專利名稱：新的雜環(huán)羧酸酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為NMDA受體拮抗劑或制備NMDA受體拮抗劑的中間體的新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物。
背景技術(shù)：
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)的配體門控的陽離子通道。NMDA受體參與神經(jīng)元的進(jìn)化和塑性變化。由谷氨酸，NMDA受體的天然配體過度活化NMDA受體可以引起細(xì)胞的鈣超載。這觸發(fā)了改變細(xì)胞功能并最終可導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)事件。NMDA受體拮抗劑可用于治療許多任何原因的伴隨谷氨酸過度釋放或NMDA受體過度活化的疾病[Curr Opin Investig Drugs.2003 4826-32]。
NMDA受體是由至少一個NR1亞單位與一個或多個的四NR2亞單位(NR2A-D)構(gòu)成的異聚體。由不同的NR2亞單位構(gòu)成的NMDA受體在CNS中的空間分布和藥理學(xué)敏感性是不同的。由于其限制性分布(在前腦和脊髓的膠狀質(zhì)中密度最高)這些亞單位中特別令人感興趣的是NR2B亞單位(Neuropharmacology，38，611-623(1999))。這種亞型的選擇性化合物是可得的并且已經(jīng)證明在中風(fēng)[stroke，28，2244-2251(1997)]，創(chuàng)傷性腦損傷[BrainRes.，792，291-298(1998)]，帕金森病[Exp.Neurol.，163，239-243(2000)]，神經(jīng)性和炎性疼痛[Neuropharmacology，38，611-623(1999)]的動物模型中是有效的。
而且，NMDA受體的NR2B亞型選擇性拮抗劑可提供優(yōu)于NMDA受體非選擇性拮抗劑的治療作用。通道阻滯型非選擇性NMDA拮抗劑苯環(huán)利定和氯胺酮誘發(fā)人體的致幻覺反應(yīng)，幻覺，煩躁不安，緊張和健忘。這些嚴(yán)重的副作用妨礙了它們作為潛在性藥物在臨床上的使用。屬于此類的化合物也導(dǎo)致了動物行為異常，例如刺激運(yùn)動活動，誘發(fā)健忘癥和損害運(yùn)動協(xié)調(diào)。動物中這些反應(yīng)的嚴(yán)重程度被認(rèn)為可預(yù)知臨床副反應(yīng)的強(qiáng)度。預(yù)期NR2B亞型選擇性拮抗劑幾乎不具有這些副反應(yīng)。據(jù)報道在動物行為研究中一些NR2B選擇性化合物[Ro 63-1908 in J.Pharmacol. Exp.Ther.，302(2002)940-948 and Ro 25-6981 inBehav.Pharmacol.，14(2003)477-487]增加了自發(fā)活動，而對于另一種NR2B選擇性拮抗，CP-101，606以及屬于其他類的Ro 256981沒有觀察到這樣的副作用[Neuropharmcology，38，611-623(1999)]。其他人證實了直到56mg/kg s.c.和100mg/kg i.p.CP-101,606也缺乏運(yùn)動刺激作用[Soc.NeuroscAbstr.21，439.9.1995.]。因此，根據(jù)我們最全的知識，CP-101，606是唯一的一貫被報道缺乏運(yùn)動刺激作用的NR2B選擇性拮抗劑。由于CP-101，606口服效力弱并且根據(jù)公開的信息僅發(fā)現(xiàn)其通過靜脈途徑施用于人類，而且它具有多晶形CYP 2D6介導(dǎo)的代謝[Drug Metabolism and Disposition 3176-87]，因此仍十分需要副作用低(高治療指數(shù))、口服效力良好(生物利用度)和具有良好發(fā)展的用于治療目的，特別是口服治療的新NR2B拮抗劑。
式(I)的4-苯亞甲基-哌啶衍生物的相近結(jié)構(gòu)的類似物根據(jù)文獻(xiàn)是未知的。本發(fā)明化合物的飽和類似物在專利第WO200234718號中被描述為NR2B亞型選擇性NMDA拮抗劑。
發(fā)明概述發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式(I)的新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物對于含有NR2B亞單位的受體是功能活性的選擇性NMDA拮抗劑。我們還發(fā)現(xiàn)了新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物在體內(nèi)具有與其飽和的苯甲基-哌啶類似物相似的止痛效力。令人驚訝地，雖然后者分子在其止痛劑量范圍內(nèi)會引起運(yùn)動刺激，但迄今為止本發(fā)明的測試化合物直到至少6倍的止痛劑量也沒有運(yùn)動刺激作用。該特征可提供了優(yōu)于具有較低治療指數(shù)的NR2B選擇性NMDA拮抗劑的治療優(yōu)勢。
發(fā)明詳述因此本發(fā)明首先涉及式(I)的新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物 -其中含義為X是氫或鹵素原子，羥基，氰基，任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-C4烷基磺酰胺基，任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-C4烷酰基酰胺基，芳基磺酰胺基，Y是-CH＝基團(tuán)或-N＝原子Z是一個或多個氫或鹵素原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基及其鹽。
