專(zhuān)利名稱(chēng)：局部用美沙酮組合物及其用法的制作方法
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背景技術(shù)：
疼痛是影響大部分人群的問(wèn)題。疼痛，例如神經(jīng)性疼痛等，間歇性地和長(zhǎng)期地發(fā)生，并且可以響應(yīng)于各種刺激物出現(xiàn)，所述刺激物包括應(yīng)力、損傷、環(huán)境中的毒素等。無(wú)論慢性或急性疼痛，疼痛可對(duì)疼痛患者及其親友造成身體上、經(jīng)濟(jì)上和情緒上的負(fù)擔(dān)。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多藥物用于治療疼痛患者，然而仍然沒(méi)有有效治療疼痛的安全治療規(guī)程。一些藥物，如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、血管收縮劑和NSAID如布洛芬和萘普生通過(guò)常規(guī)途徑如口服或靜脈內(nèi)進(jìn)行系統(tǒng)給藥。盡管這種普遍的治療形式可用于多種疼痛，但是在一些情況中，可能不推薦通過(guò)這些常規(guī)途徑進(jìn)行系統(tǒng)給藥。例如，阿司匹林的口服給藥可以引起胃擾動(dòng)和患者不適。此外，藥物可以對(duì)主體帶來(lái)可能勝過(guò)由該藥物所提供的任何治療學(xué)益處的系統(tǒng)毒性。最后，不是所有的疼痛都可以使用常規(guī)藥物如配制用于系統(tǒng)遞送途徑如口服和靜脈途徑給藥的阿司匹林得到有效控制的。
因此，仍需要識(shí)別適于治療疼痛的局部制劑。感興趣的是給藥有效治療疼痛并且提供有效量的活性劑迅速滲透通過(guò)皮膚表面用于例如提供迅速緩解疼痛的制劑。
參考文獻(xiàn)參考的美國(guó)專(zhuān)利包括6,787,149、6,720,001、6,716,449、6,713,470、6,638,981、6,586,478、6,576,650、6,562,363、6,538,008、6,383,471、6,143,278、5,989,585、5,948,389、5,935,975、5,883,115、5,703,101、5,589,480、5,580,876、5,486,362、5,260,066和4,822,617。還參考了Fullerton等人，Acta.Pharm.Nord.(1991)，3181-182；Gagnon等人，Pain Res.Manag.(2003)；Ghosh & Bagherian，Pharm.Dev.&Tech.(1996)285-291，8(3)149-54；Hewitt DJ，Clin J Pain.(2000)16(2Suppl)S73-9；和Morley等人，Palliat.Med.(2003)，17(7)576-87。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了對(duì)主體給藥美沙酮的方法和組合物。本發(fā)明的多個(gè)方面包括使用局部用美沙酮制劑，如貼片或類(lèi)似的局部給藥制劑。本發(fā)明的方法和組合物有許多應(yīng)用，如，用于治療許多不同類(lèi)型的疼痛。


本文中表示的圖不一定按比例繪制，為了清楚，將一些組件和特征加以放大。
圖1A-1E表示在一段時(shí)間內(nèi)美沙酮在不同溶劑中的穩(wěn)定性的結(jié)果，其中圖lA報(bào)告0時(shí)間結(jié)果，圖1B報(bào)告在一個(gè)月時(shí)的結(jié)果，圖1C報(bào)告在兩個(gè)月時(shí)的結(jié)果，圖1D報(bào)告在三個(gè)月時(shí)的結(jié)果，和圖1E報(bào)告在六個(gè)月時(shí)的結(jié)果。
圖2A-2C提供在不同的體內(nèi)研究中的圖示結(jié)果，如以下實(shí)驗(yàn)部分中綜述的。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了用于對(duì)主體給藥美沙酮的方法和組合物。本發(fā)明的方法的多個(gè)方面包括局部施用包括有效量美沙酮的局部用美沙酮制劑，其中美沙酮為存在于所述制劑中的唯一活性劑。多個(gè)方面還包括使主體的皮膚表面接觸包括有效量美沙酮的熱塑性彈性體基質(zhì)并且保持所述基質(zhì)在皮膚表面上停留足以將美沙酮遞送給主體的一段時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，基質(zhì)可為苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)。還提供了包括作為唯一的活性劑的有效量美沙酮和包括美沙酮的熱塑性彈性體基質(zhì)的局部制劑。本發(fā)明的方法和組合物有許多應(yīng)用，如，用于治療許多不同類(lèi)型的疼痛。
在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于描述的具體實(shí)施方案，當(dāng)然，這些實(shí)施方案可以變化。還應(yīng)該理解，本文中使用的術(shù)語(yǔ)只是用于描述特定的實(shí)施方案，而不意在限制本發(fā)明，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍只由權(quán)利要求限制。
在提供數(shù)值范圍時(shí)，應(yīng)理解在該范圍的上限和下限之間每個(gè)居中值和任何其它表述或該表述范圍內(nèi)的居中值，到下限的單位的十分之一，都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非上下文清楚地限定不是這樣。這些更小范圍的上限和下限可獨(dú)立地包括在更小的范圍中，并且也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，服從所述范圍中任何具體排斥的極限值。在所述的范圍包括一個(gè)或兩個(gè)極限值時(shí)，排斥一個(gè)或兩個(gè)在內(nèi)的極限值的范圍也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文中敘述的方法可以所述事件邏輯上可能的任何順序以及事件的敘述順序進(jìn)行。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義相同。雖然與本文中所述的方法和材料類(lèi)似或等價(jià)的任何方法和材料也可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)，但是以下描述優(yōu)選的方法和材料。
本文中提及的所有公開(kāi)都被并入本文作為參考，用于公開(kāi)和描述與引用該公開(kāi)有關(guān)的方法和/或材料。
需要指出的是，如用于本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中的，單數(shù)形式“一(a)”、“一個(gè)(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文清楚地表示不是這樣。另外指出的是，可以對(duì)權(quán)利要求改寫(xiě)以排除任何非必要成分。同樣地，這種陳述意在用作敘述權(quán)利要求的成分涉及的使用如“僅(solely)”、“只(only)”等這種排他性術(shù)語(yǔ)或使用“否定性”限制的前提基礎(chǔ)。
提供的在本文中所討論的公開(kāi)僅在于它們?cè)诒旧暾?qǐng)?zhí)峤蝗罩暗墓_(kāi)。不應(yīng)將所述公開(kāi)中的任何事項(xiàng)看作是承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而沒(méi)有資格早于這些公開(kāi)。另外，提供的
公開(kāi)日可能不同于實(shí)際的
公開(kāi)日，其可能需要單獨(dú)確認(rèn)。
如上概述的，本發(fā)明提供用于對(duì)主體給藥美沙酮的方法和組合物。在進(jìn)一步描述本發(fā)明的多個(gè)方面時(shí)，首先更詳細(xì)地綜述本發(fā)明方法的多個(gè)方面，隨后綜述本發(fā)明的其它方面，例如本發(fā)明的藥用組合物、藥包和系統(tǒng)，以及其中可使用該方法和組合物的典型應(yīng)用。
