專利名稱：一種治療癌癥的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制劑，特別是一種如權(quán)利要求1所述的治療癌癥的制劑。
背景技術(shù)：
EP-A-594 581指出三角膽固醇-3β，7β-二醇(delta-cholesterol-3β，7β-diol)已成功地用于治療不同表型的癌癥。三角膽固醇-3β，7β-二醇在胸腺內(nèi)形成，其為通用信使物質(zhì)，并有自己的免疫防御功能。三角膽固醇-3β，7β-二醇具有的功效只針對(duì)惡性細(xì)胞表面，而事實(shí)上其不是指定地與負(fù)責(zé)將膽固醇輸送到細(xì)胞內(nèi)的低密度脂蛋白聯(lián)合。由于低密度脂蛋白的受體在癌細(xì)胞的表面上退化(改變其物理結(jié)構(gòu))，三角膽固醇-3β，7β-二醇阻塞所述退化受體。三角膽固醇-3β，7β-二醇被發(fā)現(xiàn)是完全無(wú)毒的，亦不會(huì)破壞健康的細(xì)胞。
US 6,573,265描述使用1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物(1-diethylaminoethyl-3-quinoxalin-2-one derivatives)治療精神分裂癥、面部神經(jīng)麻痹、中風(fēng)帶來(lái)的語(yǔ)言缺陷、嚴(yán)重聽力喪失、結(jié)腸癌和皮膚癌。1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的功效歸因于其強(qiáng)抗氧化特性，特別能治療由氧代謝的自由基引致的疾病。根據(jù)這些研究1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物是引致多種疾病的羥基自由基、過氧化自由基和過氧亞硝基的有效基因凈化劑。US 6,573,265也描述了通過在傳統(tǒng)化療中使用伊立替康(irinotecan)(抗腫瘤藥)制劑和奧沙利鉑(oxaliplatin)制劑并結(jié)合嘉露分林(caroverin)(1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物)的給藥以治療結(jié)腸、腦和咽的腫瘤。嘉露分林在個(gè)別腫瘤的功效的解釋為由于嘉露分林的高抗氧化作用能清除氧細(xì)胞新陳代謝的自由基，從而防止導(dǎo)致癌癥的脫氧核糖核酸(DNA)永久破壞，即已假設(shè)嘉露分林不會(huì)對(duì)癌細(xì)胞有直接的影響。
眾所周知，1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物亦是活性化合物，其控制抗癌藥進(jìn)出細(xì)胞的功效(德文特摘要，公開號(hào)AN 83-45789 K)。通過加入1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物可以使高濃度的抗癌藥在細(xì)胞內(nèi)保留一段相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間。然而值得注意的是根據(jù)上述的公開文件，沒有實(shí)質(zhì)抑癌功效歸因于1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物本身上。
捷羅等人(癌癥研究，42/11(4730至4733及43，2267至2272))發(fā)現(xiàn)有些鈣拮抗劑(calcium antagonists)和鈣調(diào)素抑制劑(calmodulin inhibitors)通過阻止活化物從細(xì)胞流出可增加長(zhǎng)春新堿(vincristine)和阿霉素(adriamycin)在細(xì)胞內(nèi)的濃度。在這情況下，這種鈣拮抗劑和鈣調(diào)素抑制劑充當(dāng)被稱為調(diào)節(jié)物的物質(zhì)。根據(jù)他們的研究，鈣拮抗劑不是對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接細(xì)胞毒的。這亦獲得另一批學(xué)者確認(rèn)(請(qǐng)參看麥克等人在德國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(Dtsch.Med.Wschr.)113(1986)，1728至1732)。鈣拮抗劑對(duì)于克服腫瘤細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿或阿霉素的抗性的功效似乎沒有直接關(guān)系，這與鈣調(diào)素抑制劑的功效相似。
WO99/50254大致上涉及喹諾酮(quinoxalones)類的化合物及其治療不同疾病的可行用法。此文件其中特別指出所述化合物類適用于治療癌癥。
尊哈特.梅亞等人(抗癌研究，19，4251至4526(1999))研究7β-羥基膽甾醇(7β-hyrdroxycholesterol)和兩個(gè)7β-羥基膽甾醇的水溶性衍生物(water-solublederivatives of 7β-hyrdroxycholesterol)對(duì)不同結(jié)腸癌細(xì)胞線的細(xì)胞毒性。所述研究結(jié)果可證明7β-羥基膽甾醇導(dǎo)致癌細(xì)胞溶解。
已知的還包括不受控制地增生的腫瘤細(xì)胞可有不同的成因，而根據(jù)各種癌細(xì)胞阻止身體細(xì)胞的“程序化”細(xì)胞溶解可有不同的原理。用于化療的傳統(tǒng)抗癌藥目的是殺死癌細(xì)胞。由于所使用的化學(xué)物一般選擇有限，以及無(wú)法令化合物只殺死癌細(xì)胞，健康的細(xì)胞也經(jīng)常受到影響。這表示這種化療與其相應(yīng)地強(qiáng)的副作用相聯(lián)。