另外，本發(fā)明的目的是含有式(I)新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物或其旋光對映體或外消旋化合物或鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是生產(chǎn)式(I)新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物和制造含這些化合物的藥劑的方法，以及使用這些化合物治療的方法，即給欲治療的哺乳動物-包括人-施用有效量(amount)/數(shù)量(amounts)的如本發(fā)明式(I)的新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物或藥劑。
本發(fā)明的式(I)的新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物是高效的選擇性的NMDA受體拮抗劑，而且大部分化合物是選擇性的NR2B亞型NMDA受體的拮抗劑。
根據(jù)本發(fā)明式(I)的雜環(huán)羧酸酰胺衍生物可通過使式(II)的仲胺
-其中Z含義與式(I)中給定含義相同-與式(III)的羧酸的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)來制備 -其中X和Y含義如前式(I)所述-，然后在特定的情況下將所得的式(I)雜環(huán)羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z如式(I)所定義-通過引入新的取代基和/或修飾或除去存在的基團(tuán)，和/或成鹽和/或通過已知的方法將化合物從鹽中游離而轉(zhuǎn)變成另外的式(I)化合物。
式(III)的羧酸和式(II)的4-苯亞甲基-哌啶的反應(yīng)，即形成酰胺鍵優(yōu)選通過由式(III)的羧酸制備活性衍生物并優(yōu)選在堿存在下與式(II)的仲胺反應(yīng)來進(jìn)行。
在溶劑(例如二甲基甲酰胺，乙腈，氯代烴或烴)中在形成酰胺鍵期間羧酸轉(zhuǎn)換成活性衍生物優(yōu)選在原位進(jìn)行?；钚缘难苌锟梢允酋；?例如由羧酸與亞硫酰氯制備)，混合酸酐(例如在堿，例如三乙胺存在下由羧酸與氯甲酸異丁酯制備)，活性酯(例如在堿，如三乙胺存在下由羧酸和羥基苯并三唑和二環(huán)己基-碳二亞胺或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)制備)?；钚匝苌镌谑覝睾?℃之間制備。必需的反應(yīng)時間是6-20h。反應(yīng)混合物通過柱色譜法使用Kieselgel 60(Merck)作為吸附劑和適當(dāng)?shù)南疵搫ζ溥M(jìn)行純化。將適當(dāng)?shù)募壏譂饪s并在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶得到純化產(chǎn)物。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過IR，NMR和質(zhì)譜進(jìn)行測定。
在實施例中描述了式(II)的4-苯亞甲基-哌啶和式(III)羧酸的合成。
試驗方案重組NMDA受體的表達(dá)為了證明化合物的NR2B選擇性，即研究它們對含有NR2A的NMDA受體的作用，我們在穩(wěn)定表達(dá)具有NR1/NR2A亞單位組成的重組NMDA受體的細(xì)胞株上對最有潛力的化合物進(jìn)行測試。使用陽離子脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染方法將亞克隆至可誘導(dǎo)的哺乳動物表達(dá)載體的人NR1和NR2A亞單位的cDNAs引入缺乏NMDA受體的HEK293細(xì)胞中[Biotechniques，22，982-987.(1997)；Neurochemistry International，43，19-29.(2003)]。使用對新霉素和潮霉素的耐藥性來篩選具有載體和單克隆細(xì)胞株的克隆，由對NMDA暴露產(chǎn)生最高應(yīng)答的克隆來建立。在熒光鈣測量中測試了化合物對NMDA誘發(fā)的細(xì)胞溶質(zhì)鈣升高的抑制作用。在加入誘導(dǎo)劑后48-72h進(jìn)行研究。在誘導(dǎo)過程中還存在氯胺酮(500μM)以防止細(xì)胞毒性。
通過使用熒光平板讀數(shù)器測量大鼠皮層細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度來評價NMDA拮抗劑的體外效力細(xì)胞內(nèi)鈣的測量在源于17天大的Charles River大鼠胚胎的原代新生皮層細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行(新生皮層細(xì)胞培養(yǎng)物的制備詳見Johnson，M.I.；Bunge，R.P.(1992)primary cell cultures ofperiphcral and central neurons and glia.Iaprotocol for NeuralCell Culture，edsFedoroff，S.，Richardson A.，The Humana PressInc.，51-75。分離后，將細(xì)胞加到標(biāo)準(zhǔn)的96-孔微量培養(yǎng)板上，在37℃95％空氣-5％CO2氣氛中保持培養(yǎng)直到進(jìn)行測試。