方法如上綜述的，本發(fā)明的多個(gè)方面提供用于對(duì)主體給藥美沙酮藥物的方法?！懊郎惩幬铩笔侵该郎惩?6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮)及其類(lèi)似物或衍生物。例如，作為美沙酮藥物的美沙酮衍生物包括在美國(guó)專(zhuān)利5,710,256中描述的那些，其公開(kāi)被并入本文作為參考。在某些實(shí)施方案中，美沙酮藥物可為去甲美沙酮(6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-己酮)，或美沙酮中間體例如4-氰基-2-二甲氨基-4，4-二苯基丁烷，其中應(yīng)該理解，除非另有說(shuō)明，否則其全部都被本發(fā)明考慮到并且在涉及美沙酮時(shí)被包括在內(nèi)。
給藥是指將一定量的美沙酮遞送給主體，其中本發(fā)明的特征包括對(duì)主體系統(tǒng)給藥一定量的美沙酮。系統(tǒng)給藥是指藥物不僅在貼片所施用的部位局部起作用，即在貼片下方的皮膚區(qū)域下的組織中起作用，而且活性藥物(美沙酮)以通過(guò)循環(huán)達(dá)到主體多個(gè)不同部位的方式遞送。通常，本發(fā)明的“主體”是“哺乳類(lèi)動(dòng)物(mammals)”或“溫血?jiǎng)游?mammalian)”，其中這些術(shù)語(yǔ)廣泛地用于描述處在哺乳類(lèi)范圍內(nèi)的所有生物體。感興趣的是使用本發(fā)明的方法治療靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(如，人、黑猩猩和猴)，其中本發(fā)明的方法特別適用于治療患有神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、炎癥性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌癥疼痛和其它類(lèi)型疼痛的人，如上所述。
本發(fā)明的實(shí)施方案的特征在于藥物以在主體的血液中提供延長(zhǎng)時(shí)間段的藥物治療水平的方式進(jìn)行系統(tǒng)給藥。雖然在已知的實(shí)施方案中實(shí)現(xiàn)的“治療水平”可以不同，但是在某些代表性的實(shí)施方案中，通過(guò)實(shí)踐本發(fā)明的方法所實(shí)現(xiàn)的藥物的痛覺(jué)喪失治療水平為約50ng/ml到約500ng/ml藥物的血液水平。在給藥之后實(shí)現(xiàn)痛覺(jué)喪失的治療水平可以持續(xù)延長(zhǎng)時(shí)間段，如約4小時(shí)到約24小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法給藥產(chǎn)生以至少第一相和隨后的第二相為特征的藥物血液水平分布圖，第一相的特征在于血液水平在約0.1到約10小時(shí)的初始時(shí)間段如約0.25到約8小時(shí)內(nèi)最初增加，第二相的特征在于在延長(zhǎng)時(shí)間段如約2小時(shí)到約24小時(shí)或更久的時(shí)間段內(nèi)血液水平逐漸降低，其中第二相比第一相時(shí)間長(zhǎng)至少約2倍，例如至少約5倍，或甚至10倍或更長(zhǎng)。
本發(fā)明實(shí)施方案的特征在于使用局部制劑如上所述給用藥物。如以下更具體綜述的，本發(fā)明的實(shí)施方案由具有約0.10％到約30.0％(w/w)，例如約0.5％到約15.0％(w/w)，如，約1.0％到約5.0％(w/w)的美沙酮藥物的劑量或量的局部制劑提供上述給藥特征。
在最廣義上講，可使用任何方便的局部用美沙酮制劑，它們提供制劑中的美沙酮通過(guò)主體目標(biāo)區(qū)域皮膚表面的必要滲透。局部制劑可為凝膠劑、洗液、噴霧劑、膏劑(ointment)、乳劑(cream)、貼片、膠帶(tape)、膏藥(plaster)等。在某些實(shí)施方案中，美沙酮存在于基質(zhì)中，其中感興趣的基質(zhì)包括但不限于大分子基質(zhì)如熱塑性彈性體基質(zhì)，如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)、等等。
在某些實(shí)施方案中，局部用美沙酮制劑為其中唯一活性劑為美沙酮活性劑的那些。因此，這些實(shí)施方案的特征在于在局部制劑中不存在其它活性劑。用于本發(fā)明方法中的局部用美沙酮制劑為包括有效量美沙酮藥物的制劑，其中在許多實(shí)施方案中該藥物為存在于局部制劑中的唯一活性劑。因此，如本文中使用的，“局部用美沙酮制劑”和類(lèi)似的術(shù)語(yǔ)是指包括美沙酮藥物并且能夠通過(guò)主體身體部位表面對(duì)主體給藥美沙酮藥物的制劑。
雖然本發(fā)明制劑中活性劑的量不同，但是在許多實(shí)施方案中，存在于局部制劑中的美沙酮藥物的量是有效治療主體疼痛的量，包括至少有效降低疼痛的頻率和/或強(qiáng)度的量，即，以至少降低疼痛的量存在于制劑中。在某些實(shí)施方案中，美沙酮可作為預(yù)防疼痛的量存在，使得通過(guò)存在于制劑中的活性劑的量不僅降低疼痛的幅度或強(qiáng)度，并且同時(shí)消除疼痛，至少維持一段時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，存在的美沙酮的量?jī)H夠局部起作用、僅夠系統(tǒng)起作用，或者可為足夠同時(shí)局部和系統(tǒng)起作用的治療疼痛的量。如上所述，在許多實(shí)施方案中，給藥是系統(tǒng)給藥。以這種方式，美沙酮可以足夠作為μ-鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和/或N-甲基-D-天冬氨酸鹽(“NMDA”)受體拮抗劑的量局部地、系統(tǒng)地或同時(shí)以局部和系統(tǒng)地兩種方式起作用。實(shí)施方案可以包括約0.10％到約30.0％(w/w)的美沙酮藥物，如，約0.5％到約15.0％(w/w)的美沙酮藥物，如，約1.0％到約5.0％(w/w)的美沙酮藥物。
如上所述，局部用美沙酮制劑可為能夠有效地局部遞送美沙酮藥物的任何適當(dāng)?shù)男问健１疚闹幸云涑Ｒ?guī)含義使用的“局部”、“局部給藥”和類(lèi)似的術(shù)語(yǔ)是指與身體表面直接接觸，如與可位于身體任何部位中或任何部位上的皮膚、眼睛、粘膜和唇直接接觸，包括但不限于上皮、任何其它真皮或任何其它身體組織。局部給藥或局部施用是指美沙酮制劑與組織如皮膚或膜如角膜或口腔粘膜、陰道粘膜或頰粘膜直接接觸。局部給藥還包括施用于硬組織例如牙齒和皮膚附屬物如指甲和毛發(fā)。在許多實(shí)施方案中，局部制劑為配制用于主體的完好的、角質(zhì)化的皮膚表面的那些制劑。
美沙酮藥物可配制為固體、半固體、液體或氣體形式的局部用制劑，例如但不限于凝膠劑、洗液、乳液、乳劑、糊劑、膠凍劑、涂劑、粉末、膏藥、膏劑、噴霧劑如氣霧劑，或者可為“有限”載體的形式，即，保留其形式的非分散物質(zhì)，如貼片、生物粘合劑、敷料和繃帶，例如存在于支撐體的表面上。本發(fā)明的局部制劑可為含水或無(wú)水的，并且可配制為溶液、乳液或懸浮液。
局部制劑可包括一種或多種滲透劑、增稠劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或粘合劑。例如，局部用美沙酮制劑可與滲透增強(qiáng)劑一起配制或配制為與滲透增強(qiáng)劑一起使用。包括化學(xué)滲透增強(qiáng)劑和物理滲透增強(qiáng)劑的滲透增強(qiáng)劑促進(jìn)化合物通過(guò)皮膚的遞送，并且也可互換地稱(chēng)為“滲透增強(qiáng)劑”。物理滲透增強(qiáng)劑包括例如電泳技術(shù)，例如離子電滲、超聲的使用(或“超聲電滲(phonophoresis)”)、等等?；瘜W(xué)滲透增強(qiáng)劑是在活性劑給藥之前、給藥同時(shí)或給藥之后立即給藥的試劑，其增加皮膚特別是角質(zhì)層的滲透性，以提供活性劑通過(guò)皮膚的增強(qiáng)的滲透。
