專利名稱：苯并噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下通式化合物及其可藥用酸加成鹽 其中，R1、R2彼此獨(dú)立地是低級烷基或-(CH2)m-O-低級烷基，或者與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)；R3是氫或低級烷基；R4是低級烷基；所述雜芳基是3H-咪唑-2，4-二基或1H-吡唑-1，4-二基；n是1或2并且m是1或2。
申請人出乎意料地發(fā)現(xiàn)通式IA或IB化合物是腺苷受體配體。特別地，本發(fā)明化合物對A2A受體有很好的親和性并且對A1和A3受體有很高的選擇性。
腺苷通過與特定的細(xì)胞表面受體相互作用來調(diào)節(jié)很多生理功能。1982年首次評述了腺苷受體作為藥物靶標(biāo)的潛能。腺苷在結(jié)構(gòu)和代謝上均與生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和環(huán)腺苷酸(cAMP)相關(guān)；與生物化學(xué)甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)相關(guān)；并且在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A相關(guān)；并且與RNA相關(guān)。腺苷和這些相關(guān)的化合物一起在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的很多方面和調(diào)節(jié)不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動中具有重要作用。
腺苷受體被分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。通過腺苷活化腺苷受體來引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制取決于與受體相關(guān)的G蛋白。每種腺苷受體亞型傳統(tǒng)的特征在于腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)，該系統(tǒng)用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平的降低，而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并活化腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平的增高。已知A1受體系統(tǒng)包括活化磷脂酶C并且調(diào)節(jié)鉀離子和鈣離子通道。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)外，還刺激磷脂酶C并活化鈣離子通道。
A1受體(326-328個(gè)氨基酸)從多種動物(犬科動物、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)中被克隆，在哺乳動物中有90％-95％的序列一致性。A2A受體(409-412個(gè)氨基酸)從犬科動物、大鼠、人、豚鼠和小鼠中被克隆。A2B受體(332個(gè)氨基酸)從人和小鼠中被克隆，人A2B受體與人A1和A2A受體有45％的同源性。A3受體(317-320個(gè)氨基酸)從人、大鼠、狗、兔和羊中被克隆。
A1和A2A受體亞型在腺苷對能量供應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮互補(bǔ)作用。為ATP代謝產(chǎn)物的腺苷從細(xì)胞中擴(kuò)散并且在局部發(fā)揮作用活化腺苷受體從而降低氧需求(A1)或增加氧供應(yīng)(A2A)，并且由此恢復(fù)能量供給組織內(nèi)需求的平衡。這兩種亞型的作用均是增加組織可利用的氧量并且保護(hù)細(xì)胞免受短期氧失衡引起的損傷。內(nèi)源性腺苷的重要功能之一是在創(chuàng)傷例如缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作活動中預(yù)防損傷。
另外，已知腺苷受體激動劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞結(jié)合引起肌醇三磷酸和胞內(nèi)鈣濃度增加，其使得發(fā)生抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它的過敏反應(yīng)中發(fā)揮作用。
腺苷是能調(diào)節(jié)多方面生理腦功能的神經(jīng)遞質(zhì)。內(nèi)源性腺苷是能量代謝和神經(jīng)元活動之間的重要連接物，其根據(jù)行為狀態(tài)和(病理)生理狀況而變化。在能量需求增加和可利用能量減少(例如缺氧、低血糖和/或神經(jīng)元活動過度)的條件下，腺苷提供有力的保護(hù)性反饋機(jī)制。與腺苷受體的相互作用是多種神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)疾病治療介入的理想靶標(biāo)，所述的神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)疾病例如癲癇、睡眠、運(yùn)動障礙(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥或成癮。神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加引起創(chuàng)傷例如缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終造成神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，其導(dǎo)致腦損傷或個(gè)體死亡。腺苷A1激動劑模擬腺苷的中樞抑制作用，因此可以用作神經(jīng)保護(hù)劑。已經(jīng)建議將腺苷作為內(nèi)源性抗驚厥劑，抑制興奮的神經(jīng)元釋放谷氨酸并且抑制神經(jīng)元的發(fā)放。因此，腺苷激動劑可以用作抗癲癇劑。另外，腺苷拮抗劑刺激CNS的活化并且已經(jīng)證明其作為認(rèn)知增強(qiáng)劑是有效的。選擇性的A2a拮抗劑在治療多種形式的癡呆例如阿爾茨海默病以及神經(jīng)變性疾病例如中風(fēng)中具有治療潛能。腺苷A2a受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體GABA能神經(jīng)元的活動并且調(diào)節(jié)平穩(wěn)的和協(xié)調(diào)的運(yùn)動，因此為帕金森癥狀提供了可能的治療。腺苷還參與涉及鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁和藥癮(苯丙胺、可卡因、類鴉片、乙醇、尼古丁、大麻脂類的藥癮)的多種生理學(xué)過程。因此，作用于腺苷受體的藥物具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌松藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮劑、抗抑郁藥以及治療藥物濫用的治療潛能。它們也可以用于治療ADHD(注意缺陷多動癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的一個(gè)重要作用是作為心臟保護(hù)劑。在對局部缺血和缺氧的反應(yīng)中，內(nèi)源性腺苷水平增高，并且在創(chuàng)傷期間和創(chuàng)傷后保護(hù)心臟組織(預(yù)調(diào)節(jié))。通過作用于A1受體，腺苷A1激動劑可以保護(hù)心臟免受心肌缺血和再灌注引起的損傷。A2a受體對腎上腺素能功能的調(diào)節(jié)性影響可能與多種障礙例如冠狀動脈病和心力衰竭有關(guān)。A2a拮抗劑可以在需要增強(qiáng)抗腎上腺素能反應(yīng)的情況中、例如在急性心肌缺血中有治療益處。選擇性A2a受體拮抗劑也可以在終止室上性心律失常中增強(qiáng)腺苷的效力。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的很多方面，包括腎素的釋放、腎小球?yàn)V過率和腎血流量。拮抗腺苷的腎作用的化合物具有作為腎保護(hù)劑的潛能。另外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于治療哮喘和其它過敏反應(yīng)或/和用于治療糖尿病和肥胖癥。