3-7天后將該培養(yǎng)物用于體外的細(xì)胞內(nèi)的鈣測量。在這體外成熟階段的細(xì)胞據(jù)信主要表達(dá)含有NR2B的NMDA受體[MbI.Pharmacol.45，846-853.(1994)]。在測試前使細(xì)胞裝載熒光Ca2+-敏感染料，F(xiàn)luo-4/AM(2μM)。通過用于測量的溶液(140mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，5mM HEPES，5mM HEPES-Na，20mM葡萄糖，10μM甘氨酸，pH＝7.4)洗滌細(xì)胞兩次來停止裝載。洗滌后將測試化合物加入上述溶液孔中(90μl/孔)。使用平板讀數(shù)器熒光計進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)鈣的測量，因此通過施用40μM NMDA誘導(dǎo)Fluo-4-熒光，從而細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的升高。在不同濃度的化合物存在下通過測量鈣升高的減少來評價測試化合物的抑制效力。
使用由至少三個獨立實驗獲得的數(shù)據(jù)計算劑量-反應(yīng)曲線和IC50值?；衔镌趩?濃度點的抑制效力表示為NMDA反應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)。S形的濃度-抑制曲線與數(shù)據(jù)相吻合并且IC50值測定為產(chǎn)生由化合物引起的半數(shù)最大抑制作用的濃度。
在表1中列出了該試驗所測定的本發(fā)明最有效的化合物的NR2B拮抗劑效力。
表1通過熒光法在皮層細(xì)胞(NR2B活性)或轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞(NR2A活性)上測定化合物的NMDA拮抗劑活性
++IC50在50和500nM之間+++IC50小于50nM-沒有測試N.E.無效，即抑制作用小于30％若干選擇性NR2B拮抗劑和用作參照化合物的非選擇性NMDA受體拮抗劑MK-801的結(jié)果，在表2中給出。
表2通過熒光法在皮層細(xì)胞(NR2B活性)或轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞(NR2A活性)上測量的參照化合物的NMDA拮抗劑活性
參照化合物如下CI-10416-(2-[4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；?-3H-苯并唑-2-酮Co 1012441-[2-(4-羥苯氧基)乙基]-4-羥基-4-(4-甲苯甲基)哌啶EMD 958856-[3-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基]丙酰]-2，3-二氫-苯并唑-2-酮CP-101,606(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇Ro 256981R-(R*，S*)-1-(4-羥苯基)-2-甲基-3-[4-(苯甲基)哌啶-1-基]-1-丙醇。
艾芬地爾赤-2-(4-苯甲基哌啶子基)-1-(4-羥苯基)-1-丙醇MK-801(+)-5-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5，10-亞胺測定體內(nèi)效力的小鼠福爾馬林試驗已知將稀釋的福爾馬林注射入大鼠或小鼠的后爪可引起兩階段的用舔/咬其損傷爪所用的時間測量的疼痛相關(guān)行為。第二階段通常定義為福爾馬林注射后在15-60min時間間隔內(nèi)檢測出的疼痛相關(guān)事件。注射福爾馬林后具有峰活性的時間間隔為30分鐘左右。已知NMDA受體參與福爾馬林注射的第二階段的反應(yīng)并且這種行為反應(yīng)對于NMDA受體的阻斷敏感[Dickenson，A.and Besson J.-M.(Editors)Chapter 1，pp.6-7Animalmodels of Analgesia；and Chapter 8，pp.180-183Mechanism of Central HypersensitivityExcitatory Amino AcidMechanisms and Their Control-In Pharmacology of Pain.Springer-Verlag(Berlin)1997.]。因此，我們使用福爾馬林試驗的第二階段的來表征化合物的體內(nèi)效力，認(rèn)為抑制第二階段的反應(yīng)表明了抵抗化學(xué)誘導(dǎo)的持續(xù)性疼痛的止痛作用[Hunker，S.，等formalintest in mice，a Useful Technique for Evaluating MildAnalgesics，Journal of Neuroscience Methods，14(1985)69-76.]。
使用雄性albino Charles River NMRI小鼠(20-25g)。試驗前禁食任何固體食物大約16小時但動物可自由攝入20％的葡萄糖溶液。使動物在玻璃圓筒中適應(yīng)1個小時(cc.直徑15cm)，然后移至后部有鏡子的相同圓筒中以便于觀察。試驗物質(zhì)混懸于5％的tween-80中(每kg體重10ml)。在注射福爾馬林15min前通過管飼法口服施用(將在0.9％鹽水中20μl的1％福爾馬林通過皮下注入右后爪的背側(cè)面)。測量從注射福爾馬林后20至25分舔和咬注射的爪子的時間。為確定ED50值，將不同劑量(至少五個劑量)的試驗物質(zhì)給予5只小鼠的組并將結(jié)果表示為同一天相對于載體對照組觀察的舔所花費(fèi)時間的抑制百分?jǐn)?shù)。通過Boltzman′s S形曲線擬合計算ED50值(即，產(chǎn)生50％抑制作用的劑量)。