可用于增強(qiáng)皮膚滲透性的化合物包括但不限于亞砜類(lèi)，二甲亞砜(DMSO)和癸基甲基亞砜(C10MSO)；醚類(lèi)，例如二乙二醇單乙醚、十氧化乙烯-油基醚和二乙二醇單甲醚；表面活性劑，例如月桂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、溴化十六烷基三甲基銨、苯扎氯銨、泊洛沙姆(231、182、184)、吐溫(20、40、60、80)和卵磷脂；1-取代的氮雜環(huán)庚烷-2-酮，特別是1-正十二烷基環(huán)氮雜環(huán)庚烷-2-酮；醇類(lèi)，例如乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇等；礦脂類(lèi)，例如礦油(礦脂)、礦物油(液體礦脂)等；脂肪酸類(lèi)，例如C8-C22和其它脂肪酸(如，異硬脂酸、辛酸、油酸、月桂酸、戊酸)；C8-C22脂肪醇(如，油醇、月桂醇)；C8-C22脂肪酸和其它脂肪酸的低級(jí)烷基酯(如，油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯)；C8-C22脂肪酸的甘油單酯(如，甘油單月桂酸酯)；四氫糠醇聚乙二醇醚；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇單甲醚；聚氧化乙烯的烷基芳基醚；聚氧化乙烯單甲醚；聚氧化乙烯二甲醚；C6-C8二酸的二低級(jí)烷基酯(如，己二酸二異丙酯)；乙酸乙酯；乙酰乙酸乙酯；多元醇及其酯，例如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇單月桂酸酯；酰胺和其它含氮化合物，例如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、N-烷基吡咯烷酮如1-甲基-2-吡咯烷酮；乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；烷酮，和有機(jī)酸，特別是水楊酸和水楊酸酯、檸檬酸和丁二酸。另外的化學(xué)和物理滲透增強(qiáng)劑在例如Transdermal Delivery of Drugs，A.F.Kydonieus(ED)1987 CRL Press；Percutaneous Penetration Enhancers，eds.Smith等人(CRC Press，1995)；Lenneruas等人，JPharm Pharmacol 2002，54(4)499-508；Karande等人，Pharm Res 2002，19(5)655-60；Vaddi等人，J PharmSci 2002 July，91(7)1639-51；Ventura等人，JDrug Target 2001，9(5)379-93；Shokri等人，Int J Pharm 2001，228(1-2)99-107；Suzuki等人，Biol Pharm Bull 2001，24(6)698-700；Alberti等人，JControlRelease 2001，71(3)319-27；Goldstein等人，Urology 2001，57(2)301-5；Kiijavainen等人，Eur J Pharm Sci 2000，10(2)97-102；和Tenjarla等人，Int J Pharm 1999，192(2)147-58中描述。
在使用化學(xué)滲透增強(qiáng)劑時(shí)，根據(jù)與美沙酮的相容性選擇滲透增強(qiáng)劑，并且化學(xué)滲透增強(qiáng)劑的存在量足夠促進(jìn)遞送美沙酮通過(guò)主體的皮膚。
本發(fā)明的美沙酮制劑的局部施用可通過(guò)許多方法完成，所述方法包括但不限于揉搓、噴霧等將本發(fā)明的制劑施用于完好的皮膚區(qū)域、將包括一定量美沙酮的基質(zhì)(例如大分子基質(zhì)，如，熱塑性彈性體基質(zhì)等)置于完好皮膚區(qū)域上、等等。適于透皮給藥的美沙酮制劑也可通過(guò)離子電滲等被遞送。
如上所述，實(shí)施方案包括配制為涂藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠劑、洗液、乳劑、膏劑、糊劑、膠凍劑、涂劑、粉末、噴霧劑如氣霧劑、乳液、膏藥等的局部用美沙酮制劑。在某些實(shí)施方案中，美沙酮制劑可為適于保持與主體身體部位表面如表皮密切接觸一段時(shí)間的粘合劑基質(zhì)的形式，如壓敏粘結(jié)劑基質(zhì)，如熱塑性彈性體基質(zhì)等，如，作為離散的貼片、生物粘合劑或薄膜或膏藥等形式。例如，這種基質(zhì)可以包括在其中保持美沙酮有效量的基礎(chǔ)或基質(zhì)組分，如，大分子基質(zhì)例如熱塑性彈性體組分。基層或基質(zhì)層可有效地結(jié)合于支持體或背層。實(shí)施方案包括含有效量美沙酮的大分子基質(zhì)?？筛鶕?jù)本發(fā)明采用的大分子物質(zhì)可為天然的大分子物質(zhì)或合成的大分子物質(zhì)。其可有粘性或無(wú)粘性，例如其可具有固有粘性或無(wú)固有粘性。如果使用無(wú)粘性物質(zhì)，可向其中加入粘性組分以賦予粘合性，以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)恼承运?。可用于本發(fā)明的大分子物質(zhì)的例子包括但不限于天然橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(“SIS”)嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(“SBS”)嵌段共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、石油樹(shù)脂等。這些大分子物質(zhì)可單獨(dú)使用或使用兩種或多種的組合，其中在許多實(shí)施方案中，使用兩種或多種大分子物質(zhì)作為基質(zhì)?；|(zhì)通常容易從皮膚剝離而沒(méi)有明顯的疼痛或刺激。雖然本發(fā)明的包含美沙酮的基質(zhì)組合物的實(shí)施方案對(duì)皮膚表面具有固有的粘性，但是它們有利地是具有足夠的粘性，使得可容易地從皮膚表面被除去。
在許多實(shí)施方案中，熱塑性彈性體是基質(zhì)的主要成分。熱塑性彈性體通常是可由以下通式表示的嵌段共聚物A-B-A或(A-B-)nX其中“A”為基本上被單乙烯基取代的芳香族化合物聚合物嵌段。
“B”為基本上共軛的二烯聚合物嵌段，“n”為約3到約7的整數(shù)，和“X”表示得自與3-7(n)個(gè)聚合物鏈(A-B)結(jié)合的多官能化合物的殘基。
以上通式表示的嵌段共聚物可以表示TR嵌段共聚物、放射狀TR嵌段共聚物，或在某些實(shí)施方案中表示其混合物。
上述單乙烯基取代的芳族化合物包括但不限于苯乙烯、鄰或?qū)σ蚁┗妆?、甲基苯乙烯和乙基苯乙烯。共軛二烯包括但不限?，3-丁二烯、1，3-戊二烯和異戊二烯。可使用的組合是苯乙烯與1，3-丁二烯的組合，以及苯乙烯與異戊二烯的組合。實(shí)施方案包括可為苯乙烯聚合物的區(qū)段A與為異戊二烯或丁二烯聚合物的區(qū)段B的基質(zhì)。
上述嵌段共聚物的末端鏈段A可以基于嵌段共聚物的約10重量％到約80重量％的量包含在其中，例如約14重量％到約22重量％。
另外，基質(zhì)(或其它局部用美沙酮制劑)的任選組分可包括但不限于溶劑、樹(shù)脂、蠟如液體石蠟等、抗氧化劑如二丁基羥基甲苯等、等等，以及本文中所述的其它任選組分。例如，可使用的示例性溶劑包括但不限于礦物油、N-甲基-2-吡咯烷酮、己二酸二異丙酯、DEET、PEG、二(丙二醇)、脫水醇、水、等等。在某些實(shí)施方案中，制劑包括DEET，其中DEET以約1到約30％的量存在，包括約5到約25％，包括約5到約20％，例如約7.5到約15％，如，10％?？墒褂玫氖纠缘臉?shù)脂包括但不限于脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂、羥基封端聚丁二烯、等等。
在某些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的局部用美沙酮制劑可從水不溶性的組分或其鹽制備，如含水的基質(zhì)乳液。在這些實(shí)施方案中，制劑可以包含足夠量的可藥用乳化劑以使組分乳化。有用的乳化劑包括但不限于磷脂酰膽堿、卵磷脂等。也可將其它添加劑如pH調(diào)節(jié)添加劑包括在美沙酮制劑中。例如，pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于酸，例如鹽酸；堿或緩沖劑，例如乳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或葡糖酸鈉。此外，可使用防微生物的防腐劑?？墒褂玫姆牢⑸锏姆栏瘎┌ǖ幌抻诹u苯甲酯、羥苯丙酯和苯甲醇。
在某些實(shí)施方案中，已知的基質(zhì)可存在于背層或支持體上。支持體通常由能夠適合人體移動(dòng)的撓性材料制成，并且包括例如不同的無(wú)紡布、織造布、聚氨基甲酸乙酯彈性纖維(spandex)、法蘭絨，或這些材料與聚乙烯薄膜、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚氯乙烯薄膜、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物薄膜、聚氨酯薄膜等的層壓制品?！皳闲缘摹笔侵钢С煮w可以顯著地彎曲或折疊而不被破壞、撕破、撕裂等。
