專利名稱：三取代苯并吡喃酮的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三取代苯并吡喃酮用于治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥的用途，且涉及新穎三取代苯并吡喃酮和其生理學上可接受的鹽。本發(fā)明進一步涉及植物萃取物、藥劑、食療食品和醫(yī)藥制劑。
背景技術(shù)：
自由基是在其外層軌道具有未成對電子的原子或分子。對于生物過程而言，最重要的自由基是可通過還原作用形成不同代謝物的分子氧。所述代謝物一般概稱為集體術(shù)語“活性氧物質(zhì)”(ROS)。ROS的實例包括過氧化物陰離子、羥基自由基、過氧化氫、過氧化物陰離子、單重態(tài)氧、次氯酸根、氮氧化物和過氧亞硝酸根。
ROS由各種生物過程天然形成。白細胞的所謂“呼吸爆發(fā)”尤其重要，其中在用微生物、異生物或內(nèi)源性物質(zhì)刺激細胞后，過氧化物自由基和其它ROS通過活化膜狀NADPH氧化酶而自分子氧開始形成為反應(yīng)產(chǎn)物。呼吸爆發(fā)是早期非特異性免疫防護的最重要機制之一，且主要用于殺死入侵式感染物和腫瘤細胞。此外，ROS主要通過由不充分偶合反應(yīng)導(dǎo)致的電子泄漏而產(chǎn)生。例如，此發(fā)生于由花生四烯酸合成前列腺素和白三烯中、發(fā)生于線粒體呼吸期間、在缺血性病癥情況下通過黃嘌呤氧化酶催化氧化次黃嘌呤而發(fā)生或發(fā)生于異生物的細胞色素P450調(diào)節(jié)的代謝過程中。
然而，在防御傳染中呼吸爆發(fā)是基本所需的反應(yīng)，ROS的增加和連續(xù)形成通常是有害的，因為氧化性攻擊不只限于入侵的微生物，而且身體自身組織也可能暴露于其毒性。此尤其適用于非傳染性疾病，例如在自體免疫疾病過程中、退化性疾病、局部缺血期間或醫(yī)藥劑代謝中的ROS的增加形成。自由基和ROS的不良作用是基于其與核酸(例如由DNA鏈斷裂所誘發(fā))、蛋白質(zhì)(例如酶系統(tǒng)的變性、失活)、碳水化合物(例如透明質(zhì)酸的解聚作用)和尤其脂質(zhì)(例如脂質(zhì)過氧化、膜損害、促炎前列腺素和白三烯的形成)的相互作用。
在約50年前假定在多種疾病的發(fā)病機理中涉及活性氧物質(zhì)(ROS)后，目前則確定認為所述分子在眾多疾病的發(fā)病機理中具有重要作用，所述疾病例如I和II型糖尿病、炎性疾病(例如風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬)、細菌性和病毒性感染(例如流行性感冒、AIDS、病毒性肝炎)、動脈粥樣硬化、局部缺血、神經(jīng)病(例如阿茲海默氏病(Morbus Alzheimer)、帕金森氏病(Morbus Parkinson)和其它神經(jīng)退化性疾病)、白內(nèi)障、鐮狀細胞性貧血癥和腫瘤疾病，且確定認為所述分子還進一步共同造成老化過程(A.Bendich(1994)，于B.Frei(編輯)的“Natural Antioxidants in HumanHealth and Disease”，Academic Press，San Diego，第447頁；E.Peterhans(1997)J.Nutr.127，962 S；D.V.Parke(1999)，于T.K.Basu等人(編輯)的“Antioxidants in Human Health”，CAB International，第1頁)。
生物體具有各種用于保護的防護系統(tǒng)以免自由基和ROS的有害作用。所述防護系統(tǒng)包括維生素(例如維生素E和C)和其它低分子量化合物(例如谷胱甘肽、尿酸)、抗氧化酶(例如過氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶)以及金屬結(jié)合蛋白質(zhì)(例如轉(zhuǎn)鐵蛋白、血漿銅藍蛋白)。然而，身體自身的抗氧化系統(tǒng)在病理過程的初始階段期間常為活性，僅因為到此為止在病理發(fā)展過程中所形成的ROS的增加濃度超過了內(nèi)源性保護機制的容量。
因此，認為氧化應(yīng)激是ROS濃度與抗氧化防護系統(tǒng)之間的不均衡。因此，由于ROS對于眾多疾病的顯著意義，因此對于可用以預(yù)防和治療所述病理學病癥的具有抗氧化性的物質(zhì)存在極大興趣。
