專利名稱：作為抗菌劑的3－{4－(吡啶－3－基)苯基}－5－(1h－1,2,3－三唑－1－基甲基)－1,3 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗生素化合物，特別是含有取代的_唑烷酮環(huán)的抗生素化合物。本發(fā)明另外涉及所述化合物的制備方法，可用于制備所述化合物的中間體，以及所述化合物作為治療劑的應用以及包含所述化合物的藥物組合物。
國際微生物學團體一直在不斷表達這樣一種嚴重的擔心，即抗菌素耐藥性的發(fā)展可產(chǎn)生目前可用抗菌劑將變得無效的菌株。通常，細菌性病原體可被分為革蘭氏陽性病原體或革蘭氏陰性病原體。具有有效對抗革蘭氏陽性病原體和革蘭氏陰性病原體的活性的抗生素化合物通常被認為具有廣譜活性。本發(fā)明的化合物被認為有效對抗革蘭氏陽性病原體和某些革蘭氏陰性病原體。
因為一旦形成便很難處理并很難從醫(yī)院環(huán)境中根除的抗藥菌株的發(fā)展，革蘭氏陽性病原體例如葡萄球菌、腸道球菌、鏈球菌和分枝桿菌顯得尤為重要。這些菌株的例子是甲氧西林耐藥性葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐藥性凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐藥性肺炎鏈球菌和多藥耐藥性屎腸球菌。
用于治療這些耐藥性革蘭氏陽性病原體的主要的臨床有效的抗生素是萬古霉素。萬古霉素是一種糖肽并且與包括腎毒性的各種毒性有關。另外，最重要的是，也出現(xiàn)了對抗萬古霉素和其它糖肽的抗菌劑耐藥性。這種耐藥性以穩(wěn)定速率增加，使得這些抗菌劑在革蘭氏陽性病原體的治療中的有效性越來越低。目前針對各種藥物如用于治療上呼吸道感染的β-內酰胺、喹諾酮和大環(huán)內酯出現(xiàn)了越來越高的耐藥性，也由某些革蘭氏陰性菌株(包括流感嗜血桿菌和卡他性莫拉氏菌)所引起。
在本領域中已經(jīng)描述了含有_唑烷酮環(huán)的某些抗菌劑化合物(例如，Walter A.Gregory等人的J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等人的J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。針對已知抗菌劑的細菌耐藥性可通過例如以下因素形成(i)細菌中活性結合部位的演變，使得先前的活性藥效團的有效性降低或所述藥效團變得多余，和/或(ii)使給定藥效團化學失活的手段的演變，和/或(iii)排出路徑的演變。因此，仍然需要開發(fā)具有有利的藥理學特性的新抗菌劑，特別是具有有用的活性和物化性質的化合物。
可藥用的化合物的物化性質(如溶解度和生物利用度)通常理解為是化合物上的各種取代基的極性和諸如分子量等因素(對于相等極性的分子，更高的分子量通常降低溶解度和生物利用度)之間的平衡。其它因素如分子的剛性/撓性也通常影響物化性質如溶解度。
專利申請WO 01/94342(Dong A.Pharm.Co.Ltd)描述了吡啶基-_唑烷酮或嘧啶基-苯基-_唑烷酮化合物，其帶有連接于_唑烷酮環(huán)的甲基乙酰胺側鏈。在該專利申請中的大部分示例性化合物含有連接于吡啶基環(huán)或嘧啶基環(huán)的被取代的哌嗪環(huán)，或者含有不同于哌嗪的其它雜環(huán)如哌啶、_二唑或四唑。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組新的吡啶基-苯基-_唑烷酮化合物，其在_唑烷酮環(huán)上帶有三唑取代基，并且其還有直接連接到吡啶基環(huán)上的被取代的烷基取代基，所述化合物具有有用的抗菌活性。
本發(fā)明的化合物總體上具有有利的物理和/或藥代動力學性質，例如溶解度和/或生物利用度。
另外，本發(fā)明的化合物總體上具有有利的低的單胺氧化酶-A抑制活性。
因此，本發(fā)明提供了式(I)所示的化合物、或其可藥用鹽、或其前藥， 其中R1選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基硫基、和(2-4C)炔基；R2和R3獨立地選自氫、氟、氯和三氟甲基；
R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-NR5R6、-NHC(O)R5和-NHS(O)2R5的取代基取代；并且任選另外被環(huán)丙基取代]；R5和R6獨立地選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基的取代基取代)；或者，R5和R6與它們所連接的氮合起來形成任選含有1個獨立地選自O、N和S的其它雜原子(除了連接N原子外)的飽和或部分不飽和的4、5或6元的雜環(huán)基環(huán)，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-代替并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團；所述環(huán)任選在可利用的碳或氮原子上被1或2個(1-4C)烷基取代(條件是R5和R6所連接的氮不由此被季銨化)；或者，R5和R6與它們所連接的氮合起來形成咪唑環(huán)，所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(1-4C)烷基取代；條件是R4不能是羥基甲基。
在另一方面，本發(fā)明涉及上述的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及上述的式(I)的化合物或其前藥。式(I)化合物的前藥的適當例子是式(I)化合物的可體內水解的酯。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及上述的式(I)的化合物或其可體內水解的酯。
當任選的取代基選自“0、1、2或3”組時，可理解該定義包括所有的選自所述組的一組的取代基或選自所述組的兩組或多組的取代基。類似的習慣適用于選自“0、1或2”組和“1或2”組的取代基。
可以理解，在本文任何定義中所定義的含有1或2個獨立地選自O、N和S的雜原子(無論這些雜原子之一是否是連接N原子)的飽和或部分不飽和的4、5或6元的雜環(huán)基環(huán)不含有任何的O-O、O-S或S-S鍵。
在本說明書中，術語′烷基′包括直鏈和支鏈結構。例如，(1-4C)烷基包括丙基和異丙基。然而，提及單獨的烷基例如“丙基”時僅僅特指直鏈形式，提及單獨的支鏈烷基例如“異丙基”時僅僅特指支鏈形式。類似的習慣適用于其它基團，例如鹵代(1-4C)烷基包括1-溴乙基和2-溴乙基。在本說明書中，術語“烯基”和“環(huán)烯基”包括所有的位置異構體和幾何異構體。
在本說明書中，使用復合術語描述包括超過一個官能團的基團例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。這些術語可根據(jù)所屬技術領域的專業(yè)人員對于每個組成部分所理解的含義進行解釋。例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基丙基和丙氧基乙氧基甲基。
可以理解，當基團被定義為任選被超過一個取代基取代時，則取代的結果是形成化學上穩(wěn)定的化合物。例如，可形成三氟甲基而不能形成三羥基甲基。無論在哪里定義了任選的取代基，這一習慣都是適用的。
以下是本說明書中所提及的某些取代基和基團的特定涵義和適當涵義。如果適當，在上文或下文公開的任何定義和實施方案中都可以使用這些涵義。為了避免引起混淆，每個所述類別代表本發(fā)明的特別的和獨立的方面。
(1-4C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；(2-4C)烷基的例子包括乙基、丙基、異丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；羥基(1-4C)烷基的例子包括羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基；羥基(2-4C)烷基的例子包括1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基異丙基和2-羥基異丙基；(1-4C)烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；(2-4C)烯基的例子包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)炔基的例子包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)烷?；睦影柞；?、乙酰基和丙?；?1-4C)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷基硫基的例子包括甲基硫基和乙基硫基；(1-4C)烷基氨基的例子包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的例子包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；鹵基團的例子包括氟、氯和溴；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的例子包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷?；被?1-6C)烷?；被睦影柞０坊⒁阴０坊捅；被?；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q是0、1或2)的例子包括甲基硫基、乙基硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲基磺?；鸵一酋；涣u基-(2-4C)烷氧基的例子包括2-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基乙基；(1-4C)烷基氨基甲?；睦影谆被柞；鸵一被柞；?；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的例子包括二(甲基)氨基甲?；投?乙基)氨基甲酰基；鹵基團的例子包括氟、氯和溴；鹵代(1-4C)烷基的例子包括鹵代甲基、1-鹵代乙基、2-鹵代乙基和3-鹵代丙基；二鹵代(1-4C)烷基的例子包括二氟甲基和二氯甲基；三鹵代(1-4C)烷基的例子包括三氟甲基；氨基(1-4C)烷基的例子包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的例子包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)烷酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基；(1-6C)烷酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基和叔丁酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的例子包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的例子包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基。
除非另有說明，否則當列舉任選的取代基時，所述取代優(yōu)選不是偕雙取代。如果沒有另外說明，對于特定基團的適當?shù)娜芜x取代基是對于本文中類似基團所述的那些取代基。
適當?shù)目伤幱名}包括酸加成鹽例如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(較不優(yōu)選的)氫溴酸鹽。與磷酸和硫酸形成的鹽也是適當?shù)摹Ｔ诹硪环矫?，適當?shù)柠}是堿鹽，如堿金屬鹽例如鈉鹽、堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽、有機胺鹽例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐基胺、N，N-二芐基乙基胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺的鹽和氨基酸的鹽如賴氨酸的鹽。根據(jù)帶電荷官能團的數(shù)目和陽離子或陰離子的化合價的不同，可能具有超過一個的陽離子或陰離子。優(yōu)選的可藥用鹽是鈉鹽。
然而，為了幫助制備過程中所述鹽的分離，優(yōu)選在所選溶劑中的溶解性較低的鹽，無論其是否是藥學可接受的。
本發(fā)明的化合物可以前藥形式給用，所述前藥在人體或動物體內分解給出本發(fā)明的化合物?？墒褂们八巵砀淖兓蚋纳颇阁w化合物的物理和/或藥代動力學特性，并且當母體化合物包含適當?shù)目杀谎苌纬汕八幍幕鶊F或取代基時可以形成所述前藥。前藥的例子包括本發(fā)明化合物的可體內水解的酯或其可藥用鹽。前藥的其它例子包括本發(fā)明化合物的可體內水解的酰胺或其可藥用鹽。
前藥的各種形式在本領域是已知的，例如參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，Chapter 5“Design and Application ofProdrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
吡啶或三唑衍生物的適當?shù)那八幇Ｑ趸谆拎鹽或三唑_鹽，例如鹵化物；例如諸如以下的前藥 (參見T.Yamazaki等，42ndInterscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy，San Diego，2002；Abstract F820).