支持體可以是有孔的或無(wú)孔的，但是通常是無(wú)孔的。在某些實(shí)施方案中，背層基本上不能滲透基質(zhì)組合物、美沙酮和流體如從施用位置流出的任何流體。背層的這種不滲透性增加了含美沙酮的基質(zhì)組合物效力的有效性。例如，美沙酮的基本不滲透性用于增強(qiáng)或增加美沙酮到皮膚中的滲透。
支持體的長(zhǎng)度和寬度尺寸通常與其所結(jié)合的包含美沙酮的基質(zhì)組合物的長(zhǎng)度和寬度尺寸基本上匹配，包括完全匹配。支持體層可具有約10μm到約1000μm的厚度范圍，但是在某些實(shí)施方案中可為小于10μm和/或大于1000μm。
除了含美沙酮的基質(zhì)組合物和支持體層(如果存在)之外，可以在含美沙酮的基質(zhì)組合物的與背層相對(duì)的表面上布置釋放薄膜(releasefilm)，其保護(hù)含美沙酮的基質(zhì)組合物免受環(huán)境的影響。釋放薄膜可為任何適當(dāng)?shù)牟牧希渲写硇缘尼尫疟∧ぐň埘ト鏟ET或PP、等等?？墒褂萌魏芜m當(dāng)?shù)囊?guī)程生產(chǎn)包含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)。用于生產(chǎn)本發(fā)明的含美沙酮基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)方便的規(guī)程包括通過(guò)將上述成分均勻混合制備糊狀混合物，然后將糊狀物涂布在支持體上，隨后將得到的產(chǎn)物切割成指定的大小，從而得到所需的含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)。存在于背層上的含美沙酮的基質(zhì)層的量可以不同，其中在某些實(shí)施方案中，該量可為約500克/米2到約10,000克/米2。
含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的形狀可不同，其中典型的形狀包括但不限于正方形、矩形、橢圓形、圓形、三角形、等等。含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的尺寸也可不同，其中在許多實(shí)施方案中，該尺寸可為約1到約1000cm2以上，例如在某些實(shí)施方案中為約10到約300cm2，如，約20到約200cm2，如，約130cm2到約150cm2。在某些實(shí)施方案中，表面積足以覆蓋主體的整個(gè)軀體(truck)。因此，表面積可為約1000cm2到約5000cm2以上，其中在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的尺寸可為約1m×約1m。對(duì)于生產(chǎn)規(guī)程的更詳細(xì)說(shuō)明，參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利5,827,529，其公開(kāi)被并入本文作為參考。
生產(chǎn)含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的示例性方法包括將美沙酮結(jié)合在大分子基質(zhì)如SIS嵌段共聚物基質(zhì)等中，和將得到的制劑散布在背層表面上以提供在背層上的含美沙酮的基質(zhì)層?？蓪?duì)存在于背層上的含美沙酮的基質(zhì)施加可剝離的襯里或覆蓋物。如果需要，可將得到的透皮系統(tǒng)切割成較小的尺寸和/或不同的形狀。
例如，可將包含一種熱塑性彈性體或其組合與一種或多種如本文中所述的其它組分的混合物加熱使混合物軟化或熔化。然后可將得到的混合物冷卻并向混合物加入適當(dāng)量的美沙酮并混合持續(xù)一段時(shí)間，以將美沙酮分散在整個(gè)混合物中。然后可使用刮刀輥、逆輥涂布機(jī)、縫模涂布機(jī)(slot die coater)、刮刀涂布機(jī)等將如此得到的含美沙酮的基質(zhì)散布或涂布在支持體上。應(yīng)該指出的是，上述生產(chǎn)規(guī)程僅是代表性的?？墒褂媚軌蛏a(chǎn)本發(fā)明的含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的任何適當(dāng)?shù)囊?guī)程。
無(wú)論局部用美沙酮制劑的形式如何，在實(shí)踐本發(fā)明的方法時(shí)，將本發(fā)明的局部用美沙酮制劑施用于主體身體表面，如，主體的皮膚表面，施用方式為足以提供有效量的美沙酮滲透通過(guò)皮膚。局部用美沙酮制劑可直接施用于疼痛來(lái)源上或直接施用于與疼痛有關(guān)的皮膚表面，或者可以不直接施用于疼痛來(lái)源上。在使用含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的那些實(shí)施方案中，首先將系統(tǒng)從可能存在的任何包裝中取出，然后除去保護(hù)層(如果存在)，從而暴露含美沙酮的基質(zhì)。然后將含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)置于主體身體表面上，例如皮膚表面上。如上所述，在某些實(shí)施方案中，含美沙酮的基質(zhì)遞送系統(tǒng)為自粘附的，即，具有固有的粘性，因此可以固定在適當(dāng)位置，即，可除去性地粘附于皮膚表面，而不使用另外的粘合劑或通過(guò)其它方法保持含美沙酮的基質(zhì)在制劑中的適當(dāng)位置。如上所述，在某些實(shí)施方案中，局部制劑可為乳劑等形式，并且提供制劑的分配器包裝，在其中分配并且分布在身體表面上，例如皮膚表面上，然后任選用不包括美沙酮的基質(zhì)(其可存在于或不存在于支持體上)封閉，基質(zhì)為例如不含任何美沙酮的上述大分子基質(zhì)(即,“無(wú)美沙酮的基質(zhì)”)。也就是說(shuō)，在某些實(shí)施方案中，可將包括或不包括美沙酮的基質(zhì)層置于剛剛施用有局部用美沙酮制劑的皮膚表面上。
可使用本發(fā)明的局部用美沙酮制劑局部地(外周地)、系統(tǒng)地、或局部和系統(tǒng)兩種方式起作用，這至少部分地取決于使用的特定美沙酮制劑等。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括對(duì)疼痛來(lái)源上的皮膚表面局部施用有效量的美沙酮，用于作為局部μ-鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和局部NMDA受體拮抗劑僅在局部起作用，以治療主體疼痛。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括對(duì)不是疼痛來(lái)源上的皮膚表面局部施用有效量的美沙酮，用于通過(guò)作為系統(tǒng)μ-鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和系統(tǒng)NMDA受體拮抗劑僅系統(tǒng)地起作用(例如得到較低系統(tǒng)活性)，用于治療主體疼痛。在某些其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括對(duì)疼痛來(lái)源上的皮膚表面局部施用有效量的美沙酮藥物，通過(guò)作為局部μ-鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑局部起作用、作為NMDA受體拮抗劑局部起作用、作為局部μ-鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑系統(tǒng)地起作用、作為NMDA受體拮抗劑系統(tǒng)地起作用，用于治療主體的疼痛。
局部用美沙酮制劑可施用于任何適當(dāng)?shù)木植课恢谩８信d趣的局部位置包括但不限于上肢、下肢、關(guān)節(jié)、臉、頸部、軀干等。局部制劑可施用于一個(gè)或多個(gè)不同的區(qū)域，根據(jù)疼痛起源而定。