因為ROS對炎性反應(yīng)而言尤其重要，且氧化應(yīng)激常伴有促炎類二十烷酸(例如前列腺素、白三烯)和細胞因子(例如IL-1、TNF-α、IL-6)的合成增加，所以尤其需要顯示抗氧化性且另外也防止所述炎癥介質(zhì)形成的物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供用于治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥的化合物。
所述目的通過使用通式I化合物和其生理學上可接受的鹽以治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學疾病來解決
其中殘基R6、R7和R8獨立表示H或SO3H。
已驚奇地發(fā)現(xiàn)，6，7，8-三羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物II)顯示尤其有利的藥理學性質(zhì)。除有效的抗氧化作用以外，所述化合物還抑制白三烯和前列腺素的合成以及促炎細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6的合成。因此，化合物II基本上適用于治療或預(yù)防伴有氧化應(yīng)激的疾病，例如I和/或II型糖尿病、動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙、局部缺血、神經(jīng)病(例如阿茲海默氏病、帕金森氏病和其它神經(jīng)退化性疾病)、白內(nèi)障和腫瘤疾病。然而，化合物II尤其有利于具有炎性組分的病理學疾病，例如風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(Morbus Crohn)、牛皮癬、神經(jīng)性皮炎和由細菌、病毒(例如流行性感冒、AIDS、病毒性肝炎)和其它病原體(例如寄生菌、真菌和朊病毒)引起的感染?；衔颕I早己描述于文獻中(O.Kayser和H.Kolodziej，Phytochemistry 39，1181-1185(1995)；S.Kumar，A.B.Ray，C.Konno Y，Oshima和H.Hikino，Phytochemistry 27，636-638(1988)；K.P.Latte，O，Kayser，N.Tan M.Kaloga和H.Kolodziej，Z.Naturforsch.55c，528-533(2000))，然而，化合物II的藥理作用迄今未知?；衔颕I以僅0.0004％的濃度含于天竺葵屬植物sidoides中(參考上文Kayser等人；Latte等人)，且以僅0.02％的濃度含于天竺葵屬植物reniforme中(參考上文Latte等人)。由此推斷，分別為所述低濃度的化合物II不相當大地促進天竺葵屬植物sidoides和reniforme的生物效力。
因此，本發(fā)明的目標是化合物II用于治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥的用途。
也可能投與通式I的硫酸酯形式的化合物II，因為化合物II在口服后自所述化合物釋放。也由于所述原因，通式I的化合物還適于治療或預(yù)防上文提及的病理學病癥。優(yōu)選的通式I化合物為6，7-二羥基-8-磺氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(R6＝R7＝H；R8＝SO3H)和7，8-二羥基-6-磺氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(R7＝R8＝H；R6＝SO3H)。6，8-雙(磺氧基)-7-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(R6＝R8＝SO3H；R7＝H；化合物III)尤其優(yōu)選。其中殘基R6、R7或R8的至少一者為SO3H殘基的通式I化合物是新穎的。因此，所述化合物和尤其化合物III以及其用于治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥的用途也是本發(fā)明的一部分。