除了阻止“程序化”細(xì)胞溶解外，為了腫瘤的生長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞需要獲得充足的血液供應(yīng)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)對(duì)此扮演一重要角色。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管形成，從而讓生長(zhǎng)中的腫瘤獲得血液供應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述的問題，本發(fā)明的目的是提供一種改良的抗癌藥，特別是提供一種在不同部位和/或通過不同的有效原理破壞癌細(xì)胞的抗癌藥。本發(fā)明的另一目的是提供一種產(chǎn)生較少副作用的治療癌癥的制劑。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種治療癌癥的制劑，其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物(1-diethylaminoethyl-3-quinoxalin-2-one derivatives)的活化物，其公式是 其中R1和R2為各自獨(dú)立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環(huán)烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及除了順鉑(cisplatin)、伊立替康(irinotecan)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)和/或阿霉素(adriamycin)外的一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的有效分量。令發(fā)明人感到意外的是1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物能限制或甚至防止腫瘤細(xì)胞的增生，結(jié)果有可能使腫瘤停止生長(zhǎng)。與已有知識(shí)對(duì)比，1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物具有直接的抑癌功效。所述功效基于可能切斷對(duì)癌細(xì)胞的血液供應(yīng)的事實(shí)?；旌暇哂辛罴?xì)胞壞死功效的細(xì)胞毒類的和/或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥意外地產(chǎn)生了一種不能預(yù)知的協(xié)同功效。由于結(jié)合了1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物和一具有直接令細(xì)胞壞死功效的細(xì)胞毒類的抗癌藥，其產(chǎn)生一種有效和具有良好耐藥性的混合制劑從而導(dǎo)致腫瘤退化。所述制劑可用于很多類型的腫瘤。令發(fā)明人感到意外的是所述制劑也能有效對(duì)抗難以對(duì)付的鱗狀上皮癌細(xì)胞。以前研究顯示如果抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥與1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物(較佳的是嘉露分林(caroverin))一同使用可以減低抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的濃度。可想象到的是結(jié)合兩個(gè)或以上的細(xì)胞毒類的和/或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥和1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物(較佳的是嘉露分林或嘉露分林衍生物)，特別被提議與嘉露分林衍生物結(jié)合的細(xì)胞毒類的抗癌藥包括氧固醇(oxysterols)類或多酚(polyphenols)類的化合物、或一含硒(selenium)和L-半胱氨酸(L-cysteine)及/或L-谷胱甘肽(L-glutathione)的混合物、或一含維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
特別地優(yōu)選作為抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的制劑含最少一氧固醇類的化合物。氧固醇具抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的功效，并意外地可在其與1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物結(jié)合時(shí)產(chǎn)生一種顯著的協(xié)同功效。7β-羥基膽甾醇(7β-hyrdroxycholesterol)或其在藥學(xué)上可接受的鹽(如7β-羥基膽甾醇-二-琥珀-二-鈉鹽(7β-hyrdroxycholesterol-bis-hemisuccinate-di-sodium salt)或7β-羥基膽甾醇-二-琥珀-二乙醇胺(7β-hyrdroxycholesterol-bis-hemisuccinate-diethanolaminoate)為優(yōu)選的氧固醇。在這種情況下能以一個(gè)或兩個(gè)具有特別是一元羧酸、二羧酸或三羧酸(mono-，bi-or tricarboxylic acids)的不同取代基的羥基組代替。通過適當(dāng)?shù)卮?β-羥基膽甾醇可能影響其水溶性和再吸收能力等。因此所使用的氧固醇可為一含有下列結(jié)構(gòu)公式的化合物 替換地，多酚類的化合物如白藜蘆醇(reservatol)、姜黃色素(curcumin)、槲皮素(quercetin)、姜辣素(gingerols)或低聚原花青素(oligomeric proanthocyanidines)(其簡(jiǎn)稱為OPC)可用作細(xì)胞抑制劑。另一個(gè)實(shí)施例提供一含硒和L-半胱氨酸及/或谷胱甘肽(glutathione)的混合物的有效分量作為細(xì)胞抑制劑。在這種情況下少量的硒(1至50μg)可與L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽(10至100mg)混合。另一個(gè)選擇提供一維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的有效分量，其與嘉露分林混合成為抗癌藥。