施用美沙酮制劑的表面區(qū)域的面積可以根據(jù)要治療的特定疼痛、施用位置等的不同而不同。由局部制劑覆蓋的表面積必須足以提供有效的和有效率的給藥所需量的美沙酮，并且在許多實(shí)施方案中，其可為約1到約1000cm2或更多，例如，在某些實(shí)施方案中為約10到約300cm2，如，約20到約200cm2，如，約130cm2到約150cm2。在某些實(shí)施方案中，表面積足以覆蓋主體的整個(gè)軀體。因此，表面積可為約1000cm2到約5000cm2或更多，其中在某些實(shí)施方案中，施用局部制劑的表面可為約1m×約1m。在實(shí)踐本發(fā)明的方法時(shí)，可以在給定的時(shí)間段內(nèi)單次或多次施用局部制劑，其中劑量給藥時(shí)間表可為每天、每周、每?jī)芍?、每月等施用。例如，某些局部制劑可在一天施用兩次或多次，在一周施用兩次或多次，等等?br> 施用的美沙酮藥物的量足以提供疼痛的至少一個(gè)方面例如疼痛的頻率和/或強(qiáng)度的所需降低。施用的局部用美沙酮的確切量可憑經(jīng)驗(yàn)確定。對(duì)于溶液、分散體、凝膠劑、洗液、乳劑等，美沙酮制劑將散布在整個(gè)施用區(qū)域上，并且如上所述，任選地在制劑上施用覆蓋物。對(duì)于包括存在于支持體上的基質(zhì)如SIS和/或SBS嵌段共聚物基質(zhì)的透皮系統(tǒng)形式的美沙酮制劑，將適當(dāng)大小的系統(tǒng)置于包括施用位置如皮膚位置的區(qū)域上。將制劑保持在合適的位置持續(xù)足以發(fā)生所需的癥狀改善如疼痛減少的時(shí)間段。將局部制劑保持在施用位置的時(shí)間的具體長(zhǎng)度根據(jù)許多因素而定，所述因素例如但不限于疼痛的性質(zhì)、主體如主體對(duì)美沙酮的敏感性等，但是通常將制劑保持在適當(dāng)?shù)奈恢贸掷m(xù)至少約30分鐘，如至少約1小時(shí)，如至少約4小時(shí)，有時(shí)將制劑保持在適當(dāng)?shù)奈恢瞄L(zhǎng)達(dá)約8小時(shí)到約12小時(shí)或更久，在某些實(shí)施方案中，時(shí)間長(zhǎng)度可為約幾小時(shí)到約幾天或更長(zhǎng)，如，約一天或多天，如，約一周或更長(zhǎng)。這些時(shí)間長(zhǎng)度可表示總的治療時(shí)間，即，根據(jù)本發(fā)明的方法治療皮膚區(qū)域的時(shí)間總量，或者可為在具體施用位置的第一治療和/或任何連續(xù)治療的時(shí)間，使得可以在具體施用位置的第一治療之后根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行另外的治療，如，緊接其后或經(jīng)過(guò)一段時(shí)間以后。連續(xù)的治療可以包括施用有效量的與以前施用中所用的相同的局部用美沙酮制劑、有效量的與以前施用中所用的不同的局部用美沙酮制劑、有效量的以不同的局部制劑形式(如，乳劑代替透皮基質(zhì)系統(tǒng))存在的相同的美沙酮制劑、等等。
因此，在某些實(shí)施方案中，立即或經(jīng)過(guò)一段足夠時(shí)間之后，可重復(fù)本發(fā)明的方法一次或多次，以對(duì)施用位置施用另外的局部用美沙酮制劑(其可與以前使用的美沙酮制劑相同或不同)。例如，在使用含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)時(shí)，可在例如一天的過(guò)程中將含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)更換為另一個(gè)，并且可以進(jìn)行一次到約兩次，在某些實(shí)施方案中，含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)可以一天更換超過(guò)兩次。例如，在某些實(shí)施方案中，系統(tǒng)可以在每24小時(shí)左右被更換一次。在某些實(shí)施方案中，系統(tǒng)只在覺(jué)醒的時(shí)間使用，而在睡眠過(guò)程中去掉。實(shí)施方案包括通過(guò)對(duì)主體施用遞減量的美沙酮隨時(shí)間逐漸降低所用的美沙酮的強(qiáng)度。例如，使用第一量或劑量的美沙酮的第一系統(tǒng)持續(xù)一段時(shí)間以后(或多個(gè)這種系統(tǒng))，例如每天使用，連續(xù)施用約1到約4周，使用第二或較弱強(qiáng)度的美沙酮系統(tǒng)(或多個(gè)這種系統(tǒng))，其后可使用第三或更弱強(qiáng)度的美沙酮系統(tǒng)(或多個(gè)這種系統(tǒng))，等等，其中提供使用具有不同量的美沙酮的美沙酮制劑使遞送給主體的美沙酮的有效量隨時(shí)間逐漸降低。
在使用含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的那些實(shí)施方案中，在經(jīng)過(guò)充分長(zhǎng)的時(shí)間之后，將含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)除去(并且如果需要，可更換成另一個(gè)或其它美沙酮制劑)。含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的性質(zhì)使得能夠通過(guò)簡(jiǎn)單地從施用位置剝離含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)而將其容易地和無(wú)創(chuàng)地從施用位置除去。在除去時(shí)，含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)被完整地除去，即，含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)不在施用位置留下碎片。
本發(fā)明的方法的特征在于，在施用局部用美沙酮組合物時(shí)，存在于組合物中的美沙酮藥物滲透通過(guò)身體表面例如皮膚表面以實(shí)現(xiàn)所需的效果，如，治療主體的疼痛。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括一個(gè)或多個(gè)另外的步驟，如，診斷主體為需要給藥美沙酮藥物的主體。
在某些實(shí)施方案中，使用的局部制劑為已經(jīng)在如以下的實(shí)驗(yàn)部分中報(bào)到的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存條件下或者在本領(lǐng)域中認(rèn)為與其類(lèi)似的條件下貯藏延長(zhǎng)的時(shí)間段的制劑，如，至少約1個(gè)月或更長(zhǎng)，至少約2個(gè)月或更長(zhǎng)，至少約3個(gè)月或更長(zhǎng)，至少約4個(gè)月或更長(zhǎng)，至少約5個(gè)月或更長(zhǎng)，至少約6個(gè)月或更長(zhǎng)，至少約9個(gè)月或更長(zhǎng)，至少約12個(gè)月或更長(zhǎng)，至少約24個(gè)月或更長(zhǎng)，等等。對(duì)于代表性的條件，還參見(jiàn)以下的實(shí)驗(yàn)部分(如，約25℃+/-2℃)。如果在儲(chǔ)存時(shí)間之后，使用在以下實(shí)驗(yàn)部分中描述的HPLC規(guī)程測(cè)定活性劑的量至少為約85％，例如至少為約90％，包括至少為約95％，則認(rèn)為其制劑為儲(chǔ)存穩(wěn)定的。
實(shí)用性本發(fā)明方法的應(yīng)用包括對(duì)主體局部給藥有效量(即，治療有效量)的美沙酮?！坝行Я俊焙皖?lèi)似的術(shù)語(yǔ)是指足夠?qū)崿F(xiàn)所需的效果的劑量，如在一段時(shí)間治療主體的疼痛。有效量根據(jù)多種因素的不同而不同，如主體的年齡和身體狀態(tài)、要治療的疼痛的類(lèi)型和嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、任何并存治療的性質(zhì)、美沙酮制劑的形式、使用的可藥用載體(如果有使用)和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的類(lèi)似因素。這種劑量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)藥理學(xué)方法測(cè)定。本發(fā)明的局部用美沙酮制劑的給藥頻率可為每天約1次到每天多次，例如每天約2次或多次，或根據(jù)治療或預(yù)防、控制或處理疼痛所需進(jìn)行給藥，例如至少在一段時(shí)間內(nèi)降低疼痛的頻率和/或強(qiáng)度。治療的持續(xù)時(shí)間根據(jù)要治療的疼痛的類(lèi)型而定，可為約24小時(shí)那樣短(或在某些實(shí)施方案中更短)到主體的一生那樣長(zhǎng)。