在通式I中，殘基R6、R7和R8獨立為氫原子或SO3H殘基。通式I化合物以及化合物II和III也可為其生理學上可接受的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和其它鹽的形式，例如鉀鹽。所述鹽也是本發(fā)明的目標。
此外，植物萃取物(尤其來自含有其中殘基R6、R7和R8的至少一者為SO3H殘基的一或多種通式I化合物的天竺葵屬植物類)和自其產(chǎn)生的醫(yī)藥制劑形成本發(fā)明的一部分。因此，以植物萃取物的干物質(zhì)比例計至少一種通式I化合物的濃度介于0.1％與10％之間的所述萃取物為優(yōu)選的，其中具有0.5％與5％之間的濃度的所述萃取物尤其優(yōu)選。干物質(zhì)比例對應(yīng)于根據(jù)Ph.Eur(流體萃取物)的干殘余物，其中分析也可(例如)在流體萃取物中直接實現(xiàn)，且可通過計算來考慮干殘余物。
化合物II的制備可通過(例如)市售白蠟樹苷或通式I化合物(其中殘基R6、R7和R8的至少一者為SO3H殘基)的水解和/或醚分解來實現(xiàn)。
所述通式I化合物(其中殘基R6、R7和R8的至少一者為SO3H殘基)的制備可通過使化合物II與三氧化硫-三甲胺復(fù)合物反應(yīng)來實現(xiàn)，或在化合物III的情況下，通過自合適植物材料(例如自天竺葵屬植物sidoides的干燥根部)分離來實現(xiàn)?；衔?，7-二羥基-8-磺氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(通式I；R6＝R7＝H；R8＝SO3H)和7，8-二羥基-6-磺氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(通式I；R7＝R8＝H；R6＝SO3H)也可通過部分水解化合物III來獲得。
本發(fā)明的萃取物可于室溫至60℃的溫度下，在輕微至劇烈混合下，在來自天竺葵屬植物或其部分的可變組合物中通過已知制備方法使用溶劑(例如水、甲醇、乙醇、丙酮等和其混合物)或通過滲濾歷經(jīng)10min至24h來獲得。優(yōu)選萃取溶劑為水或乙醇和水的混合物，其中水的比例為至少50重量％，尤其優(yōu)選的乙醇/水的比率為10/90至15/85(w/w)。為進一步濃縮本發(fā)明的通式I化合物，可進行額外濃縮，例如使用(例如)1-丁醇/水或乙酸乙酯/水的液-液分布、使用離子交換劑、LH20、HP20和其它樹脂的吸附-脫附作用或使用RP18、硅膠和其類似物的色譜分離。如果需要，根據(jù)本身已知的方法通過在增加溫度和/或降低壓力下移除溶劑或通過冷凍—干燥來進行進一步處理以獲得干燥萃取物。根據(jù)歐洲藥典(European Pharmacopoeia)，干燥萃取物一般具有至少95重量％的干燥殘余物。
本發(fā)明的通式I化合物和含有至少一種所述化合物的萃取物可分別優(yōu)選以粉劑、顆粒、藥片、糖衣藥丸或膠囊的形式或作為溶液經(jīng)口投與。
實現(xiàn)劑量以使得每天投與0.1mg至250mg一或多種通式I化合物、優(yōu)選為每天0.3mg至50mg。
為制備藥片，將至少一種通式I化合物或相應(yīng)萃取物與合適醫(yī)藥學上可接受的佐劑(例如乳糖、纖維素、二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素和硬脂酸鎂)混合并壓成藥片，所述藥片視情況具有由(例如)羥甲基丙基纖維素、聚乙二醇、著色劑(例如氧化鈦、氧化鐵)和滑石制成的合適糖衣。
在與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥的情況下，化合物II的效力通過以下所述的實驗來提供證明。
抗氧化性脂質(zhì)的自然氧化與光的發(fā)射相關(guān)。對于所述極弱化學發(fā)光的測定可用于定量過氧化物并評估抗氧劑的效力。在本發(fā)明研究中雄性小鼠的腦組織(NMRI；20-30g；Centred′Elevage Janvier，Le Genest-Saint Isle，F(xiàn)rance)用作富含脂質(zhì)的組織。在其萃取后，將腦用冰冷的磷酸鹽緩沖生理食鹽水溶液(PBS，pH 7.4)洗滌，并清除腦脊膜和殘留血液。將組織樣品與由PBS組成的4倍其體積(v/w)均質(zhì)化，并在4℃下且以1000×g離心10分鐘。立刻將上清液用相同緩沖液稀釋至3倍其體積并儲存在冰上。