羥基的適當?shù)那八幨鞘絉COOC(R，R’)OCO-所示的縮醛-碳酸酯類的?；?，其中R是(1-4C)烷基且R’是(1-4C)烷基或H。其它適當?shù)那八幨翘妓狨ヮ惡桶被姿狨ヮ怰COO-和RNHCOO-。
含有羧基或羥基的本發(fā)明化合物的可體內水解的酯或其可藥用鹽是例如在人體或動物體內水解生成母體醇的可藥用的酯。
羧基的適當?shù)目伤幱悯グ?1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，(1-6C)烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基甲基酯；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本發(fā)明化合物的任何羧基處形成。
含有一個或多個羥基的本發(fā)明化合物的可體內水解的酯或其可藥用鹽包括無機酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)狀酯)和α-酰氧基烷基醚和作為酯的體內水解斷裂給出一個/多個母體羥基的結果的有關化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。關于羥基的可體內水解的酯的形成基團包括(1-10C)烷?；?例如(1-4C)烷?；?、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲?；捅揭阴；?、(1-10C)烷氧基羰基(以形成碳酸烷基酯類)、二-(1-4C)烷基氨基甲?；蚇-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲?；?以形成氨基甲酸酯類)、二-(1-4C)烷基氨基乙?；?、羧基(2-5C)烷基羰基和羧基乙酰基。苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的例子包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基，和從環(huán)氮原子開始經(jīng)由亞甲基連接基與苯甲?；h(huán)的3-或4-位連接的4-嗎啉基或哌嗪基。其它感興趣的可體內水解的酯包括，例如，RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA是例如任選被取代的芐氧基-(1-4C)烷基或任選被取代的苯基；在此類酯中的苯基上的適當?shù)娜〈ɡ?-(1-4C)哌嗪基-(1-4C)烷基、哌嗪基-(1-4C)烷基和4-嗎啉基-(1-4C)烷基。
其它適當?shù)目审w內水解的酯是與氨基酸形成的酯。例如，化合物的羥基與氨基酸的羧酸反應形成的酯。本文的“氨基酸”是指任何在α-位或其它位置被氨基取代的酸(無論是否是天然或非天然存在的氨基酸)及其衍生物，例如通過取代(例如通過氨基氮上的烷基化)形成的衍生物。天然或非天然存在的氨基酸的使用代表本發(fā)明的特別的和獨立的方面。適當?shù)摩?氨基酸及其衍生物的例子是纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺(gluamine)、天冬酰胺、脯氨酸和苯丙氨酸。在一個實施方案中，優(yōu)選的氨基酸是天然存在的α-氨基酸及其N-烷基化衍生物。
具有中性和/或堿性側鏈的氨基酸的使用代表了本發(fā)明的特別的和獨立的方面。
式(I)化合物的適當?shù)目审w內水解的酯如下所述。例如，1，2-二醇可以成環(huán)形成式(PD1)所示的環(huán)狀酯或式(PD2)所示的焦磷酸酯，1，3-二醇可以成環(huán)形成式(PD3)所示的環(huán)狀酯， 其中(PD1)、(PD2)和(PD3)中的HO-官能團被(1-4C)烷基、苯基或芐基保護的式(I)化合物的酯是制備所述前藥的有用的中間體。
其它可體內水解的酯包括氨基磷酸酯，以及其中任何游離羥基獨立地形成式(PD4)所示的磷?；?npd為1)或亞磷?；?phosphiryl)酯(npd為0)的本發(fā)明的化合物 為了避免引起混淆，膦酰基是-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羥基)-磷酰基是-O-P(O)(OH)2的單-(1-4C)烷氧基衍生物；和二-(1-4C)烷氧基-磷酰基是-O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基衍生物。
制備這種酯的有用的中間體包括含有式(PD4)所示一個或多個基團的化合物，其中式(PD1)中的一個或兩個-OH基獨立地被(1-4C)烷基(該化合物自身也是令人感興趣的)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(所述苯基任選被1或2個獨立地選自(1-4C)烷基、硝基、鹵素和(1-4C)烷氧基的基團取代)保護。
因此，含有基團如(PD1)、(PD2)、(PD3)和(PD4)的前藥可通過含有適當?shù)囊粋€或多個羥基的本發(fā)明的化合物與被適當保護的磷酰化劑(例如含有氯代或二烷基氨基離去基團)反應，然后氧化(如有必要)和脫保護，來制備其它適當?shù)那八幇Ⅴ；趸谆鸭捌潲}，例如諸如下式的R-OH的前藥
當本發(fā)明的化合物含有許多游離的羥基時，那些未被轉化為前藥官能團的基團可被保護起來(例如使用叔丁基-二甲基甲硅烷基)，隨后脫保護。另外，可使用酶催化法有選擇地對醇官能團進行磷酸化或脫磷酸。
氨基的前藥的例子包括可體內水解的酰胺或其可藥用鹽。適當?shù)目审w內水解的基團包括N-甲酯基和N-乙?；?。所述酰胺可通過氨基(或烷基氨基)與活化的?；苌锢缁罨孽セ蝓；壤?1-6C)烷?；?例如tBuCOCl或乙?；?或其被取代的衍生物反應而形成。
含有羧基的式(I)化合物的可體內水解的酰胺的適當?shù)睦訛槔鏝-C1-6烷基酰胺或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N、-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。含有胺或羧基的式(I)化合物的可體內水解的酰胺的其它適當?shù)睦邮桥c如本文中關于可體內水解的酯所定義和所述的氨基酸反應形成的可體內水解的酰胺。
在可形成可體內水解的酯或酰胺的可藥用鹽的情況下，其可根據(jù)常規(guī)方法實現(xiàn)。因此，例如，含有式(PD1)、(PD2)、(PD3)和/或(PD4)基團的化合物可以離子化(部分或完全離子化)，從而與適當數(shù)目的抗衡離子形成鹽。因此，例如，如果本發(fā)明化合物的可體內水解的酯前藥含有兩個(PD4)基團，則在整個分子內含有四個HO-P-官能團，每個官能團可形成適當?shù)柠}(即，整個分子可形成例如單鈉、二鈉、三鈉或四鈉鹽)。
在一個方面，本發(fā)明的適當?shù)那八幨强审w內水解的酯，諸如(1-4C)烷基酯；被(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羧基、(1-4C)烷基酯、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、三(1-4C)烷基氨基(由此含有季銨化氮原子)、氨基羰基、氨基甲酸酯、酰胺或雜環(huán)基取代的(1-4C)烷基酯(例如，通過R4或R5中的羥基與甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、己二酸單甲酯、4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸、煙酸、煙酸-N-氧化物、嘧啶-羧酸(例如嘧啶-5-羧酸)、吡嗪-羧酸(例如吡嗪-2-羧酸)、或哌啶-4-羧酸反應形成的酯)；(3-6C)環(huán)烷基酯(任選被(1-4C)烷氧基羰基、烷氧基或羧基取代)；碳酸酯(例如碳酸(1-4C)烷基酯和被(1-4C)烷氧基或二(1-4C)烷基)氨基取代的所述碳酸酯)；硫酸酯、磷酸鹽酯和磷酸酯；和氨基甲酸酯(參見例如實施例10)；及其可藥用鹽。
其它適當?shù)那八幨峭ㄟ^R4或R5中的羥基與碳酸酯，特別是與被烷氧基取代的烷基碳酸酯例如碳酸甲氧基丙基酯反應形成的前藥。
其它適當?shù)那八幨峭ㄟ^R4或R5中的羥基與甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、己二酸單甲酯、4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸、煙酸、煙酸-N-氧化物、嘧啶-5-羧酸、吡嗪-2-羧酸或哌啶-4-羧酸、2-羧基-環(huán)己烷-1-羧酸反應形成的酯；及其可藥用鹽。
本發(fā)明的具體化合物是與氨基酸形成的可體內水解的酯及其可藥用鹽。
本發(fā)明的其它具體化合物是與4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸形成的可體內水解的酯；及其可藥用鹽。
本發(fā)明的其它具體化合物是與纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N-叔丁基-異亮氨酸、賴氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸和苯基丙氨酸形成的可體內水解的酯；及其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物在_唑烷酮環(huán)的C-5位具有手性中心。藥學活性的非對映體由式(Ia)表示
其是(5R)構型。
本發(fā)明包括純的非對映體或非對映體的混合物，例如外消旋混合物。如果使用對映體的混合物，則需要更大的量(根據(jù)異構體的比例而定)以實現(xiàn)與相同重量的藥學活性對映體所實現(xiàn)的相同效果。
另外，本發(fā)明的一些化合物可具有其它的手性中心?？梢岳斫?，本發(fā)明包括所有的這些具有抗菌活性的光學異構體和非對映異構體以及外消旋混合物。本領域公知如何制備光學活性形式(例如通過重結晶、手性合成、酶催化拆分、生物轉化或色譜法分離技術對外消旋形式進行拆分)并公知如何確定如下文所述的抗菌活性。
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的本發(fā)明化合物的所有互變異構形式。
還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以溶劑化和非溶劑化的形式諸如例如水合物的形式存在?？梢岳斫?，本發(fā)明包括所有這些具有抗菌活性的溶劑化的形式。
還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可表現(xiàn)出多晶型，并且本發(fā)明包括所有這些具有抗菌活性的形式。
如前所述，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了大量的化合物，它們具有對抗廣譜革蘭氏陽性病原體(包括已知對最常用的抗生素產(chǎn)生耐藥性的生物體)的良好活性，并且具有對抗難養(yǎng)的革蘭氏陰性病原體如流感嗜血桿菌、卡他性莫拉氏菌、支原體和衣原體菌株的活性。以下化合物具有優(yōu)選的藥學和/或物理學和/或藥代動力學性質。
盡管本發(fā)明人不希望束縛于任何理論，但是，據(jù)信在吡啶環(huán)上引入撓性取代基對化合物的溶解度具有有利的影響。例如，在pH 7.4磷酸鹽緩沖液中，參考例5的平衡溶解度是35.1μM，參考例6的平衡溶解度＜7.1μM。相比之下，實施例4的平衡溶解度是210μM。可以理解，各參數(shù)例如溶解度可通過本領域已知的任何適當?shù)姆椒y量。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了式(I)的化合物，在可供選擇的實施方案中，提供了式(I)化合物的可藥用鹽，在其它可供選擇的實施方案中，提供了式(I)化合物的可體內水解的酯，并且，在其它可供選擇的實施方案中，提供了式(I)化合物的可體內水解的酯的可藥用鹽。在其它方面，提供了式(I)化合物的可體內水解的酰胺。
在一個方面，R1選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基和丙炔基。
在另一個方面，R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基。
在一個方面，R1是氫。
在一個方面，R2和R3獨立地是氫或氟。
在另一方面，R2和R3都是氫。
在另一方面，R2和R3之一是氫并且另一個是氟。
在一個方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6的取代基取代；并且任選另外被環(huán)丙基取代]。
在一個方面，R4是(1-4C)烷基[被1個選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6的取代基取代；并且任選另外被環(huán)丙基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自-C(O)OR5、-C(O)R5、羧基和-C(O)NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1個選自-C(O)OR5、-C(O)R5、羧基和-C(O)NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1個選自-S(O)2R5和-S(O)2NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自-NR5R6、-NHC(O)R5和-NHS(O)2R5的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基和-NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基和-NR5R6的取代基取代]。
在一個方面，R5和R6獨立地選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基的取代基取代)。
在另一方面，R5和R6獨立地選自氫、甲基、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基的取代基取代)。
在另一方面，R5和R6獨立地選自氫和(1-4C)烷基、在另一方面，R5和R6獨立地選自氫和甲基。
在另一方面，R5和R6獨立地選自氫、甲基、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基和羥基的取代基取代)。
在另一方面，R5和R6獨立地選自氫、甲基、和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和羥基的取代基取代)。
在另一方面，R5和R6獨立地選自氫、甲基、和(2-4C)烷基(任選被1或2個羥基取代)。
在另一方面，R5和R6與它們所連接的氮合起來形成任選含有1個獨立地選自O、N和S的其它雜原子(除了連接N原子外)的飽和或部分不飽和的4、5或6元的雜環(huán)基環(huán)，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-代替并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團；所述環(huán)任選在可利用的碳或氮原子上被1或2個(1-4C)烷基取代(條件是R5和R6所連接的氮不由此被季銨化)。在另一個方面，這種環(huán)是飽和的。
包括R5和R6及其所連接的氮的這種環(huán)的適當?shù)睦邮堑s環(huán)丁烷、嗎啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、硫代嗎啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基團的衍生物)、哌啶、吡咯烷和四氫吡啶。
包括R5和R6及其所連接的氮的這種環(huán)的其它適當?shù)睦邮菃徇?、哌嗪、N-甲基哌嗪、和硫代嗎啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基團的衍生物)。
包括R5和R6及其所連接的氮的這種環(huán)的其它適當?shù)睦邮菃徇土虼鷨徇?及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基團的衍生物)。
具體例子是嗎啉。
在另一方面，R5和R6與它們所連接的氮合起來形成咪唑、甲基咪唑或二甲基咪唑環(huán)，特別是甲基咪唑或二甲基咪唑，更特別是二甲基咪唑。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3獨立地是氫或氟；和R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3獨立地是氫或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代；和R5和R6獨立地選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基的取代基取代)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3獨立地是氫或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代；和R5和R6獨立地選自氫、甲基、和(2-4C)烷基(任選被1或2個羥基取代)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3獨立地是氫或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代；和R5和R6與它們所連接的氮合起來是氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、硫代嗎啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基團的衍生物)、哌啶、吡咯烷和四氫吡啶。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3獨立地是氫或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代；和R5和R6與它們所連接的氮合起來形成咪唑、甲基咪唑或二甲基咪唑環(huán)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3獨立地是氫或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]；和R5和R6獨立地選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基的取代基取代)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3獨立地是氫或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]；和R5和R6與它們所連接的氮合起來是氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、硫代嗎啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基團的衍生物)、哌啶、吡咯烷和四氫吡啶。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3獨立地是氫或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]；和R5和R6與它們所連接的氮合起來形成咪唑、甲基咪唑或二甲基咪唑環(huán)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可藥用的鹽或前藥，其中R1是氫；R2和R3獨立地是氫或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]；和R5和R6與它們所連接的氮合起來形成咪唑、甲基咪唑或二甲基咪唑環(huán)。