小鼠體內(nèi)自發(fā)運(yùn)動活性的測定在試驗中使用重20-22g的雄性NMRI小鼠。
使用四通道活性監(jiān)視器測量自發(fā)運(yùn)動活性。該裝置由沿著盒子所有底軸(bottomaxis)裝備的2×16對光電池的丙烯酸盒(43cm×43cm×32cm)組成。為了檢測豎立反應(yīng)沿著盒子兩個對邊在10cm高處放置另外列的光電池(16對)。
實驗組由10只動物組成。在口服施用測試化合物或載體(tween-80)三十分鐘后，分別將動物放入四個盒子中的一個，時間為一小時。以15min為間隔測定一個小時內(nèi)使光束中斷的次數(shù)來測定水平和垂直運(yùn)動。
計算每組水平活動數(shù)據(jù)的平均值±SE，然后測定與對照組(載體-處理)相比的百分率變化。當(dāng)化合物的作用使光束中斷增加超過50％時認(rèn)為其產(chǎn)生運(yùn)動刺激作用。因此，定義為無刺激作用的劑量(LMAfree)產(chǎn)生小于50％的增加。
表3表示本發(fā)明所選擇的某些化合物和它們相近的苯甲基-哌啶類似物在止痛和運(yùn)動活性試驗中獲得的結(jié)果。因此實施例1-“A”和實施例6-“B”的結(jié)構(gòu)不同僅在于雙鍵替代單鍵。[“B”＝(4-苯甲基-哌啶-1-基)-(6-羥基-1H-吲哚-2-基)-甲酮和“A”＝(4-苯甲基-哌啶-1-基)-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮。]表3兩種類型的NR2B拮抗劑在福爾馬林試驗和運(yùn)動活性(LMA)試驗中的特性。計算治療指數(shù)(TI)
非選擇性NMDA受體拮抗劑MK-801和選擇性NR2B拮抗劑CI-1041(Soc Neurosci Abst 2000，26(Part 2)Abst 527.4.)，CP-101，606和Ro-256981的止痛和運(yùn)動活性數(shù)據(jù)在表4中給出。
表4NMDA拮抗劑參照化合物在福爾馬林試驗和運(yùn)動活性(LMA)試驗中的特性。計算治療指數(shù)(TI)
*CP-101，606和Ro-256981在20mg/kg時產(chǎn)生的福爾馬林反應(yīng)抑制作用分別僅為38％和12％。
可見NMDA受體的非選擇性拮抗劑，MK-801在藥理學(xué)活性劑量范圍內(nèi)增加了運(yùn)動活性。LMA的刺激作用是不利的副作用。某些選擇性NR2B拮抗劑化合物如在專利申請WO200234718中描述的參照分子CI-1041或苯甲基-哌啶化合物[“B”]和[“A”]所表現(xiàn)出的產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的劑量與刺激運(yùn)動活性的劑量之間沒有區(qū)別。令人驚訝地，后者分子的苯亞甲基-哌啶的變型，即，本發(fā)明的化合物在直到6倍的止痛劑量也沒有引起活動過度(表3)。在表面上進(jìn)行微小的結(jié)構(gòu)修飾后曲線之間顯著的區(qū)別令人驚訝。
具有高TI的NR2B拮抗劑特別地有利于可用NR2B拮抗劑治療的疾病的藥物治療。在苯亞甲基哌啶中存在對持續(xù)疼痛模型具有高效力和高治療指數(shù)的化合物。本發(fā)明的化合物具有比先前的專利化合物更加有利的關(guān)于可能的治療用途的特征。
有利地可以使用在NR2B部位作用的NMDA拮抗劑治療的疾病，如Loftis最近的綜述[Pharmacology Therapeutics，97j 55-85(2003)]，包括精神分裂癥，帕金森病，亨廷頓病，由缺氧和局部缺血引起的興奮性中毒，癲癇發(fā)作，藥物濫用，和疼痛，特別是任何原因的神經(jīng)性，炎性和內(nèi)臟的疼痛[Eur.J.Pharmacol，429，71-78(2001)]。
由于與非選擇性NMDA拮抗劑相比它們具有減少副作用的傾向，NR2B選擇性拮抗劑可用于NMDA拮抗劑有效的疾病，例如肌萎縮性側(cè)索硬化[Neurol.Res.，2I1 309-12(1999)]，例如酒精，阿片樣物質(zhì)或可卡因戒斷綜合征[Drag and alcohol depend.，59，1-15(2000)]，肌痙攣[Neurosci.Lett.，73，143-148(1987)]，不同起因的癡呆[ExpertOpin.Investig.Drugs，9，1397-406(2000)]，焦慮，抑郁，偏頭疼，低血糖，視網(wǎng)膜的變性疾病(例如CMV視網(wǎng)膜炎)，青光眼，哮喘，耳鳴，聽力損失[Drug News Perspect，11，523-569(1998)和WO.00/00197國際專利申請]。
因此，有效量的本發(fā)明的化合物可有利地用于治療大腦或脊髓的創(chuàng)傷性損傷，阿片類物質(zhì)治療疼痛的耐受和/或依賴，濫用藥物例如乙醇，阿片樣物質(zhì)或可卡因的戒斷綜合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，疼痛和慢性疼痛狀態(tài)，例如神經(jīng)性疼痛。
本發(fā)明的化合物以及它們藥學(xué)上可接受的鹽可以以其本身或適宜的藥物組合物形式使用。這些組合物(藥物)可以是固體，液體或半液體形式并且可加入實踐中通常使用的藥物助劑和輔助材料，例如載體，賦形劑，稀釋劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑，pH-和滲透壓-調(diào)節(jié)劑，調(diào)味劑，或芳香劑，以及增進(jìn)制劑或供應(yīng)制劑的添加劑。