許多文獻(xiàn)描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識，例如以下出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式IA或IB化合物本身、式IA或IB化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與腺苷A2受體相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備方法、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備以及式IA或IB化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用的疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑郁癥、藥癮(例如苯丙胺、可卡因、類鴉片、乙醇、尼古丁、大麻脂類的藥癮)或抗哮喘、過敏反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和精神活性物質(zhì)濫用中的用途。另外，本發(fā)明化合物可以用作鎮(zhèn)靜劑、肌松藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和障礙例如冠狀動脈病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)證是基于A2A受體拮抗活性的那些適應(yīng)證，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如治療或預(yù)防阿爾茨海默病、某些抑郁障礙、藥癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病以及ADHD。
本文中使用的術(shù)語“低級烷基”表示包含1-6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是包含1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“雜環(huán)”表示可以含有除N原子外的另一個(gè)雜原子的飽和碳環(huán)體系，該雜原子優(yōu)選為O或N原子。該環(huán)的實(shí)例是嗎啉或吡咯烷。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，該無機(jī)酸和有機(jī)酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸，對甲苯磺酸等。
本申請優(yōu)選的化合物是式IA化合物。更特別的是，優(yōu)選的是其中雜芳基是3H-咪唑-2，4-二基的化合物，例如以下化合物2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
另外優(yōu)選的是其中雜芳基是1H-吡唑-1，4-二基的式IA化合物，例如以下化合物1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
本申請優(yōu)選的化合物還是式IB化合物。更特別的是，優(yōu)選的是其中雜芳基是3H-咪唑-2，4-二基的化合物，例如以下化合物2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
另外優(yōu)選的是其中雜芳基是1H-吡唑-1，4-二基的式IB化合物，例如以下化合物1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
本發(fā)明的式IA或IB化合物及其可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域中已知的方法制備，例如通過下面描述的方法制備，該方法包括a)將式II化合物
與式III化合物反應(yīng) 生成式IA化合物 其中R1、R2、R3、雜芳基和n具有上述給出的含義，或a)將式II化合物 與式IV化合物反應(yīng)
生成式IB化合物 其中R1、R2、R3、雜芳基和n具有上述給出的含義，并且，如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
在實(shí)施例1-9中更詳細(xì)地描述了式IA和IB化合物的制備。
原料為已知化合物或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。
式IA和IB化合物的制備可以根據(jù)WO01/97786中公開的方法制備中間體7-(嗎啉-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺。WO01/97786中一般性描述了用式II中間體制備式IA和IB化合物。
式IA化合物在約-70℃下，向4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺的四氫呋喃溶液中加入叔丁基鋰的戊烷溶液并且將混懸液溫至約-30℃。此時(shí)，加入相應(yīng)的雜芳基-羧酸苯基酯(式III的類似物)的四氫呋喃溶液并且將混合物在室溫下攪拌約1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液處理，然后用乙酸乙酯處理并且用常規(guī)的方法收集、干燥和純化形成的沉淀。
式IB化合物可以用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺II和雜芳基-羧酸苯基酯(式IV的類似物)通過上述類似的方法制備式IB化合物。
化合物的分離和純化如果需要，本文中描述的化合物和中間體的分離和純化可以通過任何適合的分離或純化方法例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、制備型低壓或高壓液相色譜或這些方法的組合來實(shí)現(xiàn)。適合的分開和分離方法的具體說明可以參考下文的制備方法和實(shí)施例獲得。但是，當(dāng)然也可以使用其它等效的分開或分離方法。
式IA或IB化合物的鹽式IA或IB化合物可以是堿，例如在殘基R包含堿性基團(tuán)如脂族或芳香胺部分的情況下。在這種情況下，式I化合物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。
通過用至少化學(xué)計(jì)算量的適合的酸處理來完成轉(zhuǎn)化，所述的酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲基苯磺酸、水楊酸等。通常，將游離堿溶于惰性有機(jī)溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且加入溶于類似的溶劑中的酸。溫度保持在0℃到50℃之間。所得的鹽自發(fā)沉淀或可以用較低極性的溶劑使其從溶液中析出。
堿性的式IA或IB化合物的酸加成鹽可以通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的適合的堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
