專利名稱：：用于治療微生物感染的氨基甲酸酯連接的大環(huán)內(nèi)酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的具有抗微生物活性、特別是抗菌活性的半合成的大環(huán)內(nèi)酯。更特別地，本發(fā)明涉及在4”位取代的14-和15-員大環(huán)內(nèi)酯，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在醫(yī)學(xué)中的用途。
背景技術(shù)：
：已知大環(huán)內(nèi)酯抗菌劑用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染。然而，抗大環(huán)內(nèi)酯菌株的出現(xiàn)導(dǎo)致需要開發(fā)新的大環(huán)內(nèi)酯化合物。例如，EP0895999描述了具有抗菌活性的在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的4″位改性的衍生物。根據(jù)本發(fā)明，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)新的在4”位取代的14-和15-員大環(huán)內(nèi)酯，其同樣具有抗微生物活性。發(fā)明概述由此，本發(fā)明提供通式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中A是選自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-的二價基團；R1是-OC(O)N(R7)(CH2)dXR11；R2是氫或羥基保護基；R3是氫、C1-4烷基或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C3-6鏈烯基；R4是羥基、任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C2-6鏈烯氧基，或任選被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基，R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團其中Y是選自-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-的二價基團；R6是氫或氟；R7是氫或C1-6烷基；R8和R9每個獨立地是氫、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f雜環(huán)基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述的烷基、芳基和雜環(huán)基任選被多達三個獨立地選自R16的基團取代；R10是-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g雜環(huán)基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中每個R10基團任選被多達三個獨立地選自R16的基團取代；R11是具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基或R12是氫或C1-6烷基；R13是氫或被選自任選取代的苯基、任選取代的5或6員雜芳基和任選取代的9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C1-4烷基；R14和R15每個獨立地是氫或C1-6烷基；R16是鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羥基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m雜芳基，其中所述的烷氧基任選被多達三個獨立地選自-NR14R15、鹵素和-OR14的基團所取代，以及所述的芳基和雜芳基任選被多達五個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團取代；R17是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-6鏈烯基或5或6員雜環(huán)基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和雜環(huán)基任選被多達三個取代基取代，所述的取代基獨立地選自任選取代的5或6員雜環(huán)基、任選取代的5或6員雜芳基、-OR27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、鹵素和氰基；R18是氫、-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R19是氫；任選被羥基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；任選被羥基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C2-4鏈烯基；C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；(C1-4烷基)OC(O)N(C1-4烷基)或任選取代的苯基或芐基；R20是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R21是氫、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p雜芳基；R22和R23每個獨立地是氫、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q雜環(huán)基；R24是氫、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r雜芳基；R25和R26每個獨立地是氫、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s雜環(huán)基；R27和R28每個獨立地是氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；R29是氫或任選被多達三個獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基的基團所取代的C1-6烷基，或-(CH2)q雜環(huán)基、-(CH2)q雜芳基、-(CH2)q芳基、-(CH2)qC3-7環(huán)烷基；R30是氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基或芐基、乙?；虮郊柞；?；R31是氫或R20，或R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)1-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-；R32是氫，或R32和R19連接在一起形成選自-S(CH2)b-、-N(R7)(CH2)b-、-O(CH2)b-的二價基團；R33是C1-8烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB-R33-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-、-U(CH2)vB(CH2)vD-R33-；或X選自下列的基團和U、B、D和E獨立地是選自-N(R30)-、-O-、-S(O)z-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R30)-和-N[C(O)R30]-的二價基團；W是-C(R31)-或氮原子；a是1或2b是1-3的整數(shù)；d是1-5的整數(shù)；e是2-4的整數(shù)；f、g、h、m、p、q、r和s每個獨立地是0-4的整數(shù)；i是1-6的整數(shù)；j、k、n和z每個獨立地是0-2的整數(shù)；t是2或3；v每次出現(xiàn)時獨立地是選自1-8的整數(shù)。發(fā)明的詳細(xì)說明在此所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指適合于藥學(xué)上使用的化合物。適合于在醫(yī)學(xué)中使用的本發(fā)明化合物的鹽和溶劑化物是那些，其中該抗衡離子或有關(guān)溶劑是藥學(xué)上可接受的。然而，具有非藥學(xué)上可接受的抗衡離子或有關(guān)溶劑的鹽和溶劑化物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，例如，在制備本發(fā)明其它化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的過程中用作中間體。在此所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的衍生物“是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，例如酯，當(dāng)將其給予受體時，能(直接或間接地)提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物或殘基。這些衍生物對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是可識別的，不需要過度的實驗。然而，參考Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery，5thEdition，Vol1PrinciplesandPractice的教導(dǎo)，其在此引入作為參考，教導(dǎo)了這些衍生物。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的衍生物是鹽、溶劑化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的衍生物是鹽、溶劑化物和酯。最優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的衍生物是鹽和酯。本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在和/或可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥。關(guān)于合適的鹽的評論，參見Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。典型地，藥學(xué)上可接受的鹽可以容易地通過使用所需的酸或堿視情況而定而制備。所述的鹽可以由溶液析出，接著過濾收集，或可以通過蒸發(fā)溶劑回收。例如，可將酸如鹽酸的水溶液加入到式(I)化合物的含水懸浮液中，將所得混合物蒸發(fā)至干(凍干)，以獲得固體形式的酸加成鹽?；蛘?，可以將式(I)的化合物溶于合適的溶劑中，例如溶于醇如異丙醇中，接著可將酸加入到相同的溶劑中或另一種合適的溶劑中。然后，所得的酸加成鹽可直接析出，或通過加入更低極性的溶劑如二異丙醚或己烷來析出，接著通過過濾分離。合適的加成鹽由可形成無毒鹽的無機或有機酸制備得到，所述鹽的實例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草酰乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁})和羥乙基磺酸鹽。代表性實例包括三氟乙酸鹽和甲酸鹽，例如二或三三氟乙酸鹽和單或二甲酸鹽，特別是三或二三氟乙酸鹽和單甲酸鹽。藥學(xué)上可接受的堿式鹽(basesalts)包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽以及與有機堿形成的鹽，包括伯、仲和叔胺的鹽，如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的鹽。本發(fā)明的化合物可以具有堿性和酸性中心，并因此可以兩性離子的形式存在。有機化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員將會理解，許多有機化合物可以與溶劑形成絡(luò)合物，其中它們與溶劑反應(yīng)或它們從溶劑中析出或結(jié)晶出來。這些絡(luò)合物被稱為“溶劑化物”。例如，與水形成的絡(luò)合物被稱為“水合物”。本發(fā)明化合物的溶劑化物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式(I)化合物的鹽可以形成溶劑化物(例如水合物)，本發(fā)明還包括所有這些溶劑化物。在此所使用的術(shù)語“前藥”是指化合物，其在身體內(nèi)例如通過在血液中水解轉(zhuǎn)化為其具有醫(yī)學(xué)作用的活性形式。藥學(xué)上可接受的前藥描述在T.Higuchi和V.Stella，″ProdrugsasNovelDeliverySystems”，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，EdwardB.Roche，ed.，″BioreversibleCarriersinDrugDesign”，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，andinD.Fleisher，S.RamonandH.Barbra″Improvedoraldrugdeliverysolubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs”，AdvancedDrugDeliveryReviews(1996)19(2)115-130中，其每個在此引入作為參考。前藥是任何共價連接的載體，當(dāng)將這些前藥給予患者時，其在體內(nèi)釋放結(jié)構(gòu)(I)的化合物。通常，前藥通過修飾官能團制備，所述的修飾可斷開或通過常規(guī)操作或在體內(nèi)，得到母體化合物。例如，前藥包括其中羥基、胺或巰基與任何基團連接的本發(fā)明化合物，當(dāng)將其給予患者時，裂解成羥基、胺或巰基。因此，前藥的代表性實例包括(但不局限于)醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，結(jié)構(gòu)(I)化合物的巰基和胺官能團。此外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，如甲酯、乙酯等。酯本身可以是活性的，和/或在人體中在體內(nèi)條件下是可水解的。合適的藥學(xué)上可接受的體內(nèi)可水解的酯基包括在人體中容易分解剩下母體酸或其鹽的那些酯基。以下所指的本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。關(guān)于立體異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有不止一個不對稱碳原子。在所畫的通式(I)中，實心楔形鍵(wedgedbond)表示該鍵在紙面的上面。虛線鍵(brokenbond)表示該鍵在紙面的下面。可以理解，大環(huán)內(nèi)酯上的取代基也可以具有一個或多個不對稱碳原子。因此，結(jié)構(gòu)(1)的化合物可以以單獨的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。所有這些異構(gòu)體形式、包括它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。如果本發(fā)明的化合物含有鏈烯基，還可能出現(xiàn)順式(Z)和反式(E)異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體，并且如果合適的話，其各個互變異構(gòu)形式，以及它們的混合物。非對映異構(gòu)體或順和反式異構(gòu)體的分離可以通過常規(guī)技術(shù)獲得，例如通過分級結(jié)晶、色譜法或HPLC。試劑的立體異構(gòu)體混合物也可由相應(yīng)的旋光純中間體或通過拆分(如HPLC)相應(yīng)的混合物制備得到，該拆分視情況而定可通過使用合適的手性載體或通過分級結(jié)晶由相應(yīng)的混合物與合適的旋光性酸或堿反應(yīng)所形成的非對映異構(gòu)體鹽來實現(xiàn)。結(jié)構(gòu)(I)的化合物可以是結(jié)晶或無定形的。此外，結(jié)構(gòu)(I)化合物的一些結(jié)晶形式可以以多晶型物的形式存在，其包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。其中R2表示羥基保護基的化合物通常是制備式(I)的其它化合物的中間體。當(dāng)基團OR2是被保護的羥基時，它方便地是醚或酰氧基。特別合適的醚基團的實例包括那些其中R2是三烷基甲硅烷基(即三甲基甲硅烷基)的基團。當(dāng)基團OR2表示酰氧基時，那么合適的基團R2的實例包括乙?；虮郊柞；?。R6是氫或氟。然而，可以理解，當(dāng)A是-C(O)NH-或-CH2-N(R7)-時，R6是氫。當(dāng)R11是具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基時所述雜環(huán)基在6或7位與上述所定義的X基團連接。當(dāng)存在時，所述的一個或多個R20基團可以連接在環(huán)的任何位置。在一個實施方案中，R20基團連接在6或7位上。當(dāng)R11是具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基時其中W是-C(R31)-，其中R31是R20，或R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-，所述雜環(huán)基在(ii)或(iii)位與上述所定義的X基團連接。當(dāng)R11是具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基時所述雜環(huán)基在6或7位與上述所定義的X基團連接。當(dāng)R11是具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基時所述雜環(huán)基在7或8位與上述所定義的X基團連接。當(dāng)R11是具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基時其中W是-C(R31)-，其中R31是R20，或R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-，所述雜環(huán)基在(i)、(ii)或(iii)位與上述所定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述的雜環(huán)基連接至(i)位。在另一個實施方案中，所述的雜環(huán)基在(ii)或(iii)位連接。當(dāng)R11是具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基時所述雜環(huán)基在2或3位與上述所定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述的雜環(huán)基在2或3位連接。在另一個實施方案中，所述的雜環(huán)基在4位連接。