將250μl經(jīng)稀釋的上清液轉(zhuǎn)移至測試管中并在37℃下在6通道光度計(Multi-Biolumat LB 9505C，Berthold，Bad Wildbad)中培育10分鐘。在向加有2.5％DMSO的PBS中加入25μl化合物II后，繼續(xù)再培育10分鐘。接著經(jīng)60分鐘時間測定化學發(fā)光(CL)的強度。在與同時測量的溶劑對照組(加有2.5％DMSO的PBS)比較下，計算自然氧化的抑制百分比?；衔颕I在53ng/ml的半量最大抑制濃度下極為有效地抑制脂質(zhì)的自然氧化(圖1)。相比之下，常用作抗氧化性測定中的參考物質(zhì)曲絡(luò)克斯(Trolox)僅顯示1665ng/ml的半量最大抑制濃度。


圖1顯示化合物II和曲絡(luò)克斯(Trolox)對脂質(zhì)自然氧化的影響。說明由三個獨立測試(平均值±SD)所得的與溶劑對照組相比脂質(zhì)過氧化作用的抑制百分比。
具體實施例方式
促炎細胞因子合成的抑制作用化合物II對促炎細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6合成的影響通過使用活化鼠科動物腹膜巨噬細胞來測定。為回收活化巨噬細胞，將0.5ml PBS中的3×109殺死的棒狀桿菌隱孢子蟲屬(parvum)細菌(Changzhou Yanshen Co，Ltd.，Changzhou，China)經(jīng)腹膜內(nèi)注入雄性NMRI小鼠(Centre d′Elevage Janvier，Le Genest-Saint lsle，F(xiàn)rance)中。6天后，將腹腔用2.5ml無鈣和鎂的加有10U/ml肝素的Hanks平衡食鹽水溶液(HBSS)沖洗。將細胞以2×106細胞/毫升的濃度再懸浮于補充有10％胎牛血清的完全RPMI培養(yǎng)基中。將200μm細胞懸浮液分別填充至96孔微量滴定盤的孔中。在培育2h后，將非粘附細胞移除并將剩余細胞菌苔用培養(yǎng)基(37℃)洗滌兩次。將巨噬細胞用化合物II預(yù)培育30min，且接著通過加入1μg/ml大腸細菌(E.coli)脂多糖(血清型O127B8，Sigma，Deisenhofen)來誘發(fā)促炎細胞因子的合成。培育24h(37℃，5％CO2于空氣中)后，將細胞通過冷凍和解凍三次來溶解，回收細胞上清液并在-80℃下冷凍直至分析。對細胞層清液中細胞因子濃度的測定借助于市售測試試劑盒(Duosets IL-1β、TNF-α和IL-6，R&D，Wiesbaden)根據(jù)制造商的說明來實現(xiàn)。所有研究進行三次。在與同時測試的溶劑對照組(0.1％DMSO于完全PMI培養(yǎng)基中)比較下，評估化合物II對細胞因子合成的影響。如由下文表1可見，100μg/ml濃度的化合物II實現(xiàn)對所有三種測量的細胞因子合成的顯著抑制作用，其中顯示對生產(chǎn)IL-6的影響最強。
表1經(jīng)活化的小鼠-腹膜巨噬細胞中化合物II對促炎細胞因子合成的影響。顯示三個平行測試的平均值±SD?；衔颕I的影響計算為與溶劑對照組相比的百分比變化(*誤差概率P＜0.05，t-測試)


人類全血中環(huán)加氧酶和脂加氧酶活性的抑制作用肝素化人類全血用于研究中。將100μl全血加入96孔微量滴定盤的各孔中。經(jīng)分離的盤用于測定環(huán)加氧酶-1(COX1)和脂加氧酶(LO)的活性以及用于誘發(fā)環(huán)加氧酶-2(COX2)。
將化合物II在含有1％抗生素/抗霉菌素溶液和2mM L-谷氨酰胺(Sigma，Deisenhofen)的DME培養(yǎng)基(DMEM)中使用DMSO(最終濃度0.1％)作為助溶劑來稀釋。在加入50μl化合物II后，將測試物在37℃下培育60min。接著加入50μl鈣離子載體A23187(最終濃度50μM)以刺激類二十烷酸合成。在37℃下再培育30min后，將微量滴定盤在4℃下以1500g離心5min。將血漿吸除并在-80℃下冷凍直至分析。
為證明COX2的活性，將血液樣品(每孔100μl)最初用阿斯匹林(aspirin)(50μl于DMEM中，最終濃度12μg/ml)在37℃下預(yù)處理6h以使COX1失活。接著分別加入25μl體積的化合物II和溶劑(含有0.1％DMSO的DMEM)。此外，為誘發(fā)COX2的表達，加入25μl大腸細菌脂多糖(血清型O127B8，最終濃度10μg/ml)。在37℃下培育18h后，如上所述回收血漿且也在-80℃下儲存直至分析。