式IA或IB化合物及其可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是腺苷受體配體并且對腺苷A2A受體具有有高親和性。
根據(jù)下文給出的試驗(yàn)對化合物進(jìn)行了研究。
人腺苷A2A受體用semliki森林病毒表達(dá)系統(tǒng)在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收獲細(xì)胞，通過離心洗滌兩次，勻化并且再次通過離心洗滌。將最終洗滌的細(xì)胞膜沉淀混懸于Tris(50mM)緩沖液中，該緩沖液含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH7.4)(緩沖液A)。于含約2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠和0.1U的腺苷脫氨酶的終體積為200μL的緩沖液A存在下，在96孔板上進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等人.，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)結(jié)合測定。用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在10μM到0.3nM的10種濃度下對化合物進(jìn)行試驗(yàn)。所有測定均一式兩份地進(jìn)行并且至少重復(fù)兩次。離心之前將測定板在室溫下孵育1小時(shí)，然后用PackardTopcount閃爍計(jì)數(shù)器測定結(jié)合的配體。用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值并且用Cheng-Prussoff方程式計(jì)算Ki值。
本申請化合物的pKi值在8.8到9.4的范圍內(nèi)。優(yōu)選化合物的pKi＞9.0。
式IA或IB化合物和式IA或IB化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如，以藥物制劑的形式。藥物制劑可以通過口服施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是，也可以直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，也可以非腸道施用，例如以注射溶液劑的形式非腸道施用。
可以將式IA或IB化合物與用于制備藥物制劑的藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工。例如，作為片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的這類載體，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊的適合載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，在軟明膠膠囊的情況下，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適合載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適合載體是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們也可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
包含式IA或IB化合物或其可藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，它們的制備方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括將一種或多種式IA或IB化合物和/或可藥用的酸加成鹽以及一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)(如果需要的話)與一種或多種治療惰性載體一起制備成蓋倫制劑施用形式。
根據(jù)本發(fā)明，式IA或IB化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑郁癥、ADHD、藥癮(例如苯丙胺、可卡因、類鴉片、乙醇、尼古丁、大麻脂類的藥癮)，或者用于治療哮喘、過敏反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作、精神活性物質(zhì)濫用，或者用作鎮(zhèn)靜劑、肌松劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥以及冠狀動脈病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)證是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些適應(yīng)癥，例如治療或預(yù)防帕金森病、神經(jīng)保護(hù)或者某些抑郁障礙。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然將根據(jù)每種具體情況中個(gè)體的需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。在口服施用的情況下，用于成年人的劑量可以從每天約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽不等。日劑量可以以單個(gè)劑量或以多個(gè)分劑量施用，另外，在適合的情況下也可以超出上述上限。
片劑(濕法制粒)
制備方法1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合并用純化水制粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.將顆粒通過適合的研磨設(shè)備。
4.加入項(xiàng)目5并混合3分鐘；在適合的壓片機(jī)上壓片。
膠囊劑
制備方法1.將項(xiàng)目1、2和3在適合的混合機(jī)中混合30分鐘。
2.加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
3.填充入適合的膠囊。
以下制備方法和實(shí)施例用來說明本發(fā)明但并不旨在限制其范圍。
實(shí)施例12-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在-70℃下，向4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺(220mg，0.83mmol)的干燥四氫呋喃(10mL)溶液中緩慢加入叔丁基鋰溶液(1.1mL的1.5M戊烷溶液，相當(dāng)于1.65mmol)并且將形成的混懸液緩慢溫至約-30℃。此時(shí)，加入2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯(252mg，0.83mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液并且將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(10mL)處理，然后用乙酸乙酯(20mL)處理并且收集形成的沉淀。分離兩相并且將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用水萃取兩次，用硫酸鎂干燥并且蒸干，得到另一批粗產(chǎn)物。經(jīng)快速硅膠色譜(洗脫液含有30％乙酸乙酯的三氯甲烷)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(31％產(chǎn)率)。MSm/e＝475(M+H+)，mp176-178℃。
根據(jù)實(shí)施例1的通用方法制備實(shí)施例2至7的化合物。