用作1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的一較佳化合物，其公式是 其中R1和R2為乙基組；n＝2和R3為甲烷基組，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-甲氧苯甲)-1(1-diethylaminoethyl-3-(p-methoxybenzyl)-1)、2-二氫-喹惡啉-2-一(2-dihydro-quinoxalin-2-one)(INN嘉露分林)或一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽。但是也可使用一衍生物，其中R3為羥基組，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-羥基芐基)-1(1-diethylaminoethyl-3-(p-hydroxybenzyl)-1)、2-二氫-喹惡啉-2-一或一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及使用一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物，其公式是 其中R1和R2為各自獨(dú)立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環(huán)烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康、長(zhǎng)春新堿和/或阿霉素外的一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的有效分量，以生產(chǎn)一種治療癌癥特別是結(jié)腸癌、粘膜癌或乳癌的藥。


下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明作出描述圖1是在72小時(shí)的治療時(shí)間后7β-羥基膽甾醇的給藥分量函數(shù)的7β-羥基膽甾醇的劑量依存反應(yīng)曲線；圖2是與順鉑混合的7β-羥基膽甾醇的協(xié)同功效的表；圖3是對(duì)應(yīng)癌細(xì)胞線SCC25的嘉露分林的劑量依存反應(yīng)曲線；圖4是嘉露分林的反應(yīng)曲線(定量確定EC50值)；圖5是與順鉑混合的嘉露分林的功效的表；圖6是關(guān)于作為濃度函數(shù)的癌線SCC25的7β-羥基膽甾醇和嘉露分林的協(xié)同功效的表；圖7是10μm嘉露分林和10μm羥基膽甾醇各自的功效及兩者混合時(shí)的功效的表；
圖8是20μm嘉露分林和10μm羥基膽甾醇各自的功效及兩者混合時(shí)的功效的表；圖9是關(guān)于作為濃度函數(shù)的癌細(xì)胞線SCC9的7β-羥基膽甾醇和嘉露分林的協(xié)同功效的表；圖10是關(guān)于癌細(xì)胞線SCC9的10μm嘉露分林和10μm羥基膽甾醇各自的功效及兩者混合時(shí)的功效的表。
具體實(shí)施例方式
7β-羥基膽甾醇和嘉露分林各自的生物活動(dòng)及兩者混合時(shí)的生物活動(dòng)獲得研究，并使用頭和頸腫瘤細(xì)胞線SCC9和SCC25檢驗(yàn)所述功效。圖1示出了7β-羥基膽甾醇(HC)對(duì)兩條細(xì)胞線SCC9和SCC25有效。當(dāng)給藥分量增加，7β-羥基膽甾醇的功效顯著地增加。
如圖2所示，劑量少的7β-羥基膽甾醇與順鉑產(chǎn)生一種協(xié)同功效。
如圖4所示，其濃度能抑制增生達(dá)百分之五十。
然而如圖5所示無(wú)法證明與順鉑混合的嘉露分林產(chǎn)生協(xié)同功效。
不過令發(fā)明人感到意外的卻是通過實(shí)驗(yàn)?zāi)茏C明含7β-羥基膽甾醇和嘉露分林的混合制劑對(duì)兩條癌細(xì)胞線SCC9和SCC25有效(如圖6至圖10所示)。所述混合制劑的功效具濃度依賴性，并于濃度達(dá)到約30μM嘉露分林時(shí)取得最佳的結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明，所述混合制劑可用作治療如在頭和頸部出現(xiàn)的鱗狀上皮癌細(xì)胞，其令人感到驚喜的是一直以來(lái)鱗狀上皮細(xì)胞是被認(rèn)為最難對(duì)付的癌細(xì)胞。因此可以假定所述制劑也可能用于其它屬于較不頑固類型的癌癥，而使用所述制劑治療粘膜癌、腸癌和乳癌時(shí)特別有效。
所述制劑可通過靜脈、局部、口服、非口服和透皮給藥。嘉露分林的給藥分量?jī)?yōu)選為每日20至200mg，其中以每日60至160mg為佳。羥基膽甾醇的給藥分量?jī)?yōu)選為每日5至50mg，其中以每日15至30mg為佳。7β-羥基膽甾醇優(yōu)選使用中性狀的(而不是鹽狀的)。臨床研究發(fā)現(xiàn)特別是如果使用為中性分子的7β-羥基膽甾醇，所述混合制劑的功效顯著地增加。
本發(fā)明涉及一種有效地對(duì)付癌細(xì)胞的含最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的活化物的混合制劑，其公式是
其中R1和R2為各自獨(dú)立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環(huán)烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑、伊立替康、長(zhǎng)春新堿和/或阿霉素外的一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的有效分量，例如由一氧固醇類或多酚類的化合物、或一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物、或一含維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的制劑，其特征在于其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的活化物，其公式是 其中R1和R2為各自獨(dú)立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環(huán)烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑、伊立替康、長(zhǎng)春新堿和/或阿霉素外的一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的有效分量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述抗癌藥為一氧固醇類的化合物即膽固醇的氧化衍生物的有效分量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述抗癌藥為一多酚類的化合物的有效分量。