在血漿樣品中，測定TXB2、PGE2和胞質(zhì)內(nèi)白三烯(胞質(zhì)內(nèi)-LT)的COX1、COX2和LO活性參數(shù)。針對分析，根據(jù)制造商的說明使用市售EIA測試試劑盒(TXB2和PGE2Caymann/IBL，Hamburg；胞質(zhì)內(nèi)白三烯(cystenyl leukotrienes)CAST-2000，Milenia，BadNauheim)。由結(jié)果顯而易見(參考表2)化合物II實現(xiàn)了對COX2和LO活性的有效抑制。另一方面，COX1的活性幾乎未受影響。認為所述效力范圍極其有利，因為在化合物II的治療用途中，COX1抑制劑特有的副作用(諸如腸胃并發(fā)癥(糜爛、潰瘍)或出血)由于血小板凝聚的抑制作用而因此無需考慮。
表2人類全血中化合物II對胞質(zhì)內(nèi)-LT、TXB2和PGE2合成的影響。顯示兩個平行測試的平均值±SD?；衔颕I的影響計算為與溶劑對照組相比的百分比變化。


實例16，7，8-三羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物II)的制備在40至50℃下，將20g(42.7mmol)6，8-雙(磺氧基)-7-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮鉀鹽在480ml約2N鹽酸中攪拌20h。冷卻后，將沉淀粗產(chǎn)物過濾并自水中再結(jié)晶(熱過濾)。將結(jié)晶物過濾，洗滌并在真空中于100℃下干燥5.9g(71％)，熔點在260℃下開始分解；1H和13CNMR符合O.Kayser和H.Kolodziej(Phytochemistry 39，1181-1135(1995))的指示。
實例26，8-雙(磺氧基)-7-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮鉀鹽(化合物III的鉀鹽)的分離和結(jié)構(gòu)測定在室溫下將15kg天竺葵屬植物sidoides的經(jīng)研磨根部分別用75l和40l水滲濾兩次。將水性萃取物濃縮至約1/3，向其中加入7kg硫酸銨并用2-丁酮/乙醇的3/2混臺物萃取數(shù)次。將有機相組合且通過蒸發(fā)來濃縮。
將所述殘余物經(jīng)HP20柱(洗提液水)色譜分離。將6，8-雙(磺氧基)-7-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮部分濃縮，使用氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)至pH 8并用乙醇以1/1的比率來稀釋。將沉淀過濾并懸浮于水中。用氫氧化鉀溶液將pH值調(diào)節(jié)至10.7并用乙醇以1/1的比率進行稀釋。將由此而沉降的沉淀物再溶解于熱水中。將熱溶液過濾并用乙醇以1/1的比率來稀釋。將沉降的結(jié)晶物過濾，洗滌并在真空中于50℃下干燥27.6g(關(guān)于植物材料的0.14％，以游離酸計算)。
熔點260℃下開始分解；C9H3K3O11S2(468.55)實驗值C 23.08％，H 0.70％，K 24.65％，S 13.9％-計算值C 23.07％，H 0.65％，K 25.04％，O 37.56％，S 13.69％；1HNMR(DMSO-d6)δ＝7.62(d，J-9.1Hz，H-4)，7.03(s，H-5)，5.59(d，J＝9.1Hz，H-3)；13CNMR(DMSO-d6)δ＝162.9(C-7)，161.9(C-2)，147.7(C-8)，145.1(C-4)，142.2(C-6)，130.4(C-8a)，115.5(C-5)，102.4(C-3)，101.5(C-4a)。
三羥基香豆素硫酸氫鉀鹽的酸性水解產(chǎn)生6，7，8-三羥基香豆素(參考實例1)。為進一步測定結(jié)構(gòu)，根據(jù)下列反應(yīng)順序衍生出化合物III。