實(shí)施例22-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺應(yīng)用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯，獲得標(biāo)題化合物，為類白色固體(49％產(chǎn)率)。MSm/e＝431(M+H+)，mp229-231℃。
實(shí)施例33-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺應(yīng)用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯，獲得標(biāo)題化合物，為類白色固體(21％產(chǎn)率)。MSm/e＝473(M+H+)，mp244-246℃。
實(shí)施例43-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺應(yīng)用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯，獲得標(biāo)題化合物，為類白色固體(76％產(chǎn)率)。MSm/e＝457(M+H+)，mp255℃。
實(shí)施例51-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺應(yīng)用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(13％產(chǎn)率)。MSm/e＝457(M+H+)，mp190-192℃。
實(shí)施例6
1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺應(yīng)用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯，獲得標(biāo)題化合物，為白色晶體(54％產(chǎn)率)。MSm/e＝431(M+H+)，mp203-205℃。
實(shí)施例71-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺應(yīng)用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯，獲得標(biāo)題化合物，為白色晶體(42％產(chǎn)率)。MSm/e＝473(M+H+)，mp 204-207℃。
實(shí)施例81-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺應(yīng)用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯，獲得標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(43％產(chǎn)率)。MSm/e＝418(M+H+)，mp191-193℃。
實(shí)施例92-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺應(yīng)用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯，獲得標(biāo)題化合物，為白色晶體(48％產(chǎn)率)。MSm/e＝418(M+H+)，mp242-245℃。
中間體實(shí)施例10 2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯在0℃、氬氣下，向1-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-吡唑-4-羧酸(467mg，1.54mmol)和苯酚(145mg，1.54mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(94mg，0.77mmol)和溴代-三吡咯烷六氟磷酸(790mg，0.70mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液，然后加入三乙胺(0.65mL，4.6mmol)。在環(huán)境溫度下48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(25mL)處理并且用乙酸乙酯萃取3次(每次25mL)。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并且蒸干?？焖偕V(硅膠，洗脫液含有4％甲醇的二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(55％產(chǎn)率)。MSm/e＝304(M+H+)。
根據(jù)實(shí)施例10的通用方法制備實(shí)施例11至16的化合物。
實(shí)施例11 2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯應(yīng)用2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色蠟狀物(43％產(chǎn)率)。MSm/e＝260(M+H+)。
實(shí)施例12 3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯應(yīng)用3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸，得到標(biāo)題化合物，為無色蠟狀物(40％產(chǎn)率)。MSm/e＝302(M+H+)。
實(shí)施例13
3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯應(yīng)用3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(22％產(chǎn)率)。MSm/e＝286(M+H+)。
實(shí)施例14 1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯應(yīng)用1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，得到標(biāo)題化合物，為無色液體(56％產(chǎn)率)。MSm/e＝260(M+H+)。
實(shí)施例15 1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯應(yīng)用1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(33％產(chǎn)率)。MSm/e＝302(M+H+)，mp73-76℃。
實(shí)施例16 1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯應(yīng)用1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(55％產(chǎn)率)。MSm/e＝247(M-H+)。
實(shí)施例17
2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯應(yīng)用2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(39％產(chǎn)率)。MSm/e＝247(M-H+)，mp54-58℃。
實(shí)施例18 2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯鹽酸鹽通過應(yīng)用過量的鹽酸醚溶液將2-羥基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(250mg，1.5mmol)的乙酸乙酯/甲醇(6mL，1∶1)溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。蒸發(fā)之后，將淺棕色殘留物用亞硫酰氯(1.1mL，15mmol)處理并且攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)之后，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(100％產(chǎn)率)。MSm/e＝189(M+H+)，mp106-108℃。