上述的本發(fā)明可用于多種不同的應(yīng)用，包括但不限于治療多種不同的狀況，如藥物成癮、疼痛等，其中在許多典型的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療患有疼痛的主體。本發(fā)明的方法可用于治療多種不同的疼痛類(lèi)型，包括但不限于神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、炎癥性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌癥疼痛和其它疼痛類(lèi)型。本發(fā)明的方法也可用作用于麻醉藥戒斷和依賴性的安全和有效的治療，例如用于治療鴉片物質(zhì)成癮如海洛因成癮等的主體。
根據(jù)本發(fā)明的方法可治療多種主體。通常，這種“主體”為“哺乳類(lèi)動(dòng)物”或“溫血?jiǎng)游铩保渲羞@些術(shù)語(yǔ)廣泛地用于描述處在哺乳類(lèi)范圍內(nèi)的所有生物體。感興趣的是使用本發(fā)明的方法治療靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(如，人、黑猩猩和猴)，其中本發(fā)明的方法特別適合用于治療患有神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、炎癥性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌癥疼痛和其它類(lèi)型疼痛的人，如上所述。
如上所述，本發(fā)明可用于治療疼痛。“治療”或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)是指在一段時(shí)間以后至少疼痛有所改善，其中改善在廣義上是指根據(jù)通常已知為疼痛緩解評(píng)分(Pain Relief Score)規(guī)程(其中0-嚴(yán)重疼痛；1-沒(méi)有變化；2-輕微改善；3-中等改善；4-顯著改善；5-完全解除)的疼痛評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)的至少在疼痛的幅度或強(qiáng)度和/或頻率的降低。在許多實(shí)施方案中，疼痛強(qiáng)度的幅度可降低至少約10％(輕微緩解)，如，至少約25％(輕微到中等緩解)，如，至少約50％(中等緩解)，其中幅度的降低可高達(dá)約75％、約80％、約95％或更高(顯著減輕)，包括疼痛的完全停止(完全解除)。時(shí)間段可以不同，在某些實(shí)施方案中，時(shí)間段可為約1小時(shí)到約24小時(shí)或更長(zhǎng)，例如時(shí)間段可為約3小時(shí)，例如至少約6小時(shí)，在某些實(shí)施方案中例如為至少約12小時(shí)或更長(zhǎng)，如，約16小時(shí)、約24小時(shí)或更長(zhǎng)。如本文中使用的，治療還包括其中疼痛被完全制止的情況，例如阻止疼痛發(fā)生或停止，即，終止疼痛，使得主體在至少一段時(shí)間內(nèi)不再受所述病害的困擾。因而，如上所述局部用美沙酮制劑的施用和保持實(shí)現(xiàn)至少在疼痛的幅度和/或頻率上的改善或降低，包括在一段時(shí)間內(nèi)疼痛的完全停止或消除，如，約1小時(shí)或更長(zhǎng)，例如時(shí)間段可為約3小時(shí)，例如至少約6小時(shí)，在某些實(shí)施方案中為至少約12小時(shí)或更長(zhǎng)，如，約16小時(shí)、約24小時(shí)或更長(zhǎng)。
在許多實(shí)施方案中，至少與疼痛有關(guān)的強(qiáng)度降低，其中在某些實(shí)施方案中，疼痛可以被完全地消除或抑制，例如阻止疼痛發(fā)生或停止，如，終止疼痛，使得主體不再受疼痛的困擾，持續(xù)至少約3小時(shí)的時(shí)間段，例如至少約6小時(shí)，在某些實(shí)施方案中持續(xù)至少約12小時(shí)或更長(zhǎng)，如，約16小時(shí)、約24小時(shí)或更長(zhǎng)。
局部用美沙酮制劑還提供了局部用美沙酮制劑，如上所述，其包括有效量的美沙酮活性劑，其中局部用美沙酮制劑以適于其用于根據(jù)本發(fā)明的方法治療疼痛的形式存在。例如，美沙酮的局部制劑可為凝膠劑、洗液、噴霧劑、涂劑、膏劑、乳劑、貼片、膠帶、膏藥等形式，如上所述。在某些實(shí)施方案中，美沙酮制劑作為大分子基質(zhì)存在，其中感興趣的基質(zhì)包括但不限于熱塑性彈性體基質(zhì)，如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)等，所述基質(zhì)可以存在于背層上。在某些實(shí)施方案中，美沙酮為存在于局部制劑中的唯一活性劑，在其它實(shí)施方案中，可以存在超過(guò)一種的活性劑(美沙酮和一種或多種其它活性劑)。
實(shí)施方案包括含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)和類(lèi)似結(jié)構(gòu)，它們特別地相對(duì)于它們預(yù)定施用的目標(biāo)表皮位置成型，例如用于覆蓋上述目標(biāo)位置的必要表面區(qū)域，例如為矩形的、正方形的、圓形的、卵形的或配制用于以上述方式覆蓋目標(biāo)皮膚表面施用位置的其它形狀。存在于制劑中的活性美沙酮的量可以隨制劑的性質(zhì)的不同而改變，但是在許多實(shí)施方案中，其可為約0.1％到約30.0％(w/w)，如，約0.5％到約15.0％(w/w)，如，約1.0％到約5.0％(w/w)。
藥包還提供了用于實(shí)踐本發(fā)明方法的藥包。本發(fā)明的藥包可以在所包括的組分方面顯著不同。本發(fā)明的藥包至少包括用于實(shí)踐本發(fā)明方法的局部用美沙酮制劑。局部用美沙酮制劑可為任何適當(dāng)?shù)男问?，例如凝膠劑、洗液、噴霧劑、膏劑、乳劑、貼片、涂劑、膠帶、膏藥等形式，如上所述。在某些實(shí)施方案中，藥包可以包括大分子基質(zhì)形式的美沙酮制劑，例如包括在熱塑性彈性體基質(zhì)中的美沙酮，如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)、等等，如上所述，所述基質(zhì)可存在于背層。在某些實(shí)施方案中，藥包可以包括局部用美沙酮制劑和大分子基質(zhì)如熱塑性彈性體基質(zhì)等等，例如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)、等等，使得基質(zhì)根本不包括美沙酮(即，基質(zhì)可為“無(wú)美沙酮的基質(zhì)”)。
在藥包中提供的局部用美沙酮制劑的量可為足以用于單次施用或用于多次施用。例如，在制劑作為乳劑等存在時(shí)，可提供適于多次施用的量，如，包裝在單獨(dú)的容器中，例如單獨(dú)的管、瓶、小瓶等，或者在單獨(dú)的小瓶、管等中分別包裝。在制劑為含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的形式時(shí)，可以在藥包中提供各自分別包裝的多個(gè)含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)。在具有超過(guò)一種含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的這種實(shí)施方案中，可以將許多的含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)在單獨(dú)的包裝內(nèi)密封在一起。然而，典型地，存在于藥包中的每個(gè)含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)都在單獨(dú)的包裝中密封，使得在一個(gè)含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)被從其包裝中取出并使用時(shí)，藥包中任何其它含美沙酮的基質(zhì)/背層透皮藥物遞送系統(tǒng)的包裝完整無(wú)損或未被破壞。在提供許多系統(tǒng)(或局部用美沙酮制劑的其它形式)時(shí)，美沙酮的劑量可以不同，例如用于對(duì)主體施用隨時(shí)間遞減的美沙酮量。