為此目的，使三羥基香豆素硫酸氫鉀鹽與碘甲烷在碳酸鉀存在下在DMF中于60℃下反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)7-甲基醚。用濃鹽酸酸化后，將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌24h，用乙酸乙酯萃取并經(jīng)硅膠色譜分離(洗提液己烷/乙酸乙酯7/3)6，8-二羥基-7-甲氧基香豆素。使其與芐基溴在碳酸鉀和碘化鉀存在下在DMF中于室溫下反應(yīng)。將混合物濃縮并將殘余物分布于水與TBME之間，將有機相濃縮并經(jīng)硅膠色譜分離(洗提液甲苯/乙醇95/5)6，8-二芐氧基-7-甲氧基香豆素。
在CDCl3中用一維和二維NMR光譜學測定后一化合物的取代類型。H-5與一個CH2信號之間的清晰NOESY相關(guān)性使得明確得出芐氧基殘基位于6位的結(jié)論。此外，OCH3信號與兩個CH2信號均相關(guān)，此表明甲氧基位于兩個芐氧基殘基之間，也就是在7位。C-7與H-5以及OCH3之間的HMBC相關(guān)性以及C-8與H-4以及8-CH2之間的HMBC相關(guān)性證實由NOESY得出的取代類型?？擅鞔_得出所研究衍生物的制備順序和其結(jié)構(gòu)，即三羥基香豆素硫酸氫鹽的硫氧基殘基結(jié)合在6位和8位上。
NOESY相關(guān)性實例3具有一定含量6，8-雙(磺氧基)-7-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物III)的植物萃取物室溫下經(jīng)4h將500g天竺葵屬植物sidoides的經(jīng)研磨根部用3kg水萃取。將經(jīng)萃取植物材料過濾，并如上文再用2kg水萃取一次并過濾。將濾液組合，在約35℃下濃縮并冷凍干燥58.7g(11.7％)干燥萃取物，其中化合物III的含量為1.54％。
實例4具有一定含量6，8-雙(磺氧基)-7-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物III)的植物萃取物室溫下將約1.25kg天竺葵屬植物sidoides的經(jīng)研磨根部用約12.5kg乙醇/水11/89(w/w)萃取。過濾后，將濾液在約45℃下濃縮并冷凍干燥90.4g(7.2％)干燥萃取物，其中化合物III的含量為1.86％。
實例5藥片為制備含有視所需效力而定的5至250mg活性成分的藥片，需要下列各物化合物II 200至5000g纖維素粉 2000g玉米淀粉 1200g膠狀硅酸 80g硬脂酸鎂 20g乳糖 達到10000g視情況將活性成分研磨，與佐劑均勻混合并以常規(guī)方法分別壓制成具有250mg重量和9mm直徑的藥片。在配藥時，分別壓制成具有500mg重量和11mm直徑的超過125mg藥片。如果需要，使藥片具有薄膜糖衣。
權(quán)利要求
1.一種通式I化合物和其生理學上可接受的鹽的用途 其中殘基R6、R7和R8獨立表示H或SO3H，所述用途為用于治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述殘基R6、R7和R8為氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述殘基R6和R8表示SO3H，且所述殘基R7表示氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的用途，其中一或多種所述通式I化合物含于植物萃取物中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述植物萃取物為來自天竺葵屬植物類的萃取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述植物萃取物為來自天竺葵屬植物sidoides的萃取物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一權(quán)利要求所述的用途，其中至少一種所述通式I化合物在所述植物萃取物的干含量中的濃度介于0.1％與10％之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一權(quán)利要求所述的用途，其中至少一種所述通式I化合物在所述植物萃取物的干含量中的濃度介于0.5％與5％之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述病理學病癥選自包含下列各病的群組I和/或II型糖尿病，炎性疾病，包含風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(morbus crohn)、牛皮癬、神經(jīng)性皮炎，由細菌、包含流行性感冒、AIDS、病毒性肝炎的病毒和包含寄生菌、真菌和朊病毒的其它病原體引起的感染，動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙，局部缺血，神經(jīng)病，包含阿茲海默氏病(Morbus Alzheimer)、帕金森氏病(Morbus Parkinson)和其它神經(jīng)退化性疾病或白內(nèi)障和腫瘤疾病。