本發(fā)明的具體化合物包括實施例中所述的每個單獨的化合物，每個實施例提供了本發(fā)明的獨立的方面。在另一方面，本發(fā)明提供了任何兩個或多個實施例。
方法部分在本發(fā)明的其它方面，提供了制備本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯的方法?？梢岳斫?，在某些以下過程中，某些取代基可能需要保護以防止它們發(fā)生不希望的反應。熟練的化學家可理解什么時候需要這種保護，和如何將這種保護基附加，以及隨后如何除去。
關于保護基的例子參見許多關于這一主題的一般教科書之一，例如，‘Protective Groups in Organic Synthesis’by Theodora Green(出版商John Wiley&Sons)。可通過文獻中所述的或熟練化學家已知的適合除去正被討論的保護基的任何便利的方法除去保護基，可選擇這些方法以對分子內另處的基團的干擾最小化而實現(xiàn)所述保護基的除去。
因此，如果反應物包括例如基團諸如氨基、羧基或羥基，在本文提及的一些反應中可能希望保護這些基團。
氨基或烷基氨基的適當?shù)谋Ｗo基是例如?；?，如烷酰基如乙?；?，烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基，或芳?；绫郊柞；?。上述保護基的脫保護條件必要地根據(jù)所選保護基的不同而不同。因此，例如，通過使用適當?shù)膲A如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解可除去?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；?。或者，?；缡宥⊙豸驶赏ㄟ^例如使用適當?shù)乃崛琨}酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而被除去，芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基可通過例如在催化劑如炭載鈀上氫化或通過使用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理而被除去。伯胺基的可供選擇的適當?shù)谋Ｗo基是例如鄰苯二甲酰基，其可通過使用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺、或使用肼處理而被除去。
羥基的適當?shù)谋Ｗo基是例如?；缤轷；缫阴；?、芳酰基如苯甲?；⒒蚍蓟谆缙S基。上述保護基的脫保護條件必要地根據(jù)所選保護基的不同而不同。因此，例如，通過使用適當?shù)膲A如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解可除去酰基如烷?；蚍减；??；蛘?，例如，通過在例如炭載鈀的催化劑上的氫化可除去芳基甲基如芐基。
羧基的適當?shù)谋Ｗo基是例如酯化基團，例如，通過如使用堿如氫氧化鈉水解可除去的甲基或乙基，或者，例如，通過如使用酸如有機酸如三氟乙酸處理可除去的叔丁基，或者，例如，通過如在如炭載鈀的催化劑上的氫化可除去的芐基。還可使用樹脂作為保護基。
在合成的任何方便的階段使用化學領域公知的常規(guī)方法可以除去保護基。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯可通過任何已知適用于制備化學相關化合物的方法制備。所述方法當用于制備本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯時，作為本發(fā)明的其它特征被提供并且在以下的示例性實施例中進行闡述。必要的起始原料可通過有機化學標準方法獲得(參見例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March or Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie)。這些起始原料的制備在隨后的非限制性實施例中有述?；蛘?，通過可處在有機化學家普通常識可知范圍內的所述方法的類似方法獲得必要的起始原料。有關制備必要的起始原料或有關化合物(其可能經(jīng)修改以形成必要的起始原料)的信息可在某些專利申請公開中找到，所述專利申請公開的有關方法部分的內容作為參考并入本文例如WO 94/13649；WO 98/54161；WO 99/64416；WO99/64417；WO 00/21960；WO 01/40222；WO 01/94342；WO 03/022824，JP2003335762和WO 03/006440。
特別地，本發(fā)明人引用了自己的PCT專利申請WO 99/64417和WO 00/21960，其中給出了關于制備_唑烷酮化合物的便利方法的詳細教導。
熟練的有機化學家將能夠使用并修改在上述文獻和其中隨附的實施例以及本文的實施例中所包含和提及的信息，以獲得必要的起始原料和產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽和可體內水解的酯可通過方法(a)到(n)制備；并且，之后，如有必要i)除去任何保護基；ii)形成前藥(例如可體內水解的酯)；和/或iii)形成可藥用鹽；其中所述方法(a)到(o)如下所述(其中除非另有說明否則各變量的定義同上)a)通過使用標準化學過程改變本發(fā)明其它化合物中的取代基或向本發(fā)明的其它化合物中引入取代基(參見例如Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn&Rees)；例如羥基可被轉化為氟基團；轉化為酰氧基如乙酰氧基；氨基；通過氮連接的雜環(huán)基(任選在與連接N環(huán)原子相鄰的碳原子不同的碳原子上被取代)，例如任選被取代的咪唑-1-基；羥基的這種轉化可直接發(fā)生(例如通過酰化或Mitsunobu反應)或通過一種或多種衍生物(例如甲磺酸酯或疊氮化物)的中間過程進行；酰氧基可被轉化為羥基或轉化為可得自羥基的基團(直接進行或經(jīng)過羥基的中間狀態(tài))；烷基鹵化物基團可被轉化為羥基，氨基，硫烷基，通過氮連接的雜環(huán)基；酮基可被還原為羥基或飽和烷基；b)通過式(II)化合物(其中X是可用于鈀
偶合反應中的離去基團，例如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲錫烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸殘基)與化合物IIa反應，所述化合物IIa也帶有離去基團X，使得用吡啶基-苯基鍵代替苯基-X鍵和吡啶基-X鍵；這些方法是公知的，例如參見S.P.Stanforth，Catalytic Cross-CouplingReactions in Biaryl Synthesis，Tetrahedron，54，1998，263-303；J.K.Stille，Angew Chem.Int.Ed.Eng.，1 986，25，509-524；N.Miyaura和A Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483；D.Baranano，G.Mann，和J.F.Hartwig，Current Org.Chem.，1997，1，287-305；S.P.Stanforth，Tetrahedron，54 1998，263-303；P.R.Parry，C.Wang，A.S.Batsanov，M.R.Bryce；和B.Tarbit，J.Org.Chem.，2002，67，7541-7543； 在(II)和(IIa)兩個分子中的離去基團X可相同或不同；例如
c)通過使吡啶基-苯基氨基甲酸酯衍生物(III)與被適當取代的環(huán)氧乙烷反應形成_唑烷酮環(huán)； 關于該方法，其中氨基甲酸酯被異氰酸酯或胺代替或/和其中環(huán)氧乙烷被等效試劑X-CH2CHO(任選被保護)CH2-三唑R1(其中X是可置換基團)代替的方法變體也是本領域公知的，例如(其中X＝Br)， (d)通過使式(IV)的化合物 其中X是可置換取代基(如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基)，且Y是鹵素或 與酰化試劑反應，然后進行酮的還原，然后(當Y是鹵素時)根據(jù)以上b)中所述與式(II)化合物反應；
例如 其中R是(任選被取代的)烷基；e)從式(IV)的α鹵代酮衍生物(其中X是酮并且Y的定義同上)開始，通過與親核試劑反應，然后進行酮的還原，然后根據(jù)以上b)中所述與式(II)的化合物反應；例如 Nu＝如OH，NRR1，SR，ORf)通過其中Y是鹵素的式(IV)的化合物中的2-甲基吡啶基團的烷基化，得到式(IIa)的化合物，然后與式(II)的化合物反應，例如
g)通過其中X是環(huán)氧化物且Y如以上d)中的定義的式(IV)的化合物中的環(huán)氧化物與親核試劑反應，然后(當Y是鹵素時)根據(jù)以上b)中所述與式(II)的化合物反應；例如 Nu＝例如RR1N，OH，OR，SRh)通過吡啶基-2-甲醛衍生物(V)與格氏試劑或類似的金屬烷基試劑反應；
i)通過醛基的還原胺化，例如在(V)中 j)通過對乙烯基吡啶進行胺的反馬式加成，例如 (M.Beller等，Eur.J.Inorg.Chem.1999，1121-1132)k)通過從其中已經(jīng)形成R4-吡啶基-苯基環(huán)體系的被適當官能化的中間體形成三唑環(huán)，例如，如以下圖解所示
l)通過借助于疊氮化物與乙炔進行環(huán)加成，例如通過使用Cu(I)催化劑使疊氮基甲基_唑烷酮與末端炔在例如含水酒精的溶液中在室溫下反應得到4-位取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，和K.B.Sharpless，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599) m)通過使氨基甲基_唑烷酮與1，1-二鹵代酮磺?；攴磻?Sakai，Kunihazu；Hida，Nobuko；Kondo，Kiyosi；Bull Chem.Soc.Jpn.，59，1986，179-183；Sakai，Kunikazu；Tsunemoto，Daiei；Kobori，Takeo；Kondo，Kiyoshi；Hido，Noboko EP 103840 A2 19840328)； n)當R1為4-鹵代取代基，式(I)的化合物還可通過使疊氮基甲基_唑烷酮與鹵代乙烯基磺酰氯在0℃-100℃之間的溫度下在無溶劑或在惰性稀釋劑如氯仿或二氧雜環(huán)己烷中反應制備。
o)通過使用例如硼氫化鈉將式(V)的酮前體還原；例如 任何保護基的除去、可藥用鹽的形成和/或可體內水解的酯或酰胺的形成處在使用標準技術的普通有機化學家的知識范圍內。另外，關于這些步驟的細節(jié)，例如制備可體內水解的酯的前藥，已經(jīng)提供，例如，在上述關于這些酯的章節(jié)中。
當需要本發(fā)明化合物的光學活性形式時，可根據(jù)以上過程之一使用光學活性起始原料(例如通過適當反應步驟的不對稱誘導形成)獲得所述光學活性形式，或者通過使用標準程序拆分化合物或中間體的外消旋形式獲得所述光學活性形式，或者通過非對映異構體(當生成非對映異構體時)的色譜法分離獲得所述光學活性形式。酶催化技術也可用于制備光學活性化合物和/或中間體。
類似地，當需要本發(fā)明化合物的純的區(qū)域異構體時，可通過上述過程之一使用純的區(qū)域異構體作為起始原料獲得所述的純區(qū)域異構體，或者通過使用標準程序拆分區(qū)域異構體或中間體的混合物獲得所述的純區(qū)域異構體。
其中X是碘、錫或硼衍生物的式(II)的化合物可根據(jù)WO 03/022824中所述方法制備。
其中X＝Br的式(II)的化合物(式IIc)可從其中X＝H的式(II)的化合物(式IIb)制備，使用從溴酸鹽、溴化物和酸原地生成的溴對式(IIb)的化合物的溶液進行直接溴化(其中R2和R3獨立地是H或F，且Rp選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3)。
可以理解，在反應介質中，例如，通過在溴酸鹽、溴化物和酸之間的以下反應生成溴，BrO3-+6H++5Br-→3Br2+3H2O是避開與溴溶液隨時間降解有關的問題的方便路線。
方便地，酸和溴化物可通過氫溴酸的使用被一起提供。適當?shù)?，添加水溶液形式的溴化物，例如氫溴酸的水溶液，?8％w/w的氫溴酸水溶液?？墒褂萌魏畏奖銤舛鹊倪@種溶液。
方便地，溴酸鹽是堿金屬溴酸鹽，如溴酸鉀或溴酸鈉。適當?shù)?，添加水溶液形式的溴酸鹽。
式(IIb)的化合物可溶于任何適當?shù)挠袡C溶劑中。在這里，適當?shù)氖侵杆鲇袡C溶劑必須與水可混溶并且不可與其它試劑反應。
適當?shù)娜軇┦且宜?。?IIb)的化合物可溶于所述的適當?shù)挠袡C溶劑如乙酸和水的混合物中。
方便地，添加溴化物的水溶液到式(IIb)化合物的溶液中，然后添加溴酸鹽溶液。
在酸的存在下溴酸鹽和溴化物之間的反應是放熱的。方便地，可對含有反應混合物的容器進行冷卻，例如在冰浴中，但是對于生成產(chǎn)物的收率和質量而言，保持特定溫度不是必要的。方便地，在冰浴中對含有反應混合物的容器進行冷卻，從而在添加溴酸鹽期間的反應溫度的范圍為10-30℃。
相對于式(IIb)化合物的使用量，適當?shù)厥褂幂p微摩爾過量的溴酸鹽和溴化物。
溴酸鹽溶液的添加速率不是關鍵性的。方便地，其添加速率為保持在添加溴酸鹽期間的反應溫度在10-30℃之間。
例如，在約環(huán)境溫度下，可以攪拌反應混合物直到反應完成。通常，反應需要3-4小時完成，包括添加溴酸鹽所需的時間。
在反應完成后，希望在分離產(chǎn)物之前除去生成的任何過量的溴。方便地，這可通過添加焦亞硫酸鹽的溶液，例如焦亞硫酸鈉的水溶液完成。添加足量的焦亞硫酸鹽以與任何殘留的溴反應。
可通過任何方便的方法分離產(chǎn)物，例如，通過從反應混合物過濾，或者通過溶于其它有機溶劑中并適當?shù)叵礈旌驼舭l(fā)。如果產(chǎn)物從反應混合物固化，可方便地將其再溶解(例如通過加熱溶液到例如約80-85℃)并使其以受控的方式進行結晶。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了上述的從式(IIb)的化合物制備式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括用堿金屬溴酸鹽和氫溴酸處理式(IIb)化合物的溶液。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了上述的從式(IIb)的化合物制備式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括a)用氫溴酸水溶液處理式(IIb)化合物在水和適當有機溶劑的混合物中的溶液；和b)添加堿金屬溴酸鹽的水溶液。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了上述的從式(IIb)的化合物制備式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括a)用氫溴酸水溶液處理式(IIb)化合物在水和適當有機溶劑的混合物中的溶液；和b)添加堿金屬溴酸鹽的水溶液；和c)添加焦亞硫酸鈉的溶液與任何過量的溴反應。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了上述的從式(IIb)的化合物制備式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括a)用氫溴酸水溶液處理式(IIb)化合物在水和適當有機溶劑的混合物中的溶液；b)添加堿金屬溴酸鹽的水溶液；c)添加焦亞硫酸鈉的溶液與任何過量的溴反應；d)分離式(IIc)化合物的產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了上述的從式(IIb)的化合物制備式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括a)用氫溴酸水溶液處理式(IIb)化合物在水和適當有機溶劑的混合物中的溶液；b)添加堿金屬溴酸鹽的水溶液；c)添加焦亞硫酸鈉的溶液與任何過量的溴反應；d)通過加熱得自步驟c)的混合物直到任何固體已經(jīng)溶解然后將溶液冷卻直到式(IIc)的化合物結晶來分離式(IIc)化合物的產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明另外的特征，提供了用于在通過療法治療人或動物體的方法中的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯。
根據(jù)本發(fā)明另外的特征，提供了在需要這種治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗菌效果的方法，包括對所述動物給用有效量的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯。
本發(fā)明還提供了用作藥物的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯；以及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯在生產(chǎn)用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗菌效果的藥物中的應用。
為了使用本發(fā)明的化合物、其可體內水解的酯或可藥用鹽，包括可體內水解的酯的可藥用鹽，(在本節(jié)的以下涉及本發(fā)明的化合物的藥物組合物)用于治療性(包括預防性)治療包括人的哺乳動物，特別是治療感染，通常根據(jù)標準的藥學實踐將其配制成藥物組合物。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了包括本發(fā)明的化合物、其可體內水解的酯或可藥用鹽(包括可體內水解的酯的可藥用鹽)和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物可以是適于經(jīng)口給用的形式(如為片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、可分散性粉劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)，用于局部應用的形式(如霜劑、膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸液)，用于滴眼劑形式的給藥，用于吸入給藥(例如為細分散粉劑或液體氣霧劑)，用于吹入給藥(如作為細分散粉劑)或用于腸胃外給藥(如用于靜脈內、皮下、舌下、肌內劑量給藥的無菌水性或油性溶液劑或作為直腸劑量給藥的栓劑)。
