專利名稱：用于治療慢性阻塞性肺病(copd)的阿片樣物質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及慢性阻塞性肺病(COPD)的治療。具體而言，本發(fā)明涉及阿片樣物質(zhì)用于生產(chǎn)治療COPD的制劑的用途。本發(fā)明的制劑可以用于治療COPD相關(guān)的呼吸困難和“紅喘(pink puffer)”型COPD患者，所述“紅喘”型COPD是兩種固定型的重度COPD的一種。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病，或簡稱COPD，是每年侵襲數(shù)百萬人的肺進(jìn)行性疾病。它是由于肺導(dǎo)氣管阻塞造成的，并且不能治愈。
COPD涉及許多阻塞導(dǎo)氣管的慢性肺紊亂，比如肺氣腫和慢性支氣管炎。當(dāng)肺深處的一些氣囊受損時(shí)發(fā)生肺氣腫。這導(dǎo)致較少量的較大的氣囊具有弱的氣體交換能力。
最主要的能力喪失(disabling)癥狀呼吸困難通常50歲以后開始并逐漸惡化。大量的日復(fù)一日的呼吸困難程度變化引起支氣管痙攣。呼吸困難在男性中是較嚴(yán)重和較常見的。當(dāng)存在哮喘時(shí)，患者仰臥時(shí)，通常首先注意到哮喘。之后，任何姿勢時(shí)都可能發(fā)生哮喘并且通常伴隨支氣管痙攣。
如果發(fā)生低氧血癥，可能出現(xiàn)精神功能障礙的細(xì)微征兆比如注意力不能集中，短期記憶力下降。后來可能發(fā)生高碳酸血癥并慢慢導(dǎo)致大腦腫脹和進(jìn)一步功能障礙，導(dǎo)致精神錯(cuò)亂、昏睡和睡眠增加。
重度阻塞征兆包括吹笛樣呼氣，其延遲支氣管關(guān)閉因此可以維持大量的潮氣量，并且呼吸肌可以更有效地發(fā)揮功能；肘部放置在大腿或者桌子上的坐姿時(shí)的呼吸，其會(huì)固定胸腔上部，增加隔膜的彎曲度，使呼吸更有效；以及利用胸腔外的肌肉(例如胸鎖乳突肌)。
COPD患者的阻塞性支氣管炎的惡化通常由病毒、流感嗜血桿菌(Haemophilus Influenzae)感染或者鏈球菌性肺炎引起。可能不會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱和白細(xì)胞增多。惡化的支氣管阻塞通常導(dǎo)致呼吸困難增加。低氧血癥或者高碳酸血癥伴隨呼吸道感染會(huì)導(dǎo)致精神錯(cuò)亂和慌張，這被曲解成年齡相關(guān)的變化。
重度COPD中，兩種固定型-紅喘型和紫腫型-幫助定義該病的極端狀況。大多數(shù)患者具有兩種類型的特征。紅喘通常是虛弱、桶狀胸氣腫患者，患者表現(xiàn)為吹笛樣呼氣，沒有青紫癥或浮腫。通常，這樣的患者應(yīng)用胸腔外的肌肉呼吸，產(chǎn)生最小的痰液并且日復(fù)一日的呼吸困難出現(xiàn)很少的波動(dòng)。隔膜移動(dòng)減少，呼吸和心音很遙遠(yuǎn)。桶狀胸并不特殊。因?yàn)槔夏耆送ǔ＞哂性黾拥姆雾槒男院洼^大的肺容量。紫腫通常是超重，青紫和浮腫，并且具有慢性排痰性咳嗽。由于紫腫型通常具有肺源性心臟病，如果治療不當(dāng)迅速導(dǎo)致死亡，所以年老的紫腫型患者是罕見的。
慢性支氣管炎和肺氣腫的治療是減輕性的，不是治愈性的。當(dāng)癥狀減輕和藥物相關(guān)的副作用處于有利的平衡時(shí)認(rèn)為是成功的。
荼堿，除了作為支氣管擴(kuò)張藥，還可以作為溫和的呼吸道興奮劑。
吸入的β2-symphathomimetics通常也有效。皮質(zhì)類固醇對于重度COPD的老年患者的支氣管痙攣的急性加重是有益的，并且會(huì)減少在重病特別護(hù)理單元和醫(yī)院的停留時(shí)間。長期全身皮質(zhì)類固醇治療(強(qiáng)的松每日10～20mg/kg或者其當(dāng)量)對于施用所有其它治療方法都無效的晚期COPD患者也是有益的。
高碳酸血癥經(jīng)常伴隨重度氣道阻塞。pH降低造成的CO2分壓迅速升高暗示患者呼吸肌疲勞并且需要更多的特殊治療，可能包括通氣支持。
呼吸困難被認(rèn)為是由假定的通氣或者低養(yǎng)血水平下的不恰當(dāng)量工作引起的呼吸肌疲勞造成的。因此，企圖加強(qiáng)呼吸肌，降低呼吸肌的工作量，降低氧氣需求，保證足夠的氧氣遞送。吹笛樣呼氣可以通過容許更徹底的肺排空以降低呼吸困難，這反過來允許隔膜達(dá)到更有效的長度。存在一些用扇子在COPD患者的面頰吹涼氣降低呼吸困難的感覺的證據(jù)。
尤其是，由于呼吸困難甚至在低水平下活動(dòng)，紅喘型重度浮腫患者癥狀有限。然而，在治療重度呼吸困難時(shí)，目前存在非適當(dāng)?shù)闹委?。阿片樣物質(zhì)已經(jīng)被提出來有效治療呼吸困難。但是，由于COPD主要在老年人中診斷，因此需要根據(jù)例如由于腎功能紊亂導(dǎo)致的藥物積累和應(yīng)用方便來具體考慮正確劑量的阿片樣物質(zhì)。還有長期的順從性也是非常希望的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種具有優(yōu)選至少12h、更優(yōu)選至少24h的長期作用時(shí)間的阿片樣物質(zhì)口服劑型，用于治療中度到重度的COPD癥狀，優(yōu)選重度COPD癥狀。
本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供如前所述的阿片樣物質(zhì)制劑，其引起較少的副作用比如呼吸抑制和頑強(qiáng)便秘，并具有預(yù)防濫用的特點(diǎn)。
本發(fā)明還包含使用本發(fā)明制劑中的一種治療COPD癥狀患者的方法和這些制劑在生產(chǎn)用于治療COPD患者的藥物制劑方面的用途。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“阿片樣物質(zhì)組合物”或者“阿片樣物質(zhì)”或者“活性物質(zhì)”可互換使用，視為包括阿片樣激動(dòng)劑、阿片樣拮抗劑、混合的阿片樣物質(zhì)拮抗劑/激動(dòng)劑及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的制劑包含至少一種阿片樣物質(zhì)。
本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“緩慢釋放制劑或者劑型”或者“控釋制劑或者劑型”、“延釋制劑或者劑型”或者“緩釋制劑或者劑型”或者“具有延長作用時(shí)間的制劑或者劑型”可互換使用，并理解為對于所加入的活性物質(zhì)而言表現(xiàn)出延長釋放特征并且在穩(wěn)定狀態(tài)下至少12小時(shí)提供足夠的治療作用的制劑或者劑型。
本發(fā)明基于阿片樣激動(dòng)劑用于治療COPD癥狀比如呼吸困難的事實(shí)而提出。具體而言，使用阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型帶來更好的患者順從性并對患者持續(xù)給藥，而更加不受白天和晚上給藥的限制?？梢允┯弥委熜枰淖钚∷幬锪?，由此降低副作用的累積和成癮的風(fēng)險(xiǎn)。具體而言，阿片樣激動(dòng)劑和拮抗劑的組合在降低副作用方面是有益的，并且還降低濫用的風(fēng)險(xiǎn)。
活性成分根據(jù)本發(fā)明，阿片樣激動(dòng)劑包括根據(jù)WHO的ATC分類屬于NO2A類的阿片樣鎮(zhèn)痛藥并且對于根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用顯示治療作用的所有化合物。根據(jù)本發(fā)明的制劑包含至少一種阿片樣物質(zhì)。阿片樣激動(dòng)劑優(yōu)選選自嗎啡、羥可待酮、氫嗎啡酮、丙氧芬、煙酰嗎啡、雙氫可待因、海洛因、阿片金堿、可待因、乙基嗎啡、苯基哌啶和其衍生物、美沙酮、右旋丙氧芬、丁丙諾啡、噴他佐辛、替利定、曲馬多和二氫可待因酮。根據(jù)本發(fā)明的可用鎮(zhèn)痛藥的其它實(shí)例是哌替啶、羥嗎啡酮、阿法羅定、苯胺哌替啶、右嗎拉米、氫甲嗎啡酮、羥甲左嗎喃、非那佐辛、etoheptazine、哌丙吡胺、酚丙氫吡咯、非那丙胺、噻吩丁烯胺、福爾可定、可待因、二氫可待因酮、芬太尼、3-反式-二甲氨基-4-苯基-4-反式-乙酯基-Λ′-環(huán)乙烯、3-二甲氨基-0-(4-甲氧苯基-氨基甲?；?-苯基乙基酮肟、(-)β-2’-羥基-2，9-二甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎吩烷(benzomorphane)、(-)2’-羥基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎吩烷、氰苯雙哌酰胺、(-)α-5，9-二乙基-2’-羥基-2-甲基-6，7-苯并嗎吩烷、乙基1-(2-二甲氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-3-甲基-4-氧代-6-苯基-吲哚-2-羧酸酯、1-苯甲?；谆?2，3-二甲基-3-(間-羥基-苯基)-哌啶、N-烯丙基-7α(1-R-羥基-1-甲基丁基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基四氫去甲東罌粟堿、(-)2’-羥基-2-甲基-6，7-苯并嗎吩烷、去甲?；郎扯唷⒈奖竭啧?、α-d1-美沙多、α-1-美沙多、β-d1-乙酰基美沙多、α-1-乙?；郎扯嗪挺?1-乙酰基美沙多。這些列舉不能理解為排他性的。
特別優(yōu)選的鎮(zhèn)痛作用的阿片樣激動(dòng)劑是羥可待酮、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、嗎啡、美沙酮、羥嗎啡酮、芬太尼和舒芬太尼。更優(yōu)選的實(shí)施方案包含羥可待酮或嗎啡。
根據(jù)本發(fā)明，拮抗劑包括對抗阿片樣激動(dòng)劑(如前所定義)的化合物。這些化合物也可以在WHO的ATC分類中找到。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行應(yīng)用時(shí)降低阿片樣激動(dòng)劑引起的副作用、習(xí)慣性作用和成癮潛能的化合物。拮抗劑可以尤其包括納曲酮、納洛酮、納美芬、納洛芬、納布啡、naloxoneazinen、甲基納曲酮、ketylcyclazocine、norbinaltorphimine、納屈吲哚、6-β-納洛醇(naloxol)和6-β-納曲醇。
特別優(yōu)選的拮抗劑包括納曲酮、納美芬和納洛酮。更優(yōu)選的實(shí)施方案包括納洛酮。
本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施方案包括緩釋口服劑型的羥可待酮和納洛酮的組合。優(yōu)選羥可待酮過量于納洛酮的單位劑量而存在。
在羥可待酮和納洛酮的情況下，激動(dòng)劑和拮抗劑的優(yōu)選重量比是最大25∶1，優(yōu)選最大20∶1，特別優(yōu)選重量比范圍15∶1和10∶1，更優(yōu)選5∶1、4∶1、3∶1、2∶1和1∶1。
所用的激動(dòng)劑和拮抗劑的絕對量取決于活性化合物的選擇。優(yōu)選激動(dòng)劑和拮抗劑僅僅以獨(dú)立的和不變的方式從藥物制劑中釋放。
如果羥可待酮和納洛酮用于組合制劑，每單位劑量所用的羥可待酮優(yōu)選10～150mg，特別優(yōu)選10～80mg(典型用量)，納洛酮優(yōu)選1～50mg。
本發(fā)明的其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑可以包含5～50mg羥可待酮、10～40mg羥可待酮、10～30mg羥可待酮或者約20mg羥可待酮。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案還可以包含每單位劑量1～40mg納洛酮、1～30mg納洛酮、1～20mg納洛酮或者1～10mg納洛酮的制劑。