在特定情形下起到治療作用所需要的劑量可根據(jù)以下情況在大范圍內(nèi)改變并滿足個體需要，這取決于疾病的階段，所治療患者的狀況和體重，以及患者對活性成分的敏感性，施用途徑和每天治療次數(shù)?；钚猿煞值膶嶋H使用劑量可以由熟悉患者所接受治療的知識領(lǐng)域的主治醫(yī)生來安全地確定。
包含根據(jù)本發(fā)明活性成分的藥物組合物在一個劑量單元通常包含0.01至100mg的活性成分，當(dāng)然在一些組合物中活性成分的量可以超過了上文定義的上限或下限。
藥物組合物的固體形式可以是例如片劑，糖錠，膠囊，丸劑或用于注射劑制備的凍干粉末安瓿劑。液體組合物是可注射和可輸注的組合物，液體藥物，充填液和滴劑。半液體組合物可以是軟膏，香脂，乳膏，振搖混合物和栓劑。
為了施用簡單，如果藥物組合物所包括的劑量單元含施用一次或幾次或施用其二分之一或三分之一或四分之一的量的活性成分，則是適合的。這樣的劑量單元是例如片劑，該片劑能夠用其促進(jìn)對分或四分的凹槽來粉碎以利于準(zhǔn)確施用需要量的活性成分。
片劑可以用酸溶層包衣以確保在離開胃之后釋放活性成分內(nèi)容物。這樣的片劑包腸溶衣。通過將活性成分裝入膠囊也能得到類似的效果。
口服施用的藥物組合物可以包括例如作為賦形劑的乳糖或淀粉，作為粘合劑或?；瘎┑聂燃谆w維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或淀粉糊。加入作為崩解劑的馬鈴薯淀粉或微晶纖維素，但也可使用超支鏈淀粉或甲醛酪蛋白?；?、膠體硅酸、硬脂精、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂可用作抗粘著劑或滑潤劑。
片劑可以例如通過濕法制粒后壓制來制備。在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備中用粘合劑水溶液、醇溶液或醇水溶液將混合的活性成分和賦形劑以及在特定情況下部分崩解劑制粒，然后將顆粒干燥。將其他崩解劑、滑潤劑和抗粘著劑加入在干燥的顆粒中，并將混合物壓制成片劑。在特定情況下，制備的片劑具有等分槽以便于施用。
片劑可由活性成分和適當(dāng)?shù)闹鷦┑幕旌衔锿ㄟ^壓制直接制備。在特定情況下，片劑可用通常在制藥實踐中使用的添加劑例如穩(wěn)定劑、調(diào)味劑、著色劑，例如糖、纖維素衍生物(甲基纖維素或乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸鈣、碳酸鈣、食用著色劑、食用酒精(food lace)、芳香劑、氧化鐵顏料等包衣。在膠囊劑情況中，將活性成分和助劑的混合物裝在膠囊中。
液體口服組合物，例如懸浮液、糖漿劑、酏劑，可通過用水、二醇、油、醇、著色劑和調(diào)味劑進(jìn)行制備。
為直腸施用，將組合物配制成栓劑或灌腸劑。栓劑除活性成分外可含稱為前栓動物脂的載體。載體可以是植物油，例如氫化植物油、C12-C18脂肪酸甘油三酯(優(yōu)選商品名為Witepsol的載體)。將活性成分與熔化的前栓動物脂均勻混合并模制成栓劑。
為胃腸外施用，將組合物配制成注射液。為制備注射液，將活性成分溶解在蒸餾水和/或不同的有機(jī)溶劑中，例如乙二醇醚，在特定條件下，存在增溶劑例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、單油酸酯或單硬脂酸酯(Tween 20，Tween 60，Tween 80)。注射液還可包括不同的助劑，例如保存劑例如乙二胺四乙酸鹽，以及pH調(diào)節(jié)劑和緩沖液和特定條件下局部麻醉藥如利多卡因。在裝入安瓿前將含本發(fā)明活性成分的注射液過濾，在裝入后將其滅菌。
如果活性成分吸濕，那么通過凍干可使其穩(wěn)定。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，對本發(fā)明無任何限制。
實施例1(4-苯亞甲基-哌啶-1-基)-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮1a)1-苯甲基-4-苯亞甲基-哌啶在氬氣下，于0℃將40.5g(60％，37.5mmol)的氫化鈉加入攪拌的在1350ml二甲基甲酰胺中的133.2g(704mmol)N-苯甲基-4-哌啶酮(Aldrich)和161g(705mmol)苯甲基-磷酸二乙酯(Aldrich)的溶液中。反應(yīng)混合物在20℃攪拌2h，逐滴加入100ml乙醇，傾入1500ml水中并使用乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)過硫酸鈉干燥并濃縮。粗制品在下一步中使用。Mp.油。
1b)4-苯亞甲基-哌啶鹽酸鹽在0℃下將80ml(741mmol)1-氯乙基-氯甲酸酯逐滴加入攪拌的在21二氯乙烷中的先前獲得的粗制品1-苯甲基-4-苯亞甲基-哌啶(-704mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1h并回流1h，然后濃縮并將殘留物溶解于11甲醇中，回流1h。濃縮反應(yīng)混合物并使用丙酮對殘留物進(jìn)行結(jié)晶得到103.25g(70.1％)的標(biāo)題化合物。Mp.186℃(丙酮)。