除本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還可含有(即通過共同配制)選自以下的一種或多種已知藥物、或可與選自以下的一種或多種已知藥物共同給藥(同時地、順序地或分別地)，所述的已知藥物選自其它臨床上有用的抗菌劑(例如β-內酰胺、大環(huán)內酯、喹諾酮、或氨基糖苷)和/或其它抗感染藥(例如抗真菌的三唑或兩性霉素)。這些可包括碳青霉烯例如美羅培南或亞胺培南，以加寬治療效果。本發(fā)明的化合物還可與增加殺菌性/滲透性的蛋白質(BPI)產(chǎn)品或流出泵抑制劑共同配制或共同給用，以改善對抗革蘭氏陰性菌和對微生物劑具有耐藥性的細菌的活性。本發(fā)明的化合物還可與維生素類共同配制或共同給用，所述維生素類是例如維生素B類，如維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸。本發(fā)明的化合物還可與環(huán)氧合酶(COX)抑制劑、特別是COX-2抑制劑共同配制或共同給用。
在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的化合物與具有對抗革蘭氏陽性菌的活性的抗菌劑共同配制。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物與具有對抗革蘭氏陰性菌的活性的抗菌劑共同配制。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物與具有對抗革蘭氏陽性菌的活性的抗菌劑共同給用。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物與具有對抗革蘭氏陰性菌的活性的抗菌劑共同給用。
可使用常規(guī)的藥物賦形劑通過本領域公知的常規(guī)過程獲得本發(fā)明的組合物。因此，設計用于經(jīng)口給用的組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。設計用于靜脈內給藥的藥物組合物可有利地含有(例如提高穩(wěn)定性的)適當?shù)臍⒕鷦?、抗氧化劑或還原劑，或含有適當?shù)亩鄡r螯合劑。
用于片劑的適當?shù)目伤幱觅x形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑如淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可有或無包衣，從而改變它們的崩解性和隨后的活性成分在胃腸道內的吸收，或者改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在兩種情況下，都使用公知的常規(guī)的包衣劑和包衣過程。
用于經(jīng)口給用的組合物也可為硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土混合；或者為軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水或油如花生油、液狀石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液通常含有細粉形式的活性成分與一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七亞乙基氧基鯨蠟醇、或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯的縮合產(chǎn)物、或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七亞乙基氧基鯨蠟醇、或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯的縮合產(chǎn)物、或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨醇酐一油酸酯。水懸浮液還可含有一種或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(抗壞血酸)、著色劑、調味劑、和/或甜味料(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油混懸液可通過將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮在礦物油(如液狀石蠟)中配制。油混懸液還可含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？商砑犹鹞读?如上述的甜味料)和調味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑如抗壞血酸進行保存。
適于通過添加水制備水性懸浮液的可分散性粉劑和顆粒劑通常含有活性成分以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┑睦尤缟纤?。也可存在另外的賦形劑如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳劑的形式。油相可為植物油如橄欖油或花生油，或為礦物油如液狀石蠟，或者是任何這些物質的混合物。適當?shù)娜榛瘎┛梢允抢缣烊淮嬖诘臉淠z如阿拉伯樹膠黃蓍樹膠，天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂、得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨醇酐一油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇酐一油酸酯。乳劑還可含有甜味劑、調味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可使用甜味料如使用甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或者蔗糖進行配制，并且還可含有緩和劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可為無菌注射用的水性或油性懸浮液的形式，懸浮液可根據(jù)已知過程使用那些上述的一種或多種適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┻M行配制。無菌注射劑還可是在無毒的非腸道可接受的稀釋劑或者溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液形式，如1，3-丁二醇中的溶液?？墒褂萌芙舛仍鰪妱├绛h(huán)糊精。
用于吸入給藥的組合物可以是常規(guī)的安排為以含有細分散固體或液滴的氣霧劑形式分配活性成分的加壓氣霧劑形式。可使用常規(guī)的氣霧劑推進劑如揮發(fā)性氟代烴或烴，并且可方便地布置氣霧劑裝置以分配計量的活性成分。
關于制劑的更加詳盡的信息，讀者可參見ComprehensiveMedicinal Chemistry第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦形劑組合得到單一劑型的活性成分的量必將根據(jù)治療的主體和具體的給藥途徑而定。例如，設計用于對人口服給用的制劑通常含有例如50mg到5g的活性劑，所述活性劑與適當?shù)暮头奖愕牧康馁x形劑混配，所述賦形劑可占總組成的約5到約98重量％。劑量單位通常含有約200mg到約2g的活性成分。關于給藥途徑和劑量方案的更加詳盡的信息，讀者可參見Comprehensive MedicinalChemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
本發(fā)明的適當?shù)乃幬锝M合物是單位劑型形式的適于經(jīng)口給用的形式如片劑或膠囊，其含有1mg到1g的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選含有100mg到1g的化合物。特別優(yōu)選含有50mg到800mg的本發(fā)明的化合物的片劑或膠囊，特別是含有100mg到500mg的本發(fā)明的化合物的片劑或膠囊。
在另一方面，本發(fā)明的藥物組合物是適于靜脈內、皮下或肌肉內注射的形式，例如含有0.1％w/v到50％w/v(1mg/ml到500mg/ml)本發(fā)明的化合物的注射劑。
每名患者可接受例如每天靜脈內、皮下或肌肉內劑量為0.5mgkg-1到20mgkg-1的本發(fā)明的化合物，組合物每天給用1-4次。在另一個方案中，本發(fā)明化合物的日給用劑量是5mgkg-1到20mgkg-1。靜脈內、皮下和肌肉內劑量可根據(jù)大丸劑注射(bolus injection)給予?；蛘?，靜脈內劑量可通過在一定時段內的連續(xù)輸注給予?；蛘?，每名患者可接受大約相當于每日非腸道劑量的每日口服劑量，組合物每天給用1-4次。
就上述的其它的藥物組合物、過程、方法、應用和藥物生產(chǎn)要點而論，本發(fā)明化合物的選擇性的和優(yōu)選的實施方案也適用。
抗菌活性本發(fā)明的可藥用的化合物是有用的抗菌劑，它具有良好的對抗標準革蘭氏陽性生物體的體外活性譜，其可用于篩選抗病原菌活性。值得注意地是，本發(fā)明的可藥用化合物對腸球菌、肺炎球菌和甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌菌株，以及凝固酶陰性葡萄球菌、以及嗜血桿菌和莫拉氏菌菌株顯示活性。具體化合物的抗菌譜和效力可在標準試驗體系中測定。
本發(fā)明化合物的(抗菌)性能還可在常規(guī)試驗中進行在體內的顯示和評價，例如，通過使用標準技術對溫血哺乳動物經(jīng)口和/或靜脈內劑量給藥化合物進行。
以下的結果得自標準體外試驗體系?；钚砸允褂媒臃N量為104CFU/點的瓊脂-稀釋技術測定的最低抑菌濃度(minimum inhibitoryoncentration)(MIC)表示。通常，化合物在0.01-256μg/ml的范圍內具有活性。
使用接種量為104CFU/點和37℃的培養(yǎng)溫度進行24小時的標準試驗條件，在瓊脂上試驗葡萄球菌，表達甲氧西林耐藥性。
在補充有5％脫纖維蛋白馬血的瓊脂上，在接種量為104CFU/點和37℃培養(yǎng)溫度下，在5％二氧化碳氣氛中試驗鏈球菌和腸球菌48小時，需要血液用于一些試驗生物體的生長。難養(yǎng)的革蘭氏陰性生物體在補充有氯高鐵血紅素和NAD的Mueller-Hinton肉湯中試驗，在37℃有氧生長24小時，并且接種量為5×104CFU/孔。
例如，獲得了實施例1的化合物的以下結果。
生物體MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌MSQS 1MRQR 1肺炎鏈球菌 0.25流感嗜血桿菌 4利奈唑胺耐藥性肺炎鏈球菌 2MSQS＝甲氧西林敏感性和喹諾酮敏感性MRQR＝甲氧西林耐藥性和喹諾酮耐藥性單胺氧化酶(MAO)的抑制是_唑烷酮抗生素類的已知可能的副作用(參見例如WO 03/072575)。本發(fā)明的化合物，與未取代的吡啶化合物和其它簡單的取代吡啶化合物相比，總體上具有更低的MAO-A抑制，如下表所示。
本發(fā)明化合物的抗MAO-A的活性使用如Biochem.Biophys.Res.Commun.1991，181，1084-1088所述的基于以酵母表達的人肝臟酶的標準體外試驗進行測量。當以上述試驗測定時，本發(fā)明的化合物通常具有的Ki值＞5μM。實施例1的Ki值為94μM。
可以理解，如本發(fā)明人的專利申請WO 03/072575中所述的，具有4-烷基三唑的化合物通常比類似的未取代的三唑化合物具有更低的MAO-A抑制，如上文參改化合物1和7所舉例說明的。
下文所述的某些中間體和/或參考例處在本發(fā)明的范圍內和/或還可具有有用的活性，并且作為本發(fā)明的另外的方面被提供。具體的中間體是中間體14、20和21。具體的參考例是參考例1、2、3、4和7。
除非另有說明，本發(fā)明通過以下非限制性實施例進行說明，其中(i)通過真空旋轉蒸發(fā)進行蒸發(fā)，并且在通過過濾除去殘余固體后進行后處理過程；(ii)操作在環(huán)境溫度下進行，也就是說，通常在18-26℃的范圍內進行，并且不排除空氣，除非另有說明，或者，除非本領域的技術人員將在惰性氣氛下進行；(iii)使用柱色譜法純化化合物，除非另有說明，否則通過在正相硅膠60、230-400目的急驟過程，或通過在反相硅膠(C-18，RediSep，Isco，Inc.)上的急驟過程，或者通過使用Gilson 215 Platform在反相硅膠(例如Waters YMC-ODS AQ，C-18)上的HPLC；(iv)提供的收率僅用于說明性目的，并且不一定是可獲得的最大收率；(v)本發(fā)明的最終產(chǎn)物的結構通常通過NMR和質譜技術確認[除非另有說明，質子核磁共振譜通常在DMSO-d6中進行測定，使用300、400或500MHz的Bruker譜儀；化學位移以相對于四甲基硅烷(作為內標)或相對于溶劑的百萬分之幾低磁場(δ標度)表示。峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；AB或dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；dm，雙多重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；質譜使用Micromass Quattro Micro質譜儀(ESP)和Agilent 1100 MSD儀器(APCI)進行；旋光性在589nm在20℃下使用Perkin Elmer旋光計341測定]；(vi)每個中間體被純化到用于隨后步驟所需的標準并且足夠詳細地進行表征以確認預定的結構是正確的；純度通過HPLC、LC-MS、TLC或NMR測定，相同性通過質譜和/或核磁共振譜學測定，視情況而定；(vii)其中可使用以下縮寫DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；TLC是薄層色譜法；HPLC是高壓液相色譜法；NMP是N-甲基吡咯烷酮；DMSO是二甲基亞砜；CDCl3是氘代氯仿；MS是質譜；ESP是電霧化；EI是電子撞擊；CI是化學電離；APCI是大氣壓力化學電離；EtOAc是乙酸乙酯；MeOH是甲醇；磷?；?phosphoryl)是(HO)2-P(O)-O-；亞磷?；?phosphiryl)是(HO)2-PO-；漂白劑(Bleach)是“Clorox”6.15％次氯酸鈉；THF是四氫呋喃；醚是二乙醚；TFA是三氟乙酸；(viii)溫度以℃表示。
實施例1(5R)-3-{3-氟-4-[6-(1-羥基-2-嗎啉-4-基乙基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 將1-(5-溴吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基乙醇(中間體8)(388mg，1.35mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(525mg，1.35mmol)和碳酸鈉(430mg，4.05mmol)溶于/懸浮在N，N-二甲基甲酰胺/水(5mL，10∶1)中?；旌衔锝?jīng)過脫氣處理，用氮氣吹洗并添加四(三苯基膦)合鈀(0)(156mg，0.135mmol)。將其在75℃加熱3小時，冷卻到室溫并蒸發(fā)溶劑，使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫的硅膠色譜法。如此獲得的游離堿溶于異丙醇/二氯甲烷(～20mL，1∶1)，添加在乙醚中的HCl(1.5mL，1M)，減壓除去大部分二氯甲烷。通過過濾收集殘余物并干燥，得到507mg的產(chǎn)物的鹽酸鹽(74％)，為無色固體，mp＞194℃(分解)。
MS(ESP)C23H25FN6O4為469.21(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.00-4.20(m，11H)；4.29(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.14-5.40(m，2H)；6.61(brs，1H)；7.40(m，1H)；7.52-7.75(m，3H)；7.77(s，1H)；8.05(d，1H)；8.19(s，1H)；8.71(s，1H)；10.58(brs，1H)。
實施例1的中間體如下制備中間體1乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-_唑烷-5-基甲酯
在氮氣下通過攪拌將(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羥基甲基_唑烷-2-酮(40g，0.189mol，參見Upjohn WO 94-13649)懸浮在無水二氯甲烷(400ml)中。添加三乙胺(21g，0.208mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mmol)，隨后在30分鐘內滴加醋酐(20.3g，0.199mol)，在環(huán)境溫度持續(xù)攪拌18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)，分離有機相，用2％磷酸二氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(49.6g)，為油狀物。
MS(ESP)C12H12FNO4為254(MH+)NMR(300MHz)(CDCl3)δ2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H)。
中間體2乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-_唑烷-5-基甲酯 在氮氣下將乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-_唑烷-5-基甲酯(中間體1，15.2g，60mmol)溶于氯仿(100ml)和乙腈(100ml)的混合物中，添加三氟乙酸銀(16.96g，77mmol)，在30分鐘內分份添加碘(18.07g，71mmol)到劇烈攪拌的溶液中，在環(huán)境溫度持續(xù)攪拌18小時。由于反應未完成，添加另一部分的三氟乙酸銀(2.64g，12mmol)，繼續(xù)攪拌18小時。過濾后，添加混合物到硫代硫酸鈉溶液(3％，200ml)和二氯甲烷(200ml)中，分離有機相，用硫代硫酸鈉(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)、鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物被懸浮在異己烷(100ml)中，添加足量的乙醚以將褐色雜質溶出同時攪拌1小時。過濾得到所需產(chǎn)物(24.3g)，為奶油色固體。
MS(ESP)C12H11FINO4為380(MH+)NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H)。