優(yōu)選地，選擇羥可待酮和納洛酮的比例，使得保證兩種活性物質(zhì)的釋放特征并且使得激動(dòng)劑可以顯示其治療作用，同時(shí)選擇拮抗劑的量，使得在(基本上)不影響激動(dòng)劑治療作用的情況下，降低或者消除激動(dòng)劑的促習(xí)慣性或者促成癮作用和副作用。根據(jù)本發(fā)明，習(xí)慣性和成癮以及頑強(qiáng)便秘和呼吸抑制的形成被認(rèn)為是治療有效的阿片樣激動(dòng)劑的副作用。
本發(fā)明的上下文中，所有種類的活性成分的藥物可接受鹽和衍生物(包括前體藥物)都可以代替使用，或者與活性非修飾成分一起使用，其用量相當(dāng)于如本文所述的非修飾活性成分的量。
羥可待酮和納洛酮可以以其鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、延胡索酸鹽或琥珀酸鹽的形式存在。
藥物劑型優(yōu)選阿片樣物質(zhì)以口服劑型提供。口服劑型可以設(shè)計(jì)為控釋的制劑或者它可以是速釋和控釋組合的口服劑型。因此，劑型可以例如包含外層包裹速釋制劑的控釋部分。在這些不同的部分，活性成分可以相同或不同。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服劑型包含與賦形劑組合的阿片樣物質(zhì)，所述的賦形劑即本領(lǐng)域中已知的適于口服的藥物可接受的有機(jī)或者無機(jī)載體物質(zhì)。適當(dāng)?shù)乃幬锟山邮艿妮d體包括但不限于水鹽溶液、醇、阿拉伯膠、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、凝膠、碳水化合物比如乳糖、直鏈淀粉或者淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、粘性石蠟、芳香油、可消化的長鏈取代或者未取代的碳?xì)浠衔锉热缰舅岣视鸵货ズ透视投ァ⒓疚焖拇贾舅狨?、親水性聚合物或者疏水性聚合物、比如纖維素和纖維素衍生物、比如烷基纖維素或羥烷基纖維素、丙烯酸類樹脂、比如已知的商品名為Eudragit_的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮等等。藥物組合物可以滅菌，并且可以根據(jù)需要與助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)混合。
本發(fā)明的口服藥物組合物可以以片劑、包衣片、液體制劑、滴劑、膠囊錠、圓形錠劑、菱形錠劑、水性或者油性混懸劑、包含可分散的粉末、顆粒、小丸、基質(zhì)小球、小珠或者包衣惰性小珠的多顆粒(multiparticulate)制劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊或糖漿劑或酏劑、微粒(例如微膠囊、微球等等)、口腔含片等等。
口服組合物可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備，這種組合物可以包含一種或多種選自惰性、無毒的藥物可接受賦形劑的試劑，所述賦形劑適于生產(chǎn)片劑。這些賦形劑包括例如惰性稀釋劑比如乳糖；造粒劑和崩解劑比如玉米淀粉；粘合劑比如淀粉；和潤滑劑比如硬脂酸鎂。片劑可以不包衣或者它們可以為了美觀或者為了延遲活性成分的釋放而通過已知的技術(shù)進(jìn)行包衣。用于口服的制劑還可以作為硬的明膠膠囊存在，其中活性成分和惰性稀釋劑混合。
水混懸劑優(yōu)選包含阿片樣物質(zhì)和一種或多種適于作為混懸劑的賦形劑混合，例如，藥物可接受的合成膠比如羥丙基甲基纖維素或者天然膠。油混懸劑可通過將上述的藥物組合在植物油或礦物油中混懸制備。油混懸劑可包含增稠劑比如蜂蠟或者十六烷醇。可以使用糖漿劑、酏劑等等，其中使用甜味賦形劑。
本發(fā)明的藥物口服組合物在緩釋制劑中包含有效量的阿片樣物質(zhì)(至少一種)。例如，制劑中可以包含緩釋載體以提供超過12～24h的阿片樣拮抗劑的釋放。這里所用的有效量的阿片樣物質(zhì)是指該量足以在所希望的時(shí)間內(nèi)提供所希望的治療作用。治療作用還可以是拮抗劑的作用。
例如在穩(wěn)定狀態(tài)下24h有效的緩釋口服劑型包括約1～約640mg的羥可待酮或其藥物可接受的鹽(例如鹽酸羥可待酮)。優(yōu)選緩釋口服劑型包含約5～約500mg羥可待酮或其藥物可接受的鹽，更優(yōu)選約10～約320mg羥可待酮或者其藥物可接受的鹽，甚至更優(yōu)選約10～約160mg的羥可待酮或其藥物可接受的鹽。
例如在穩(wěn)定狀態(tài)下12h有效的緩釋口服劑型包括約1～約160mg的羥可待酮或其藥物可接受的鹽(例如鹽酸羥可待酮)。
其它阿片樣物質(zhì)可以根據(jù)所需的治療作用以相當(dāng)于上述的羥可待酮量的量存在。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，口服劑型包含和至少一種阿片樣物質(zhì)共同包含在基質(zhì)內(nèi)的緩釋物質(zhì)，用于提供試劑的緩釋。緩釋物質(zhì)根據(jù)需要可以是疏水性或親水性的。本發(fā)明的口服劑型可制備成顆粒、小球、基質(zhì)多顆粒等，其在緩釋基質(zhì)中包含至少一種阿片樣物質(zhì)，所述緩釋基質(zhì)可以被壓縮成片劑或者被裝入膠囊。本發(fā)明的口服劑型可任選包括其它藥物可接受的成分(例如稀釋劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑等)。
在某些其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服劑型可以是具有推動(dòng)或置換組合物和半滲透壁組合物的滲透劑型，所述的推動(dòng)或置換組合物作為雙層核的一層用于推動(dòng)至少一種阿片樣物質(zhì)離開劑型，所述半滲透壁組合物圍在核周圍，其中所述壁具有至少一種出口裝置或通道，用于從劑型中遞送至少是阿片樣物質(zhì)。作為替代方案，滲透劑型的核可以包含單層核，所述單層核包含控釋聚合物和至少一種阿片樣物質(zhì)。
優(yōu)選本發(fā)明的劑型在施用后提供至少約12h的作用。
緩釋基質(zhì)制劑本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑可以是阿片樣物質(zhì)交互分散在緩釋載體中的基質(zhì)，用于緩釋阿片樣物質(zhì)。
可包含在根據(jù)本發(fā)明的緩釋基質(zhì)中的適當(dāng)緩釋物質(zhì)的非限定性名單包括親水性和/疏水性物質(zhì)，比如樹膠、纖維素醚、丙烯酸類樹脂、蛋白來源物質(zhì)、蠟、蟲膠和油比如氫化蓖麻油和氫化植物油。然而，根據(jù)本發(fā)明可以使用任何能夠提供阿片樣物質(zhì)的緩釋的藥物可接受的疏水性或親水性的緩釋物質(zhì)。優(yōu)選的緩釋聚合物包含烷基纖維素比如乙基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；和纖維素醚，尤其是氫烷基纖維素(特別是羥丙基甲基纖維素)和羧烷基纖維素。優(yōu)選的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物包含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基氨乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基)甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。某些優(yōu)選的實(shí)施方案將前述緩釋物質(zhì)的任意混合物用于本發(fā)明的基質(zhì)。
基質(zhì)還可以包含粘合劑。在這些實(shí)施方案中，粘合劑優(yōu)選有助于從緩釋基質(zhì)中緩釋阿片樣物質(zhì)。
如果包括另外的疏水性粘合劑物質(zhì)，那么優(yōu)選選自天然蠟和合成蠟、脂肪酸、脂肪醇和其混合物。實(shí)例包括蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸和硬脂醇。這個(gè)名單不是排他性的。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，兩種或多種疏水性粘合劑物質(zhì)的組合包含在基質(zhì)制劑中。
根據(jù)本發(fā)明可以使用的優(yōu)選疏水性粘合劑物質(zhì)包含可消化的、長鏈(C8～C50，特別是C12～C40)、取代的或者未取代的碳?xì)浠衔锉热缰舅?、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物油和植物油、天然蠟和合成蠟和聚亞烷基二醇。熔點(diǎn)25～90℃的碳?xì)浠衔锸莾?yōu)選的。長鏈碳?xì)浠衔镎澈蟿┪镔|(zhì)中，脂肪(脂族)醇在某些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。口服劑型可以包含最高80％(重量)的至少一種可消化的長鏈碳?xì)浠衔铩?br> 在某些實(shí)施方案中，疏水性粘合劑物質(zhì)可包含天然蠟或合成蠟、脂肪醇(比如十二醇、十四醇、十八醇、十六醇或優(yōu)選十六/十八醇)，脂肪酸類、包括但不限于脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯(單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯)、氫化脂肪、碳?xì)浠衔铩⑵胀ㄏ?normal wax)、硬脂酸、十八醇和具有碳?xì)浠衔锕羌艿氖杷院陀H水性物質(zhì)。適當(dāng)?shù)南灠绶湎?、glycowax、蓖麻蠟(castor wax)和巴西棕櫚蠟。為了本發(fā)明的目的，蠟樣物質(zhì)定義為在室溫下通常為固體并且熔點(diǎn)在約30℃～約100℃的任何物質(zhì)。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，劑型包含緩釋基質(zhì)，所述緩釋基質(zhì)包含阿片樣物質(zhì)和至少一種水溶性的羥烷基纖維素、至少一種C12～C36，特別是C14～C22脂族醇和任選的至少一種聚亞烷基二醇。羥烷基纖維素優(yōu)選羥C1～C6烷基纖維素，比如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及特別是羥乙基纖維素。本發(fā)明的口服劑型中的至少一種羥烷基纖維素的量可以尤其通過所需的阿片樣物質(zhì)釋放的精確速率決定。