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術(shù)語″烷基″是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴鏈。例如，C1-10烷基是指含有至少1個、至多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在此所使用的″烷基″的實例包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。優(yōu)選C1-4烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。在此所使用的術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”是指3-7個碳原子的非芳香族單環(huán)烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在此所使用的術(shù)語“烷氧基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1個、至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。在此所使用的“烷氧基”的實例包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。優(yōu)選C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術(shù)語“鏈烯基”是指含有指定碳原子數(shù)并且含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術(shù)語“C2-6鏈烯基”是指含有至少2個、至多6個碳原子并且含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈鏈烯基。在此所使用的“鏈烯基”的實例包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。應(yīng)當(dāng)理解，在-O-C2-6鏈烯基的基團中，優(yōu)選該雙鍵不與氧相鄰。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術(shù)語“炔基”是指含有指定碳原子數(shù)并且含有至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術(shù)語“C2-6炔基”是指含有至少2個、至多6個碳原子并且含有至少一個三鍵的直鏈或支鏈炔基。在此所使用的“炔基”的實例包括，但不局限于，乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、3-己炔基和1，1-二甲基丁-2-炔基。應(yīng)當(dāng)理解，在-O-C2-6炔基的基團中，優(yōu)選該三鍵不與氧相鄰。在此所使用的術(shù)語“芳基”是指芳香族碳環(huán)部分，如苯基、聯(lián)苯基或萘基。在此所使用的術(shù)語“雜芳基”，除非另有定義，是指5-10員的芳香族雜環(huán)，其具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，并且含有至少1個碳原子，包括單和雙環(huán)體系。雜芳基環(huán)的實例包括，但不局限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、_二唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、1，3-苯并二_唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃基吡啶、_唑并吡啶基和苯并噻吩基。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術(shù)語“5或6員雜芳基”是指含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)5或6員芳香族雜環(huán)。實例包括，但不局限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、_二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術(shù)語“9-10員稠合二環(huán)雜芳基”是指喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、1，3-苯并二_唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃基吡啶、_唑并吡啶基或苯并噻吩基。在此所使用的術(shù)語“雜環(huán)基”，除非另有定義，是指含有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)的3-10員飽和的或非芳香族不飽和的烴環(huán)。優(yōu)選地，所述的雜環(huán)基環(huán)具有5或6個環(huán)原子。雜環(huán)基的實例包括，但不局限于，吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、四氫吡喃基和硫嗎啉代(thiomorpholino)。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術(shù)語“5或6員雜環(huán)基”是指含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)5或6員飽和烴環(huán)。這些雜環(huán)基的實例包括，但不局限于，吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、四氫吡喃基和硫嗎啉代。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。在此所使用的術(shù)語“任選取代的苯基”、“任選取代的苯基或芐基”、“任選取代的5或6員雜芳基”、“任選取代的9-10員稠合二環(huán)雜芳基”或“任選取代的5或6員雜環(huán)基”是指這樣的基團，其被1-3個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基、苯基和5或6員雜芳基的基團所取代。在一個實施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-。在另一個實施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-或-C(＝NR10)-。在另一個實施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-NR7-或-CH(NR8R9)-。A的代表性實例包括-C(O)-和-N(R7)-CH2-。R2的代表性實例是氫。R3的代表性實例包括氫和C1-4烷基，特別是氫和甲基。在一個實施方案中，R4是羥基或C1-6烷氧基，特別是羥基或甲氧基。優(yōu)選地，R4是羥基。在另一個實施方案中，R5是羥基?；蛘撸琑4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團其中Y是選自-O-和-N(R13)-的二價基團。R6的代表性實例是氫。R7的代表性實例是C1-6烷基，例如C1-4烷基，特別是甲基。R11的代表性實例包括具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基和其中所述的雜環(huán)基在6或7位與如上所定義的X基團連接，并且雜環(huán)基具有下列結(jié)構(gòu)其中W是-C(R31)-，以及R31和R19連接在一起形成二價基團-(CH2)t-，并且所述的雜環(huán)基在(ii)或(iii)位與如上所定義的X基團連接。R11的特別代表性實例表示具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基R13的代表性實例是氫。在一個實施方案中，R18是-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7。R18的代表性實例是-C(O)OR29。R18優(yōu)選是-C(O)OR29，其中R29是氫。R19的代表性實例包括C1-4烷基，特別是乙基和C3-7環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。在一個實施方案中，R20是鹵素，特別是氯或氟，或甲氧基。在一個實施方案中，R30是氫或C1-4烷基。R30的代表性實例是氫或甲基。R31的代表性實例是氫，或R31和R19連接在一起形成二價基團-(CH2)1-。X的代表性實例是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB-R33-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-或-U(CH2)vB(CH2)vD-R33-。在一個實施方案中，X的優(yōu)選實例是-U(CH2)vB(CH2)vD-或-U(CH2)vB-R33-，其中U是-O-，B是-O-，以及D是-O-或-N-。U、B、D和E的代表性實例包括二價基團-N(R30)-、-O-、S(O)z-、-N(R30)C(O)-和-C(O)N(R30)-。R33的代表性實例是C1-8烷基或C2-6炔基。d的代表性實例是1-4，例如2-4。d的特別優(yōu)選實例是2或3。v的代表性實例是1-4，例如2或3。特別優(yōu)選的實例是當(dāng)每個v獨立地是2時。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，X是-O(CH2)2O(CH2)2O-、-O(CH2)2O(CH2)2N-或-U(CH2)vO-R33-，其中R33是C1-8烷基或C2-6炔基。在一個實施方案中，j是0-2。j的代表性實例是0或1。t的代表性實例是3。z的代表性實例是0。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是4″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基-6-O-甲基紅霉素A，4″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。本發(fā)明的更特別優(yōu)選的化合物是4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-6-O-甲基紅霉素A，4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A，4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A，4″-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基氨基甲?；?-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-6-O-甲基-紅霉素A，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。本發(fā)明的化合物還對大量臨床致病微生物表現(xiàn)出廣譜抗微生物的活性，特別是抗菌活性。使用標(biāo)準(zhǔn)微量滴定肉湯(broth)連續(xù)稀釋測試，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有用水平的抗大量致病微生物的活性。特別地，本發(fā)明的化合物具有抗金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌(Streptopococcuspneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、化膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)、肺炎枝原體和嗜肺性軍團桿菌的菌株的活性。本發(fā)明的化合物還對抗性株例如紅霉素抗性株是活性的。特別地，本發(fā)明的化合物具有抗肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌和金黃色葡萄球菌的紅霉素抗性株的活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療人和動物中的由致病微生物特別是細(xì)菌所引起的各種疾病。應(yīng)當(dāng)理解，所述的治療包括急性治療或預(yù)防以及對已有癥狀的減輕。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了用于治療的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其用于治療或預(yù)防人或動物患者中全身(systemic)或局部微生物感染(microbialinfection)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于治療或預(yù)防人體或動物體中全身或局部微生物感染的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供治療人或非人動物體以抵抗微生物感染的方法，所述方法包括給藥需要這種治療的主體有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。雖然在治療上使用的本發(fā)明的化合物可以以原化學(xué)品的形式給予，但是優(yōu)選本發(fā)明的化合物以藥物制劑中的活性成分的形式存在，例如考慮到指定的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)慣例，選擇將試劑與合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合在一起。因此，一方面，本發(fā)明提供包含至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體的藥物組合物或制劑。所述的賦形劑、稀釋劑和/或載體必須是″可接受的″，在一定程度上與制劑的其它成分是可配伍的并且必須對其接受者是無毒害作用的。在另一方面中，本發(fā)明提供了包含作為活性成分的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體的藥物組合物，其用于治療，特別是用于治療患有易受抗微生物化合物改善的病癥的人或動物患者。在另一方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體(包括其組合)。此外，本發(fā)明提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將本發(fā)明的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體一起混合。本發(fā)明的化合物可以配制成任何方便人或獸醫(yī)學(xué)使用的給藥形式，因此，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含適合于在人或獸醫(yī)學(xué)中使用的本發(fā)明的化合物。這些組合物可以借助于一種或多種合適的賦形劑、稀釋劑和/或載體以常規(guī)方式存在。在治療中使用的可接受的賦形劑、稀釋劑和載體是藥學(xué)領(lǐng)域中公知的，例如，描述在Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)中。藥用賦形劑、稀釋劑和/或載體的選擇可以根據(jù)指定的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)慣例進行選擇。除賦形劑、稀釋劑和/或載體外，所述的藥物組合物可以包含任何合適的一種或多種的粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑、增溶劑。防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及甚至調(diào)味劑可以存在于本發(fā)明的藥物組合物中。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉、山梨酸和對-羥基苯甲酸的酯。還可以使用抗氧化劑和助懸劑。對于某些實施方案，本發(fā)明的藥劑還可以與環(huán)糊精一起組合(combination)使用。已知環(huán)糊精與藥物分子一起形成包合物(inclusion)和非包合物絡(luò)合物。藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物的形成可以改變藥物分子的溶解度、溶出度、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物通?？捎糜诖蠖鄶?shù)劑型和給藥途徑。作為一種替代，與藥物直接絡(luò)合，所述的環(huán)糊精可以用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最通常使用的，合適的實例描述在WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。本發(fā)明的化合物可以用已知研磨方法研磨，例如濕研磨以獲得適合于制片和其它制劑類型的粒度。本發(fā)明化合物的精細(xì)粉碎的(納米顆粒)制劑可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如參見國際專利申請?zhí)朩O02/00196(SmithKlineBeecham)。給藥(遞送)途徑包括，但不局限于下列的一種或多種口服給藥(例如作為片劑、膠囊或作為攝食液(ingestablesolution))，局部給藥，粘膜給藥(例如作為鼻腔噴霧劑或吸入用氣霧劑)，鼻內(nèi)給藥，腸胃外給藥(例如通過可注射形式)，胃腸道給藥，脊柱內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥，肌內(nèi)給藥，靜脈內(nèi)給藥，子宮內(nèi)給藥，眼內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，顱內(nèi)給藥，氣管內(nèi)給藥，陰道內(nèi)給藥，腦室內(nèi)給藥，大腦內(nèi)給藥，皮下給藥，眼部給藥(ophthalmic)(包括玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下(intracameral)給藥)，經(jīng)皮給藥，直腸給藥，口腔給藥，硬膜外給藥和舌下給藥。取決于不同的遞藥系統(tǒng)，可能存在不同的組合物/制劑需求。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成使用微泵或通過粘膜途徑給藥，例如，作為鼻腔噴霧劑或吸入用氣霧劑或攝食液，或腸胃外給藥，其中組合物配制成可注射形式給藥，例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。或者，所述的制劑可以設(shè)計成通過兩種途徑給藥。