中間體3(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羥基甲基_唑烷-2-酮 在環(huán)境溫度在甲醇(800ml)和二氯甲烷(240ml)的混合物中用碳酸鉀(16.4g，0.119mmol)處理乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-_唑烷-5-基甲酯(中間體2，30g，79mmol)持續(xù)25分鐘，然后通過添加乙酸(10ml)和水(500ml)立即中和。過濾沉淀物，用水洗滌并溶于二氯甲烷(1.2L)中，溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌并干燥(硫酸鎂)。過濾并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(23g)。
MS(ESP)C10H9FINO3為338(MH+)NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H)。
中間體4甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-_唑烷-5-基]甲酯 在0℃在二氯甲烷(250ml)中攪拌(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羥基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體3，25.0g，74.2mmol)。添加三乙胺(10.5g，104mmol)，隨后添加甲磺酰氯(11.2g，89.0mmol)，反應攪拌過夜，慢慢回溫到室溫。黃色溶液用碳酸氫鈉稀釋，化合物使用二氯甲烷(3×250ml)提取。有機層經(jīng)過干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮，得到所需產(chǎn)物，為淺黃色固體(30.3g)。
MS(ESP)C11H11FINO5S為416(MH+)1H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)3.24(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.43-4.52(m，2H)；4.99-5.03(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.83(t，1H)。
中間體5(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-_唑烷-2-酮 將甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-_唑烷-5-基]甲酯(中間體4，6.14g，14.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。添加疊氮化鈉(1.92g，29.6mmol)，反應在75℃攪拌過夜。將黃色混合物傾入到半飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯提取。有機層用水洗滌三次，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(4.72g)。
MS(ESP)C10H8FIN4O2為363(MH+)1H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)3.72-3.82(m，3H)；4.14(t，1H)；4.89-4.94(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.83(t，1H)。
中間體6(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 在1，4-二氧雜環(huán)己烷中攪拌(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體5，30.3g，72.9mmol)。添加雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(40.3g，437mmol)，反應在100℃加熱過夜。得到的褐色混合物經(jīng)過過濾，獲得所需產(chǎn)物，為淺褐色固體(14.8g)。
MS(ESP)C12H10FIN4O2為389(MH+)1H-NMR(300Mz)(DMSO-d63.90(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.84(d，2H)；5.11-5.18(m，1H)，7.14(dd，1H)；7.49(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.82(t，1H)；8.17(s，1H)。
中間體7(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體6，2g，5.15mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(2.62g，10.3mmol)、乙酸鉀(2.5g，25.5mmol)、和1，1′-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(0.38g，0.52mmol)被懸浮在DMSO(15ml)中。在80℃加熱混合物40分鐘，得到透明的黑色溶液。然后添加乙酸乙酯(150ml)，混合物通過硅藻土過濾，用飽和鹽水(2×100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，黑色殘余物通過色譜法純化(硅膠，40-100％的在己烷中的乙酸乙酯，隨后是1-5％的在乙酸乙酯中的乙腈)，得到產(chǎn)物，為結晶棕色固體，1.97g(98％)。(注-在產(chǎn)物帶之前洗脫出顏色非常重的雜質，需要延長洗脫以獲得產(chǎn)物)。
NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ1.28(s，12H)，3.91(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.14(m，1H)；7.27(dd，1H)；7.37(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.75(s，1H)；8.16(s，1H)。
或者將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體6，5g，12.9mmol)、頻哪醇硼烷(2.9ml，20mmol)、三乙胺(5.4ml，39mmol)和反式-二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.92g，1.3mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(70ml)?；旌衔镌?00℃加熱90分鐘，得到黑色溶液，其經(jīng)過濃縮，溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過色譜法純化(硅膠，0-5％在二氯甲烷中的甲醇，含1％三乙胺)得到產(chǎn)物，為淺褐色固體，3.1g。
中間體81-(5-溴吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基乙醇 2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮氫溴酸鹽(中間體9)(600mg，1.67mmol)被懸浮在無水THF(5mL)中并冷卻到0℃。添加嗎啉(0.58mL，6.7mmol)，其在0℃劇烈攪拌1小時。添加硼氫化鈉(190mg，5mmol)，隨后添加甲醇(4mL)?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘，然后使用濃鹽酸酸化至pH＜2。減壓除去溶劑，使用氫氧化鉀水溶液(1M)調節(jié)pH至pH＝10。產(chǎn)物用二氯甲烷提取并用硫酸鈉干燥。使用己烷/丙酮(1∶1)洗脫、然后使用丙酮洗脫的硅膠色譜法，得到388mg(81％)的產(chǎn)物，為淡黃色固體。
MS(ESP)C11H15BrN2O2為287.03/289.03(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40-2.65(m，6H)；3.53(dd，4H)；4.73(ddd，1H)；4.86(d，2H)；5.37(d，1H)；7.47(m，1H)；8.02(m，1H)；8.59(m，1H)。
中間體92-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮 將1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(中間體10)(WO 9846605)(5.65g，28.2mmol)溶于甲醇/乙酸(70mL+70 mL)，添加含30％HBr的乙酸(8mL)。滴加含溴(1.45mL，28.3mmol)的乙酸(15mL)，反應混合物加熱至70℃持續(xù)2小時。反應混合物減壓濃縮至干，殘余物從異丙醇結晶，得到3.45 g(34％)的粗制的產(chǎn)物的氫溴酸鹽，為淡黃色固體。
MS(ESP)C7H5Br2NO為277.95/279.95/281.94(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ4.96(s，2H)；7.93(m，1H)；8.29(m，1H)；8.87(m，1H)；9.19(brs，1H)。
中間體101-(5-溴吡啶-2-基)乙酮 參見WO98/46605將5-溴-2-氰基吡啶(Markevitch，David Y.；Rapta，Miroslav；Hecker，Scott J.；Renau，Thomas E.；Synth.Commun.；33；19；2003；3285-3290)(8g，43.7mmol)溶于無水THF(200mL)并冷卻到-20℃。滴加甲基溴化鎂(43.7mL，3M)并保持溫度在-20℃和-10℃之間持續(xù)3小時。反應混合物冷卻到-40℃并滴加含濃HCl(4.5mL)的水(15mL)，其在-35℃攪拌10分鐘，然后在攪拌下傾入到含有磷酸鉀緩沖液(300mL，1M，pH 7)的燒杯中。添加乙酸乙酯(300mL)，有機相用硫酸鈉干燥。當在室溫下減壓濃縮到～50mL時，產(chǎn)物結晶，2.4g，mp 112℃。母液進一步濃縮并通過硅膠色譜法分離，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(100∶1)，得到另外的3.25 g產(chǎn)物(合并收率為65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H)；7.88(dd，1H)；8.25(dd，1H)；8.86(d，1H)。
實施例2(5R)-3-(4-{6-[2-(二甲基氨基)-1-羥基乙基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)乙醇的TFA鹽(中間體11)(200mg，0.56mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(216mg，0.56mmol)、碳酸鈉(177mg，1.67mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(64mg，0.056mmol)，如實施例1所述在75℃反應9.5小時。使用乙腈/水(5∶1)洗脫的硅膠色譜法，并從乙醇中通過添加在乙醚中的HCl(1M，～0.7mL)生成沉淀，得到125mg(48％)的產(chǎn)物的鹽酸鹽，為無色固體，mp＞115℃(分解)。
MS(ESP)C21H23FN6O3為427.17(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，6H)；3.25-3.75(m，3H)；3.96(m，1H)；4.29(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.12-5.20(m，2H)；7.39(m，1H)；7.52-7.75(m，3H)；7.75(s，1H)；8.05(d，1H)；8.20(s，1H)；8.69(s，1H)；10.20(brs，1H)。
實施例2的中間體如下制備中間體111-(5-溴吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)乙醇 將2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(中間體9)(500mg，1.8mmol)溶于甲醇(20mL)并冷卻到-10℃，滴加二甲胺(0.9mL，2M的THF溶液)，隨后添加三乙胺(0.25mL)。在30分鐘后，再添加二甲胺溶液(0.25mL)，其在-10℃到-5℃攪拌1.5小時。分份添加硼氫化鈉(205mg，5.4mmol)，反應混合物在-5℃另外攪拌1小時，然后使用濃鹽酸酸化至pH＜2。減壓除去溶劑，使用氫氧化鉀水溶液(1M)調節(jié)pH至pH＝10。在C-18柱((RediSep，Isco Inc.))上進行色譜法分離，使用0-5％的在水中的乙腈，含有0.1％TFA，得到約220mg的產(chǎn)物的TFA鹽(34％)，以及二甲胺和三乙胺的TFA鹽。產(chǎn)物無需純化可直接使用。
MS(ESP)C9H13BrN2O為245.07/247.07(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87-3.15(m，3H)；3.02(s，6H)；4.70(m，1H)；7.20(d，1H)；7.77(dd，1H)；8.29(s，1H)；9.53(brs，1H)。
實施例3(5R)-3-(3-氟-4-{6-[1-羥基-2-(異丙基氨基)乙基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(異丙基氨基)乙醇，TFA鹽(中間體12)(241mg，0.65mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(361mg，0.93mmol)、碳酸鈉(296mg，2.79mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(108mg，0.093mmol)如實施例1所述反應。使用乙腈/水(6∶1)洗脫、然后用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脫的硅膠色譜法，隨后如實施例1所述沉淀出鹽酸鹽，得到193mg的產(chǎn)物的鹽酸鹽(63％)，為無色固體，mp＞170℃(分解)。
MS(ESP)C22H25FN6O3為441.22(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(m，6H)；3.12(m，1H)；3.37(m，2H)；3.96(m，1H)；4.30(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.11-5.22(m，3H)；7.40(m，1H)；7.53-7.75(m，3H)；7.77(s，1H)；8.13(d，1H)；8.20(s，1H)；8.67(brs，1H)；8.75(s，1H)；9.15(brs，1H)。
實施例3的中間體如下制備中間體121-(5-溴吡啶-2-基)-2-(異丙基氨基)乙醇 2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮氫溴酸鹽(中間體9)(600mg，1.67mmol)與異丙胺(0.57mL，6.7mmol)如關于中間體8所述過程反應，在C-18柱(RediSep，Isco Inc.)上色譜法分離，采用0-30％在水中的乙腈，含有0.1％TFA，得到241mg的產(chǎn)物的TFA鹽(39％)，為無色油狀物。
MS(ESP)C10H15BrN2O為259.11/261.11(MH+)1H-NMR(MeOH-d4)δ1.34 and 1.36(2xd，6H)；3.22(m，1H)；3.38-3.55(m，2H)；4.98(dd，1H)；7.59(d，1H)；8.04(dd，1H)；8.64(s，1H)。
實施例4(5R)-3-{4-[6-(1，2-二羥基乙基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 1-(5-溴吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(323mg，1.48mmol)(中間體13)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(575mg，1.48mmol)、碳酸鈉(471mg，4.44mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(171mg，0.148mmol)如實施例1所述反應。使用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脫的硅膠色譜法并從乙醇/己烷結晶，得到388mg的產(chǎn)物(66％)，為無色固體，mp 175℃。
MS(ESP)C19H18FN5O4為400.16(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.52(m，1H)；3.71(m，1H)；3.95(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.63(m，1H)；4.73(m，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；5.45(m，1H)；7.39(m，1H)；7.53-7.64(m，3H)；7.76(s，1H)；7.94(m，1H)；8.17(s，1H)；8.64(s，1H)。
實施例4的中間體如下制備中間體131-(5-溴吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇 2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(中間體9)(700mg，2.51mmol)和甲酸鈉(683mg，10.04mmol)在85％乙醇(5mL)中混合并加熱到50℃持續(xù)3小時。將其冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)大部分溶劑。其用二氯甲烷和水(5mL)稀釋。水相用二氯甲烷提取3次，合并有機相，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物承載在甲醇(20mL)中并冷卻到0℃。分份添加硼氫化鈉(285mg，7.5mmol)，將其在0℃攪拌1小時。通過添加濃HCl調節(jié)pH至～pH2，并減壓除去溶劑。殘余物承載在二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)中，水相用二氯甲烷提取3次。合并的有機相用硫酸鈉干燥。使用己烷/丙酮(2∶1)洗脫的硅膠色譜法，得到223mg(41％)的產(chǎn)物，為無色固體。