可將本發(fā)明藥包中的一些或所有組分包裝在適當(dāng)?shù)陌b中以保持無(wú)菌。在本發(fā)明藥包的許多實(shí)施方案中，將藥包的各個(gè)組分包裝在藥包的容器元件中，以制備單獨(dú)的容易處置的單位，其中藥包容器元件如箱或類(lèi)似結(jié)構(gòu)可以是氣密或非氣密容器，用于例如進(jìn)一步保護(hù)藥包的一些或所有組分為無(wú)菌的。本發(fā)明的藥包可以包括如何施用局部用美沙酮制劑對(duì)主體遞送美沙酮用于治療疼痛的說(shuō)明書(shū)。遞送美沙酮的說(shuō)明書(shū)可以記錄在適當(dāng)?shù)挠涗浗橘|(zhì)或基材上。例如，說(shuō)明書(shū)可被打印在基材如紙或塑料上等等。同樣地，說(shuō)明書(shū)可作為包裝說(shuō)明書(shū)存在于藥包中、存在于藥包或其組分的容器的標(biāo)簽中(即，與包裝或子包裝結(jié)合)、等等。在其它實(shí)施方案中，說(shuō)明書(shū)作為電子存儲(chǔ)數(shù)字文件存在于適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)如CD-ROM、磁盤(pán)上，等等。在其它實(shí)施方案中，實(shí)際的說(shuō)明書(shū)不存在于藥包中，而是提供用于從遠(yuǎn)距離例如通過(guò)國(guó)際互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)得到說(shuō)明書(shū)的工具。這種實(shí)施方案的例子為包括其中可以看見(jiàn)說(shuō)明書(shū)和/或下載說(shuō)明書(shū)的網(wǎng)址的藥包。與說(shuō)明書(shū)的情況一樣，得到說(shuō)明書(shū)的方法記錄在適當(dāng)?shù)幕纳稀?br> 提供以下實(shí)施例用于說(shuō)明而不用于限制。
實(shí)驗(yàn)提供以下實(shí)施例是為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供對(duì)如何生產(chǎn)和使用本發(fā)明的完全的公開(kāi)和說(shuō)明，其不意在對(duì)發(fā)明人所認(rèn)為的本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。已經(jīng)進(jìn)行努力以保證使用的數(shù)字的準(zhǔn)確性(如，量、溫度等)但是應(yīng)該還有一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外說(shuō)明，份為重量份，分子量為重均分子量，溫度為攝氏度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。
I.美沙酮在不同溶劑中的溶解度和穩(wěn)定性在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了美沙酮在許多不同溶劑中的溶解度。評(píng)價(jià)的溶劑為礦物油、N-甲基-2-吡咯烷酮、己二酸二異丙酯、DEET、PEG、二(丙二醇)、脫水醇和水。在3小時(shí)、6小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)評(píng)價(jià)溶液的溶解度。還評(píng)價(jià)了溶液的穩(wěn)定性。
結(jié)果溶解度

穩(wěn)定性圖1A-1E表示在一段時(shí)間內(nèi)美沙酮/溶劑穩(wěn)定性的研究結(jié)果。樣品儲(chǔ)存在40℃/75％RH。進(jìn)行HPLC測(cè)定。
結(jié)論上述結(jié)果表明了需要在溶液中的美沙酮以遞送通過(guò)皮膚。用于這種目的的溶劑/載體系統(tǒng)必須具有溶解達(dá)到所需效果的足夠的美沙酮的能力并且同時(shí)為劑型內(nèi)的藥物提供穩(wěn)定的環(huán)境。溶解度數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明了某些溶劑可在美沙酮?jiǎng)┬徒M合物中應(yīng)用的適用性。
II.大鼠血漿中的美沙酮濃度-局部給藥對(duì)靜脈內(nèi)注射A.研究1i.目的該研究的目的是評(píng)價(jià)美沙酮溶液在靜脈內(nèi)和局部施用后在大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)。
ii.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)制品試驗(yàn)制品1得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮試驗(yàn)制品2得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮-己二酸二異丙酯溶液(23.9％)。
試驗(yàn)制品3得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮-DEET溶液(10％)。
樣品制備和給藥方法對(duì)于A組，通過(guò)將1.3mg美沙酮粉末溶解于2.6mL的0.9％氯化鈉注射液(USP)中制備0.5mg/mL的美沙酮溶液。用1N HCl和1NNaOH調(diào)節(jié)溶液的pH到5，以溶解美沙酮游離堿。
將試驗(yàn)制品通過(guò)尾靜脈對(duì)A組動(dòng)物靜脈內(nèi)(IV)給藥。注射緩慢地進(jìn)行。將用0.2mL適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)制品飽和的紗布?jí)|(1×1cm)施用于第2和3組動(dòng)物背部的剪毛位置。提供閉合膠帶將紗布?jí)|固定。將動(dòng)物用紗布纏繞，用Zonas多孔膠帶固定就位。
血液收集在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)在肝素鈉管中收集血液(0.5mL)。樣品在約2800rpm下在2-8℃離心約15分鐘。收集血漿。
iii.結(jié)果



BQL＝低于定量限度(1.00ng/mL)圖2A提供上述結(jié)果的圖示。
iv.結(jié)論這些數(shù)據(jù)表明美沙酮以足夠提供已知引起痛覺(jué)喪失的美沙酮系統(tǒng)水平的速率被遞送通過(guò)大鼠皮膚，同時(shí)，這種局部施用在施用期間對(duì)大鼠的皮膚沒(méi)有刺激性。
B.研究2i.目的該研究的目的是評(píng)價(jià)美沙酮溶液在靜脈內(nèi)和局部施用后在大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)。
ii.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)制品試驗(yàn)制品1得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮試驗(yàn)制品2得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮-己二酸二異丙酯溶液(23.9％)。
試驗(yàn)制品3得自Teikoku Pharma USA，Inc.的美沙酮-DEET溶液(10％)。
樣品制備和給藥方法對(duì)于A組，通過(guò)將1.3mg美沙酮粉末溶解于2.6mL的0.9％氯化鈉注射液(USP)中制備0.5mg/mL的美沙酮溶液。用1N HCl和1N NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH到5，以溶解美沙酮游離堿。
將試驗(yàn)制品通過(guò)尾靜脈對(duì)A組動(dòng)物靜脈內(nèi)(IV)給藥。注射緩慢地進(jìn)行。將用0.2mL適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)制品飽和的紗布?jí)|(1×1cm)施用于第2和3組動(dòng)物背部的剪毛位置。提供閉合膠帶將紗布?jí)|固定。將動(dòng)物用紗布纏繞，用Zonas多孔膠帶固定就位。
血液收集在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)在肝素鈉管中收集血液(0.5mL)。樣品在約2800rpm下在2-8℃離心約15分鐘。收集血漿。
iii.結(jié)果



該結(jié)果還在圖2B和2C中提供。
iv.結(jié)論上述結(jié)果表明得自以上實(shí)驗(yàn)(上述的研究1)的數(shù)據(jù)的可重現(xiàn)性，并且證明了沒(méi)有刺激，以及遞送充分量的美沙酮以提供止痛應(yīng)答。
I.藥代動(dòng)力學(xué)研究一人血漿中的美沙酮研究A.