如果所述的藥劑通過胃腸道粘膜經(jīng)粘膜給藥，那么它在通過胃腸道的過程中應(yīng)保持穩(wěn)定；例如，它應(yīng)該抗蛋白酶解降解，在酸性pH下是穩(wěn)定的，并且抗膽汁的去垢作用(detergenteffects)。如果合適的話，所述的藥物組合物可以通過吸入給藥，以栓劑或陰道栓劑的形式，以洗液、溶液、乳劑、軟膏劑或撲粉的形式、通過使用皮膚貼片局部給藥，以含賦形劑如淀粉或乳糖的片劑形式，或以膠囊或胚珠單獨或與賦形劑的混合物的形式口服給藥，或以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液的形式給藥，或它們可以腸胃外注射，例如靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或皮下注射。對于腸胃外給藥，該組合物可最好以無菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或單糖以制備與血等滲的溶液。對于口腔或舌下給藥，該組合物可以以片劑或錠劑的形式給藥，其可以以常規(guī)方式配制?？梢岳斫?，不是所有化合物都需要通過相同的途徑給藥。同樣，如果該組合物包含不止一種活性組分，那么那些組分可以通過不同的途徑給藥。本發(fā)明的組合物包括那些特別是配制成用于腸胃外、口服、口腔、直腸、局部、植入(implant)、眼部、鼻內(nèi)或泌尿生殖使用的形式的組合物。對于某些應(yīng)用，可將本發(fā)明的藥劑進行全身遞藥(例如口服、口腔、舌下給藥)，更優(yōu)選口服給藥。因此，所述的藥劑優(yōu)選以適于口服給藥的形式存在。如果本發(fā)明的化合物以腸胃外給藥，那么這種給藥的實例包括下面的一種或多種靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥該藥劑；和/或通過使用輸液(infusion)方法。對于腸胃外給藥，該化合物最好以無菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖以制備與血等滲的溶液。如果必要的話，該水溶液應(yīng)該是合適緩沖的(優(yōu)選pH為3-9)。在無菌條件下制備合適的腸胃外制劑容易通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)實現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可以配制成通過注射(例如通過靜脈內(nèi)快速濃注(bolusinjection)或輸液或通過肌內(nèi)、皮下或鞘內(nèi)途徑)供人或獸醫(yī)學(xué)使用，并且可以在安瓿中或其它單位劑量容器，或在多劑量容器中以單位劑型存在，如果必要的話加入防腐劑。用于注射的組合物可以在油或水載體中以懸浮液、溶液或乳狀液的形式存在，并且可以含有配制制劑(formulatoryagents)如助懸劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和/或分散劑。或者，所述的活性成分可以以無菌粉劑的形式存在，在使用前與合適的載體如無菌無熱原的水重構(gòu)(reconstitution)。本發(fā)明的化合物可以以片劑、膠囊、胚珠、酏劑、溶液或懸浮液的形式給藥(例如口服或局部)，其可以含有調(diào)味劑或著色劑，用于立即、延遲、緩釋、持續(xù)、脈沖或控制釋放給藥。本發(fā)明的化合物還可以以適于口服或口腔含化給藥(buccaladministration)的形式在人或獸醫(yī)中使用，例如為溶液、凝膠劑、糖漿劑、口洗劑或懸浮液的形式，或為干燥粉末的形式，其在使用前用水或其它合適的載體重構(gòu)，任選含有調(diào)味劑和著色劑。還可以使用固體組合物如片劑、膠囊、錠劑、軟錠劑、丸劑、大丸劑(boluses)、粉劑、糊劑、顆粒劑、彈丸(bullets)或預(yù)混合制劑。用于口服使用的固體和液體組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。這些組合物還可以含有一種或多種為固體或液體形式的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。所述的片劑可以含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸，崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽，以及成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，可以包括潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油基二十二烷酸酯和滑石。相似類型的固體組合物還可以在膠囊中用作填料。在這方面，優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖(milksugar)或高分子量聚乙二醇。對于含水懸浮液和/或酏劑，所述的藥劑可以與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料混合，與乳化劑和/或助懸劑以及與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油以及其組合相混合。本發(fā)明的化合物還可以在獸醫(yī)學(xué)中以液體獸用頓服藥，如活性成分與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起的溶液、懸浮液或分散體的形式口服給藥。例如，本發(fā)明的化合物還可以配制成栓劑，例如含有在人或獸醫(yī)學(xué)中使用的常規(guī)栓劑基質(zhì)，或可配制成陰道栓劑，例如含有常規(guī)的陰道栓劑基質(zhì)?？蓪⒈景l(fā)明的化合物配制成在人或獸醫(yī)學(xué)中以軟膏劑、乳劑、凝膠劑、水凝膠、洗液、溶液、洗發(fā)劑、粉劑(包括噴霧劑或撲粉)、陰道栓劑、棉塞、噴霧劑、浸洗液(dips)、氣霧劑、滴劑(例如眼睛、耳朵或鼻滴劑)或澆潑劑(pour-on)形式使用的局部給藥。對于皮膚的局部應(yīng)用，可將本發(fā)明的藥劑配制成合適的軟膏劑，該軟膏劑含有懸浮或溶于例如含有一種或多種下列物質(zhì)礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水的混合物中的活性化合物?；蛘?，可將它配制成合適的洗液或乳劑，其懸浮或溶于例如含有一種或多種下列物質(zhì)礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、芐醇和水的混合物中。所述的化合物還可以皮膚或經(jīng)皮給藥，例如，通過使用皮膚貼片。對于眼部使用，可將所述的化合物在等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中配制成微?；膽腋∫?，或者，優(yōu)選在等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中配制成溶液的形式，任選與防腐劑如苯扎氯銨混合?；蛘?，它們可以在軟膏如凡士林中配制。如上所述，本發(fā)明的化合物可以通過鼻內(nèi)或通過吸入給藥，并且方便地以干粉吸入劑或氣溶膠噴霧劑的形式給藥，從加壓容器、泵、噴霧器或霧化器中借助于合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134AT″″)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA)、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣霧劑的情形中，所述的劑量單位可以通過提供遞送計量量的閥來確定。所述的加壓容器、泵、噴霧器或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇和推進劑的混合物作為溶劑，其還可以含有潤滑劑，例如去水山梨糖醇三油酸酯。可以將在吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(cartridges)(例如由明膠制備)配制成包含本發(fā)明化合物與適宜的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末的混合物。對于通過吸入局部給藥，可以通過霧化器遞送本發(fā)明的化合物以供人或獸醫(yī)使用。本發(fā)明的化合物還可與其它治療劑一起組合(combination)使用。因此，另一方面，本發(fā)明提供一種組合，其包括本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及其它的治療劑。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與第二種對相同疾病狀況具有活性的治療劑聯(lián)合使用時，每種化合物的劑量可以不同于化合物單獨使用時的劑量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地知道適宜的劑量。應(yīng)當(dāng)理解，在治療中需要使用的本發(fā)明化合物的數(shù)量將隨所治療疾病的性質(zhì)和患者的年齡和病癥而變，并且將最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)確定。例如，視情況而定，本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分如皮質(zhì)類固醇或抗真菌劑一起用于局部給藥。上面所指的組合可以方便地以藥物制劑的形式存在，因此，包含如上所定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。這些組合的單個組分可以依次或同時在分開的藥物制劑或組合的藥物制劑中通過任何方便的途徑給藥。當(dāng)依次給藥時，本發(fā)明的化合物或第二種治療劑都可以首先給藥。當(dāng)同時給藥時，該組合可以在相同或不同的藥物組合物中給藥。當(dāng)在相同的制劑中組合時，應(yīng)當(dāng)理解，兩種化合物必須是穩(wěn)定的并且彼此之間以及與制劑的其它組分之間是可配伍的。當(dāng)分開配制時，它們可以以任何方便的制劑，方便地以在本領(lǐng)域中已知的這些化合物的劑型提供。該組合物可以含有0.01-99％的活性物質(zhì)。例如，對于局部給藥，該組合物通常含有0.01-10％，更優(yōu)選0.01-1％的活性物質(zhì)。典型地，醫(yī)生可以確定對具體患者的最合適的實際劑量。任何特定個體的具體劑量水平和給藥次數(shù)可以變化，并取決于各種因素包括所使用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時間、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和次數(shù)、排泄速度、藥物聯(lián)用、具體病癥的嚴(yán)重程度以及患者經(jīng)歷的治療。對于口服和腸胃外給藥于人，所述藥劑的日劑量水平可為一次或分次劑量。對于全身給藥，成年人治療所使用的曰劑量在2-100mg/kg體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5-60mg/kg體重的范圍內(nèi)，其可以以1-4次日劑量給藥，例如，取決于給藥途徑和患者的病癥。當(dāng)所述的組合物包含劑量單位時，每一單位優(yōu)選含有200mg-1g的活性成分。治療的持續(xù)時間將由響應(yīng)的速率而不是任意的天數(shù)決定。通式(I)的化合物及其鹽可以通過以下所列的一般方法制備，所述的方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。在下面的描述中，除非另有說明，基團R1-R33、A、B、D、E、X、Y、U、W、a、b、d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、v和z具有式(I)化合物所定義的含義基團XaR11a是如式(I)所定義的XR11或是可轉(zhuǎn)化為XR11的基團。如果在如下所述的反應(yīng)過程中需要保護基，那么典型地發(fā)生基團XaR11a轉(zhuǎn)化為XR11基團。對于這些方法的全面論述，其中這些基團可被保護以及將所得被保護的衍生物裂解的方法，例如在T.W.GreeneandP.G.MWutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2nded.，JohnWiley&Son，Inc1991andbyP.J.KocienskiinProtectingGroups，GeorgThiemeVerlag1994中給出，其在此引入作為參考。合適的氨基保護基的實例包括?；捅Ｗo基(例如甲?；?、三氟乙酰基和乙?；?，芳香族氨酯基(urethane)型保護基(例如芐氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz，以及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc))，脂肪族氨酯基型保護基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、異丙氧基羰基和環(huán)己氧基羰基)以及烷基型保護基(例如芐基、三苯甲基和氯代三苯甲基)。例如，合適的氧保護基的實例可以包括烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚例如四氫吡喃基或叔丁基；或酯如乙酸酯。羥基例如可以通過乙酸酐、苯甲酸酐或三烷基氯硅烷(trialkylsilylchloride)在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)來進行保護。非質(zhì)子溶劑的實例是二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃等。式(I)化合物可以通過使合適活化的式(II)化合物，其中R2是任選的羥基保護基以及R34是活化基團如咪唑基或鹵素，與胺(III)的合適的保護衍生物反應(yīng)進行制備，接著如果必要的話，隨后除去羥基保護基R2，接著將XaR11a轉(zhuǎn)化為XR11基團。HN(R7)(CH2)dXaR11a(III)該反應(yīng)優(yōu)選在合適的非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中在有機堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等存在下進行。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)的化合物，其中d是1-5的整數(shù)，以及U是選自-N(R30)-、-O-和-S-的基團，可以通過使式(IV)化合物，其中d是1-5的整數(shù)，L是合適的離去基團，與其中U選自-N(R30)-、-O-和-S-的XaR11a(V)反應(yīng)來進行制備。該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)、醚(例如四氫呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮中以及在堿存在下進行，接著，如果需要的話，除去羥基保護基R2，然后將XaR11a基團轉(zhuǎn)化為XR11?？梢允褂玫膲A的實例包括有機堿如二異丙基乙胺、三乙胺和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，以及無機堿如氫氧化鉀、氫氧化銫、四烷基氫氧化銨、氫化鈉、氫化鉀等。此反應(yīng)的合適離去基團包括鹵化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)或磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)。式(IV)化合物可以通過使其中R2是羥基保護基的式(II)化合物與合適的胺HN(R7)(CH2)dL(VI)的保護衍生物反應(yīng)來制備，其中L是如上所定義的合適的離去基團。該反應(yīng)使用如上所述的式(II)化合物與胺(III)反應(yīng)的條件進行。其中L是合適的離去基團如氯、氟或溴，以及R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-(CH2)aNR7-的式R11aL(VII)化合物是已知的化合物或者它們可以通過類似于本領(lǐng)域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據(jù)US2002/0025959A1中所述的方法制備。式(III)的化合物，其中X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、U(CH2)vB-R33-，或X選自下列的基團和可以通過使XaR11a(V)與丙烯腈反應(yīng)來制備，其中X具有如上所定義的含義，隨后將該腈還原成胺。其中L是合適的離去基團如氯、氟或溴，以及R32和R19連接在一起形成選自-S(CH2)b-、-N(R7)(CH2)b-或-O(CH2)b-的二價基團的式R11aL(VII)化合物是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領(lǐng)域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據(jù)Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，63(1997)中所述的方法制備。式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物。因此，其中B是-S(O)z-和z是1或2的式(I)化合物可以通過氧化其中z是0的相應(yīng)的式(I)化合物進行制備。該氧化優(yōu)選使用過酸例如過苯甲酸進行，接著用膦如三苯基膦處理。該反應(yīng)合適地在有機溶劑如二氯甲烷中進行。其中u或B是-N(R30)-和R30是C1-4烷基的式(I)化合物可以由其中R30是氫的化合物通過還原烷基化反應(yīng)來制備。其中A是-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5是羥基，R3是氫以及R6是氫的式(II)化合物是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領(lǐng)域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據(jù)EP507595和EP503932中所述的方法制備。