在某些其它優(yōu)選實(shí)施方案中，劑型包含緩釋基質(zhì)，所述緩釋基質(zhì)包含至少一種阿片樣物質(zhì)和至少一種丙烯酸類樹脂、至少一種C12～C36，特別是C14～C22脂族醇和任選的至少一種聚亞烷基二醇。丙烯酸類樹脂包含但不局限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，丙烯酸聚合物由一種或多種甲基丙烯酸銨鹽共聚物組成。甲基丙烯酸銨鹽共聚物在本領(lǐng)域中眾所周知，被描述為具有低含量季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。優(yōu)選的丙烯酸類樹脂是丙烯酸聚合物或丙烯酸共聚物比如聚(甲基)丙烯酸酯或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或聚(甲基)丙烯酸酯和鹽酸三甲基銨(甲基)丙烯酸酯共聚，比如具有5％的鹽酸三甲基銨甲基丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯。本發(fā)明口服劑型中的至少一種丙烯酸類樹脂的量可以尤其通過所需要的阿片樣物質(zhì)釋放的精確速率決定。為了得到理想的溶出特征，有必要加入兩種或多種具有不同物理性質(zhì)的甲基丙烯酸銨鹽共聚物，比如不同摩爾比的季銨基團(tuán)和中性(甲基)丙烯酸酯。某些甲基丙烯酸酯類聚合物用于制備根據(jù)本發(fā)明可以使用的pH依賴性基質(zhì)。例如，存在一族共聚物，其由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸共聚物或聚合的甲基丙烯酸酯合成，可以作為Eudragit_從R_hm Tech，Inc購得。存在幾種不同類型的Eudragit_。例如，Eudragit E是甲基丙烯酸共聚物的例子，其在約pH＜5.7時(shí)不溶脹并且在約pH＞6時(shí)溶解。Eudragit S在約pH＜6.5時(shí)不溶脹并且約pH＞7時(shí)溶解。Eudragit RL和Eudragit RS在水中可溶脹，這些聚合物吸收的水的量是pH依賴性的。然而，含有Eudragit RL和Eudragit RS的劑型是非pH依賴性的。某些優(yōu)選實(shí)施方案中，丙烯酸基質(zhì)包含可以從Rohm Pharma分別以商品名Eudragit_RL30D和Eudragit_RS30D購得的兩種丙烯酸類樹脂的混合物。Eudragit_RL30D和Eudragit_RS30D是具有低含量季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，Eudragit_RL30D中銨基和剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是1∶20，Eudragit_RS30D中是1∶40。平均分子量是約150,000。規(guī)定牌號(hào)RL(高滲透性)和RS(低滲透性)是指這些試劑的滲透特性。Eudragit_RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由同種物質(zhì)形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶脹和可滲透的。本發(fā)明的Eudragit_RL/RS分散體可以以任何所需比率一起混合，從而最終得到具有所需溶出特征的控釋制劑。理想的控釋制劑可由例如延遲基質(zhì)得到，所述延遲基質(zhì)得自Eudragit_RL、Eudragit_RL和Eudragit_RS以及Eudragit_RL和Eudragit_RS。當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到其它的丙烯酸聚合物也可以使用，例如Eudragit_L。
脂族醇可以是例如十二醇、十四醇、十六/十八醇或十八醇。然而，在本發(fā)明的口服劑型的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種脂族醇是十六醇或十六/十八醇。在本發(fā)明的口服劑型中的脂族醇的量可以，如上所述，通過所需的阿片樣物質(zhì)釋放的精確速率決定。它還可以取決于所述口服劑型中是否存在至少一種聚亞烷基二醇。在不存在至少一種聚亞烷基二醇時(shí)，口服劑型優(yōu)選包含約20％～約50％(重量)的脂族醇?？诜┬椭写嬖谥辽僖环N聚亞烷基二醇時(shí)，脂族醇和聚亞烷基二醇的組合重量優(yōu)選占總劑型的約20％～約50％(重量)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，例如至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸類樹脂和至少一種脂族醇/聚亞烷基二醇的比例在很大程度上取決于阿片樣物質(zhì)從制劑中的釋放速率。在某些實(shí)施方案中，羥烷基纖維素和脂族醇/聚亞烷基二醇的比例優(yōu)選1∶1～1∶4，特別優(yōu)選1∶2～1∶3。
在某些實(shí)施方案中，聚亞烷基二醇可以是例如聚丙二醇或優(yōu)選的聚乙二醇。至少一種聚亞烷基二醇的平均分子量優(yōu)選為1,000～15,000，特別優(yōu)選為1,500～12,000。
另一個(gè)適當(dāng)?shù)木忈尰|(zhì)包含烷基纖維素(特別是乙基纖維素)，C12～C36脂族醇和任選的聚亞烷基二醇。
除了上述的成分，緩釋基質(zhì)還可以包含適宜量的其它物質(zhì)，例如藥學(xué)領(lǐng)域常用的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、調(diào)味劑和助流劑。
為了利于制備根據(jù)本發(fā)明的固體、緩釋口服劑型，在基質(zhì)中加入阿片樣物質(zhì)可以例如通過如下方式來實(shí)現(xiàn)(a)形成包含至少一種前述的疏水性和/或親水性物質(zhì)(例如水溶性的羥烷基纖維素)和阿片樣物質(zhì)的顆粒。
(b)混合包含至少一種疏水性和/或親水性物質(zhì)的顆粒和至少一種C12～C36脂族醇，(和在某些情況下的其它基質(zhì)成分)和(c)任選地，壓制和成型顆粒。
顆?？梢酝ㄟ^藥物制劑領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的任何步驟形成。例如，在一個(gè)優(yōu)選的方法中，可以將羥烷基纖維素/阿片樣物質(zhì)和水通過濕法造粒形成顆粒。在本方法的具體優(yōu)選實(shí)施方案中，濕法造粒過程中加入的水量優(yōu)選1.5～5倍、特別是1.75～3.5倍于阿片樣物質(zhì)的干重。
緩釋基質(zhì)還可以通過例如熔融-造?；蛉廴?擠出技術(shù)制備。通常，熔融-造粒技術(shù)包括將通常為固體的疏水性粘合劑物質(zhì)例如蠟熔融并在其中加入粉狀藥物。為了得到緩釋劑型，有必要將疏水性緩釋物質(zhì)例如乙基纖維素或不溶于水的丙烯酸聚合物加入到熔融的蠟疏水性粘合劑物質(zhì)中。通過熔融-造粒技術(shù)制備的緩釋制劑的實(shí)例在例如U.S.專利No.4,861,598(引入作為參考)中找到。
另外的疏水性粘合劑物質(zhì)可以包含一種或多種不溶于水的蠟樣熱塑性物質(zhì)，并可以與一種或多種疏水性不如制劑中所述一種或多種不溶于水的蠟樣物質(zhì)的蠟樣熱塑性物質(zhì)混合，并且在初始釋放階段，在胃腸液中，應(yīng)當(dāng)基本上不降解和不溶解。可用的不溶于水的蠟樣粘合劑物質(zhì)可以是水溶性低于約1∶5,000(w/w)的那些。
采用例如DE19918325 A1(引入作為參考)公開的淀粉的擠出制劑可以有利地用于本發(fā)明的上下文中。
根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)?shù)娜廴?擠出基質(zhì)的制備可以例如包括共混阿片樣物質(zhì)、緩釋物質(zhì)和優(yōu)選的粘合劑物質(zhì)以獲得均勻的混合物的步驟。然后，將均勻的混合物加熱到足以至少充分軟化該混合物以將其擠出的溫度。然后將得到的均勻混合物例如用雙螺桿擠出機(jī)擠出，形成線束(strands)。擠出物優(yōu)選冷卻并通過本領(lǐng)域中已知的任何裝置切割成多顆粒。然后將基質(zhì)多顆粒分成單元?jiǎng)┬?。擠出物優(yōu)選直徑約0.1～約5mm，提供至少約24h的阿片樣物質(zhì)的持續(xù)釋放。
任選的制備本發(fā)明的熔融擠出制劑的方法包括直接計(jì)量疏水性緩釋物質(zhì)、至少一種阿片樣物質(zhì)和任選的粘合劑物質(zhì)進(jìn)入擠出機(jī)中；加熱均勻的混合物；擠出均勻的混合物，由此形成線束；冷卻含有均勻混合物的線束；將線束切割成粒徑約0.1mm～約12mm的基質(zhì)多顆粒；和將所述顆粒分成單位劑量。在本發(fā)明的這個(gè)方面，實(shí)現(xiàn)相對連續(xù)的生產(chǎn)程序。
增塑劑，比如上述的那些，可以包含在熔融-擠出基質(zhì)中。增塑劑優(yōu)選包含為基質(zhì)重量的約0.1～約30％。其它藥物賦形劑，例如，滑石、單糖或多糖、著色劑、調(diào)味劑、潤滑劑等，根據(jù)需要，可以加入到本發(fā)明的緩釋基質(zhì)中。加入量取決于所需達(dá)到的特性。
可以調(diào)節(jié)擠出機(jī)孔口或出口的直徑來改變擠出線束的厚度。而且，擠出機(jī)的出口部分不需要是圓形的，它可以是橢圓形的、矩形的等等。排出的線束可以使用熱剪鉗、剪切機(jī)等縮減成顆粒。
熔融擠出基質(zhì)多顆粒系統(tǒng)可以是例如顆粒、小球或小丸的形式，這取決于擠出機(jī)排出孔。根據(jù)本發(fā)明的目的，術(shù)語“熔融-擠出基質(zhì)多顆粒”和“熔融-擠出基質(zhì)多顆粒系統(tǒng)”和“熔融-擠出基質(zhì)顆?！睉?yīng)指多個(gè)單元，所述單元優(yōu)選在小粒徑和/或形狀范圍內(nèi)并包含一種或多種活性物質(zhì)和一種或多種賦形劑，優(yōu)選包含如本文所述的疏水性緩釋物質(zhì)。優(yōu)選熔融-擠出基質(zhì)多顆粒的范圍為長度約0.1～約12mm和直徑約0.1～約5mm。此外，需要理解的是，熔融-擠出基質(zhì)多顆?？梢允窃摿椒秶鷥?nèi)的任何幾何形狀。在某些實(shí)施方案中，擠出物可以簡單地切割成所需的長度和分成單位劑量的治療活性劑，而不需要滾圓步驟。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，制備的口服劑型包含膠囊內(nèi)的有效量的熔融-擠出基質(zhì)多顆粒。例如，多種熔融-擠出基質(zhì)多顆?？梢灾糜诿髂z膠囊中，其用量足以在被胃腸液消化和接觸時(shí)提供有效的緩釋劑量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，適宜量的多顆粒擠出物通過使用普通技術(shù)的常規(guī)壓片設(shè)備壓制成口服片劑。用于制備片劑的技術(shù)和組合物(壓制和模制)、膠囊(硬和軟明膠)和丸劑也在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Oso，編者)，1553～1593(1980)中描述。
在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，擠出物可以成型為片劑，如前面的U.S.專利No.4,957,681(Klimesch等人)。
任選地，緩釋基質(zhì)多顆粒系統(tǒng)、片劑或膠囊可以包裹緩釋包衣比如本文描述的緩釋包衣。這些包衣優(yōu)選包含足夠量的疏水性和/或親水性緩釋物質(zhì)以獲得約2～約25％的重量增加水平，但是外包衣可以更大，這取決于例如所需的釋放速率。
本發(fā)明的劑型可以進(jìn)一步包含熔融-擠出基質(zhì)多顆粒的組合，所述熔融-擠出基質(zhì)多顆粒包含至少一種阿片樣物質(zhì)。而且，該劑型還可以包含一定量具有即時(shí)治療作用的速釋治療活性阿片樣物質(zhì)。速釋阿片樣物質(zhì)可以例如作為單獨(dú)的多顆粒加入到明膠膠囊中，或在例如熔融-擠出基質(zhì)多顆粒的表面包衣。
本發(fā)明的熔融-擠出制劑的緩釋特征可以改變，例如，通過改變緩釋物質(zhì)的量、通過改變增塑劑相對于其它基質(zhì)成分的量、通過改變疏水性物質(zhì)的量、通過引入其它成分或賦形劑、通過改變生產(chǎn)方法等。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，熔融-擠出制劑在不引入阿片樣物質(zhì)的情況下制備，所述阿片樣物質(zhì)隨后加入到擠出物中。這些制劑通常將阿片樣物質(zhì)和擠出的基質(zhì)物質(zhì)一起混合，然后將混合物制成片劑以提供緩慢釋放的制劑。這些制劑可以是有利的，例如當(dāng)制劑中的治療活性劑對軟化疏水性物質(zhì)和/或阻滯物質(zhì)所需要的溫度敏感時(shí)。