MS(ESP)C7H8BrNO2為218.05/220.05(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.47(m，1H)；3.65(m，1H)；4.55(m，1H)；4.71(ddd，1H)；5.50(dd，1H)；7.45(m，1H)；8.01(m，1H)；8.59(m，1H)。
實施例5(5R)-3-{3-氟-4-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(500mg，2.31mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(900mg，2.32mmol)、碳酸鈉(740mg，7mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(268mg，0.232mmol)如實施例1所述反應，但是在70℃在10mL溶劑中加熱7.5小時。使用二氯甲烷/甲醇(17∶1)洗脫，然后用二氯甲烷/DMF(20∶1)洗脫的硅膠色譜法，從二氯甲烷/DMF(20∶1，20mL)中使用己烷沉淀，得到247mg(27％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 180℃。
MS(ESP)C20H20FN5O3為397.89(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(s，6H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；5.27(s，1H)；7.38(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.73(d，1H)；7.76(s，1H)；7.92(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
實施例6(5R)-3-[4-(6-{[(2，3-二羥基丙基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮
5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-甲醛(中間體14)(100mg，0.272mmol)在無水THF(3mL)中攪拌，在室溫下添加3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二醇(29mg，0.272mmol)。在15分鐘后，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(81mg，0.381mmol)，將其攪拌3天。減壓除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜法分離，使用乙腈/水(10∶1到5∶1)洗脫，從乙酸乙酯/己烷結晶，得到25mg(20％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 123℃。
MS(ESP)C22H25FN6O4為457.15(MH+)1H-NMR(DMSOd-6)δ2.23(s，3H)；2.32-2.75(m，2H)；3.30-3.75(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.01(m，1H)；4.29(dd，1H)；4.45-4.55(m，2H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1 H)；7.39(dd，1H)；7.52-7.67(m，3H)；7.76(s，1H)；7.93(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
實施例6的中間體如下制備中間體145-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-甲醛 5-溴吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(450mg，2.42mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(939mg，2.42mmol)、碳酸鈉(769mg，7.26mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(280mg，0.24mmol)如實施例1所述反應，但是使用10mL溶劑和在70℃加熱10小時。使用己烷/丙酮(1∶1)洗脫的硅膠色譜法，得到535mg(60％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp＞180℃(分解)。
MS(ESP)C18H14FN5O3為368.05(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.77(s，1H)；8.02(d，1H)；8.18(s，1H)；8.23(d，1H)；9.01(s，1H)；10.02(s，1H)。
實施例7(5R)-3-[3-氟-4-(6-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-3-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 使用與實施例6所述相同過程，2-(甲基氨基)乙醇(20.5mg，0.272mmol)與中間體14(100mg，0.272mmol)反應，得到58mg(50％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 137℃。
MS(ESP)C21H23FN6O3為427.14(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；2.32-2.75(m，2H)；3.52(m，2H)；3.67(s，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.44(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.52-7.67(m，3H)；7.77(s，1H)；7.93(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
實施例8(5R)-3-(4-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 使用與實施例6所述相同過程，二甲胺(2M的THF溶液，0.136mL，0.272mmol)與中間體14(100mg，0.272mmol)反應，得到23mg(21％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 160℃。
MS(ESP)C20H21FN6O2為427.14(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，6H)；3.55(s，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.49-7.67(m，3H)；7.77(s，1H)；7.93(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
實施例9(5R)-3-{3-氟-4-[6-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 4-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]嗎啉(中間體15，185mg，0.72mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7，279mg，0.72mmol)、碳酸鈉(305mg，2.88mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(83mg，0.072mmol)如實施例1所述反應，但是在70℃加熱5小時。使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脫的硅膠色譜法，并從二氯甲烷使用己烷生成沉淀，得到172mg(55％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 175℃。
MS(ESP)C22H23FN6O3為439.04(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(t，4H)；3.59(t，4H)；3.62(s，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.39(m，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.93(m，1H)；8.18(s，1H)；8.66(s，1H)。
實施例9的中間體如下制備中間體154-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]嗎啉 使用與實施例6所述相同過程，5-溴吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(200mg，1.08mmol)和嗎啉(0.094mL，1.08mmol)與三乙酰氧基硼氫化鈉(319mg，1.51mmol)反應。使用己烷/丙酮(3∶1)洗脫、后用己烷/乙酸乙酯(1∶1)到乙酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脫的硅膠色譜法，得到185mg(67％)的產(chǎn)物，為無色油狀物。
MS(ESP)C10H13BrN2O為257.07/259.11(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.38(t，4H)；3.55(s，2H)；3.56(t，4H)；7.41(dd，1H)；8.00(dd，1H)；8.60(d，1H)。
實施例10(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇(中間體16，430mg，2.13mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7，826mg，2.13mmol)、碳酸鈉(677mg，6.4mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(246mg，0.213mmol)如實施例1所述反應，但是在70℃在10mL溶劑中加熱4小時。使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脫的硅膠色譜法并從乙醇/己烷結晶，得到421mg(52％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 190℃。
MS(ESP)C19H18FN5O3為384.16(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(d，3H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.76(m，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；5.42(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.95(m，1H)；8.18(s，1H)；8.63(s，1H)。
實施例10的中間體如下制備中間體16和17(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇和(1S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇 將5-溴吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(1.0g，5.4mmol)溶于無水THF(25mL)并冷卻到0℃。在攪拌下滴加甲基溴化鎂(1.4M，在甲苯/THF(3∶1)中，4.6mL，6.45mmol)。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用磷酸鉀緩沖液(pH 7)洗滌并用硫酸鈉干燥。使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫的硅膠色譜法，得到1.013g(93％)的外消旋產(chǎn)物，為無色油狀物。
MS(ESP)C7H8BrNO為202.02/204.02(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(d，3H)；4.68(m，1H)；5.45(d，1H)；7.48(d，1H)；8.01(dd，1H)；8.57(d，1H)。
兩個產(chǎn)物的外消旋混合物在chiralpak AD柱上分離，使用95％己烷，5％乙醇/甲醇(1∶1)。從柱上洗脫的第一個異構體的旋光度為[α]D20＝-42.2(乙醇，c＝1)，被確定為S-構型，得到400mg；洗脫的第二個異構體的旋光度為[α]D20＝+38.3(乙醇，c＝1)并被確定為R-構型，得到430mg。
實施例11(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(1S)-1-羥基乙基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (1S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇(中間體17)(400mg，1.98mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(769mg，1.98mmol)、碳酸鈉(630mg，5.9mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(228mg，0.198mmol)如實施例1所述反應，但是在70℃在10mL溶劑中加熱4小時。使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脫的硅膠色譜法并從乙醇/己烷結晶，得到287mg(38％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 183℃。
MS(ESP)C19H18FN5O3為384.16(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(d，3H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.76(m，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；5.42(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.95(m，1H)；8.18(s，1H)；8.63(s，1H)。
實施例12(5R)-3-[4-(6-{[雙(2-羥基乙基)氨基]甲基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-甲醛(中間體14，200mg，0.55mmol)被懸浮在無水THF(15mL)，添加二乙醇胺(63mg，0.6mmol)添加，混合物攪拌20分鐘。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(233mg，1.1mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應用1 M HCl淬滅，然后用飽和碳酸氫鈉調節(jié)pH至pH8，其用二氯甲烷(20mL×3)提取，用硫酸鎂干燥，濃縮并通過急驟色譜法純化，使用含15％甲醇和1％氫氧化銨的二氯甲烷，得到產(chǎn)物，為無色吸濕性固體(64mg)。
MS(ESP)C22H25FN6O4為457.24(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.01(m，4H)；3.35(s，2H)；3.65(m，4H)；4.00(m，1H)；4.25(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.42(d，1H)；7.61(t，1H)；7.65(m，2H)；7.81(s，1H)；8.05(d，1H)；8.22(s，1H)；8.75(s，1H)。
(未觀察到兩個OH質子)。
實施例13嗎啉-4-甲酸(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)甲酯 在密封的微波反應容器中將(5R)-3-{3-氟-4-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體18)(20mg，0.054mmol)和嗎啉-4-羰基氯(24.3mg，0.163mmol)溶于吡啶(3mL)并在Smith微波反應器中在180℃加熱25分鐘。減壓除去溶劑，殘余物通過反相色譜法純化(HPLC，C-18)，使用5-75％在水中的乙腈(含0.1％TFA)洗脫，得到標題化合物(18mg)，mp 131-133℃。
MS(ESP)C23H23FN6O5為483.19(MH+)1H-NMR 300 MHz(DMSO-d6)δ3.45(m，4H)；3.62(m，4H)；3.95(m，1H)；4.32(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.19(s，2H)；7.35～7.70(m，4H)；7.77(s，1H)；8.01(d，1H)；8.18(s，1H)；8.72(s，1H)。
中間體18(5R)-3-{3-氟-4-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5-溴吡啶-2-基)甲醇(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(200mg，1.06mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7，413mg，1.06mmol)、碳酸鈉(450mg，4.25mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(122mg，0.106mmol)根據(jù)實施例1所述反應，但是在70℃加熱4小時。使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫的硅膠色譜法，并從熱甲醇使用己烷生成沉淀，得到191mg(49％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 177℃。
MS(ESP)C18H16FN5O3為370.04(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.60(d，2H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.48(t，1H)；7.39(m，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.96(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