其中A是-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5是羥基，并且R3是C1-4烷基或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C3-6鏈烯基，以及R6是氫的式(II)化合物是已知的化合物或它們可以通過類似于本領(lǐng)域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據(jù)WO9951616和WO0063223中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(O)NH-，R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團R2是C1-4烷基或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C3-6鏈烯基，以及R6是氫，是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領(lǐng)域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據(jù)US6262030中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-，R4或R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團其中Y是選自-O-和-N(R13)-的二價基團，并且R3是C1-4烷基或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C3-6鏈烯基，是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領(lǐng)域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據(jù)EP307177、EP248279、WO0078773、WO9742204中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-或-CH2-N(CH3)-，R4或R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團以及R6是氫，是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領(lǐng)域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據(jù)EP508699，J.Chem.Res.Synop(1988pages152-153)和US專利6262030中所述的方法制備，在此整個引入作為參考。式(II)化合物，其中A是-C(＝NR10)-，R4或R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團以及R6是氫，是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領(lǐng)域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據(jù)EP284203中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(O)-，R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團R6是氫以及R3是C1-4烷基，可以通過將其中R35是羥基保護基的式(XI)化合物進行脫羧，接著，如果需要的話，除去保護基R2或R35來制備。該脫羧反應(yīng)可以在鋰鹽如氯化鋰存在下，優(yōu)選在有機溶劑如二甲亞砜中進行。式(II)的化合物，其中A是-C(O)-，R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團以及R3是C1-4烷基，可以根據(jù)WO02/50091和WO02/50092中所述的方法制備。在本文中使用以下縮寫DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，DCM二氯甲烷，DMAP4-二甲基氨基吡啶，DMFN，N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲亞砜，EDC.HCl1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc乙酸乙酯，KOtBu叔丁醇鉀，MeOH甲醇，TEA三乙胺，1，1’-CDI1，1’-羰基二咪唑以及THF四氫呋喃。為了更充分地理解本發(fā)明，下列實施例僅以示范性方式給出。實施例2-O-乙?；?6-O甲基-紅霉素A可以通過W.R.Bakeretal.inJ.Org.Chem.1988，53，2340中所述的方法制備，2-O-乙?；?阿奇霉素和2-O-乙?；?阿奇霉素-11，12-碳酸酯可以通過S.Djokicetal.inJ.Chem.Res.(S)1988，152中所述的方法制備，11-O-甲基-阿奇霉素可以通過G.Kobreheletal.inJ.Antibiotics45；1992，527-532中所述的方法制備。9(E)-乙氧基亞氨基-紅霉素A可以通過EP1167375中所述的方法制備。1，4-二氫-6-碘-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯可以通過WO99/32450中所述的方法制備。包含在本申請中的所有參考文獻在此整個引入作為參考。中間體17-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]-_嗪并(oxazino)-[3，2a]-喹啉-5-羧酸a)3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丙酸乙酯中間體1a的合成是由2，4-二氯乙酰苯、碳酸二乙酯(25當(dāng)量)和NaH(2當(dāng)量)開始，通過標(biāo)準(zhǔn)方法在80℃進行60分鐘完成的。MS(ES+)m/z[MH]+＝262b)2-[雙(甲硫基)亞甲基]-3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丙酸乙酯攪拌下在-10℃，向中間體1a(15,7g)和Cs2CO3(2.5當(dāng)量)在THF(230mL)中的混合物中加入CS2(4.6當(dāng)量)。5分鐘后，一次性加入CH3I(2.5當(dāng)量)，接著將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)用乙醚(50mL)稀釋，接著過濾。濾液在真空中進行濃縮。MS(ES+)m/z[MH]+＝366c)7-氯-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]_嗪并[3，2a]喹啉-5-羧酸乙酯將中間體1b(18，08g)、3-氨基-1-丙醇(1.2當(dāng)量)和K2CO3(2.4當(dāng)量)在二_烷(500mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時，接著回流過夜。將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液在減壓下濃縮至干。粗產(chǎn)物由MeOH中析出，得到標(biāo)題化合物(2.6g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝308d)7-氯-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]_嗪并[3，2a]喹啉-5-羧酸向中間體1c(1.4g)在THF(15mL)中的溶液中加入NaOH(4.6當(dāng)量)在水(15mL)中的溶液，接著將反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜。蒸除THF，加入HCl(0.6M)，使pH值達到約4，接著用3×10mLDCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下蒸除DCM，得到標(biāo)題化合物(1.16g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝280e)7-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]_嗪并[3,2a]-喹啉-5-羧酸將中間體1d(1g)稀釋在5mL甲基-吡咯烷酮中，加入1.8mL(5當(dāng)量)的2-(2-氨基乙氧基)乙醇，接著在110℃攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入EtOAc，將pH調(diào)節(jié)到6，接著用3×15mLH2O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下蒸除EtOAc，得到標(biāo)題化合物(600mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝349f)7-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]-_嗪并-[3，2a]-喹啉-5-羧酸將中間體1e(600mg)稀釋在7.4mLC3H3N中，加入0.515mLDBU，接著將混合物在80℃攪拌24小時。在減壓下蒸除C3H3N，將殘余物溶于EtOAc中，將pH調(diào)節(jié)到3，接著用3×15mLH2O萃取。在減壓下蒸除EtOAc，得到650mg氰基衍生物。根據(jù)中間體7的方法，將氰基還原成氨基，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝406中間體21-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙?；?將7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1g，3,55mmol)和1，1-羰基二咪唑(2,88g，17,75mmol)在15mlCCl3中的混合物加熱回流一整夜。將混合物冷卻，接著在減壓下除去溶劑。向殘余物中加入少量乙醚，過濾收集所得固體，用乙醚洗滌，以定量收率得到咪唑酰胺(imidazolide)中間體。向NaH(0,26g，0,0108mol，60％油分散體(disperseoil))和硝基甲烷(0,58ml，0,0108mol)在20ml無水THF中的混合物中滴加咪唑酰胺中間體(0,9g，0,289mmol)在20ml無水THF中的溶液，接著加熱回流18小時。將混合物冷卻，緩慢加入20mlH2O，通過HCl中和，然后用CH2Cl2萃取。有機層用H2O和鹽水洗滌，通過無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物析出，過濾，得到0,4g標(biāo)題化合物。(90,6％純的化合物，根據(jù)LC-MS)。MS(ES+)m/z[MH]+＝325.1中間體31-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙?；?1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基1-環(huán)丙基-6，7-二氟-3-(咪唑-1-羰基)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4--4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸-8-甲氧基-1H-喹啉-4-酮氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1g，3,38mmol)和1，1-羰基二咪唑(2,19g，13,54mmol)在15mlCCl3中的混合物加熱回流一整夜。將混合物冷卻，接著在減壓下除去溶劑。向殘余物中加入少量乙醚，過濾收集所得固體，用乙醚洗滌，以定量收率得到咪唑酰胺中間體。向NaH(0,28g，0,0116mol，60％油分散體)和硝基甲烷(0,62ml，0,01158mol)在20ml無水THF中的混合物中滴加咪唑酰胺中間體(1g，2,89mmol)在20ml無水THF中的溶液，接著加熱回流18小時。將混合物冷卻，緩慢加入20mlH2O，通過HCl中和，然后用CH2Cl2萃取。將有機層用H2O和鹽水洗滌，通過無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。析出產(chǎn)物，過濾，得到0,56g標(biāo)題產(chǎn)物。(93,46％純化合物，根據(jù)LC-MS)。MS(ES+)m/z[MH]+＝339.1中間體47-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)向中間體3(250mg)在DMSO(15mL)中的溶液中加入乙醇胺(0,425mL)，接著將反應(yīng)混合物在90℃攪拌1,5小時。將混合物的pH值調(diào)節(jié)到4.5，析出產(chǎn)物。過濾后，得到190mg1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-羥基-乙基氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙?；?。將1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-羥基-乙基氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙?；?(180mg)在丙烯腈和DBU中的溶液在80℃在N2中攪拌5小時。在減壓下蒸除CH3CN，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。中間體56-[3-哌嗪-1-基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯a)4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向脫氣的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1,0g，5,37mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(1,708g，16,11mmol)，接著將混合物攪拌20分鐘。將懸浮液加熱至50℃，接著加入3-溴-丙炔(0.9mL，8,055mmol)。蒸除溶劑，殘余物用Et-Ac和水(2×50mL)萃取。有機層用NaCl和NaHCO3(2×50mL)洗滌。將有機層經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到(0,70g)油狀的標(biāo)題中間體。MS(ES+)m/z[MH]+＝225.1b)6-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯將1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(0,7g，3,125mmol)、碘化亞銅(I)(42,47mg，0,223mmol)和三乙胺(10,809mL，78,05mmol)懸浮在干燥乙腈(20mL)中。將該懸浮液加熱至50℃，接著鼓入N2。20分鐘后，加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(46,96mg，0,0669mmol)和中間體5a(0,7g3,125mmol)，接著將暗紅色懸浮液在50℃加熱3小時。蒸除溶劑，將殘余物用EtOAc和水(2×50mL)萃取。將有機層用NaCl和NaHCO3(2×50mL)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到(1,24g)油狀紅色標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝468.3c)6-[3-哌嗪-1-基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯向中間體5b(1,2g，2,57mmol)在DCM(1,2mL)中的溶液中加入CF3COOH(1,2mL)，接著將混合物在室溫下攪拌48小時。向反應(yīng)混合物中加入水(pH＝1,2)，接著分層(pH＝9,6)。將有機層經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到(1,7g)油狀紅色的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝368.3中間體61-環(huán)丙基-6-氟-7-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和7-氯-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)向7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(10g，0,035mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(pirolidone)(70mL)中的混合物中加入2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(18mL，0,18mol，5當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在110℃攪拌24小時。然后，用水(200mL)和CH2Cl2(60mL)稀釋，接著將pH調(diào)節(jié)到10。將水層用CH2Cl2(5×50mL)萃取，然后將pH調(diào)節(jié)到6,7。10分鐘后析出第一種產(chǎn)物。過濾，得到2,7g粗的7-氯-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(根據(jù)LC-MS，100％純的中間體6B)。過夜析出第二種產(chǎn)物。過濾，得到7,7g黃色產(chǎn)物(根據(jù)LC-MS，為1∶1比例的中間體6A和中間體6B的混合物)。中間體76-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和6-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)將中間體6B(2g，5.45mmol)稀釋在25mL丙烯腈中，加入DBU(2.0mL)，接著在80℃下攪拌24小時。在減壓下蒸除丙烯腈，將殘余物溶于DCM中，將pH調(diào)節(jié)到3，接著用3×20mLH2O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下蒸除DCM，得到1.9g的6-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸。將6-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1.9g)、70mL乙酸(96％)和0,63gPtO2的混合物通過5.0巴的H2壓裝入高壓反應(yīng)器中，接著攪拌24小時。反應(yīng)混合物通過celite過濾，在真空中蒸除乙酸。粗產(chǎn)物從CH2Cl2-二異丙醚中析出，得到標(biāo)題化合物。LC-MS表明是氯代和脫氯代衍生物的混合物。中間體81-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-3-[(2-甲磺?；?乙酰基]-喹啉。將1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(2g，0.0071mol)和1，1’-羰基二咪唑(5.76g，0.035mol)在15mLCHCl3中的混合物加熱回流17小時。