適用于本發(fā)明的典型的熔融-擠出生產(chǎn)系統(tǒng)包括具有可變速和恒定扭矩控制、啟動(dòng)-停止控制和計(jì)量器的適當(dāng)?shù)臄D出機(jī)驅(qū)動(dòng)電動(dòng)機(jī)。此外，生產(chǎn)系統(tǒng)包括貫穿擠出機(jī)長度的溫度控制臺(tái)，所述溫度控制臺(tái)包括溫度傳感器、冷卻裝置和溫度指示器。此外，生產(chǎn)系統(tǒng)包括擠出機(jī)比如由封閉在料筒中的兩個(gè)對轉(zhuǎn)嚙合螺桿組成的雙螺桿擠出機(jī)，所述料筒在出口處具有一個(gè)孔口或口模。原料通過進(jìn)料斗進(jìn)入并通過螺桿穿過料筒，強(qiáng)制通過口模而變成線束，然后所述線束比如通過連續(xù)移動(dòng)帶傳送以允許冷卻并直接到達(dá)造粒機(jī)或其它適當(dāng)?shù)脑O(shè)備使得擠出的繩狀物成為基質(zhì)多顆粒系統(tǒng)。造粒機(jī)可以由輥、固定刀、旋轉(zhuǎn)切割刀等組成。適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和系統(tǒng)來自銷售商比如新澤西州的南哈肯薩克市的C.W.Brabender Instruments，Inc.。其它的適當(dāng)?shù)脑O(shè)備對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
在制備上述的熔融-擠出基質(zhì)多顆粒時(shí)，擠出物中引入的空氣量是可控的，并且其至少一種阿片樣物質(zhì)的釋放速率是可變的。
因此，熔融-擠出物在該過程的擠出階段中以基本上排除空氣的方式制備。這可以例如通過使用具有真空附件的Leistritz擠出機(jī)完成。根據(jù)本發(fā)明用Leistritz擠出機(jī)在真空下制備的擠出基質(zhì)多顆粒提供具有不同物理性質(zhì)的熔融-擠出產(chǎn)品。特別是，擠出物當(dāng)例如使用掃描電子顯微鏡放大時(shí)，基本上是無孔的。相對于同樣的非真空制備的制劑，這些基本上無孔的制劑可以提供治療活性劑的較快釋放。與非真空制備的多顆粒相比較，真空下使用擠出機(jī)制備的基質(zhì)多顆粒的掃描電子顯微照片非常光滑。據(jù)觀察，與非真空制備的相似制劑相比，在至少某些制劑中，真空下使用擠出提供的擠出基質(zhì)多顆粒產(chǎn)品pH依賴性更強(qiáng)。
作為替代方案，熔融-擠出產(chǎn)品使用Werner-Pfleiderer雙螺桿擠出機(jī)制備。
在某些實(shí)施方案中，將滾圓劑(spheronizing agent)加入到顆?；蚧|(zhì)多顆粒中，然后滾圓生產(chǎn)緩釋小球。然后通過比如上述方法將小球任選地用緩釋包衣進(jìn)行外包衣。
可以用于制備本發(fā)明的基質(zhì)多顆粒制劑的滾圓劑包括任意的現(xiàn)有技術(shù)已知的滾圓劑。
優(yōu)選纖維素衍生物，尤其優(yōu)選微晶纖維素。適當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素例如作為Avicel PH101(商標(biāo)，F(xiàn)MC公司)出售的材料。滾圓劑優(yōu)選占基質(zhì)多顆粒重量的約1～約99％。
在某些實(shí)施方案中，除了活性成分和滾圓劑，小球還可以包含粘合劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┍热绲驼扯取⑺苄跃酆衔锸撬帉W(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。然而，優(yōu)選水溶性羥基低級(jí)烷基纖維素比如羥丙基纖維素。此外(或作為替代方案)小球可以包含水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物比如甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物或乙基纖維素。
在某些實(shí)施方案中，緩釋包衣用于緩釋小球、顆?；蚧|(zhì)多顆粒。在這些實(shí)施方案中，緩釋包衣可以包含水不溶性物質(zhì)比如(a)蠟，單獨(dú)使用或與脂肪醇混合；或(b)蟲膠或玉米蛋白。所述包衣優(yōu)選由疏水性緩釋物質(zhì)的水分散體得到。
在某些實(shí)施方案中，有必要用足夠量的例如烷基纖維素或丙烯酸聚合物的水分散體對含有阿片樣物質(zhì)和緩釋載體的緩釋小球、顆?；蚧|(zhì)多顆粒進(jìn)行外包衣，以得到約2～約50％，例如約2～約25％的重量增加水平，從而獲得緩釋制劑。外包衣可以更少或更多，這取決于例如所需的釋放速率、水分散體中增塑劑的引入及其加入方式。纖維素物質(zhì)和聚合物，包括烷基纖維素，是緩釋物質(zhì)，非常適于包覆根據(jù)本發(fā)明的緩釋小球、顆?；蚧|(zhì)多顆粒。僅僅作為實(shí)施例，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，但是技術(shù)人員將意識(shí)到可以單獨(dú)或以任意組合使用其它纖維素和/或烷基纖維素聚合物作為根據(jù)本發(fā)明的所有或部分疏水性包衣。
一種可以從市場上購買的乙基纖維素的水分散體是Aquacoat_(FMCCorp，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。Aquacoat_通過將乙基纖維素溶解在水不混溶的有機(jī)溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下在水中乳化而制備。均勻化后形成亞微米小滴，有機(jī)溶劑在真空下蒸發(fā)形成假膠乳(pseudolatex)。在生產(chǎn)階段，增塑劑沒有包含在假膠乳中。因此，在使用其作為包衣之前，有必要在使用前將Aquacoat_和適當(dāng)?shù)脑鏊軇┏浞只旌稀?br> 另一種可以從市場上購買的乙基纖維素的水分散體是Surelease_(Colorcon，Inc.，Weset Point，Pennsylvania，U.S.A)。該產(chǎn)品是在生產(chǎn)過程中，通過將增塑劑加入到分散體中制備。將聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)的熱熔體制備成均質(zhì)混合物，然后用堿溶液稀釋得到水分散體，所述的水分散體可直接用于緩釋小球、顆?；蚧|(zhì)多顆粒。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，包含緩釋包衣的緩釋物質(zhì)是藥物可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。有用的丙烯酸聚合物是已知的商品名為Eudragit_的樹脂，可以從Rohm Pharma購得。這些丙烯酸類樹脂可以調(diào)節(jié)來提供pH依賴性和非pH依賴性的活性物質(zhì)釋放速率。
除了以上的成分，小球、顆?；蚧|(zhì)多顆粒還可以包含適宜量的其它物質(zhì)例如藥學(xué)領(lǐng)域常用的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑(granulating aids)、著色劑、調(diào)味劑和助流劑，其用量根據(jù)需要最高達(dá)到制劑重量的約50％。這些附加物質(zhì)的量將足夠?yàn)樗Ｍ闹苿┨峁┧Ｍ淖饔谩?br> 可用于配制口服劑型的口服可接受載體和賦形劑的具體實(shí)例在Handbookof Pharmaceutical Excipients，美國藥學(xué)會(huì)(1986)中描述。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)向緩釋包衣中添加少量的滑石降低水分散體在制備過程中粘連的趨勢，并且用作拋光劑。
如果羥可待酮用于制備，那么選擇制劑，所述基質(zhì)包含至少一種丙烯酸類樹脂和至少一種C12～C36脂族醇，如前所述。該制劑優(yōu)選通過上述造粒法、用上述優(yōu)選量的成分實(shí)現(xiàn)。
如果羥可待酮和納洛酮用于組合制備，那么選擇制劑以保證活性化合物從制劑中以持久的、獨(dú)立的和不變的方式釋放。優(yōu)選那些制劑是儲(chǔ)藏穩(wěn)定的。
本文所用的術(shù)語“從制劑中以持久的、獨(dú)立的和不變的形式釋放”和“儲(chǔ)藏穩(wěn)定”在PCT/EP03/03541中定義。
如果羥可待酮和納洛酮用于組合制備，那么選擇制劑，使其包含具有基本上非水或非緩沖劑可溶脹的和非侵蝕性擴(kuò)散基質(zhì)的特征的釋放基質(zhì)，如PCT/EP03/0354中所定義。PCT/EP 03/0354引入作為參考。
如果羥可待酮和納洛酮用于組合制備，那么制劑特別優(yōu)選包含乙基纖維素或Surelease_E-7-7050作為構(gòu)建基質(zhì)(matrix-building)的物質(zhì)、十八醇作為脂肪醇、硬脂酸鎂作為潤滑劑、乳糖作為填充劑和聚乙烯吡咯烷酮作為造粒助劑。
原則上，這些制劑可以生產(chǎn)為所有的普通應(yīng)用形式，所述的普通應(yīng)用形式適用于延遲制劑并保證以上述方式釋放活性化合物。尤其適當(dāng)?shù)氖瞧瑒?、多層片劑和膠囊?？梢允褂昧硗獾膽?yīng)用形式如顆?；蚍勰挥心切?yīng)用形式可以提供足夠的延遲和如上所述的釋放行為。
這些藥物制劑還可以包含膜包衣。然而，需保證膜包衣不會(huì)不利地影響活性化合物從基質(zhì)中的釋放特征和基質(zhì)內(nèi)活性化合物的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性。如果需要，這些膜包衣可著色或包含起始劑量的活性化合物。起始劑量的活性化合物將迅速釋放，因此很快達(dá)到治療有效的血漿水平。
制備這些羥可待酮/納洛酮組合制劑的詳細(xì)說明可參考PCT/EP 03/0354。
制備基質(zhì)小珠的方法根據(jù)本發(fā)明的控釋劑型還可以制備成基質(zhì)小珠制劑?；|(zhì)小珠包含滾圓劑和至少一種阿片樣物質(zhì)。
至少一種阿片樣物質(zhì)優(yōu)選占基質(zhì)小珠重量的約0.01～約99％。優(yōu)選至少一種阿片樣物質(zhì)占基質(zhì)小珠重量的約0.1～約50％。
可用于制備本發(fā)明的基質(zhì)小珠制劑的滾圓劑包括任何本領(lǐng)域已知的滾圓劑。纖維素衍生物是優(yōu)選的，微晶纖維素是特別優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素例如作為Avicel PH101(商標(biāo)，F(xiàn)MC Corporation)出售的材料。滾圓劑優(yōu)選占基質(zhì)小珠重量的約1～約99％。
除了活性成分和滾圓劑，小球還可以包含粘合劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┍热绲驼扯取⑺苄跃酆衔锸撬帉W(xué)領(lǐng)域中技術(shù)人員所熟知的。然而，水溶性羥基低級(jí)烷基纖維素比如羥丙基纖維素是優(yōu)選的。