1c)N-丁基-N′-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-草酰胺在20℃下將16.8ml(170mmol)的正丁基胺加入44.0g(164mmol)N-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-oxalamic酸乙酯[J，Med.Chem.，18，926(1975)]和330ml甲苯的混懸液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10h，然后濃縮并使用乙醚對殘留物進(jìn)行結(jié)晶，濾出沉淀產(chǎn)物，使用乙醚洗滌并干燥得到45.3g(93.3％)的標(biāo)題化合物。Mp.127-128℃(乙醚)。
1d)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-N′-丁基-草酰胺將27.0g(91mmol)N-丁基-N′-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-草酰胺，1200m l甲醇和7.3g5％Pd/C催化劑的混合物氫化3h。將600ml丙酮加入反應(yīng)混合物中。濾出催化劑，使用丙酮洗滌，濃縮濾液并使用乙醚對殘留物進(jìn)行結(jié)晶得到21.8g(90.1％)的標(biāo)題化合物。Mp.180-181℃(乙醚)。
1e)6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸丁酰胺在氮氣下，將41.0g(154mmol)的N-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-N′-丁基-草酰胺于240℃攪拌10min?；旌衔锢鋮s至室溫然后加入300ml丙酮，并攪拌1h。濾出沉淀產(chǎn)物。濃縮濾液并將殘留物與150mlN-己烷混合。濾出沉淀產(chǎn)物，使用己烷洗滌并干燥得到26.5g(69.5％)的標(biāo)題化合物。Mp.125-126℃(N-己烷)。
1f)6-羥基-1H-苯并咪唑-2-羧酸將26.0g(105mmol)6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-羧酸丁酰胺和780ml 48％氫溴酸水溶液的混合物在110℃攪拌8h，然后回流12h?；旌衔锢鋮s至室溫，濾出沉淀產(chǎn)物，使用水洗滌直至pH中性并干燥得到14.3g(76.2％)的標(biāo)題化合物。Mp.206-207℃(水)。
1g)(4-苯亞甲基-哌啶-1-基)-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(70004203)將2.0g(11.2mmol)6-羥基-1H-苯并咪唑-2-羧酸，3.2ml(23.0mmol)三乙胺，2.44 g(11.1mmol)4-苯亞甲基-哌啶鹽酸鹽，4.4g(11.6mmol)HBTU和65ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌16h。濃縮反應(yīng)混合物并通過通過柱色譜法使用Kieselge160作為吸附劑(Merck)和甲苯甲醇＝4∶1作為洗脫液將殘留物純化，然后將產(chǎn)物從異丙醇中重結(jié)晶得到1.1g(29.4％)的標(biāo)題化合物。Mp.148℃。
實施例2(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-甲酮a)4-(4-甲基-苯亞甲基)-哌啶鹽酸鹽本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1a-b所述方法由(4-甲基-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶酮來制備。Mp.220℃。
b)6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1g所述方法由6-羥基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(實施例1c-f)和4-(4-甲基-苯亞甲基)-哌啶鹽酸鹽來制備。Mp.82℃(異丙醇)。
實施例3[4-(4-氟-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-(6-羥基-1 H-苯并咪唑-2-基)-甲酮a)4-(4-氟甲基-苯亞甲基)-哌啶鹽酸鹽本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1a-b所述方法由(4-氟-苯甲基)-磷酸二乙酯[Tetrahedron；55，9，2671(1999)]和N-苯甲基-4-哌啶來制備。Mp.183℃。
b)[4-(4-氟-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1g所述方法由6-羥基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(實施例1c-f)和4-(4-氟-苯亞甲基)-鹽酸哌啶制備。Mp.105-106℃(異丙醇)。
實施例4[4-(4-氯-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮a)4-(4-氯-苯亞甲基)-哌啶鹽酸鹽本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1a-b所述方法由(4-氯-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶來制備。Mp.205℃。
b)6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1g所述方法由6-羥基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(實施例1c-f)和4-(4-氯-苯亞甲基)-哌啶鹽酸鹽來制備。Mp.88-89℃(異丙醇)。