通過減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙醚，然后在室溫下攪拌30分鐘。過濾固體，干燥，得到1.64g的3-咪唑酰胺衍生物。將咪唑酰胺衍生物(1g，0.003mol)溶于40mL乙腈中，然后加入甲磺?；?2g，0.015mol)和K2CO3，接著將混合物加熱回流21小時。在減壓下除去溶劑，接著加入120mLH2O。溶液用2NHCl酸化(pH～3)，接著用EtOAc萃取。干燥有機層，濃縮，得到粗固體產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法提純(DCM-EtOH-NH4OH＝90∶9∶1.5)，得到純的產(chǎn)物1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-3-[(2-甲磺?；?乙酰基]-喹啉。MS(ES+)m/z[MH]+＝358.11HNMR(500MHz，DMSO)88.58，8.37，8.13，5.22，3.78，3.13，1.31和1.16中間體99-(2-羥基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸a)9-溴-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(7.5g，29mmol)在冰乙酸(120ml)中的溶液中加入溴(1.6ml，32mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，加入新一批的溴(1.6mL，32mmol)。24小時后，將反應(yīng)混合物用100mLH2O稀釋，接著將pH調(diào)節(jié)到2.9。過濾沉淀物，接著干燥。粗產(chǎn)物從CH2Cl2/二異丙醚中析出，在真空干燥器中干燥，得到13.07g粗的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝338.0b)9-(二苯亞甲基-氨基)-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯將三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿絡(luò)合物(complex)(50mg，0.05mmol)、rac-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(100mg，0.16mmol)、中間體9a(3g，8.9mmol)和二苯甲酮亞胺(1.2ml)稀釋在THF(45ml)中。將空氣氛用N2替換，接著加入Cs2CO3(2.5g)。將混合物在回流下攪拌。每2.5小時加入另外兩部分的三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿絡(luò)合物(50mg，0.05mmol)、rac-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(100mg，0.16mmol)、二苯甲酮亞胺(1.2ml)和Cs2CO3(2.5g)。將混合物在回流下攪拌過夜，然后冷卻至室溫，接著過濾。HPLC/MS表明存在產(chǎn)物9b。MS(ES+)m/z[MH]+＝437.3c)9-氨基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中間體9b的混合物中滴加5％的HCl，直到出現(xiàn)沉淀為止。過濾沉淀，在真空干燥器中干燥，得到2g粗標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝273.213C-NMR(125MHz，DMSO)δ13.81，19.90，25.57，51.37，59.24，108.39，115.66，124.99，128.06，129.06，129.91，130.51，133.95，147.54，163.98，171.63。d)9-(2-芐氧基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中間體9c(200mg，0.73mmol)在MeOH(75mL)中的溶液中加入芐氧基乙醛(110mg，0.73mmol)、NaBH3CN(137mg，2.2mmol)和AcOH(250μl)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，接著在真空中蒸發(fā)。將油狀產(chǎn)物通過用體系CH2Cl2-(MeOH-NH4OH＝9∶1.5)＝9∶(1.5)的柱色譜法提純，得到159mg標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝407.2e)9-(2-羥基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸向中間體9d(159mg，0.39mmol)在EtOH(41.6mL)中的溶液中加入環(huán)己烯(12.8mL)和10％Pd/C(243mg)。將混合物在回流下攪拌過夜，通過celite過濾，在真空中蒸發(fā)，得到80mg標(biāo)題產(chǎn)物。中間體106-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸制備50mL二甘醇和50mLDMSO的混合物并在70℃加熱。向混合物中分批加入8g的KO-t-Bu。然后，分批加入5g氟-氯喹諾酮酸(quinolonicacid)(17.8mmol)。將溫度升至105℃。5小時后，加入25mLH2O，接著將混合物用2×20mLDCM萃取。將水層調(diào)節(jié)到pH為4。濾出得到的沉淀，在減壓下干燥，得到500mg的7-氯-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-4-氧代-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸。將7-氯-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-4-氧代-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸(500mg)溶于12,5mL丙烯腈中，然后加入1mLDBU，接著將混合物在80℃攪拌24小時。在減壓下蒸除丙烯腈，將殘余物溶于300mL的2-丙醇中，接著將混合物的pH調(diào)節(jié)到pH為3.5。12小時后獲得沉淀，濾出并用水洗滌(pH為3.5)。中間體111-氧代-9-(3-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯a)4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向脫氣的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0,5g，2,69mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入Na2CO3(0,854g，8,05mmol)，接著將混合物攪拌20分鐘。將懸浮液加熱至50℃，接著加入3-溴-丙炔(448,65μl，4,03mmol)。蒸除溶劑，將殘余物用EtOAc和水萃取。有機層用NaCl和NaHCO3(2×20mL)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到0.45g淺黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝247.2b)9-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯將中間體13(0,2g，0,524mmol)、碘化亞銅(I)(9,98mg，0,0524mmol)和三乙胺(2,54ml，18,34mmol)懸浮在干燥乙腈(10mL)中。將該懸浮液加熱至50℃，接著鼓入N2。20分鐘后，加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(11,03mg，0,0157mmol)和中間體11a(0,164g0,733mmol)，接著將暗紅色懸浮液在50℃加熱3小時。蒸除溶劑，殘余物用EtOAc和水(2x20mL)萃取。有機層用NaCl和NaHCO3(2×20mL)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到0,34g紅色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。c)1-氧代-9-(3-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中間體11b(0,34g，0,71mmol)在DCM(3,4mL)中的溶液中加入CF3COOH(3,4mL)，接著將混合物在室溫下攪拌48小時。向反應(yīng)混合物中加入水(pH＝1,2)，接著分層(pH＝9,6)。將有機層經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到0,22g紅色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝380.2中間體1210-氨基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯a)10-硝基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯將1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(1.0g)置于圓底燒瓶中，接著向其中加入H2SO4/HNO3(1∶1)的混合物，并在0℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物傾倒到冰上，濾出沉淀，得到900mg標(biāo)題產(chǎn)物(LC/MS95％)。b)10-氨基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯將中間體12a(900mg)稀釋在35mL乙酸中，向此混合物中加入800mg10％Pd/C，接著在室溫下和在30Ba下攪拌15小時。將反應(yīng)混合物過濾，除去催化劑，然后在減壓下蒸除乙酸，得到700mg標(biāo)題產(chǎn)物。(LC/MS95％)。中間體139-碘-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向0℃下冷卻的三氟甲磺酸(3mL，33.31mmol)中加入1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(1.53g，5,95mmol)，接著向此溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(1.6g，714mmol)。將混合物在攪拌下從0℃溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物傾倒到冰上，濾出沉淀，得到1g標(biāo)題產(chǎn)物(LC/MS57％)。中間體146-氨基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯a)6-(二苯亞甲基-氨基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯向Pyrex管中裝入叔丁醇鈉(1.4mmol)、Pd2(dba)3(0.00125mmol)和BINAP(0.00375mmol)。該Pyrex管裝有隔膜(septum)，將空氣氛用氬氣置換后，通過注射器加入甲苯(4mL)、1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(1.0mmol)和二苯甲酮亞胺(1.2mmol)。將反應(yīng)管密封，接著在攪拌下加熱到80℃直到初始物料消耗為止，根據(jù)GC分析判斷。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚(40mL)稀釋，過濾，接著濃縮。然后，將粗反應(yīng)混合物用MeOH重結(jié)晶，得到90％收率的所需產(chǎn)物。b)6-氨基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯方法A用羥胺進行轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)在室溫下，向亞胺加合物在MeOH(0.1M)中的溶液中加入NaOAc(2.4當(dāng)量)和鹽酸羥胺(1.8當(dāng)量)。通常在15-30分鐘內(nèi)完成肟的生成。然后，將溶液在0.1MNaOH和CH2Cl2之間進行分配。將有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，在真空中進行濃縮。產(chǎn)物用硅膠色譜提純。方法B氫解將亞胺加合物、甲酸銨(15當(dāng)量)和5％Pd/C(10mol％)在MeOH(0.2M在亞胺中)中的溶液加熱至60℃。2小時后，通常還原反應(yīng)完成。將該溶液冷卻至室溫，并用CH2Cl2(MeOH的5x體積)稀釋，通過celite填料(plug)。將有機溶液用0.1MNaOH洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，接著在真空中進行濃縮。產(chǎn)物用硅膠色譜提純。方法C酸性水解向亞胺加合物在THF中的溶液(0.3M)中加入2.0MHCl水溶液(加入5％體積的THF)。5-20分鐘后，水解結(jié)束，將反應(yīng)混合物在0.5MHCl和2∶1己烷/EtOAc之間進行分配。分離水層并使其呈堿性。將產(chǎn)物苯胺用CH2Cl2萃取，經(jīng)無水Na2SO4干燥，接著在真空中進行濃縮。中間體15[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向二_烷(40mL)、H2O(20mL)和NaOH(20mL；1M)的溶液中加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，接著加入二碳酸二叔丁酯(4,8g)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。在接下來的3小時內(nèi)，加入兩批二碳酸二叔丁酯(2×0,22g)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮(20-30mL)。將EtOAc(60mL)加入到該溶液中，接著將pH調(diào)節(jié)到2.5。水層用EtOAc(3×20mL)萃取。有機層用H2O(3×30mL)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到3,7g油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。中間體167-氯-1-環(huán)丙基-6-(2-羥基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-羥基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)在10分鐘內(nèi)，向DMSO(5mL)和乙二醇(6mL)的混合物中分批加入KOtBu(1.6g，14.23mmol)，然后加熱到90℃。在20分鐘內(nèi)，向該混合物中分批加入7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1.0g)，將溫度升至105℃，然后將混合物攪拌6小時。將水(30mL)加入到該反應(yīng)溶液中，接著將溶液的pH調(diào)節(jié)到pH＝5。將所得溶液放置在冰箱中過夜。過濾獲得的沉淀，用冷水洗滌并干燥，得到中間體16A和中間體16B的2∶1混合物(1.0g)。將一部分粗產(chǎn)物(700mg)通過加熱至回流溶于EtOH(15mL)中。將所得溶液冷卻至30℃，出現(xiàn)第一批沉淀。將沉淀過濾，用冷EtOH洗滌，在減壓下干燥。獲得白色固體形式的中間體16A(204mg)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ15.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，4.97(t，1H)，4.25(t，2H)，3.87(m，1H)，3.82(q，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.61，165.67，152.47，147.54，135.34，129.48，124.95，120.02，106.90，106.66，71.22，59.15，35.99，7.46。中間體177-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸向中間體16A(2g)在丙烯腈(40mL)中的懸浮液中加入DBU(2.3mL)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌24小時。在減壓下蒸除丙烯腈。將異丙醇(30mL)加入到殘余物中，接著通過加入2MHCl將該溶液的pH調(diào)節(jié)到pH＝5，在此期間析出產(chǎn)物。過濾沉淀，用水洗滌，干燥，得到白色固體形式的中間體17(1.7g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝377.01H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，4.38(t，2H)，3.91(t，2H)，3.86(m，1H)，3.75(t，2H)，2.79(t，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.63，165.65，152.18，147.61，135.50，129.44，124.97，120.04，119.11，106.96，106.80，69.02，68.30，65.49，35.99，18.06，7.46。中間體186-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和7-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)將7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(5g，0.018mol)、2，2′-(亞乙二氧基)雙-(乙胺)(26mL，0.18mol，10當(dāng)量)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在110℃加熱24小時。將反應(yīng)混合物用水(70mL)稀釋，將pH調(diào)節(jié)到11，并用CH2Cl2(9×40mL)萃取。然后，將水層用H2SO4酸化至pH為6.8，用CH2Cl2(50mL)萃取，接著蒸發(fā)。加入2-丙醇(200mL)，接著在82℃下攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)混合物過濾，在真空中蒸除2-丙醇，得到8g油狀產(chǎn)物，根據(jù)LC-MS表明50％的氯代衍生物(A)和30％的氟代衍生物。