除了至少一種阿片樣物質(zhì)和滾圓劑，本發(fā)明的基質(zhì)小珠制劑可以包含比如上述的控釋物質(zhì)。加入到基質(zhì)小珠制劑中的優(yōu)選控釋物質(zhì)包括丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物或共聚物和乙基纖維素。當(dāng)在制劑中存在時(shí)，加入的控釋物質(zhì)的量是基質(zhì)小珠重量的約1～約80％。控釋物質(zhì)優(yōu)選以有效提供至少一種阿片樣物質(zhì)從小珠中可控釋放的量包含在基質(zhì)小珠制劑中。
藥物加工助劑比如粘合劑、稀釋劑等等可以包含在基質(zhì)小珠制劑中。這些包含在制劑中的試劑的量隨制劑所要表現(xiàn)出的所希望的作用而變化。
基質(zhì)小珠可用控釋包衣進(jìn)行外包衣，所述的控釋包衣包括比如上所述的控釋物質(zhì)?？梢圆捎每蒯尠逻_(dá)到約5～約30％的重量增加。所用控釋包衣的量根據(jù)多種因素例如基質(zhì)小珠的組成而變化。
基質(zhì)小珠通常通過將滾圓劑和試劑一起造粒例如通過濕法造粒來制備。然后將顆粒滾圓生產(chǎn)基質(zhì)小珠。然后基質(zhì)小珠任選地通過上述的方法用控釋包衣進(jìn)行外包衣。
制備基質(zhì)小珠的另一種方法例如通過(a)形成包含至少一種水溶性羥烷基纖維素和阿片樣物質(zhì)的顆粒(b)混合含有羥烷基纖維素的顆粒和至少一種C12～C36脂族醇；和(c)任選地，壓制和成型顆粒。優(yōu)選將羥烷基纖維素/阿片樣物質(zhì)和水通過濕法造粒形成顆粒。
在又一個(gè)替代實(shí)施方案中，滾圓劑和活性成分可以滾圓形成小球。微晶纖維素是優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素是例如作為Avicel PH 101(商標(biāo)，F(xiàn)MCCorporation)出售的材料。在這些實(shí)施方案中，除了活性成分和滾圓劑，小球還可以包含粘合劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┍热绲驼扯?、水溶性聚合物是藥學(xué)領(lǐng)域中技術(shù)人員所熟知的。然而，水溶性羥基低級(jí)烷基纖維素比如羥丙基纖維素是優(yōu)選的。此外(或作為替代)小球可包含水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物比如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或乙基纖維素。在這些實(shí)施方案中，緩釋包衣通常包括水不溶性物質(zhì)比如(a)蠟，單獨(dú)或和脂肪醇混合；或(b)蟲膠或玉米蛋白。
在一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，口服劑型包含有效量的控釋小球，所述的控釋小球包含在明膠膠囊內(nèi)。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，控釋劑型包含含有活性成分的小球，所述的小球用含有控釋物質(zhì)的控釋包衣進(jìn)行包衣。術(shù)語小球是藥學(xué)領(lǐng)域已知的，意思是例如直徑0.1mm～2.5mm或0.5mm～2mm的小球顆粒。這個(gè)范圍不是限制性的，因?yàn)樗鲋睆娇梢源笥诨蛐∮谇懊婀_的直徑。
小球優(yōu)選用控釋物質(zhì)進(jìn)行膜包衣，允許以可控的速率在水性介質(zhì)中釋放阿片樣物質(zhì)。當(dāng)和其它所述的特征組合時(shí)，選擇膜包衣，使得實(shí)現(xiàn)所需的體外釋放速率。本發(fā)明的控釋包衣制劑優(yōu)選產(chǎn)生堅(jiān)固的、連續(xù)膜，所述膜光滑且美觀，能支持顏料和其它的包衣添加劑，無毒、惰性且不粘。
緩釋包衣制劑本發(fā)明的口服劑型可以任選地用一種或多種適用于調(diào)節(jié)釋放、用于保護(hù)制劑的包衣進(jìn)行包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣提供來允許pH依賴或非pH依賴的釋放，例如，當(dāng)暴露于胃腸液中時(shí)。需要pH依賴的包衣時(shí)，包衣設(shè)計(jì)來不管環(huán)境流體例如胃腸道中pH的變化而實(shí)現(xiàn)最佳釋放，以避免劑量排空。
其它優(yōu)選實(shí)施方案包括pH依賴包衣，其在胃腸(GI)道的期望區(qū)域例如胃和小腸中釋放所述的至少一種阿片樣拮抗劑。還可以配制在胃腸道的一個(gè)期望區(qū)域例如胃中釋放部分劑量并在胃腸道其它區(qū)域例如小腸中釋放剩余劑量的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的使用pH依賴包衣的制劑還可以提供重復(fù)作用的效果，由此未被保護(hù)的藥物包覆在腸溶包衣外并在胃中釋放，而通過腸溶包衣保護(hù)起來的剩余部分進(jìn)一步在胃腸道下部釋放。根據(jù)本發(fā)明可以使用的pH依賴包衣包含控釋物質(zhì)比如蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、聚苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等等。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含阿片樣物質(zhì)的穩(wěn)定固體控釋劑型，所述劑型用疏水性控釋物質(zhì)進(jìn)行包衣，疏水性控釋物質(zhì)選自(i)烷基纖維素、(ii)丙烯酸聚合物、或(iii)其混合物。包衣可以以有機(jī)或水溶液或分散體的形式應(yīng)用。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，控釋制劑包衣由疏水性控釋物質(zhì)的水分散體得到。然后，含有阿片樣物質(zhì)的包衣底物(例如片劑核或惰性藥物小珠或小球)固化，直到達(dá)到終點(diǎn)，在終點(diǎn)處底物提供穩(wěn)定的溶出。固化終點(diǎn)可以通過比較剛固化完時(shí)劑型的溶出特征(曲線)和暴露于加速儲(chǔ)藏條件例如在溫度40℃和相對濕度為75％下至少1個(gè)月后劑型的溶出特征(曲線)確定。這些制劑在U.S.專利No.5,273,760和5,286,493中詳細(xì)描述?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明使用的其它控釋制劑和包衣的實(shí)例包括Assignee的U.S.專利No.5,324,351、5,356,467和5,472,712。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，控釋包衣包含比如下面描述的增塑劑。
在某些實(shí)施方案中，有必要用足夠量的例如烷基纖維素或丙烯酸聚合物的水分散體對包含阿片樣物質(zhì)的底物進(jìn)行外包衣，以得到約2％～約50％、例如約2％～約25％的重量增加水平，從而得到控釋制劑。所述外包衣可以更少或更多，這取決于例如治療活性劑的物理性質(zhì)和所需的釋放速率、水分散體中增塑劑的引入及其加入方式。
烷基纖維素聚合物纖維素物質(zhì)和聚合物，包括烷基纖維素，是非常適于根據(jù)本發(fā)明包覆底物例如小珠、片劑等的控釋物質(zhì)。僅僅作為實(shí)施例，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，但是技術(shù)人員將意識(shí)到根據(jù)本發(fā)明的其它纖維素和/或部分疏水性包衣。
一種可以從市場上購買的乙基纖維素的水分散體是Aquacoat_(FMCCorp，Philadelphia，Pennsylvania，美國)。Aquacoat_通過將乙基纖維素溶解在水不混溶的有機(jī)溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下在水中乳化而制備。均勻化后形成亞微米小滴，有機(jī)溶劑在真空下蒸發(fā)形成假膠乳。在生產(chǎn)階段，增塑劑沒有包含在假膠乳中。因此，在使用其作為包衣之前，有必要在使用前將Aquacoat_和適當(dāng)?shù)脑鏊軇┏浞只旌稀?br> 另一種可以從市場上購買的乙基纖維素的水分散體是Surelease_(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，美國)。該產(chǎn)品是在生產(chǎn)過程中，通過將增塑劑加入到分散體中制備。將聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)的熱熔體制備成均質(zhì)混合物，然后用堿性溶液稀釋得到水分散體，所述的水分散體可直接用于底物上。
丙烯酸聚合物在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，含有控釋包衣的控釋物質(zhì)是藥物可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，丙烯酸聚合物由一種或多種甲基丙烯酸銨鹽共聚物組成。甲基丙烯酸銨鹽共聚物在本領(lǐng)域中眾所周知，被描述為具有低含量季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
為了得到理想的溶出特征，有必要加入兩種或多種具有不同物理性質(zhì)的甲基丙烯酸銨鹽共聚物，比如不同摩爾比的季銨基團(tuán)和中性(甲基)丙烯酸酯。
某些甲基丙烯酸酯類聚合物用于制備根據(jù)本發(fā)明可以使用的pH依賴性基質(zhì)。例如，存在一族共聚物，其由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸共聚物或聚合的甲基丙烯酸酯合成，可以作為Eudragit_從R_hm Tech，Inc購得。存在幾種不同類型的Eudragit_。例如，Eudragit E是甲基丙烯酸共聚物的例子，其在約pH＜5.7時(shí)不溶脹并且在約pH＞6時(shí)溶解。Eudragit S在約pH＜6.5時(shí)不溶脹并且約pH＞7時(shí)溶解。Eudragit RL和Eudragit RS在水中可溶脹，這些聚合物吸收的水的量是pH依賴性的。然而，用Eudragit RL和Eudragit RS包衣的劑型是非pH依賴性的。
某些優(yōu)選實(shí)施方案中，丙烯酸包衣包含可以從Rohm Pharma分別以商品名Eudragit_RL30D和Eudragit_RS30D購得的兩種丙烯酸類樹脂漆的混合物。Eudragit_RL30D和Eudragit_RS30D是具有低含量季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，Eudragit_RL30D中銨基和剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是1∶20，Eudragit_RS30D中是1∶40。平均分子量是約150,000。規(guī)定牌號(hào)RL(高滲透性)和RS(低滲透性)是指這些試劑的滲透特性。Eudragit_RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由同種物質(zhì)形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶脹和可滲透的。
本發(fā)明的Eudragit_RL/RS分散體可以以任何所需比率一起混合，從而最終得到具有所需溶出特征的控釋制劑。理想的控釋制劑可由例如延遲包衣得到，所述延遲包衣得自100％Eudragit_RL、50％Eudragit_RL和50％Eudragit_RS以及10％Eudragit_RL:Eudragit_RS。當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到其它的丙烯酸聚合物也可以使用，例如Eudragit_L。