實施例14(5R)-3-{3-氟-4-[6-(1-羥基-3-氧代丁基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮
5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-甲醛(中間體14，3.2g，8.72mmol)溶于丙酮(30mL)，添加碳酸鉀(4.45g，32.2mmol)，混合物回流30分鐘。減壓除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷并用水洗滌。使用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脫的硅膠色譜法，得到產(chǎn)物，為無色固體(3.25g)，mp 130-135℃。
MS(ESP)C21H20FN5O4為426.23(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)；2.77(dd，1H)；2.93(dd，1H)；3.97(m，1H)；4.30(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.09(m，1H)；5.18(m，1H)；5.69(d，1H)；7.40(d，1H)；7.61(m，3H)；7.78(s，1H)；7.98(d，1H)；8.20(s，1H)；8.65(s，1H)。
實施例15(5R)-3-{4-[6-(1，3-二羥基丁基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-{3-氟-4-[6-(1-羥基-3-氧代丁基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(實施例14，500mg，1.18mmol)被懸浮在無水乙醇(10mL)中，在0℃添加硼氫化鈉(131mg，3.53mmol)，得到的混合物慢慢回溫到室溫過夜。反應在0℃用1M HCl(幾滴)淬滅，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物通過反相色譜法純化(C-18)，得到標題化合物，為無色固體(151mg)。
MS(ESP)C21H22FN5O4為428.19(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(m，3H)；3.40(m，3H)；3.79(m，2H)；3.95(m，1H)；4.21(dd，1H)；4.70(m，1H)；4.81(m，2H)；5.18(m，1H)；7.40(m，1H)；7.61(m，3H)；7.70(s，1H)；7.98(m，1H)；8.13(s，1H)；8.65(s，1H)。
實施例16(5R)-3-(4-{6-[環(huán)丙基(羥基)甲基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5-溴吡啶-2-基)(環(huán)丙基)甲醇(中間體19，300mg，1.31mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7，510mg，1.31mmol)、碳酸鉀(543mg，3.93mmol)和PS-PPh3-Pd(Argonaut TechnologiesInc.)(0.13mmol，0.11mmol/g)在乙二醇/乙醇/水(2∶2∶1，10mL)中混合并在75℃加熱過夜。將其冷卻到室溫，通過硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯和水(10mL+5mL)提取。有機層經(jīng)過硫酸鎂干燥，濃縮并通過使用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脫的急驟硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)物，為無色固體(70 mg)，mp 160-163℃。
MS(ESP)C21H20FN5O3為410.14(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，4H)；1.12(m，1H)；3.92(m，1H)；4.18(m，1H)；4.24(m，1H)；4.81(m，2H)；5.18(m，1H)；5.32(d，1H)；7.35(m，1H)；7.60(m，3H)；7.71(s，1H)；7.93(d，1H)；8.19(s，1H)；8.65(s，1H)。
中間體19(5-溴吡啶-2-基)(環(huán)丙基)甲醇 5-溴吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrah.Lett.41，2000)(470mg，2.5mmol)溶于無水THF并冷卻到-20℃。滴加環(huán)丙基溴化鎂(5mmol，0.5M的THF溶液)，使混合物回溫到室溫過夜。反應用幾滴1 M HCl淬滅，用乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥。使用二氯甲烷洗脫的硅膠色譜法得到產(chǎn)物，為無色油狀物(300mg)，其無需進一步純化可直接用于下步。
MS(ESP)C9H10BrNO為230.05(MH+)實施例17(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(甲基亞磺?；?甲基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 和實施例18(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-(3-氟-4-{6-[(甲基硫基)甲基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(實施例19，140mg，0.35mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)，冷卻到0℃，添加間氯苯甲酸(0.35mmol)，然后混合物在室溫下攪拌3小時。添加亞硫酸氫鈉水溶液(2M，5mL)，混合物攪拌20分鐘。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×2)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。使用2.5％在二氯甲烷中的甲醇洗脫的硅膠色譜法，首先洗脫出實施例18，為無色固體(61mg，mp 224-228℃)，隨后洗脫出實施例17，為無色固體(22mg，mp 205-210℃)。
實施例17MS(ESP)C19H18FN5O3S為416.11(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)；3.92(m，1H)；4.12(m，1H)；4.34(m，2H)；4.81(d，2H)；5.18(m，1H)；7.30～7.7(m，4H)；7.71(s，1H)；7.93(d，1H)；8.19(s，1H)；8.75(s，1H)。
實施例18MS(ESP)C19H18FN5O4S為432.12(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(s，3H)；3.92(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.72(s，2H)；4.81(d，2H)；5.18(m，1H)；7.38(d，1H)；7.65(m，3H)；7.71(s，1H)；8.01(d，1H)；8.19(s，1H)；8.75(s，1H)。
實施例19(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(甲基硫基)甲基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 將亞氨基硫代氨基甲酸(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)甲基酯(中間體20)(450mg，0.89mmol)和碘甲烷(251mg，1.77mmol)添加到氫氧化鈉(15％的水溶液，15mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中。添加四丁基溴化銨(催化量)，混合物劇烈攪拌4小時。水層用二氯甲烷(2×10mL)提取，合并的有機層用1M HCl和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。使用2.5％在二氯甲烷中的甲醇洗脫的硅膠色譜法得到產(chǎn)物，為無色固體(140mg)。
MS(ESP)C19H18FN5O2S為400.13(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)；3.80(s，2H)；3.92(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.82(d，2H)；5.18(m，1H)；7.34(d，1H)；7.43(m，1H)；7.58(m，1H)；7.60(m，1H)；7.71(s，1H)；7.91(d，1H)；8.20(s，1H)；8.70(s，1H)。
中間體20亞氨基硫代氨基甲酸(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)甲基酯 (5R)-3-{4-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體21)(483mg，1.12mmol)和硫脲(89mg，1.17mmol)在乙醇(15mL)中混合并回流2.5小時，將其冷卻到室溫，過濾，用醚(30mL)稀釋，得到的沉淀物通過過濾收集，得到產(chǎn)物，為無色吸濕性固體(450mg)。
MS(ESP)C19H18FN7O2S為428.15(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.65(s，2H)；4.87(d，2H)；5.18(m，1H)；7.41(d，1H)；7.58～7.68(m，3H)；7.79(s，1H)；8.05(d，1H)；8.20(s，1H)；8.75(s，1H)；9.01(brs，2H)；9.55(brs，1H)。
中間體21(5R)-3-{4-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-{3-氟-4-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體18)(1.8g，4.88mmol)和四溴化碳(1.94g，5.85mmol)在無水二氯甲烷(80mL)中混合并冷卻到-5℃。添加PS-PPh3(Argonaut Technologies Inc.)(7.32mmol，1.41mmol/g)，混合物在4℃攪拌10分鐘，然后回溫到室溫過夜。其經(jīng)過過濾，濾液經(jīng)過濃縮，殘余物通過使用乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)物，為無色固體(484mg)。
MS(ESP)C18H15BrFN5O2為433.99(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.75(s，2H)；4.82(d，2H)；5.18(m，1H)；7.40(d，1H)；7.43(m，1H)；7.58(d，1H)；7.68(m，2H)；8.0(d，1H)；8.20(s，1H)；8.71(s，1H)。
實施例20(5R)-3-(4-{6-[2-(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1-羥基乙基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮
在微熱下將(5R)-3-(4-{6-[(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體22，100mg，0.21mmol)溶于1∶1二氧雜環(huán)己烷∶甲醇(5mL)。向透明并仍溫熱的溶液中添加硼氫化鈉(20mg，0.53mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL，10mL)提取二次。合并的有機層用飽和氯化鈉(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮至2-3mL的體積，得到懸浮液。懸浮液用乙醚(15mL)稀釋，超聲處理并放置15分鐘。收集固體，用乙醚漂洗并在50℃真空干燥，得到標題化合物，為白色粉末(39mg)，mp 195-200℃。
MS(ESP)C24H24FN7O3為478.21(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)；2.33(s，3H)；4.00(m，2H)；4.29(m，2H)；4.85(m，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；6.00(d，1H)；6.67(s，1H)；7.40(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.64(m，2H)；7.77(s，1H)；8.02(d，1H)；8.18(s，1H)；8.73(s，1H)。
中間體22(5R)-3-(4-{6-[(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙?；鵠吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙酮(中間體23，985mg，3.35mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7，1.30g，3.35mmol)、碳酸鈉(887mg，8.37mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(387mg，0.35mmol)根據(jù)實施例1所述反應，但是使用15mL溶劑并在75℃加熱6小時，使用二氯甲烷/甲醇(10∶1到8∶1)洗脫的硅膠色譜法，隨后從乙醇結晶，得到658mg(41％)的產(chǎn)物，為無色針狀物，mp 112-115℃。
MS(ESP)C24H22FN7O3為476.16(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，3H)；2.15(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.31(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；5.64(s，2H)；6.51(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.77(s，1H)；8.10(d，1H)；8.19(s，1H)；8.25(m，1H)；8.99(brs，1H)。
中間體231-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙酮 1-[2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-3-三苯甲基-1H-咪唑-3-_溴化物(中間體24，4.75g，7.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，添加三氟乙酸(15mL)?；旌衔锸軣釡睾突亓?.5小時。其用二氯甲烷(200mL)稀釋，用磷酸鉀緩沖液(pH7，1M，～600mL)洗滌，水相用二氯甲烷提取三次(3×100mL)，合并的有機相用硫酸鈉干燥。使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫的硅膠色譜法，得到1.938g(77％)的產(chǎn)物，為灰白色固體。
MS(ESP)C12H12BrN3O為294/296(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)；2.12(s，3H)；5.57(s，2H)；6.49(s，1H)；7.93(m，1H)；8.35(m，1H)；8.98(m，1H)。
中間體241-[2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-3-三苯甲基-1H-咪唑-3-_溴化物
2，4-二甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(中間體25，4.5g，13.4mmol)、2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(中間體9的游離堿，2.5g，9mmol)(通過使用磷酸鉀緩沖液(pH 7，1M)處理中間體9在乙酸乙酯中的懸浮液，從氫溴酸鹽生成游離堿，用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥)和2，6-二-叔丁基吡啶(3mL，13.35mmol)的混合物在1，4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)中在75℃加熱30分鐘。將反應混合物冷卻到室溫，沉淀物通過過濾收集，用己烷洗滌(2×50mL)，得到4.75g(86％)的產(chǎn)物，為灰白色固體，mp＞150℃(分解)。
MS(ESP)C31H27BrN3O為535.95/537.95(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(s，3H)；2.21(s，3H)；5.95(s，2H)；7.07(s，1H)；7.12-7.18(m，6H)；7.44-7.65(m，9H)；7.98(m，1H)；8.36(m，1H)；8.98(m，1H)。
中間體252，4-二甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑 在室溫下在45分鐘內將三苯甲基氯(15g，55mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加到2，4-二甲基咪唑(5g，52mmol)在二氯甲烷(100mL)和三乙胺(11.3mL，81mmol)的混合物中的溶液中?；旌衔飻嚢柽^夜，然后用甲醇(4mL)淬滅，并另外攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物承載在甲苯(600mL)，用磷酸鉀緩沖液(pH 7，1M，2×200mL)和水(200mL)洗滌。有機相用二氯甲烷(200mL)稀釋，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮到～100mL。添加己烷(100mL)，沉淀物通過過濾收集并用己烷洗滌(2×50mL)，得到14.76g(84％)的產(chǎn)物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62(s，3H)；2.16(s，3H)；6.40(s，2H)；7.10-7.40(m，15H).
