的含量為10-30mg/ml濃度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的制劑的用途，其特征在于獸醫(yī)用藥物組合物的單次給藥足夠治療炎性疼痛疾病。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的制劑的用途，其相應(yīng)劑量范圍為0.2至1.0mg活性物質(zhì)/kg體重。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的制劑的用途，其特征在于載體選自水和/或油。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的制劑的用途，其特征在于所述的制劑含有一種或多種合適的添加劑。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的制劑的用途，其特征在于所述的制劑包含美洛昔康鹽、水、任選一種或多種選自緩沖劑、助溶劑、防腐劑和任選增稠劑的添加劑或基本上由上述組分組成。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的制劑的用途，其特征在于所述的制劑包含美洛昔康、葡甲胺、水、聚乙二醇、聚乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙醇、甘氨酸以及任選氫氧化鈉或鹽酸以及EDTA二鈉或基本上由上述組分組成。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的制劑的用途，其特征在于所述的制劑包含美洛昔康、一種或多種油、任選的一種或多種抗氧化劑和任選的一種或多種增稠劑或基本上由上述組分組成。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的制劑的用途，其特征在于該獸醫(yī)用藥物組合物經(jīng)制備用于非腸胃道或乳房內(nèi)途徑給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有美洛昔康或藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)堿的美洛昔康鹽以及一種或多種載體的制劑在制備治療炎性疼痛疾病中起止痛作用的獸醫(yī)用藥物組合物中的用途，尤其用于治療輕度或中度乳腺炎中的用途。該治療具有減少伴隨輕度或中度乳腺炎的炎性疼痛的高度敏感狀態(tài)，特別是其慢性狀態(tài)的有效長期作用。
文檔編號A61P29/00GK1972690SQ200580020992
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日
發(fā)明者加布里埃爾·弗里頓, 歐內(nèi)斯特·薩拉蒙 申請人:貝林格爾·英格海姆維特梅迪卡有限公司