增塑劑在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中包衣包含疏水性控釋物質(zhì)的水分散體，疏水性物質(zhì)的水分散體中有效量的增塑劑的引入將進(jìn)一步改善控釋包衣的物理性質(zhì)。例如，由于乙基纖維素具有相對高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并且在正常的包衣條件下不能形成柔韌的膜，因此在使用其作為包衣物質(zhì)之前，優(yōu)選將增塑劑加入到含有乙基纖維素包衣的控釋包衣中。通常，加入到包衣溶液中的增塑劑的量基于成膜劑的濃度，例如最通常是成膜劑重量的約1～約50％。然而，增塑劑的濃度可以僅僅在通過用特殊的包衣溶液和涂覆方法仔細(xì)試驗(yàn)后正確決定。
適當(dāng)?shù)囊一w維素的增塑劑實(shí)例包括不溶于水的增塑劑比如癸二酸二丁酯、苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和三醋精，但是其它不溶于水的增塑劑(比如乙?；瘑嗡岣视王?、苯二甲酸酯、蓖麻油等等)也可以使用。檸檬酸三乙酯是本發(fā)明的乙基纖維素水分散體的特別優(yōu)選增塑劑。
本發(fā)明的丙烯酸聚合物的適當(dāng)增塑劑的實(shí)例包括但不限于檸檬酸酯比如檸檬酸三乙酯NF XVI、檸檬酸三丁酯、苯二甲酸二丁酯和可能的1，2-丙二醇。其它證實(shí)適用于提高由丙烯酸類膜比如Eudragit_RL/RS漆溶液形成的膜的彈性的增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。檸檬酸三乙酯是本發(fā)明的乙基纖維素水分散體的特別優(yōu)選增塑劑。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)將少量的滑石添加到控釋包衣中降低加工過程中水分散體粘連的趨勢，并且作為拋光劑。
包衣小珠制劑的制備當(dāng)疏水性物質(zhì)的水分散體用于包覆底物例如惰性藥物小珠比如nu pariel18/20小珠時(shí)，所得大量的穩(wěn)定的固體控釋小珠可以隨后以一定量置于明膠膠囊中，所述量足以在被環(huán)境流體例如胃液或溶出介質(zhì)消化和接觸時(shí)提供有效的控釋劑量。
本發(fā)明的穩(wěn)定化控釋小珠制劑緩慢釋放阿片樣拮抗劑，例如當(dāng)被消化并暴露于胃液，然后是腸液中時(shí)。本發(fā)明的制劑的控釋特征可以改變，例如，通過改變含有疏水性控釋物質(zhì)的水分散體的外包衣的量、改變向疏水性控釋物質(zhì)的水分散體中添加增塑劑的方式，通過改變增塑劑相對于疏水性控釋物質(zhì)的量，通過引入其它成分或賦形劑，通過改變生產(chǎn)方法等。最終產(chǎn)品的溶出特征也可以改變，例如通過增加或降低控釋包衣的厚度。
例如通過將治療活性劑溶解在水中、然后使用Wuster插入物在底物例如nu pariel 18/20小珠上噴涂溶液來制備用治療活性劑包衣的底物。任選地，附加成分還在包覆小珠之前添加，以幫助阿片樣物質(zhì)粘合至小珠，和/或使溶液著色等。例如有或沒有著色劑(例如Opadry_，可從Colorcon，Inc購買)的包含羥丙基甲基纖維素等的產(chǎn)品可以加入到溶液中，并在將其涂覆到底物上之前混合該溶液(例如約1h)。然后，所得到的包衣底物可以任選地用阻擋劑(barrier agent)進(jìn)行外包衣，以將治療活性劑和疏水性控釋包衣分開。
適宜的阻擋劑的實(shí)例是羥丙基甲基纖維素的試劑。然而，可以使用本領(lǐng)域中已知的任何成膜劑。優(yōu)選不影響最終產(chǎn)物溶出速率的阻擋劑。
然后可以將底物用疏水性控釋物質(zhì)的水分散體進(jìn)行外包衣。疏水性控釋物質(zhì)的水分散體優(yōu)選進(jìn)一步包含有效量的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯?？梢允褂妙A(yù)先配制的乙基纖維素的水分散體，比如Aquacoat_或Surelease_。如果使用Surelease_，就沒有必要單獨(dú)添加增塑劑。作為替代，可以使用預(yù)先配制的丙烯酸聚合物的水分散體比如Eudragit_。
除成膜劑、增塑劑和溶劑系統(tǒng)(即水)以外，本發(fā)明的包衣溶液優(yōu)選包含著色劑，以提供美觀和產(chǎn)品區(qū)別。顏色可以添加到治療活性劑的溶液中，或添加到疏水性物質(zhì)的水分散體中。例如，可以通過使用基于醇或丙二醇的著色劑分散體、磨碎的鋁色淀和不透明劑比如二氧化鈦在剪切力下通過向水溶性聚合物溶液中添加著色劑，然后在低剪切力下添加到增塑的Aquacoat_中而將顏色添加到Aquacoat_中。作為替代，可以使用任何合適的方法為本發(fā)明的制劑提供顏色。當(dāng)使用丙烯酸聚合物的水分散體時(shí)，為制劑提供顏色的適宜制劑包括二氧化鈦和顏料，比如氧化鐵顏料。然而，引入顏料會(huì)增加包衣的延遲效果。
通過使用本領(lǐng)域中已知的任意適宜的噴霧設(shè)備，可以將增塑的疏水性控釋物質(zhì)的水分散體涂覆到底物上，所述的底物包含治療活性劑。在優(yōu)選的方法中，使用Wurster流化床系統(tǒng)，其中從底部注入的空氣噴嘴使核心物質(zhì)流化，并影響噴涂丙烯酸聚合物包衣時(shí)的干燥?？紤]到治療活性劑的物理性質(zhì)、增塑劑的引入方式等，當(dāng)所說的包衣底物暴露于水溶液例如胃液中時(shí)，優(yōu)選使用足夠量的疏水性物質(zhì)的水分散體以得到所述治療活性劑的預(yù)定控釋。用疏水性控釋物質(zhì)包衣后，成膜劑的又一外包衣，比如Opadry_任選地應(yīng)用于小珠。如果有的話，提供該外包衣，以基本上減少小珠的團(tuán)聚。
本發(fā)明的控釋制劑中治療活性劑的釋放可以通過添加一種或多種釋放調(diào)節(jié)劑，或提供穿過包衣的一個(gè)或多個(gè)通道而進(jìn)一步受到影響，即調(diào)整到所需的速率。疏水性控釋物質(zhì)和水溶性物質(zhì)的比例由尤其是所需的釋放速率和所選的物質(zhì)的溶解性質(zhì)決定。
用作成孔劑的釋放調(diào)節(jié)劑可以是有機(jī)或無機(jī)的，包括在使用環(huán)境中可以從包衣中溶解、提取或?yàn)r濾的物質(zhì)。成孔劑可以包含一種或多種親水性物質(zhì)比如羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明的控釋包衣還可以包含促溶蝕劑(erosion-promoting agents)比如淀粉和樹膠。
本發(fā)明的控釋包衣還可以包含在使用環(huán)境中用于制備微孔薄層的物質(zhì)，比如由線型碳酸的聚酯組成的聚碳酸酯，其中碳酸酯基團(tuán)在聚合物鏈中再次出現(xiàn)。
釋放調(diào)節(jié)劑還可以包含半滲透聚合物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，釋放調(diào)節(jié)劑選自羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸金屬鹽和任何前述物質(zhì)的混合物。
本發(fā)明的控釋包衣還可以包含排出手段，所述的排出手段包括至少一個(gè)通道、孔等等。通道可通過U.S.專利No.3,845,770、3,916,889、4,063,064和4,088,864公開的方法形成。通道可以具有任何形狀，比如圓形、三角形、正方形、橢圓形和不規(guī)則形等。
生產(chǎn)適宜于約24h施用的控釋小珠制劑的另一種方法是通過粉末層積。U.S.專利No.5,411,745教導(dǎo)利用加工助劑通過粉末層積技術(shù)制備24h嗎啡制劑，所述的加工助劑基本上由覺察不出的水合乳糖組成。粉末層積的小珠通過將粘合劑水溶液噴到惰性小珠上制備，得到粘性表面，隨后將粉末噴到粘性小珠上，所述粉末是硫酸嗎啡和覺察不出的水合乳糖的均勻混合物。然后，干燥小珠，用疏水性物質(zhì)比如前面所述的物質(zhì)包衣，得到當(dāng)最終制劑暴露于環(huán)境流體中時(shí)所希望的藥物釋放。然后，適當(dāng)量的控釋小珠例如裝入膠囊中得到最終劑型，所述最終劑型提供約24h的嗎啡有效血漿濃度。
緩釋滲透劑型根據(jù)本發(fā)明的緩釋劑型還可以制備成滲透劑量制劑。滲透劑型優(yōu)選包括雙層核，所述的雙層核包含藥物層和遞送或推動(dòng)層，其中雙層核周圍圍繞半滲透壁和任選的置于其中的至少一個(gè)通道。
用于本發(fā)明目的的“通道”包括可以通過纖維、毛細(xì)管、多孔覆蓋物、多孔插入物、微孔元件或多孔組合物泵出、擴(kuò)散或移出至少一種阿片樣物質(zhì)的孔、口、洞、小孔、多孔元件。通道還可以包括在使用的流體環(huán)境中從壁中溶蝕或?yàn)r濾的化合物，以產(chǎn)生至少一個(gè)通道。形成通道的代表性化合物包括壁中可溶蝕的聚乙醇酸或聚乳酸、明膠纖維；水可移出的聚乙烯醇、可瀝濾的化合物比如流體可移出的成孔多糖、酸、鹽或氧化物。通道可以通過從壁中瀝濾化合物來形成，比如山梨醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖或果糖，形成緩釋因次的孔通道。通道可以是任何形狀，比如圓形、三角形、正方形和橢圓形，以有助于至少一種阿片樣物質(zhì)從劑型中持續(xù)、計(jì)量的釋放?？梢栽趧┬偷囊粋€(gè)或多個(gè)表面上間隔形成一個(gè)或多個(gè)通道來制備劑型。U.S.專利No.3,845,770、3,916,899、4,063,064和4,088,864公開了通道和形成通道的設(shè)備。U.S.專利No.4,200,098和4,285,987公開了包含通過水瀝濾形成的釋放孔緩釋因次尺寸、形狀和適應(yīng)性以提供緩釋速率的釋放孔的通道。
在某些實(shí)施方案中，雙層核包含含有阿片樣物質(zhì)的藥物層和置換或推動(dòng)層。在某些實(shí)施方案中，藥物層還可以包含至少一種聚合物水凝膠。聚合物水凝膠的平均分子量約500～約6,000,000。聚合物水凝膠的實(shí)例包含但不限于麥芽糖糊精聚合物，所述麥芽糖糊精聚合物具有式(C6H12O5)n.H2O，其中n是3～7500，并且麥芽糖糊精聚合物數(shù)均分子量500～1,250,000；聚環(huán)氧烷，其代表是例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷，重均分子量50,000～750,000，尤其是重均分子量為100,000、200,000、300,000或400,000中至少之一的聚環(huán)氧乙烷；堿金屬羧烷基纖維素，其中堿金屬是鈉或鉀，烷基是甲基、乙基、丙基或丁基，重均分子量為10,000～500,000；和乙烯-丙烯酸共聚物，包含數(shù)均分子量為10,000～500,000的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸(ethacylic acid)。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，遞送或推動(dòng)層包含滲透聚合物。滲透聚合物的實(shí)例包括但不限于選自聚環(huán)氧烷和羧烷基纖維素的組分。聚環(huán)氧烷的重均分子量是1,000,000～10,000,000。聚環(huán)氧烷可以選自平均分子量為5,000,000的聚亞甲基氧、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷，平均分子量為7,000,000的聚環(huán)氧乙烷，平均分子量為1,000,000的交聯(lián)聚亞甲基氧，平均分子量為1,200,000的聚環(huán)氧丙烷。典型的滲透聚合物羧烷基纖維素包含選自堿金屬羧烷基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、羧乙基纖維素鈉、羧甲基纖維素鋰、羧乙基纖維素鈉、羧烷基羥烷基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羧乙基羥乙基纖維素和羧甲基羥丙基纖維素的組分。用于置換層的滲透聚合物在半滲透壁上具有滲透壓梯度。滲透聚合物吸收流體進(jìn)入劑型，因此溶脹和擴(kuò)張成滲透hacrogel(也稱為滲透凝膠)，由此推動(dòng)阿片樣物質(zhì)離開滲透劑型。