產(chǎn)物通過柱色譜法提純(洗脫液CH2Cl2-2-丙醇＝1∶1)，得到純的氯代衍生物(A)。MS(ES+)m/z[MH]+＝409.9(A)MS(ES+)m/z[MH]+＝393.4(B)中間體193-(2-叔丁氧基羰基乙基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁酯a)3-[2-(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-乙基氨基]-丙酸叔丁酯向(2-氨基-乙基氨基)-乙酸叔丁酯(1,0mL，6.32mmol)在i-PrOH(50mL)中的溶液中加入丙烯酸叔丁酯(309.1μL，2.11mmol)。將懸浮液在60℃下加熱48小時。蒸除溶劑，將產(chǎn)物通過柱色譜法(DCM-MeOH-NH3＝90∶3∶0.5)提純，得到無色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0,45mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝289.2b)3-(2-叔丁氧基羰基乙基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁酯向中間體19a(0.45mg，1.56mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中加入HCOOH(0.218mL，5,78mmol)和HCHO(0.24mL，8.69mmol)，接著在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入水(pH＝1.3)，接著分層(pH＝2.5)。將有機層經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到034g無色油狀的產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝301.2中間體206-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基氨基]-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和7-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基氨基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)向7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(0.55g，1.95mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的溶液中加入雙-(2-氨基乙基)-醚二鹽酸鹽(2.1g，11.9mmol，6當(dāng)量)和DBU(3.49mL，23.4mmol，12當(dāng)量)，接著將反應(yīng)混合物在110℃攪拌18小時。然后，將反應(yīng)混合物用水(70mL)稀釋，將pH調(diào)節(jié)到11，并用CH2Cl2(9×40mL)萃取。然后，將水層用H2SO4酸化至pH為6.8，用CH2Cl2(50mL)萃取，接著在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物稀釋在2-丙醇(60mL)中，在82℃攪拌20分鐘，接著過濾。沉淀是純的鹽(Na2SO4)。在真空中蒸除2-丙醇，產(chǎn)物通過柱色譜法提純(級分(fraction)，洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3-CH3CN＝4∶4∶2∶1)，得到0.5g標(biāo)題化合物，其為3∶1比例的氯代和氟代衍生物的混合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝365.8(A)(75％)MS(ES+)m/z[MH]+＝349.4(B)(25％)中間體212′-O-乙?；?4”-O-(1-咪唑基-羰基)-阿奇霉素向5g的2′-OAc-阿奇霉素在干燥甲苯(75mL)中的溶液中加入2mL的Et3N和1.12g的1，1′CDI(1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，然后加入另一批1.12g的1，1′CDI，接著將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另24小時。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液(2×35mL)萃取，接著將水層用甲苯(2×20mL)洗滌。合并的有機層經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到5.6g標(biāo)題化合物。中間體222′-O-乙酰基-4″-O-(1-咪唑基-羰基)-6-O-甲基-紅霉素A向2′-O-乙?；?6-O-甲基-紅霉素A(4g)在干燥甲苯(70mL)中的溶液中加入K2CO3(2.09g)和1，1’CDI，接著在N2氛中將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液(2×35mL)洗滌，接著將水層用甲苯(2×20mL)萃取。合并的有機層經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到5.1g標(biāo)題化合物。中間體236-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽a)(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯向攪拌下的乙醇胺(1.96mL，32.7mmol)在二_烷(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入NaHCO3飽和溶液(20mL)。將溶液在冰浴中冷卻，接著分批加入二碳酸二叔丁酯(8.0g)。1小時后，TLC表明沒有初始物料。加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，分離有機層并蒸發(fā)，得到4.20g油狀標(biāo)題化合物。b)(2-丙-2-炔基氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向攪拌下的中間體23a(1.16g)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁基碘化銨(0.15g)，碘化鈉(0.15g)和炔丙基溴(80％在甲苯中，1.20mL)。在30分鐘內(nèi)分批加入KOH(0.40g)，將懸浮液在室溫下攪拌24小時。蒸除溶劑，加入EtOAc(30mL)和水(30mL)，有機層用10％Na2S2O5溶液洗滌，蒸除，得到1.21g標(biāo)題化合物。c)6-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將CuI(55mg)和三乙胺(14.06mL)加入到1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1.0g)在MeCN(20mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入Pd(PPh3)2Cl2(61mg)和中間體23b(0.70g)，接著將混合物在50℃攪拌4小時。蒸除溶劑，加入EtOAc(30mL)和水(30mL)，有機層用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，蒸發(fā)，得到1.0g標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝415.24d)6-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽在室溫下，將三氟乙酸(0.386mL)加入到中間體23c(0.42g)在MeCN(5mL)中的溶液中。溶液在室溫下攪拌48小時，蒸發(fā)，得到0.80g標(biāo)題化合物。中間體246-{3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(2g，5,8mmol)稀釋在MeCN(25mL)中。加入CuI(0,11g，0,58mmol，0.1當(dāng)量)和Et3N(28,2mL，0,2mol，35當(dāng)量)，接著將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱至50℃。加入雙-(三苯基膦)-鈀(II)-氯化物(0,123g，0,17mmol，0,03當(dāng)量)和[2-(2-丙-2-炔基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1,7g，6,9mmol，1,2當(dāng)量)，接著將反應(yīng)混合物在50℃再攪拌4小時。濾出催化劑，在真空中蒸發(fā)乙腈。產(chǎn)物在EtOAc(50mL)中稀釋，接著用水(50mL)萃取。水層用2×100mLEtOAc萃取。合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到3g油狀標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝459中間體256-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將中間體24(3g，6,5mmol)稀釋在CH2Cl2(50mL)中。加入CF3COOH(3mL，39mmol，6當(dāng)量)，接著將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。在真空中蒸除溶劑，得到4g油狀產(chǎn)物，其沒有提純就使用。MS(ES+)m/z[MH]+＝359中間體262′-O-乙?；?4″-O-(1-咪唑基-羰基)-9-乙基肟基6-O-甲基-紅霉素A使用中間體22的方法，從2`-O-乙?；?9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A(900mg，1.08mmol)和1，1’-CDI(193mg，1.1當(dāng)量)開始，制備標(biāo)題化合物(900mg)。中間體274″-O-(1-咪唑基-羰基)-6-O-甲基-紅霉素A在冰浴冷卻下，將在四氫呋喃(100mL)中的6-O-甲基-紅霉素A(30g，40.1mmol)分批用1，1′-羰基二咪唑(16g，97mmol)處理。1小時后除去冷卻浴。再過48小時后，加入四氫呋喃(100mL)和水(200mL)，引起標(biāo)題化合物緩慢析出，將其過濾收集，干燥，得到標(biāo)題化合物(24.7g)。用乙醚萃取母液，再得到8.5g物質(zhì)，將其用水從四氫呋喃溶液中析出，得到另一批的標(biāo)題化合物(3.92g，總共28.64g)；ESMSm/z842.7[M+H]+。中間體286-[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽a)1-乙基-6-[2-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯向攪拌下的1，4-二氫-6-碘-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(8.55g，23.0mmol)、三乙胺(4.82mL，34.6mmol)和2-{[2-(乙烯氧基)乙基]氧基}乙醇(6.29mL，46.1mmol)在甲苯(25mL)中的混合物中加入10％的鈀/炭(0.245g)，接著將混合物加熱到100℃。3小時后，在真空中除去溶劑，得到殘余物，將其溶于乙酸乙酯中，接著通過celite過濾。濾液用磷酸二氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到褐色油狀的含有1-乙基-6-[2-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)乙烯基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯的混合物(12.13g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝376.3將此物質(zhì)在乙酸乙酯(50mL)和二氯甲烷(100mL)中的溶液在10％鈀/炭(2g)中常壓氫化，在反應(yīng)期間額外加入10％Pd/C(5g)。72小時后，通過過濾除去催化劑，濾液在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其用快速色譜法提純(硅膠，0-7％氨的甲醇溶液(methanolicammonia)[2M]在二氯甲烷中)，得到混合物(4.21g)，將其溶于二氯甲烷(140mL)中，并在10％Pd/C(2g)中常壓氫化14小時。然后，再加入10％Pd/C(2.6g)，接著將混合物在45p.s.i下氫化29小時。然后，將混合物過濾，在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其用快速色譜法提純(硅膠，0-6％氨的甲醇溶液[2M]在二氯甲烷中)，得到混合物，將該混合物溶于乙酸乙酯中，用磷酸二氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到黃色/褐色油狀的標(biāo)題化合物(2.15g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝378.2.b)6-(10，10-二氧代-3，6，9-三氧雜-10-硫雜十一烷-1-基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯在0℃下，將中間體28a(1.58g，4.17mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用三乙胺(0.99mL，7.10mmol)處理，接著用甲磺酰氯(0.42mL，5.43mmol)處理，并將混合物攪拌2小時。然后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，接著在真空中除去有機溶劑。通過加入碳酸鈉水溶液將含水混合物調(diào)節(jié)到pH為11，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到淺黃色膠狀的標(biāo)題化合物(2.04g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝456.3.c)6-[2-({2-[(2-疊氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將中間體28b(1.90g，4.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1，1，3，3-四甲基胍_(guanidinium)疊氮化物(1.95g，12.3mmol)處理，在室溫下攪拌21小時，然后回流27小時。加入另外的1，1，3，3-四甲基胍_疊氮化物(0.30g，1.90mmol)，接著將混合物在回流下再加熱8小時。將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法提純(硅膠，0-6％氨的甲醇溶液[2M]在二氯甲烷中)，得到標(biāo)題化合物，為無色膠狀物(1.49g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝403.3.d)6-[2-({2-[(2-疊氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸將中間體28c(1.47g，3.64mmol)在1，4-二_烷(20mL)中的溶液用2N氫氧化鈉水溶液(3.64mL)處理。20小時后，將混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將殘余物溶于水中，接著用過量固體二氧化碳處理。通過過濾除去所得沉淀，在真空中干燥，得到膏狀固體形式的標(biāo)題化合物(1.09g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝375.2.e)6-[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將中間體28d(1.07g，2.87mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液用三苯基膦(1.50g，5.73mmol)處理，接著攪拌20分鐘。加入水(2mL)，繼續(xù)攪拌21小時。然后，在真空中除去溶劑，得到殘余物，將其溶于鹽酸(2N)中，接著用乙酸乙酯洗滌。將水溶液在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其溶于水中，并將所述溶液凍干，得到膏狀固體形式的標(biāo)題化合物(0.63g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝349.3.中間體296-{[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲酸鹽(formate)a)4-氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將對-芐氧基苯胺鹽酸鹽(25g)與1MNaOH(120mL)和乙醚(200mL)一起振搖。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至固體(21.3g)。將此物質(zhì)與乙氧基亞甲基丙二酸酯(27.9g)使用Dean和Stark冷凝器在130℃加熱1.5小時。加入道氏熱載體(100mL)，接著將混合物使用Dean和Stark冷凝器加熱到250℃70分鐘。將混合物冷卻，用石油醚(bp60-80℃)處理，析出褐色固體。將其在二氯甲烷中制成淤漿，濾出淺黃色固體，干燥，得到標(biāo)題化合物(11.06g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，5.21(2H，s)，7.3(1H，m)，7.4(3H，m)，7.4(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，8.49(1H，s)和12.3(1H，br).b)1-乙基-4-氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將在DMF(100ml)中的中間體29a(11.0g)和碳酸鉀(7.14g)用碘乙烷(10.88mL)處理。將混合物在氬氣中攪拌，接著加熱到60℃。2.5小時后，將混合物冷卻，接著過濾。將濾液蒸發(fā)至低體積，接著加入乙酸乙酯。將不溶性固體用水洗滌，接著溶于二氯甲烷(200mL)中，用更多的水洗滌。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)，獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物，9.0g。