實施例5(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-甲酮a)4-(4-甲氧基-苯亞甲基)-哌啶鹽酸鹽本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1a-b所述方法由(4-甲氧基-苯甲基)-磷酸二乙酯(Lancaster)和N-苯甲基-4-哌啶來制備Mp.176℃。
b)6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-氯-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-甲酮本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1g所述方法由6-羥基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(實施例1c-f)和4-(4-甲氧基-苯亞甲基)-哌啶鹽酸鹽來制備Mp.208℃(異丙醇)。
實施例6(4-苯亞甲基-哌啶-1-基)-(6-羥基-1H-吲哚-2-基)-甲酮本標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1g所述方法由6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸(J.Chem.Soc；1948，1605)和4-苯亞甲基-鹽酸哌啶來制備。Mp.178℃(甲苯)。
實施例7藥物組合物的制備；a)片劑將0.01-50％的式(I)的活性成分，15-50％的乳糖，15-50％的馬鈴薯淀粉，5-15％的聚乙烯吡咯烷酮，1-5％的滑石粉，0.01-3％的硬脂酸鎂，1-3％的膠體二氧化硅和2-7％的過支鏈淀粉混合，然后通過濕法制粒并壓制成片劑。
b)糖衣片，薄膜包衣片將按照上述方法制備的片劑用由腸或胃溶薄膜組成的，或由糖或滑石粉組成的層包衣。糖衣片用蜂蠟和carnuba臘的混合物拋光。
c)膠囊將0.01-50％的式(I)活性成分，1-5％的十二烷基硫酸鈉，15-50％的淀粉，15-50％的乳糖，1-3％的膠體二氧化硅和0.01-3％的硬脂酸鎂充分混合，將混合物過篩并填充至硬明膠膠囊中。
d)混懸液成分0.01-15％的式(I)活性成分，0.1-2％的氫氧化鈉，0.1-3％的檸檬酸，0.05-0.2％的尼泊金(4-羥基苯甲酸甲酯鈉)，0.005-0.02％的對羥基苯甲酸丙酯，0.01-0.5％的卡波普(聚丙烯酸)，0.1-5％的96％乙醇，0.1-1％的矯味劑，20-70％的山梨醇(70％水溶液)和30-50％的蒸餾水。
在劇烈攪拌下，將少量的卡波普加至在20ml蒸餾水中的尼泊金和枸櫞酸溶液中，并將溶液放置10-12h。然后在攪拌下加入在1ml蒸餾水中的氫氧化鈉，山梨醇水溶液并最終加入乙醇覆盆子香精。往載體中加入少量活性成分并使用浸漬勻漿機(jī)懸浮。最后用蒸餾水將該懸浮劑加至所需最終體積，且將該懸浮糖漿過膠體研磨設(shè)備。
e)栓劑對每種栓劑，將0.01-15％的式(I)活性成分和1-20％的乳糖充分混合，然后將50-95％的栓劑前動物脂肪(例如Witepsol 4)熔化并冷卻至35℃，用勻化器將活性成分和乳糖的混合物在其中混合。將所得混合物冷卻塑模。
f)凍干粉安瓿組合物以注射用雙蒸水制成5％的甘露醇或乳糖水溶液，將該溶液過濾以獲得滅菌溶液。0.01-5％式(I)活性成分的水溶液也以注射用雙蒸水制成，并將此溶液過濾以獲得滅菌溶液。在無茵條件下將這兩種溶液混合，在安瓿中每瓶裝入1ml，將安瓿內(nèi)容物凍干，且將安瓿在氮氣下密封。在施用前，將安瓿內(nèi)容物溶解在滅菌水或0.9％(生理的)滅菌氯化鈉水溶液中。
權(quán)利要求
1.式(I)新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物 -其中含義為X是氫或鹵素原子，羥基，氰基，任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-C4烷基磺酰胺基，任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-C4烷?；０坊?，芳基磺酰胺基，Y是-CH＝基團(tuán)或-N＝原子，Z是氫或鹵素原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，及其鹽。
2.屬于權(quán)利要求1的范圍的下組的4-苯亞甲基-哌啶衍生物的化合物(4-苯亞甲基-哌啶-1-基)-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(4-甲基-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-甲酮，[4-(4-氟-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，[4-(4-氯-苯亞甲基)-哌啶-1-基]-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮，(4-苯亞甲基-哌啶-1-基)-(6-羥基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，及其鹽。
3.含有有效量的式(I)的雜環(huán)羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z含義如權(quán)利要求1-或其鹽作為活性成分和實踐中通常使用的輔助材料，例如載體，賦形劑，稀釋劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑，pH-和滲透壓-調(diào)節(jié)劑，調(diào)味劑，或芳香劑，以及增進(jìn)制劑或供應(yīng)制劑的添加劑的藥物組合物。