10.一種通式I化合物和其生理學上可接受的鹽 其中所述殘基R6、R7和R8獨立表示H或SO3H，其限制條件為R6、R7和R8不同時為H。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R6和R8表示SO3H且R7表示氫，或R6表示SO3H且R7和R8表示氫，或R8表示SO3H且R6和R7表示氫。
12.一種植物萃取物，其含有一或多種根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的植物萃取物，其中所述植物萃取物為來自天竺葵屬植物類的萃取物。
14根據(jù)權(quán)利要求13所述的植物萃取物，其中所述植物萃取物為來自天竺葵屬植物sidoides的萃取物。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一權(quán)利要求所述的植物萃取物，其中根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的至少一種化合物在所述植物萃取物的干含量中的濃度介于0.1％與10％之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的植物萃取物，其中根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的至少一種化合物在所述植物萃取物的干含量中的濃度介于0.5％與5％之間。
17.一種藥劑，其用于治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥，其具有一定含量的權(quán)利要求1、2或3中所定義的至少一種通式I化合物。
18.一種食療食品，其用于支持治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥，其具有一定含量的權(quán)利要求1、2或3中所定義的至少一種通式I化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的通式I化合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥的藥劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的通式I化合物的用途，其用于制造用于支持治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥的食療食品。
21.一種醫(yī)藥制劑，其由權(quán)利要求1、2或3中所定義的至少一種通式I化合物和合適佐劑組成，其為口服形式。
22.一種醫(yī)藥制劑，其由根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一權(quán)利要求所述的植物萃取物和合適佐劑組成，其為口服形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及三取代苯并吡喃酮在治療或預(yù)防與氧化應(yīng)激和/或炎性反應(yīng)相關(guān)的病理學病癥中的用途，涉及新穎三取代苯并吡喃酮且涉及其生理學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的植物萃取物、藥物、食療食品和醫(yī)藥制劑。
文檔編號A61K31/352GK101044132SQ200580022439
公開日2007年9月26日 申請日期2005年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月5日
發(fā)明者斯得凡·桔門, 荷爾曼·休格, 伊哥·酷克, 卡爾·斯哥芝 申請人:威瑪舒培博士兩合公司