參考例15-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-腈 5-溴-2-氰基吡啶(212mg，1.16mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(449mg，1.16mmol)、碳酸鈉(368mg，3.47mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(134mg，0.116mmol)根據(jù)實施例1所述反應，但是在70℃加熱4.5小時。使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫的硅膠色譜法，并根據(jù)實施例1所述生成沉淀，得到191mg(45％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp＞215(分解)。
MS(ESP)C18H13FN6O2為364.79(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；7.45(m，1H)；7.61(m，1H)；7.74(dd，1H)；7.76(s，1H)；8.15(d，1H)；8.18(s，1H)；8.24(d，1H)；8.95(s，1H)。
參考例2(5R)-3-[3-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 5-溴-2-甲基吡啶(160mg，0.93mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(362mg，0.93mmol)、碳酸鉀(514mg，3.72mmol)和PS-PPh3-Pd(Argonaut Technologies Inc.)(0.093mmol，0.11mmol/g)根據(jù)實施例16所述反應。使用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脫的硅膠色譜法，得到產(chǎn)物，為灰白色固體(120mg)。
MS(ESP)C18H16FN5O2為354.14(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.31(s，3H)；3.96(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.38(m，2H)；7.60(m，2H)；7.82(s，1H)；7.86(d，1H)；8.21(s，1H)；8.61(s，1H)。
參考例3(5R)-3-{3-氟-4-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1h-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5-溴吡啶-2-基)甲醇(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(200mg，1.06mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中間體7)(413mg，1.06mmol)、碳酸鈉(450mg，4.25mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(122mg，0.106mmol)如實施例1所述反應。使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫的硅膠色譜法，并從熱甲醇使用己烷生成沉淀，得到191mg(49％)的產(chǎn)物，為無色固體，mp 177℃。
MS(ESP)C18H16FN5O3為370.04(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.60(d，2H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.48(t，1H)；7.39(m，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.96(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
參考例4(5R)-3-(3-氟-4-吡啶-3-基苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 3-溴吡啶(245mg，1.55mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(500mg，1.29mmol)、碳酸鉀(713mg，5.16mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(75mg，0.065mmol)根據(jù)實施例1所述反應，但是在75℃加熱過夜。使用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脫的色譜法，得到產(chǎn)物，為灰白色固體(220mg)。
MS(ESP)C17H14FN5O2為340.12(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.96(m，1H)；4.31(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.40(dd，1H)；7.52(m，2H)；7.62(t，1H)；7.75(s，1H)；7.96(d，1H)；8.19(s，1H)；8.59(s，1H)；8.72(s，1H)。
參考例5 參見WO 01/94342(Dong A.Pharm.Co.Ltd)實施例139參考例6(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中間體6，370mg，0.95mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(605mg，2.4mmol)、和乙酸鉀(326mg，3.3mmol)在二甲基亞砜(5mL)中的混合物經(jīng)過脫氣處理，用氮氣吹洗，用二氯[1，1’]雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(69mg，10mol％)處理?；旌衔锛訜岬?0℃持續(xù)1.5小時，冷卻到室溫，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯提取。有機相用氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。不揮發(fā)性殘余物通過硅膠色譜法純化[用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫]，得到(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，2-_唑烷-2-酮和相應的硼酸的混合物(210mg，～0.54mmol，57％)，其無需進一步純化可直接使用。
將如上制備的硼酸酯和硼酸的混合物、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(160mg，0.67mmol)、和碳酸鉀(448mg，3.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺和水(10mL，7∶1)中的混合物經(jīng)過脫氣處理，用氮氣吹洗，用四(三苯基膦)合鈀(0)(62mg，0.054mmol)處理。反應混合物在80℃加熱1.5小時，冷卻到室溫，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。不揮發(fā)性殘余物通過硅膠色譜法純化[用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脫]，得到產(chǎn)物，為無色的無定形固體(140mg，61％)。
MS(ESP)C19H16FN9O2為422.47(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.31(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.86(m，2H)；5.18(m，1H)；7.45(m，1H)；7.61(m，1H)；7.74(m，1H)；7.77(brs，1H)；8.12-8.27(m，3H)；8.93(s，1H)。
該參考例的中間體如下制備5-溴-2-四唑-5-基吡啶 3-溴-6-氰基-吡啶(2g，10.9mmol)、疊氮化鈉(0.85g，13mmol)、和氯化銨(0.59g，11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在120℃加熱1小時。反應混合物用乙酸乙酯(～100mL)稀釋，產(chǎn)物通過過濾被分離，然后用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物，在下步中使用無需進一步純化的灰白色的無定形固體。
5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶和5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶 根據(jù)Dong A Pharmaceuticals(WO 01/94342)所述過程制備5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶和5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶。
6.5g未純化的5-溴-2-四唑-5-基吡啶[Dong A Pharmaceuticals(WO 01/94342)](～28mmol)和氫氧化鈉(9g，125mmol)在無水DMF中的混合物減壓蒸發(fā)至干。在冰浴溫度下向不揮發(fā)性殘余物在無水DMF(50mL)中的攪拌溶液中通過滴加碘甲烷(3.0mL，48mmol)進行處理。使攪拌的混合物回溫然后在室溫下保持2小時。反應混合物在冰水和乙酸乙酯之間分配。有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到殘余物，其通過硅膠色譜法純化[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(60∶1)洗脫]，得到1.5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶(1.397g)，無色固體，(TLC硅膠，己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf0.3)，1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ4.38(s，3H)；8.17(d，1H)；8.35(dd，1H)；8.96(d，1H)。
2.5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(1.07g)，無色固體，(TLC硅膠，己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf0.1).1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ4.46(s，3H)；8.09(d，1H)；8.28(dd，1H)；8.88(d，1H)。
基于NMR HMBC(雜核多重鍵相關性)實驗的結構確認，其中，在Rf＝0.3的1-甲基-1H-異構體中觀察到了CH3的質子與四唑環(huán)的C5有大范圍的偶合，但是在Rf＝0.1的2-甲基-2H-異構體中未觀察到。因此被稱作5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶的化合物是Rf＝0.3的異構體，被稱作5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶的化合物是Rf＝0.1的異構體。
參考例75-(2-氟-4-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-_唑烷-3-基}苯基)吡啶-2-腈 5-溴吡啶-2-腈(118mg，0.64mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-_唑烷-2-酮(WO 2003072576)(259mg，0.64mmol)、碳酸鉀(356mg，2.58mmol)和PS-PPh3-Pd(Argonaut Technologies Inc.)(0.032mmol，0.11mmol/g)根據(jù)實施例16所述反應。使用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脫的硅膠色譜法，得到產(chǎn)物(42mg)，為無色固體，mp 210-212℃。
MS(ESP)C19H15FN6O2為379.09(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)；3.92(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.78(d，2H)；5.18(m，1H)；7.38(d，1H)；7.60(d，1H)；7.72(t，1H)；7.81(s，1H)；8.10(d，1H)；8.19(d，1H)；8.93(s，1H)。
權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽或前藥， 其中R1選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基硫基、和(2-4C)炔基；R2和R3獨立地選自氫、氟、氯和三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-NR5R6、-NHC(O)R5和-NHS(O)2R5的取代基取代；并且任選另外被環(huán)丙基取代]；R5和R6獨立地選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基的取代基取代)；或者，R5和R6與它們所連接的氮合起來形成任選含有1個獨立地選自O、N和S的其它雜原子(除了連接N原子外)的飽和或部分不飽和的4、5或6元的雜環(huán)基環(huán)，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-代替并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團；所述環(huán)任選在可利用的碳或氮原子上被1或2個(1-4C)烷基取代(條件是R5和R6所連接的氮不由此被季銨化)；或者，R5和R6與它們所連接的氮合起來形成咪唑環(huán)，所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(1-4C)烷基取代；條件是R4不能是羥基甲基。
2.權利要求1所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R1選自氫、氯、溴、甲基和氟甲基。
3.權利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R2和R3獨立地選自氫和氟。
4.權利要求1或2或3所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R4是(1-4C)烷基[被1或2個獨立地選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]。
5.前述權利要求中任一項所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R5和R6獨立地選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個獨立地選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基的取代基取代。
6.前述權利要求中任一項所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽或前藥，其是式(Ia)所示化合物，
7.前述權利要求中任一項所述的化合物的前藥。
8.在溫血動物中產(chǎn)生抗菌效果的方法，包括對所述動物給用有效量的權利要求1-6中任一項所述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯。
9.權利要求1-6中任一項所述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯，其用作藥物。
10.權利要求1-6中任一項所述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯在制備用于在溫血動物中產(chǎn)生抗菌效果的藥物中的應用。
11.藥物組合物，其包括權利要求1-6中任一項所述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯和可藥用的稀釋劑或載體。
12.權利要求11所述的藥物組合物，其中所述組合物包括式(I)的化合物和有效對抗革蘭氏陽性菌的抗菌劑的組合。
13.權利要求12所述的藥物組合物，其中所述組合物包括式(I)的化合物和有效對抗革蘭氏陰性菌的抗菌劑的組合。
14.制備權利要求1所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽或可體內水解的酯的方法，該方法包括步驟(a)到(n)；并且，之后，如有必要i)除去任何保護基；ii)形成前藥(例如可體內水解的酯)；和/或iii)形成可藥用鹽；其中所述方法(a)到(o)如下所述(其中除非另有說明否則各變量的定義同上)a)通過改變本發(fā)明其它化合物中的取代基或向本發(fā)明的其它化合物中引入取代基；b)通過式(II)化合物(其中X是可用于鈀
偶合反應中的離去基團)與化合物IIa反應，所述化合物IIa也帶有離去基團X，使得用吡啶基-苯基鍵代替苯基-X鍵和吡啶基-X鍵； 在(II)和(IIa)兩個分子中的離去基團X可相同或不同； c)通過使吡啶基-苯基氨基甲酸酯衍生物(III)與被適當取代的環(huán)氧乙烷反應形成_唑烷酮環(huán)； 或通過其中氨基甲酸酯被異氰酸酯或胺代替或/和其中環(huán)氧乙烷被等效試劑X-CH2CHO(任選被保護)CH2-三唑R1(其中X是可置換基團)代替的方法變體； (d)通過使式(IV)的化合物 其中X是可置換基團且Y是鹵素或 與?；噭┓磻?，然后進行酮的還原，然后(當Y是鹵素時)根據(jù)以上b)中所述與式(II)化合物反應； 其中R是(任選被取代的)烷基；e)從式(IV)的α鹵代酮衍生物(其中X是酮并且Y的定義同上)開始，通過與親核試劑反應，然后進行酮的還原，然后(當Y是鹵素時)根據(jù)以上b)中所述與式(II)的化合物反應； f)通過其中Y是鹵素的式(IV)的化合物中的2-甲基吡啶基團的烷基化，得到式(IIa)的化合物，然后與式(II)的化合物反應； g)通過其中X是環(huán)氧化物且Y如以上d)中的定義的式(IV)的化合物中的環(huán)氧化物與親核試劑反應，然后(當Y是鹵素時)根據(jù)以上b)中所述與式(II)的化合物反應； h)通過吡啶基-2-甲醛衍生物(V)與格氏試劑或類似的金屬烷基試劑反應； i)通過醛基的還原胺化， j)通過對乙烯基吡啶進行胺的反馬式加成； k)通過從其中已經(jīng)形成R4-吡啶基-苯基環(huán)體系的被適當官能化的中間體形成三唑環(huán) l)通過借助于疊氮化物與乙炔進行環(huán)加成； m)通過使氨基甲基_唑烷酮與1，1-二鹵代酮磺?；攴磻?； n)當R1為4-鹵代時，通過使疊氮基甲基_唑烷酮與鹵代乙烯基磺酰氯反應； o)通過使用例如硼氫化鈉將式(V)的酮前體還原；例如
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的化合物及其可藥用鹽和前藥，其中R
文檔編號A61K31/4427GK1989134SQ200580025002
公開日2007年6月27日 申請日期2005年5月24日 優(yōu)先權日2004年5月25日
發(fā)明者M·B·格拉維斯托克, F·萊克, F·周 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司