將可溶于乙酸乙酯的物質(zhì)用色譜法提純(硅膠，0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液[沸點40-60℃])，進一步得到2.5g標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，5.19(2H，s)，7.4(7H，m)，8.08(1H，d，J＝2.8Hz)和8.46(1H，s).c)1-乙基-4-氧代-6-羥基-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將懸浮在乙醇(500mL)中的中間體29b(10.0g)在10％鈀/碳(2.5g的50％含水糊狀物)中氫化16小時。過濾所得混合物，將不溶性物質(zhì)用4∶1的二氯甲烷/甲醇(2×250mL)萃取。將合并的濾液蒸發(fā)至干，在二氯甲烷中制成漿，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(4.9g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(3H，t，J＝7.2Hz)，4.4(4H，m)，7.31(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，7.57(1H，d，J＝9.1Hz)，7.81(1H，d，J＝2.9Hz)和8.58(1H，s).d)1-乙基-6-{[2-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯在氬氣氛中，將攪拌下的中間體29c(1.00g，3.8mmol)、三甘醇(2.55mL，19.1mmol)和三苯基膦(1.30g，5.0mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液在冰浴中冷卻。加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.98mL，5.0mmol)，接著將混合物溫?zé)嶂潦覝亍?9小時后，加入另外的三苯基膦(0.70g，2.7mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(0.5mL，2.5mmol)，23小時后，再次加入上述物質(zhì)。再繼續(xù)攪拌1.5小時，然后將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法提純(硅膠，0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)。所得殘余物進一步用快速色譜法提純(硅膠，0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.57g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝394.1.e)1-乙基-6-[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲酸鹽在0℃下，將攪拌下的中間體29d(0.91g，2.31mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三乙胺(0.62mL，4.48mmol)處理，接著用甲磺酰氯(0.23mL，3.01mmol)處理。1小時后，加入1，1，3，3-四甲基胍_疊氮化物(1.08g，6.84mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌1小時?；旌衔镌诨亓飨录訜?15小時，在此期間，加入額外的1，1，3，3-四甲基胍_疊氮化物(0.52g，3.27mmol)。然后，將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法提純(硅膠，0-7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黃色油狀的1-乙基-6-{[2-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯和1-乙基-6-{[2-({2-[(2-疊氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯的混合物(0.80g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝419.2.該物質(zhì)(0.78g)在1，4-二_烷(20mL)中的溶液用2N氫氧化鈉水溶液(2.80mL)處理。22小時后，將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將殘余物溶于水中，接著用乙醚洗滌。然后，該水溶液用過量固體二氧化碳處理，過濾除去所得沉淀，接著在真空中干燥，得到白色固體形式的1-乙基-6-{[2-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸和1-乙基-6-{[2-({2-[(2-疊氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸的混合物(0.540g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝391.2.將此物質(zhì)(0.271g)在四氫呋喃(12mL)中的溶液用三苯基膦(0.364g，1.39mmol)處理，接著用水(1mL)處理，攪拌30分鐘。將混合物于40℃加熱70小時，然后加入水(1mL)。在40℃再攪拌28小時后，在真空中除去溶劑，得到殘余物，接著將該殘余物懸浮在乙酸乙酯中。過濾除去所得沉淀，在真空中干燥，得到殘余物，將該殘余物用制備型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.081g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝365.3.中間體307-{[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸a)7-芐氧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二一氫-喹啉-3-羧酸乙酯將7-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(0.97g，3mmol)和碳酸鉀(0.56g，4mmol)在DMF中的混合物在50℃下在氬氣中攪拌1小時，接著加入碘乙烷(0.9g，12mmol)。在50℃下再攪拌14小時后，將混合物冷卻，接著蒸除DMF。殘余物用水處理，接著在冰中冷卻。過濾所得結(jié)晶產(chǎn)物，在真空中干燥過夜，得到白色粉末形式的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.20(2H，s)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝9.0&2.2Hz)，7.3-7.5(5H，m)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝9.0Hz).b)1-乙基-7-羥基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯將中間體30a(1.0g，2.8mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在10％鈀/碳(0.05g)存在下在大氣壓和室溫下氫化。14小時后，加入另外0.05g催化劑。再過24小時后，過濾混合物，蒸除甲醇，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8&2.1Hz)，6.97(1H，d，J＝2.1Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，s)，10.52(1H，br.s).c)1-乙基-7-{[2-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯在氬氣氛中，將攪拌下的中間體30b(0.97g，3.7mmol)、三甘醇(2.47mL，18.5mmol)和三苯基膦(1.26g，4.8mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液在冰浴中冷卻。加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.90mL，4.6mmol)，接著將混合物溫?zé)嶂潦覝亍嚢?2.5小時后，過濾混合物，將沉淀用乙醚洗滌。濾液在真空中進行濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.92g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝394.1.d)7-{[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸在0℃下，將攪拌下的中間體30c(0.90g，2.27mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三乙胺(0.54mL，3.86mmol)處理，接著用甲磺酰氯(0.23mL，2.96mmol)處理。2.5小時后，加入1，1，3，3-四甲基胍_疊氮化物(1.07g，6.74mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌19小時，然后在回流下攪拌72小時。再加入1，1，3，3-四甲基胍_疊氮化物(0.18g，1.14mmol)，接著將混合物在回流下再加熱21小時。將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法提純(硅膠，0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到油狀的1-乙基-7-{[2-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯和1-乙基-7-{[2-({2-[(2-疊氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯的混合物(0.772g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝419.1.此物質(zhì)(0.732g)在1，4-二_烷(20mL)中的溶液用2N氫氧化鈉水溶液(2.62mL)處理。18小時后，將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將殘余物溶于水中，用乙醚萃取，接著將水溶液用過量固體二氧化碳處理。過濾除去所得沉淀，在真空中干燥，得到白色固體形式的1-乙基-7-{[2-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸和1-乙基-7-{[2-({2-[(2-疊氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸的混合物(0.573g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝391.0.將此物質(zhì)(0.284g)在四氫呋喃(12mL)中的溶液用三苯基膦(0.382g，1.45mmol)處理，接著用水(1mL)處理，攪拌4小時。然后，將該混合物加熱到40℃，并再繼續(xù)攪拌114小時。然后，在真空中除去溶劑，得到殘余物，將該殘余物懸浮在乙酸乙酯中。過濾除去所得沉淀，在真空中干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.151g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝365.1.實施例14″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基-6-O-甲基紅霉素A向中間體18A(0.2g，0.49mmol)的DMF(15mL，4_)溶液中加入中間體22(0.86g，0.98mmol，2當(dāng)量)在DMF(25mL)中的溶液。然后，加入DBU(0.22mL，1.47mmol，3當(dāng)量)，接著將反應(yīng)混合物在40℃攪拌20小時。將反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋，并用EtOAc(3×40mL)萃取。有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，接著在真空中蒸發(fā)。加入MeOH(70mL)，接著將反應(yīng)混合物在55℃攪拌24小時。蒸除MeOH，得到產(chǎn)物，將其通過柱色譜法提純(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶9∶1.5)，得到0.223g標(biāo)題化合物。實施例24″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?阿奇霉素向中間體18A(0,2g，0,49mmol)的DMF(10mL，4_)溶液中加入中間體21(0.86g，0,98mmol，2當(dāng)量)在DMF(10mL)中的溶液。然后，加入DBU(0.22mL，1.5mmol，3當(dāng)量)，接著將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物用水(60mL)稀釋，并用EtOAc(3×30mL)萃取。有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，接著在真空中蒸發(fā)。加入MeOH(60mL)，接著將反應(yīng)混合物在55℃攪拌24小時。蒸除MeOH，得到產(chǎn)物，將其由EtOAc/正己烷中析出，接著通過柱色譜法提純(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶9∶1.5)，得到0.151g標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1183.8實施例34″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-阿奇霉素向中間體25(0,2g，0,55mmol)在DMF(20mL，4_)中的溶液中加入中間體21(1g，1,1mmol，2當(dāng)量)的溶液。然后，加入DBU(0,33mL，2,22mmol，4當(dāng)量)，接著將反應(yīng)混合物在40℃攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用水(80mL)稀釋，并用EtOAc(2×40mL)萃取。將有機層用水(2×50mL)、鹽水(2×50mL)洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，接著在真空中蒸發(fā)。加入MeOH(40mL)，接著將反應(yīng)混合物在55℃攪拌24小時。蒸除MeOH，得到產(chǎn)物，其首先從EtOAc/正己烷中析出兩次，接著通過柱色譜法提純(sp柱，10g，洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶9∶1,5和90∶15∶1,5)，得到0,04g標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1133.6實施例44″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-阿奇霉素向高壓反應(yīng)器中裝入實施例3的產(chǎn)物(35mg，0,031mmol)、EtOH(15mL)，接著在Pd/C(18mg，10％)存在下在5巴的H2壓下氫化24小時。濾出催化劑，產(chǎn)物從CH2Cl2/EtOAc/正己烷中析出，得到18mg白色產(chǎn)物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1138.3實施例54″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素Aa)4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-6-O-甲基紅霉素A從中間體22(0.74g，0.84mmol)和中間體25(0.15g，0.42mmol)開始，根據(jù)實施例3的方法獲得標(biāo)題化合物(0.21g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1132.3.b)4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A從實施例5a的產(chǎn)物(0.21g，0.185mmol)開始，根據(jù)實施例4的方法，獲得標(biāo)題化合物(0.20g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1136.4.實施例64″O-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A(A)，和4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A(B)使用實施例1的方法，由中間體26(0.9g，0.98mmol)和中間體18A和B的混合物(0.2g，0.49mmol)，得到氯代和氟代標(biāo)題化合物的混合物(270mg)。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝1226.4(實施例6A)[MH]+＝1210.5(實施例6B)柱色譜法(洗脫液DCM-MeOH-NH3＝90∶5∶0.5)，得到70mg標(biāo)題化合物(A)。實施例74″-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基氨基甲?；?-阿奇霉素使用實施例1的方法，由中間體21(2.1g，2.4mmol)和中間體7A和B的混合物(0.5g，3.6mmol)，得到氯代和脫-氯代(de-chloro)標(biāo)題化合物的混合物(75mg)。將氯代和脫-氯代氨基甲酸酯的混合物(75mg)溶于MeOH(15mL)中，加入10％Pd/C(35mg)，接著將混合物在4巴的H2下攪拌24小時。濾出催化劑，接著在減壓下蒸除溶劑。由EtOAc正己烷中沉淀，得到標(biāo)題化合物(31mg)。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝1164.5.實施例84″-O-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A乙酸鹽在攪拌下，在冰浴中向?qū)嵤├?b的產(chǎn)物(0,08g，0,07mmol)在EtOAc(0,6mL)中的溶液中加入乙酸(0,005mL，0,09mmol，1,2當(dāng)量)。通過加入二異丙醚(4mL)和正己烷(15mL)析出標(biāo)題產(chǎn)物(70mg)。