4.制備式(I)的雜環(huán)羧酸酰胺衍生物的方法，-其中X，Y，Z的含義如權(quán)利要求1，其特征在于使式(II)的仲胺 -其中Z含義與式(I)中相同-在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c式(III)的羧酸的反應(yīng)性衍生物反應(yīng) -其中X和Y含義如前式(I)所述，然后任選地將所得的式(I)雜環(huán)羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z如式(I)所定義-通過引入新的取代基和/或修飾或除去存在的基團(tuán)，和/或成鹽和/或通過已知的方法將化合物從鹽中游離而轉(zhuǎn)變成另外的式(I)化合物。
5.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于優(yōu)選在堿存在的情況下使式(III)的羧酸的活性衍生物-其中X和Y含義如前式(I)所述-和式(II)的仲胺-其中Z含義如式(I)所述-反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于在二甲基甲酰胺中在三乙胺和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)存在的情況下使式(III)的羧酸的活性衍生物-其中X和Y含義如權(quán)利要求1中所述-和式(II)的仲胺-其中Z含義如權(quán)利要求1中-反應(yīng)。
7.制備具有NR2B選擇性NMDA受體拮抗劑作用的藥物組合物的方法，其特征在于將式(I)的雜環(huán)羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含義如權(quán)利要求1-或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分和實踐中通常使用的輔助材料，例如載體，賦形劑，稀釋劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑，pH-和滲透壓-調(diào)節(jié)劑，調(diào)味劑，或芳香劑，以及增進(jìn)制劑或供應(yīng)制劑的添加劑混合。
8.治療和緩解哺乳動物-包括人-的以下疾病-大腦或脊髓的創(chuàng)傷性損傷，與人免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)的神經(jīng)元損傷，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿片類物質(zhì)治療疼痛的耐受和/或依賴，濫用藥物例如乙醇，阿片樣物質(zhì)或可卡因的苷抗生素斷綜合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，疼痛和慢性疼痛狀態(tài)，例如神經(jīng)性疼痛或癌癥相關(guān)疼痛，癲癇，焦慮，抑郁，偏頭疼，精神病，肌肉痙攣，不同原因的癡呆，低血糖，視網(wǎng)膜的變性疾病，青光眼，哮喘，耳鳴，氨基糖苷抗生素誘發(fā)的聽力損失的癥狀的方法，其特征在于給所治療的哺乳動物施用有效量/數(shù)量的式(I)的雜環(huán)羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含義如權(quán)利要求1-或其藥學(xué)上可接受的鹽本身或?qū)⑵渑c在藥學(xué)上通常應(yīng)用的載體，填充劑等組合使用。
9.式(I)的雜環(huán)羧酸酰胺衍生物-其中X，Y，Z的含義如權(quán)利要求1-或其旋光對映體或其外消旋化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備用于治療和緩解哺乳動物以下疾病癥狀的藥物的用途，疾病包括大腦或脊髓的創(chuàng)傷性損傷，與人免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)的神經(jīng)元損傷，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿片類物質(zhì)治療疼痛的耐受和/或依賴，濫用藥物例如醇，阿片樣物質(zhì)或可卡因的戒斷綜合征，局部缺血性CNS疾病，慢性神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，疼痛和慢性疼痛狀態(tài)，例如神經(jīng)性疼痛或癌癥相關(guān)疼痛，癲癇，焦慮，抑郁，偏頭疼，精神病，肌肉痙攣，不同原因的癡呆，低血糖，視網(wǎng)膜的變性疾病，青光眼，哮喘，耳鳴，氨基糖苷抗生素誘發(fā)的聽力損失。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新雜環(huán)羧酸酰胺衍生物。其中含義為X是氫或鹵素原子，羥基，氰基，任選被一個或多個鹵素原子取代的C
文檔編號A61K31/445GK1989126SQ200580024184
公開日2007年6月27日 申請日期2005年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月29日
發(fā)明者I·博爾扎, C·霍瓦特, S·福爾考什, I·杰爾詹, J·納吉, S·科洛科, K·高爾戈齊, K·沙吉 申請人:匈牙利吉瑞大藥廠