實(shí)施例19 2-羥基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯在密封容器中，將3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(4.0g，29mmol)和低聚甲醛(18g，相當(dāng)于570mmol)的甲醇(40mL)混懸液加熱至135℃達(dá)60小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，將溶液蒸干。快速色譜(硅膠，洗脫液含有5％甲醇的二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(56％產(chǎn)率)。MSm/e＝171(M+H+)，mp145-147℃。
實(shí)施例20 2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯將2-羥基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(250mg，1.5mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液連續(xù)用氫化鈉(71mg，60％分散于礦物油中，1.8mmol)處理并且0.5小時(shí)后用硫酸二甲酯(0.17mL，1.8mmol)處理。在環(huán)境溫度下1小時(shí)后，在真空下除去揮發(fā)組分，將殘留物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)并且分離兩相。將水相用乙酸乙酯(每次20mL)萃取兩次并且將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸干。快速色譜(硅膠，洗脫液含有4％甲醇的二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(42％產(chǎn)率)。MSm/e＝185(M+H+)，mp74-77℃。
實(shí)施例21 3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯將2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(224mg，1mmol)溶于吡咯烷(2.3mL，28mmol)中并且在環(huán)境溫度下攪拌45min，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。蒸干后，將殘留物溶于乙酸乙酯和飽和碳酸鈉水溶液(20mL)中并且使兩相分離。將水相用乙酸乙酯(每次20mL)萃取兩次并且將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸干。快速色譜(硅膠，洗脫液二氯甲烷∶甲醇19∶1)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(61％產(chǎn)率)。MSm/e＝224(M+H+)。
根據(jù)實(shí)施例21的通用方法制備實(shí)施例22至24的化合物。
實(shí)施例22 3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯應(yīng)用2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯鹽酸鹽和嗎啉，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(＞98％產(chǎn)率)。MSm/e＝240(M+H+)。
實(shí)施例23 2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯應(yīng)用2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯鹽酸鹽和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色粘稠油狀物(92％產(chǎn)率)。MSm/e＝242(M+H+)。
實(shí)施例24 2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯應(yīng)用2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯鹽酸鹽和二甲基胺(33％乙醇溶液)，得到標(biāo)題化合物，為棕色粘稠油狀物(85％產(chǎn)率)。MSm/e＝198(M+H+)。
實(shí)施例25 2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸將2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(380mg，1.58mmol)溶于甲醇(4.5mL)中并用水(0.39mL)和一水合氫氧化鋰(80mg，1.89mmol)處理并且在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。在0℃下用1N鹽酸將反應(yīng)混合物小心酸化并蒸干。得到氯化鋰和標(biāo)題化合物的混合物并且無需進(jìn)一步純化而可以使用。其為淺棕色固體(1H-NMR鑒定＞98％產(chǎn)率)。MSm/e＝226(M-H+)。
根據(jù)實(shí)施例25的通用方法制備實(shí)施例26至28的化合物。
實(shí)施例26 2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸應(yīng)用2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(1H-NMR鑒定＞98％產(chǎn)率)。MSm/e＝182(M-H+)。
實(shí)施例27 3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸應(yīng)用3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯，得到標(biāo)題化合物，為棕色蠟狀物(1H-NMR鑒定＞98％產(chǎn)率)。MSm/e＝208(M-H+)。
實(shí)施例28 3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸應(yīng)用3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(1H-NMR鑒定＞98％產(chǎn)率)。MSm/e＝224(M-H+)。
實(shí)施例29 2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸應(yīng)用2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體并且無需進(jìn)一步鑒定而可以使用。
實(shí)施例30 1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯將1H-吡唑-4-羧酸(300mg，2.1mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉(822mg，4.3mmol)和碳酸鉀(1.2g，8.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(12mL)中并且在75℃下攪拌6.5小時(shí)。在環(huán)境溫度下再靜置18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水(25mL)處理并且用乙酸乙酯(每次25mL)萃取4次。將合并的有機(jī)層用水萃取4次，用硫酸鎂干燥并且在真空下蒸干?？焖偕V(硅膠，洗脫液含有4％甲醇的二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物，為無色液體(70％產(chǎn)率)。MSm/e＝254(M+H+)。