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療癌癥的制劑，其特征在于以下其中一種化合物用作所述多酚白藜蘆醇、姜黃色素、槲皮素、姜辣素或低聚原花青素(其簡(jiǎn)稱為OPC)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述所使用的氧固醇為7β-羥基膽甾醇或其在藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述所使用的氧固醇為一含有下列結(jié)構(gòu)公式的化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述氧固醇為7β-羥基膽甾醇-二-琥珀-二-乙醇胺鹽，其公式是
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述抗癌藥為一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物的有效分量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療癌癥的制劑，其特征在于所述所使用的抗癌藥為一維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的有效分量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任何一項(xiàng)所述的治療癌癥的制劑，其特征在于其中R1和R2為乙基組；n＝2和R3為甲烷基組，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-甲氧苯甲)-1、2-二氫-喹惡啉-2-一(INN嘉露分林)或一藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任何一項(xiàng)所述的治療癌癥的制劑，其特征在于其中R1和R2為乙基組；n＝2和R3為羥基組，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-羥基芐基)-1、2-二氫-喹惡啉-2-一或一藥學(xué)上可接受的鹽。
12.使用一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物，其公式是 其中R1和R2為各自獨(dú)立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環(huán)烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑、伊立替康、長(zhǎng)春新堿和/或阿霉素外的一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的有效分量，以生產(chǎn)一種治療癌癥特別是結(jié)腸癌的藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的使用，其特征在于所述治療的癌癥是乳癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的使用，其特征在于所述治療的癌癥是結(jié)腸癌。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的使用，其特征在于所述治療的癌癥是粘膜癌。
16.一種混合制劑，其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹惡啉-2-一衍生物的活化物，其公式是 其中R1和R2為各自獨(dú)立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環(huán)烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1-C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及以下一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的有效分量-一氧固醇類或多酚類的化合物、或-一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物、或-一含維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種有效對(duì)付癌細(xì)胞的混合制劑，其含有最少一1－二乙基氨基乙基－3－喹惡啉－2－一衍生物的活化物，其公式為式(I)，其中R1和R2為各自獨(dú)立的氫、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起為一環(huán)烷基化合物；R3為甲氧基、乙氧基、羥基、氫、C1－C4烷基和鹵；及n＝1、2或3或所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及除了順鉑或奧沙利鉑及伊立替康外的一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的抗癌藥的有效分量，如一氧固醇類或多酚類的化合物、或一含硒和L－半胱氨酸及/或L－谷胱甘肽的混合物、或一含維生素B雜(特別是含維生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1980675SQ200580022140
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月5日
發(fā)明者克莉絲汀·格林, 高斯·艾因比加, 達(dá)爾碼·特納 申請(qǐng)人:茵妙挪制藥股份公司