推動(dòng)層還可以包含一種或多種還稱為滲透劑(osmagent)和滲透有效的溶質(zhì)的滲透有效的化合物。它們吸收環(huán)境流體，例如從胃腸道進(jìn)入劑型，有利于置換層的遞送動(dòng)力學(xué)。滲透活性化合物的實(shí)例包括選自滲透鹽和滲透碳水化合物的組分。具體滲透劑的實(shí)例包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、磷酸鋰、氯化鋰、磷酸鈉、硫酸鉀、磷酸鉀、葡萄糖、果糖和麥芽糖。
推動(dòng)層可以任選地包括數(shù)均分子量為9,000～450,000的羥丙基烷基纖維素。所述的羥丙基烷基纖維素以選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基異丙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素的組分為代表。
推動(dòng)層任選地可以包含無毒著色劑或染料。著色劑或染料的實(shí)例包括但不限于食品藥品監(jiān)督管理局的著色劑(FD&C)，比如FD&C的1號(hào)藍(lán)染料、FD&C的4號(hào)紅染料、紅三氧化二鐵、黃三氧化二鐵、二氧化鈦、炭黑和靛藍(lán)。
推動(dòng)層還可以任選地包含抑制組分氧化的抗氧化劑?？寡趸瘎┑囊恍?shí)施例包括但不限于選自抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、2和3叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物、丁基化羥甲苯、異抗壞血酸鈉、dihydroguaretic acid、山梨酸鉀、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、山梨酸、抗壞血酸鉀、維生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚和棓酸內(nèi)酯。
在某些替代實(shí)施方案中，劑型包括均質(zhì)核，所述的均質(zhì)核包含阿片樣物質(zhì)、藥學(xué)可接受的聚合物(例如聚環(huán)氧乙烷)、任選的崩解劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、任選的吸收促進(jìn)劑(例如脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽汁鹽等)。均質(zhì)核周圍圍繞具有用于釋放阿片樣物質(zhì)的通道(如前所述)的半滲透壁。
在某些實(shí)施方案中，半滲透壁包含選自纖維素酯聚合物、纖維素醚聚合物和纖維素酯-醚聚合物的組分。代表性的壁聚合物包含選自丙烯酸纖維素、二丙烯酸纖維素、三丙烯酸纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、單、二和三纖維素烯基酯、以及單、二和三纖維素炔基酯(alkinylate)。用于本發(fā)明的聚纖維素的數(shù)均分子量為20,000～7,500,000。
用于本發(fā)明目的的其它半滲透聚合物包括乙醛二甲基纖維素醋酸酯、乙酸纖維素氨基甲酸乙酯、乙酸纖維素氨基甲酸甲酯、二乙酸纖維素、氨基甲酸丙酯、乙酸纖維素二乙基氨基乙酸酯、半滲透聚酰胺、半滲透聚氨酯、半滲透磺化聚苯乙烯、通過U.S.專利No.3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,876公開的聚陰離子和聚陽離子共沉淀形成的半滲透交聯(lián)聚合物、Loeb和Sourirajan在U.S.專利No.3,133,132中公開的半滲透聚合物、半滲透交聯(lián)聚苯乙烯、半滲透交聯(lián)聚苯乙烯磺酸鈉、半滲透交聯(lián)聚乙烯芐基三甲基氯化銨和以每個(gè)半滲透壁上流體靜力或滲透壓差的大氣表示的流體滲透率為2.5×10-8～2.5×10-2(cm2/hr.atm)的半滲透聚合物。其它用于本發(fā)明的聚合物是本領(lǐng)域中U.S.專利No.3,845,770、3,916,899和4,160,020和普通聚合物手冊(Handbook ofCommon Polymers，Soctt，J.R.and W.J.Roff，1971，CRC Press，Cleveland，Ohio)中已知的聚合物。
在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選半滲透壁是無毒、惰性并能在藥物的分配期維持其物理和化學(xué)完整性。在某些實(shí)施方案中，劑型含有粘合劑。粘合劑的實(shí)例包括但不限于以選自聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、也稱之為聚-n-乙烯吡咯烷酮、聚-n-乙烯基己內(nèi)酯、聚-n-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮的組分為代表的粘均分子量為5,000～350,000的治療可接受的乙烯基聚合物，和具有選自醋酸乙烯酯、乙烯基醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯的組分的聚-n-乙烯吡咯烷酮共聚物。其它粘合劑包括例如金合歡、淀粉、明膠和平均分子量為9,200～250,000的羥丙基烷基纖維素。
在某些實(shí)施方案中，劑型包含潤滑劑，其可以在生產(chǎn)劑型的過程中用來防止和粘著至口模壁或puch面。潤滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、carprylic acid、硬脂基延胡索酸鈉和棕櫚酸鎂。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療組合物，所述的治療組合物包含1～640mg阿片樣物質(zhì)、25～500mg的平均分子量為150,000～500,000的聚環(huán)氧烷、1～50mg的平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0～約7.5mg的潤滑劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供通過口服劑型施用至少一種阿片樣物質(zhì)的方法，所述口服劑型包含1～640mg阿片樣物質(zhì)、可滲透水-生物流體并且不能透過阿片樣物質(zhì)的通道的半滲透壁，其中半滲透壁環(huán)繞含有阿片樣物質(zhì)組合物和推動(dòng)組合物的內(nèi)部空間，所述阿片樣物質(zhì)組合物包含1～640mg阿片樣物質(zhì)、25～500mg的平均分子量為150,000～500,000的聚環(huán)氧烷、1～50mg的平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0～7.5mg的潤滑劑，所說的推動(dòng)組合物包含15～2500mg的平均分子量為3,000,000～7,500,000的聚環(huán)氧烷、0～75mg滲透劑、1～50mg羥烷基纖維素、0～10mg三氧化二鐵、0～10mg潤滑劑和0～10mg抗氧化劑；吸收流體中的通過半滲透壁進(jìn)入到劑型的通道引起阿片樣物質(zhì)組合物可分配，并引起推動(dòng)組合物擴(kuò)張和推動(dòng)阿片樣物質(zhì)通過通道，由此通過劑型的組合操作，以治療有效劑量和可控速率在緩釋時(shí)間內(nèi)遞送阿片樣物質(zhì)。
本發(fā)明的劑型可以任選地包覆一個(gè)或多個(gè)適宜調(diào)節(jié)釋放或保護(hù)制劑的包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣提供來允許pH依賴或非pH依賴的釋放，例如，當(dāng)暴露于胃腸(GI)液中時(shí)。當(dāng)需要非pH依賴的包衣時(shí)，將包衣設(shè)計(jì)成不管環(huán)境流體例如GI道的pH變化而達(dá)到最優(yōu)化釋放。其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，pH依賴的包衣在GI道例如胃或小腸的期望區(qū)域中釋放阿片樣物質(zhì)，因此提供能夠提供至少約12h并且優(yōu)選約24h或更長時(shí)間的對患者的治療作用的吸收特征。還可以配制在胃腸道的一個(gè)期望區(qū)域例如胃中釋放部分劑量并在胃腸道其它區(qū)域例如小腸中釋放剩余劑量的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的使用pH依賴包衣的制劑還可以提供重復(fù)作用的效果，由此未被保護(hù)的藥物包覆在腸溶包衣外并在胃中釋放，而通過腸溶包衣保護(hù)起來的剩余部分進(jìn)一步在胃腸道下部釋放。根據(jù)本發(fā)明可以使用的pH依賴包衣包含控釋物質(zhì)比如蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、聚苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等等。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，制劑中包含有效量的速釋形式的阿片樣物質(zhì)。單位劑量中含有這種有效量的速釋的阿片樣物質(zhì)。在這些實(shí)施方案中，有效量的速釋形式的阿片樣物質(zhì)可以包被在本發(fā)明的片劑上。例如，在阿片樣物質(zhì)由于緩釋包衣而從制劑中延時(shí)釋放的情況下，速釋層在緩釋包衣之上進(jìn)行外包衣。另一方面，速釋層可以包衣在片劑的表面，其中阿片樣物質(zhì)包含在緩釋基質(zhì)中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到還有其它替代方案將速釋阿片樣物質(zhì)部分混合到制劑中。這些替代方案被認(rèn)為包含在所附權(quán)利要求中。
下面的實(shí)施例舉例說明一些優(yōu)選制劑。無論如何，不能理解為以任何方式限制權(quán)利要求。
實(shí)施例1-通過噴霧造粒生產(chǎn)在非溶脹擴(kuò)散基質(zhì)中含有不同羥可待酮/納洛酮量的片劑下面列舉的組分量用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的羥可待酮/納洛酮片劑

所用的Surelease_E-7-7050聚合物混合物含有以下組分。