根據(jù)實(shí)施例30的通用方法制備實(shí)施例31至32的化合物。
實(shí)施例31 1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯應(yīng)用1H-吡唑-4-羧酸和(2-氯-乙基)-二甲基-胺，得到標(biāo)題化合物，為無色液體(72％產(chǎn)率)。MSm/e＝212(M+H+)。
實(shí)施例32 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯應(yīng)用1H-吡唑-4-羧酸和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物(65％產(chǎn)率)。MSm/e＝238(M+H+)。
實(shí)施例33
1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯應(yīng)用1H-吡唑-4-羧酸和2-溴乙基甲基醚，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(67％產(chǎn)率)。MSm/e＝199(M+H+)。
實(shí)施例34 1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸應(yīng)用1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，以與2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸描述的相同的方法制備標(biāo)題化合物。白色固體(1H-NMR鑒定＞98％產(chǎn)率)。MSm/e＝184(M+H+)。
實(shí)施例35 應(yīng)用1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體并且無需進(jìn)一步鑒定而可以使用。MSm/e＝224(M-H+)。
實(shí)施例36 1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸應(yīng)用1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物并且無需進(jìn)一步鑒定而可以使用。MSm/e＝169(M-H+)。
權(quán)利要求
1.通式(IA)和通式(IB)化合物及其可藥用酸加成鹽 其中，R1、R2彼此獨(dú)立地是低級烷基或-(CH2)m-O-低級烷基，或者與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)；R3是氫或低級烷基；R4是低級烷基；所述雜芳基是3H-咪唑-2，4-二基或1H-吡唑-1，4-二基；n是1或2，并且m是1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式IA的那些化合物。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述雜芳基是3H-咪唑-2，4-二基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，3-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中所述雜芳基是1H-吡唑-1，4-二基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物為1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式IB的那些化合物。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述雜芳基是3H-咪唑-2，4-二基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物為2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中所述雜芳基是1H-吡唑-1，4-二基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物為1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
12.制備權(quán)利要求1中定義的式IA和式IB化合物的方法，該方法包括a)將式II化合物 與式III化合物反應(yīng) 生成式IA化合物 其中R1、R2、R3、雜芳基和n具有權(quán)利要求1中給出的含義，或a)將式II化合物 與式IV化合物反應(yīng) 生成式IB化合物 其中R1、R2、R3、雜芳基和n具有權(quán)利要求1中給出的含義，并且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
13.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)的化合物，可通過權(quán)利要求12中所述的方法或通過等效的方法制備。
14.藥物，該藥物包含權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的一種或多種化合物和可藥用賦形劑。
15.權(quán)利要求14的藥物，其用于治療阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑郁癥、ADHD、藥癮，例如苯丙胺、可卡因、類鴉片、乙醇、尼古丁、大麻脂類藥癮，或用于治療哮喘、過敏性反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和精神活性物質(zhì)濫用，或用作鎮(zhèn)靜劑、肌松劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥以及冠狀動脈病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。
16.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)的化合物在治療疾病中的用途。
17.權(quán)利要求1到11中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療下列疾病的相應(yīng)藥物中的用途阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑郁癥、ADHD、藥癮，例如苯丙胺、可卡因、類鴉片、乙醇、尼古丁、大麻脂類藥癮，或用于治療哮喘、過敏性反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和精神活性物質(zhì)濫用，或用作鎮(zhèn)靜劑、肌松劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥以及冠狀動脈病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。
18.如上文描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(IA)和通式(IB)化合物，其中R
文檔編號A61K31/425GK1989139SQ200580024205
公開日2007年6月27日 申請日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者A·弗洛爾, C·雷默 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司