i.目的這個(gè)研究的目的是評(píng)價(jià)美沙酮溶液在對(duì)人局部施用后的藥代動(dòng)力學(xué)。
ii.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)制品美沙酮-DEET溶液(10.2％)規(guī)程將50 mg美沙酮游離堿溶解于450mgDEET中以得到樣品溶液。然后將500mg樣品溶液浸潤(rùn)7cm×7cm大小的KIMWIPE(Kimberley-Clark)。然后將浸透樣品溶液的KIMWIPE施用于人腿上的膝上方前區(qū)域。將一層鋁箔放置在KIMWIPE上面。在鋁箔上面放置一層粘合劑以保持該裝置在100Kg男性腿上的適當(dāng)位置。

iii.結(jié)果

iv.結(jié)論這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明美沙酮從10％的DEET溶液基本上被吸收通過(guò)完整的皮膚。此外，證明在對(duì)皮膚施用局部用美沙酮組合物一天之后，沒(méi)有對(duì)人產(chǎn)生刺激性。
研究B.


IV.附加穩(wěn)定性數(shù)據(jù)A.規(guī)程-將表面積為2×2cm的制劑F6的美沙酮局部用貼片的三個(gè)樣品用HPLC方法進(jìn)行分析。每個(gè)樣品的分析重復(fù)一次以保證準(zhǔn)確性。
F6制劑

HPLC條件柱Dionex Acclaim 120，C18，3um Analytical流動(dòng)相40％乙腈，60％磷酸鉀緩沖劑，調(diào)節(jié)pH＝3.1
流速1ml/min柱溫40℃檢測(cè)器210nmC.結(jié)果貼片制劑在室溫下3個(gè)月的穩(wěn)定性具有96.2％的平均回收率，假定原始樣品為100％回收率。制劑在室溫下6個(gè)月穩(wěn)定性的結(jié)果表現(xiàn)出類(lèi)似的回收率值。發(fā)現(xiàn)6個(gè)月的平均回收率為96.4％。

從上述結(jié)果和討論顯而易見(jiàn)，本發(fā)明的方法提供改善的治療疼痛的方法，可提供對(duì)疼痛位置的μ-受體直接產(chǎn)生作用而治療所述疼痛。上述的本發(fā)明提供許多優(yōu)點(diǎn)，包括容易使用和以有效的和高效的方式對(duì)主體局部遞送美沙酮用于治療主體的疼痛。本發(fā)明提供有效量的美沙酮穿過(guò)皮膚表面的迅速滲透，從而提供迅速的疼痛緩解。本發(fā)明的方法還提供替代美沙酮系統(tǒng)給藥的低劑量方案。同樣地，本發(fā)明代表了本領(lǐng)域中的顯著進(jìn)步。
本說(shuō)明書(shū)引用的所有公開(kāi)和專(zhuān)利并入本文作為參考，如同對(duì)各個(gè)單獨(dú)的公開(kāi)或?qū)＠唧w地和分別地表明被并入本文作為參考。對(duì)任何公開(kāi)的引用是因?yàn)槠涔_(kāi)在提交日期之前，而不應(yīng)看作是對(duì)本發(fā)明沒(méi)有資格早于在先發(fā)明的這種公開(kāi)的認(rèn)可。雖然已經(jīng)提供說(shuō)明和實(shí)施例而較詳細(xì)地描述了前述的本發(fā)明以便清楚理解，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，可對(duì)其進(jìn)行某些變化和改進(jìn)而不脫離權(quán)利要求的精神實(shí)質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.對(duì)主體給藥美沙酮藥物的方法，所述方法包括對(duì)所述主體的皮膚表面局部施用包括美沙酮藥物作為存在于所述制劑中的唯一活性劑的制劑以對(duì)所述主體給藥所述美沙酮藥物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述制劑包括熱塑性彈性體基質(zhì)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述基質(zhì)是苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述基質(zhì)是自粘附的。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述基質(zhì)存在于背層上。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述背層是所述化合物基本上不能滲透的。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述制劑包括約0.1％到約30.0％(w/w)的所述美沙酮藥物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法為治療所述主體的疼痛的方法。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述局部制劑為乳劑、凝膠劑、膏劑或洗液。
10.對(duì)主體給藥美沙酮藥物的方法，所述方法包括(a)使所述主體的皮膚表面接觸含所述美沙酮藥物的熱塑性彈性體基質(zhì)；和(b)在所述皮膚表面上保持所述基質(zhì)足以使所述美沙酮藥物遞送到所述主體的時(shí)間段。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述基質(zhì)是苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述基質(zhì)是自粘附的。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述基質(zhì)存在于背層上。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述背層是所述藥理學(xué)藥物基本上不能滲透的。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述美沙酮藥物以約0.1％到約30.0％(w/w)的量存在于所述基質(zhì)中。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述方法是治療所述主體的疼痛的方法。
17.包括美沙酮藥物的熱塑性彈性體基質(zhì)。
18.權(quán)利要求17的基質(zhì)，其中所述基質(zhì)是苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物基質(zhì)。
19.權(quán)利要求17的基質(zhì)，其中所述基質(zhì)是自粘附的。
20.權(quán)利要求17的基質(zhì)，其中所述基質(zhì)存在于背層上。
21.權(quán)利要求20的基質(zhì)，其中所述背層是所述美沙酮基本上不能滲透的。
22.權(quán)利要求17的基質(zhì)，其中所述美沙酮藥物以約0.1％到約30.0％(w/w)的量存在于所述基質(zhì)中。
23.藥包，其包括(a)包括美沙酮藥物的局部用美沙酮制劑，其中所述美沙酮是存在于所述制劑中的唯一活性劑；和(b)用于實(shí)踐權(quán)利要求1的方法的說(shuō)明書(shū)。
全文摘要
本發(fā)明提供了對(duì)主體給藥美沙酮的方法和組合物。本發(fā)明的方面包括使用局部用美沙酮制劑，如貼片或類(lèi)似的局部給藥制劑。本發(fā)明的方法和組合物有許多應(yīng)用，如，用于治療許多不同類(lèi)型的疼痛。
文檔編號(hào)A61K31/137GK1976689SQ200580021960
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
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