Surelease_乙基纖維素20cps癸二酸二丁酯氫氧化銨油酸二氧化硅水將鹽酸羥可待酮、鹽酸納洛酮、聚乙烯吡咯烷酮30和Flow Lac100乳糖在轉(zhuǎn)鼓混合器(Bohle)中混合，然后用Surelease_E-7-7050在流化浴造粒設(shè)備(fluidized bath granulating device)(GPCG3)中噴霧造粒生產(chǎn)片劑。所述物質(zhì)用Comill 1.4mm的篩過篩。另外的造粒步驟用熔融脂肪醇在高剪切力混合器(Collette)中進(jìn)行。所有通過這種方法生產(chǎn)的片劑核的基于干物質(zhì)的重量為123mg。
實(shí)施例2-通過擠出生產(chǎn)在非溶脹擴(kuò)散基質(zhì)中含有羥可待酮和納洛酮的片劑下面列舉的組分量用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的羥可待酮/納洛酮片劑

將列舉量的鹽酸羥可待酮、鹽酸納洛酮、乙基纖維素45cps、聚乙烯吡咯烷酮30、十八醇和Flow Lac100乳糖在轉(zhuǎn)鼓混合器(Bohle)中混合。然后用Micro 18 GGL型對轉(zhuǎn)式雙螺桿擠出機(jī)將混合物擠出(Leistritz AG，Nürnberg，Germany)。加熱區(qū)段1的溫度是25℃、加熱區(qū)段2的溫度是50℃、加熱區(qū)段3～0 5的溫度是60℃、加熱區(qū)段6～8的溫度是55℃、加熱區(qū)段9的溫度是60℃，加熱區(qū)段10的溫度是65℃。螺桿的旋轉(zhuǎn)速度是150轉(zhuǎn)/min(rpm)，所得熔體溫度是87℃，進(jìn)料速度1.5kg/h、噴嘴的直徑是3mm。擠出物用Frewitt0.68×1.00mm的篩過篩。然后將磨碎的擠出物和滑石及硬脂酸鎂混合，壓制成片，其中所述的滑石和硬脂酸鎂用1mm的手動(dòng)篩添加。
對比通過噴霧造粒生產(chǎn)的還具有基于Surelease_的非溶脹擴(kuò)散基質(zhì)的羥可待酮/納洛酮片劑(參照實(shí)施例1)，擠出制劑含有較少的組分。
實(shí)施例3-實(shí)施例1中羥可待酮/納洛酮片劑的釋放特征采用根據(jù)USP的轉(zhuǎn)籃法(Basket Method)，在pH1.2下使用HPLC測定12h內(nèi)活性化合物的釋放。測定片劑Ox/Nal-0、Ox/Nal-5和Ox/Nal-10。
從表中可見是在基于Surelease_的非溶脹擴(kuò)散基質(zhì)的情況下，不同羥可待酮量的釋放速率，獨(dú)立于納洛酮量，保持相等(不變)。相應(yīng)地，在不同的羥可待酮量下觀察到納洛酮的不變的釋放特征。

釋放值參照羥可待酮或納洛酮(第2行)并以百分率形式表示。納洛酮的釋放平均值在例如420min時(shí)是92.7％。420min時(shí)最大偏差是1％。Oxy代表羥可待酮，Nal代表納洛酮，表示檢測的活性化合物。
實(shí)施例4-實(shí)施例2中羥可待酮/納洛酮片劑在不同pH值下的釋放特征12h內(nèi)pH1.2，或1h內(nèi)pH1.2和隨后11h內(nèi)pH6.5測定片劑中活性化合物的釋放。通過根據(jù)USP的轉(zhuǎn)籃法，使用HPLC測定釋放速率。
下面是12h內(nèi)pH1.2的釋放速率。

下面是1h內(nèi)pH1.2和11h內(nèi)pH6.5的釋放速率。

釋放速率參照羥可待酮或納洛酮(第2行)并以百分率形式表示。Oxy代表羥可待酮，Nal代表納洛酮，表示檢測的活性化合物。
PCT/EP03/03541公開了另外適宜的羥可待酮作為激動(dòng)劑和納洛酮作為拮抗劑的組合的實(shí)施例。
實(shí)施例5和6-控釋羥可待酮制劑，10和20mg片劑將Eudragit_RS30D和三醋精混合同時(shí)穿過60目篩，并在低剪切力下混合約5min或直到觀察到均勻的分散體。
接下來，將適宜量的鹽酸羥可待酮、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮置于流化床造粒機(jī)/干燥機(jī)(FBD)的槽中，將混懸體噴到流化床中的粉末上。噴霧后根據(jù)需要將顆粒通過#12篩以減少結(jié)塊。干燥的顆粒置于混合器中。
同時(shí)，所需量的十八醇在約70℃熔化。將熔融的十八醇加入到顆粒中同時(shí)進(jìn)行混合。蠟狀的顆粒轉(zhuǎn)移到流化床造粒機(jī)/干燥機(jī)或盤中，冷卻到室溫或室溫以下。然后將冷卻的顆粒通過#12篩。其后，蠟狀的顆粒置于混合器/攪拌機(jī)中，用所需量的滑石和硬脂酸鎂潤滑約3min，然后將顆粒在適宜的壓片機(jī)上壓成125mg片劑。
實(shí)施例5(10mg片劑)的片劑的配方見下表

*約33.33mg的Eudragit_RS30D水分散體相當(dāng)于10mg的Eudragit_RS30D干物質(zhì)。
實(shí)施例6(20mg片劑)的片劑的配方見下表

實(shí)施例7-實(shí)施例5中的片劑，通過USP的轉(zhuǎn)籃法，在37℃、100rpm下，在第1個(gè)小時(shí)內(nèi)pH1.2下的700ml模擬胃液中，然后變成pH7.5下的900ml中進(jìn)行溶出試驗(yàn)。結(jié)果見下表

實(shí)施例8-實(shí)施例6中的片劑，通過USP的轉(zhuǎn)籃法，在3℃、100rpm下，在第1個(gè)小時(shí)內(nèi)pH1.2下的700ml模擬胃液中，然后變成pH7.5下的900ml中進(jìn)行溶出試驗(yàn)。結(jié)果見下表

EPO 576 643公開了其它適宜的羥可待酮作為激動(dòng)劑的實(shí)施例和相應(yīng)的體內(nèi)數(shù)據(jù)(在此引入作為參考)。
實(shí)施例9-制備的24h的160mg羥可待酮緩釋膠囊的配方見下表

根據(jù)下面步驟制備上述的制劑1.將十八醇薄片通過沖擊粉碎機(jī)。
2.在適宜的輸入端(lender)/混合器中將鹽酸羥可待酮、硬脂酸、十八醇和Eudragit RSPO共混。
3.在高溫下將共混物連續(xù)加入到雙螺桿擠出機(jī)中并收集傳送裝置上的線束。
4.在傳送裝置上冷卻線束。
5.用造粒機(jī)將線束切割成1mm的小丸。
6.篩選用于精制的小丸并再次篩分到約0.8～1.4mm尺寸的可接受范圍。
7.裝入膠囊，每個(gè)膠囊的填充重量為400mg(裝入00號(hào)膠囊)。
實(shí)施例10-測定實(shí)施例9中片劑的溶出。然后對小丸采取下列步驟使用USP設(shè)備1(轉(zhuǎn)籃)，在100rpm下，在900ml模擬胃液(SGF)和900ml模擬腸液(SIF)中，監(jiān)測282nm處的光纖紫外溶出。
上述制劑的溶出參數(shù)見下表

臨床研究實(shí)施例11是多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的雙盲平行組群研究。以7名年齡為54～76歲、II期或III期(ATS期)紅喘型男性和女性COPD肺氣腫患者為研究對象。
4名患者用Oxygesic_(口服羥可待酮控釋劑型，每日2次)治療和3名患者接受安慰劑。測定口服控釋羥可待酮對生理反應(yīng)耐受和呼吸困難的影響。
通過測定開始治療后0、7和42天6min內(nèi)的平均覆蓋距離(averagedistance covered)評價(jià)生理反應(yīng)耐受。結(jié)果見下表6min內(nèi)的平均覆蓋距離

呼吸困難通過-3到+3的評分(-3＝顯著下降、-2＝下降、-1＝輕微下降、0＝?jīng)]有變化、+1＝輕微提高、+2＝提高、+3＝顯著提高)進(jìn)行評價(jià)。病例報(bào)告形式的結(jié)果見下表病例報(bào)告形式的呼吸困難等級(jí)

附

圖1總結(jié)了以0～10(0＝?jīng)]有呼吸困難，到10＝可以想像到的最大程度的呼吸困難)為評價(jià)等級(jí)，通過患者的日記評價(jià)治療14天期間的呼吸困難等級(jí)。
患者和觀察者評價(jià)的總體療效分別為2.8和2.5。Oxygesic_治療的分別為5.0和3.7，安慰劑治療的評價(jià)為1～7(1＝非常好、7＝非常差)?；颊叩捻槒男砸话闶橇己玫?。
權(quán)利要求
1.包含至少一種阿片樣物質(zhì)的阿片樣物質(zhì)控釋口服劑型的用途，用于生產(chǎn)治療慢性阻塞性肺病(COPD)患者的藥物。
2.包含至少一種阿片樣物質(zhì)的阿片樣物質(zhì)控釋口服劑型的用途，用于生產(chǎn)治療慢性阻塞性肺病(COPD)患者的藥物，所述藥物在穩(wěn)定狀態(tài)下每隔12小時(shí)施用時(shí)，提供有效治療。
3.包含至少一種阿片樣物質(zhì)的阿片樣物質(zhì)控釋口服劑型的用途，用于生產(chǎn)治療慢性阻塞性肺病(COPD)患者的藥物，所述藥物在穩(wěn)定狀態(tài)下每隔24小時(shí)施用時(shí)，提供有效治療。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述口服劑型包含選自包括以下物質(zhì)的集合的阿片樣激動(dòng)劑游離堿或者藥物可接受鹽形式的羥可待酮、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、嗎啡、美沙酮、羥嗎啡酮、芬太尼和舒芬太尼。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述口服劑型包含阿片樣激動(dòng)劑和阿片樣拮抗劑的混合物，所述阿片樣拮抗劑選自包括以下物質(zhì)的集合游離堿或者藥物可接受鹽形式的納曲酮、納美芬和納洛酮。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述口服劑型包含羥可待酮或其藥物可接受的鹽。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述口服劑型包含嗎啡或其藥物可接受的鹽。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述口服劑型包含游離堿或其藥物可接受鹽形式的羥可待酮和納洛酮的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述口服劑型是儲(chǔ)藏穩(wěn)定的藥物制劑并且活性化合物以持久的、不變的和獨(dú)立的方式從制劑中釋放。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的用途，其中羥可待酮相對于納洛酮的單位劑量而過量存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10的用途，其中納洛酮的用量范圍是1～50mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11的用途，其中羥可待酮的用量范圍是10～150mg，優(yōu)選10～80mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12的用途，其中羥可待酮和納洛酮的重量比范圍是最大25∶1，優(yōu)選最大20∶1、15∶1，特別優(yōu)選5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或者1∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿片樣物質(zhì)控釋口服劑型，其包含至少一種阿片樣物質(zhì)，用于生產(chǎn)治療慢性阻塞性肺病(COPD)患者的藥物。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1984658SQ200580023072
公開日2007年6月20日 申請日期2005年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日
發(fā)明者沃爾夫?qū)じトR舍爾, 卡倫·賴默爾, 彼得拉·萊恩德克 申請人:歐洲凱爾特公司