實施例94″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-7-喹啉基)氨基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A將攪拌下的中間體27(0.269g，0.32mmol)和中間體30(0.059g，0.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.30mL，2.0mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后用乙腈(0.7mL)稀釋，用制備型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提純，得到殘余物，將該殘余物溶于水中，用0.880氨水溶液處理，然后凍干，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.151g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1138.7。實施例104″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-阿奇霉素將攪拌下的中間體21(0.354g，0.40mmol)和中間體30(0.076g，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.42mL，2.8mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后在真空中進行濃縮，得到殘余物，將該殘余物溶于水中，用固體二氧化碳酸化，接著用乙酸乙酯洗滌。將有機萃取液合并，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到白色固體(0.427g)。將一部分此固體(0.248g)溶于甲醇(20mL)中，接著在40℃加熱24小時，然后在50℃再加熱3.5小時。將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將該殘余物用制備型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提純，得到殘余物，將該殘余物溶于水中，用0.880氨水溶液處理，然后凍干，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.154g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1139.6.實施例114″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A將攪拌下的中間體27(0.211g，0.25mmol)和中間體29(0.050g，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.26mL，1.71mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其用制備型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提純。所得殘余物進一步用快速色譜法提純(硅膠，0-15％氨的甲醇溶液在二氯甲烷中)，由水/0.880氨水中冷凍干燥后，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.065g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1139.0.實施例124″O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素將攪拌下的中間體21(0.283g，0.32mmol)和中間體29(0.063g，0.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.32mL，2.15mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其用制備型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提純，得到殘余物，將該殘余物溶于水中，用0.880氨水溶液處理，然后凍干。將所得殘余物溶于甲醇(10mL)中，接著在40℃加熱5小時，然后在50℃再加熱18小時。將混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其用制備型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提純，由水/0.880氨水中冷凍干燥后，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.023g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1140.0.實施例134″-O-(2-{[2-({2-[3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素將攪拌下的中間體21(0.301g，0.34mmol)和中間體28(0.059g，0.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用DBU(0.25mL，1.67mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌20小時，然后溶于水中，用固體二氧化碳酸化，接著用乙酸乙酯洗滌。將有機萃取液合并，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到白色固體(0.378g)。將一部分此固體(0.195g)溶于甲醇(15mL)中，接著在50℃加熱22小時。將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將該殘余物用制備型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H)提純，得到殘余物，將該殘余物溶于水中，用0.880氨水溶液處理，然后凍干，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.141g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1124.1。生物學(xué)數(shù)據(jù)測定測試化合物對抗各種生物體的MIC(μg/ml)，所述生物體包括金黃色葡萄球菌SmithATCC0329，肺炎鏈球菌0541，化膿鏈球菌0542，糞腸球菌ATCC0004，流感嗜血桿菌ATCC0529，粘膜炎莫在菌ATCC0324。實施例1、2、3和4對抗金黃色葡萄球菌SmithATCC0329，肺炎鏈球菌0541，化膿鏈球菌0542和糞腸球菌ATCC0004具有MIC≤0.125μg/ml。對抗流感嗜血桿菌ATCC0529，實施例1和2具有MIC≤2μg/ml，以及實施例3和4具有MIC≤0.125μg/ml，對抗粘膜炎莫拉菌ATCC0324具有MIC≤0.5μg/ml。實施例1和2對抗肺炎鏈球菌(streptococcuspneumoniae)和化膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)的紅霉素抗性株具有MIC≤0.125μg/mL。本申請的說明書和權(quán)利要求書可以作為任何隨后申請優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。隨后申請的權(quán)利要求書可以是在此所述的任何特征或特征的組合。它們可以采取產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，并且例如可以包括但是并不限于下面的權(quán)利要求。權(quán)利要求1.式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中A是選自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-的二價基團；R1是-OC(O)N(R7)(CH2)dXR11；R2是氫或羥基保護基；R3是氫、C1-4烷基，或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C2-6鏈烯基；R4是羥基、任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C2-6鏈烯氧基，或任選被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基，R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)狀基團其中Y是選自-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-的二價基團；R6是氫或氟；R7是氫或C1-6烷基；R8和R9每個獨立地是氫、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f雜環(huán)基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述的烷基、芳基和雜環(huán)基任選被多達三個獨立地選自R16的基團取代；R10是-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g雜環(huán)基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中每個R10基團任選被多達三個獨立地選自R16的基團取代；R11是具有下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基或R12是氫或C1-6烷基；R13是氫或被選自任選取代的苯基、任選取代的5或6員雜芳基和任選取代的9-10員稠合二環(huán)雜芳基的基團取代的C1-4烷基；R14和R15每個獨立地是氫或C1-6烷基；R16是鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羥基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m雜芳基，其中所述的烷氧基任選被多達三個獨立地選自-NR14R15、鹵素和-OR14的基團所取代，以及所述的芳基和雜芳基任選被多達五個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團取代；R17是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-6鏈烯基或5或6員雜環(huán)基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和雜環(huán)基任選被多達三個取代基取代，所述的取代基獨立地選自任選取代的5或6員雜環(huán)基、任選取代的5或6員雜芳基、-O)R27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、鹵素和氰基；R18是氫、-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R19是氫；任選被羥基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；任選被羥基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C2-4鏈烯基；C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；(C1-4烷基)OC(O)N(C1-4烷基)或任選取代的苯基或芐基；R20是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R21是氫、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p雜芳基；R22和R23每個獨立地是氫、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q雜環(huán)基；R24是氫、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r雜芳基；R25和R26每個獨立地是氫、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s雜環(huán)基；R27和R28每個獨立地是氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；R29是氫或任選被多達三個獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基的基團所取代的C1-6烷基，或-(CH2)q雜環(huán)基、-(CH2)q雜芳基、-(CH2)q芳基和-(CH2)qC3-7環(huán)烷基；R30是氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基或芐基、乙?；虮郊柞；?；R31是氫或R20，或R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)1-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-(CH2)aNR7-；R32是氫，或R32和R19連接在一起形成選自-S(CH2)b-、-N(R7)(CH2)b-和-O(CH2)b-的二價基團；R33是C1-8烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB-R33-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-、-U(CH2)vB(CH2)vD-R33-；或X選自下列的基團和U、B、D和E獨立地是選自-N(R30)-、-O-、-S(O)z-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R30)-和-N[C(O)R30]-的二價基團；W是-C(R31)-或氮原子；a是1或2b是1-3的整數(shù)；d是1-5的整數(shù)；e是2-4的整數(shù)；f、g、h、m、p、q、r和s每個獨立地是0-4的整數(shù)；i是1-6的整數(shù)；j、k、n和z每個獨立地是0-2的整數(shù)；t是2或3；v每次出現(xiàn)時獨立地是選自1-8的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是-C(O)-或-N(R7)-CH2-3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中d是2或3。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中v是2。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R11是下式的雜環(huán)基；或其中所述的雜環(huán)基在6或7位連接，以及j、R18、R19、R20和R32如權(quán)利要求1所定義。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其如實施例1或13任一個中所定義，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。7.化合物，其選自4″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?6-O-甲基紅霉素A，4″-O-2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4″-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-6-O-甲基紅霉素A，4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A，4″-O-(2-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基甲?；?-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A，4″-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-7-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-阿奇霉素，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4″-O-(2-{[2-({2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基)氧基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲?；?-阿奇霉素，和4″-O-(2-{[2-({2-[3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-6-喹啉基]乙基}氧基)乙基]氧基}乙基氨基甲酰基)-阿奇霉素，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，所述方法包括a)使其中R34是活化基團如咪唑基或鹵素的合適的活化的式(II)化合物HN(R7)(CH2)dXaR11a(III)與合適的胺(III)的保護衍生物反應(yīng)，其中Xa和R11a是如權(quán)利要求1中所定義的X和R11或者是可轉(zhuǎn)換為X和R11的基團，得到式(I)的化合物，其中d是1-5的整數(shù)；b)使式(V)化合物與式XaR11a(V)的化合物反應(yīng)，其中Xa和R11a是如權(quán)利要求1中所定義的X和R11或者是可轉(zhuǎn)換為X和R11的基團，以及L是合適的離去基團，得到式(I)的化合物，其中d是1-5的整數(shù)。9.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物。10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防人體或動物體中全身或局部微生物感染的藥物中的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物用于治療或預(yù)防人體或動物體中全身或局部微生物感染中的用途。12.治療人或非人動物體以抵抗微生物感染的方法，所述方法包括給藥需要這種治療的主體有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物。13.藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。全文摘要本發(fā)明涉及在式(I)的4″位取代的14－或15－員大環(huán)內(nèi)酯、及其藥學(xué)上可接受的衍生物，它們的制備方法以及它們在治療或預(yù)防人或動物體全身或局部微生物感染中的用途。文檔編號A61K31/7048GK1980945SQ200580023022公開日2007年6月13日申請日期2005年5月3日優(yōu)先權(quán)日2004年5月6日發(fā)明者薩利杰曼·阿利霍德齊克,斯特杰潘·馬塔克,伊瓦納·帕利杰申請人:葛蘭素伊斯特拉齊瓦基森塔薩格勒布公司