專利名稱：以純態(tài)制備托塞米晶型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以純態(tài)制備多晶型結(jié)晶托塞米的晶型1的方法，在該方法中，托塞米在加熱下溶于乙醇-水混合物中，接下來冷卻，并在分離晶體后進行干燥。
托塞米(1-異丙基-3-[(4-間甲苯氨基-3-吡啶基)磺?；鵠-脲，在文獻中也描述為托拉塞米，是具有令人注目的藥物性能的已知化合物。托拉塞米起到強的利尿作用，其中，水和鈉離子比鉀離子更強地被排泄出。因此該活性物質(zhì)有利地用于制備作為利尿藥施用的藥物制劑。
從文獻還已知，托拉塞米以不同的晶型存在。Dupont，L.，Campsteyn，H.，Lamotte，J.& Vermeire，M.(1978)Structure d′une seconde variétéde latorasémide，Acta Cryst.B34，第2659-2662頁提到，托拉塞米可以以至少兩種晶型存在，它們X射線晶體學(xué)彼此不同。根據(jù)該文獻，當(dāng)蒸發(fā)托拉塞米在石油醚/乙醇中的溶液時，所述兩種晶型同時形成。在通過晶體學(xué)進行區(qū)分時描述了晶型1，其以空間群P21/c單斜結(jié)晶。被稱為晶型2的另一晶型以空間群P2/n單斜結(jié)晶。晶胞的晶體學(xué)數(shù)據(jù)在兩種情況下表明α和γ的測量值為90°。確定晶型1的角β為107°，而晶型2顯示出晶胞的角β接近109°。還可以清楚地彼此區(qū)別開晶胞的棱長。因此所述兩種晶型可明確地彼此區(qū)分開，比如另外在文獻中對此也有所描述。
為制備和純化托拉塞米而提出了多種方法。例如可以通過用CO2沉淀托拉塞米而形成變型(Modifikation)2，不過根據(jù)EP 212 537 B1中的描述，隨后其不可控地轉(zhuǎn)化為變型1。
為了制備藥物制劑，主要前提條件自然是能夠得到可重復(fù)的按劑量給藥，而這點的前提又在于，活性物質(zhì)在片與片之間不應(yīng)有所不同。由于以下情況變型1和變型2具有不同的溶解特性曲線，尤其是當(dāng)加入水中時活性物質(zhì)的溶解速度明顯不同，因而這對各晶型的分離或純態(tài)制備特別重要。為此目的，EP 212537 B1中提出，將在懸浮液中存在的變型2的托拉塞米轉(zhuǎn)化為變型1。不過，所提出方法的前提是，為懸浮液提供較長時間升高的溫度，因此形成不希望的分解產(chǎn)物和其它雜質(zhì)的危險增加了。為了完整起見需說明，術(shù)語晶型1或2和變型1或2不必是同義詞，如在Rollinger，JudithMaria等人，″Crystal formsof torasemidenew insights″Europ.J.of Phrmaceutics andBiopharmaceutics 53(2002)第75-85頁中所詳細闡述的那樣。
由該文獻還充分獲知，托塞米在水中甚至在甲醇中或在乙醇中是可溶的。由于該原因，迄今已知的方法原則上處理懸浮液，并且很明顯，在這樣的懸浮液中，并不能沒有困難地準(zhǔn)確區(qū)分開各個不溶性的部分。
為了以純態(tài)制備晶型2的托塞米晶體，Rol1inger，Judith Maria等人，″Crystal forms of torasemidenew insights″Europ.J.of Phrmaceuticsand Biopharmaceutics 53(2002)第75-85頁中已經(jīng)提出，將托塞米在加熱下溶于乙醇-水混合物中，接下來冷卻，并在分離晶體后進行干燥。那么，當(dāng)托塞米進入溶液中時，所有那些不相應(yīng)于在乙醇-水混合物中溶解的托塞米并且在該混合物中不溶解的物質(zhì)都能夠作為固體得到分離，為此進行簡單過濾就足夠了。這尤其適合于溶解度低得多的晶型1，該晶型在制備具有較高純度的晶型2時可以在結(jié)晶之前就被分離出去，因此，在純的晶型2結(jié)晶時，在溶液中沒有保留晶型1的晶種。任選已經(jīng)形成的分解產(chǎn)物也可以在晶型2結(jié)晶之前通過簡單過濾而得以除去，在此，這一重要認識基于，確定組成的乙醇-水混合物能夠極大規(guī)模地溶解托塞米并與雜質(zhì)分離。
在這樣的方法中，將托塞米在加熱下溶于乙醇-水混合物中，接下來冷卻，并在分離晶體后進行干燥，從這種方法出發(fā)，本發(fā)明的目的在于，提供一種方法，采用該方法能夠在特別溫和的條件下以高純度制備晶型1的托塞米，其中避免了雜質(zhì)，例如在較長時間熱負荷情況下形成的氨基甲酸酯或分解產(chǎn)物。
為實現(xiàn)該任務(wù)，本發(fā)明方法主要在于，在同時對晶體施加機械負荷下例如在槳葉式干燥器(Schaufeltrockner)中進行所述干燥，此時晶型2的晶體轉(zhuǎn)化為晶型1。因此，根據(jù)本發(fā)明，所分離的晶體，其多數(shù)是晶型2的晶體或者晶體2和1的混合物，在同時對晶體施加機械負荷下進行干燥。干燥時對晶體施加的機械應(yīng)力導(dǎo)致晶型2的晶體轉(zhuǎn)化為晶型1的晶體，并且總體上導(dǎo)致終產(chǎn)物具有比通過直接制備晶型1而沒有繞道制備晶型2而可能達到的純度大得多的純度。通過如下方法甚至還能得到顯著改善如根據(jù)一種優(yōu)選的操作方式所提出的，在形成純的晶型2之前，即在結(jié)晶之前，進行機械性固體分離，尤其是過濾。因此，在晶型2結(jié)晶之前已經(jīng)將不溶性雜質(zhì)分離出去，隨后在施加機械負荷(例如在槳葉式干燥器中進行)的過程中，晶型2的晶體轉(zhuǎn)化為純晶型1的晶體。
為了實現(xiàn)本發(fā)明所要完成的任務(wù)，即在特別溫和的條件下以高純度制備晶型1的托塞米，其中避免了雜質(zhì)，例如在較長時間熱負荷情況下形成的氨基甲酸酯或分解產(chǎn)物，因此根據(jù)本發(fā)明，繞道制備晶型2和相應(yīng)的純化，以便實際上得到所希望的高純度的晶型1。根據(jù)該制備過程，任選已經(jīng)形成的分解產(chǎn)物可以在晶型2結(jié)晶之前通過簡單過濾而除去，其中利用以下情況，即乙醇水混合物可以極大規(guī)模地溶解托拉塞米，并允許將雜質(zhì)分離出去。根據(jù)本發(fā)明提出的對晶型2的純態(tài)制備，在相應(yīng)的機械負荷后，在進一步干燥時導(dǎo)致轉(zhuǎn)化為晶型1，其中，考慮到先前以極其純的狀態(tài)制得的晶型2，在該轉(zhuǎn)化時，直接達到了以其它方式不可達到的重結(jié)晶的或轉(zhuǎn)化為純晶型1的托拉塞米晶體的純度。
為了在晶型2的結(jié)晶過程中避免不希望的過度的熱負荷(這將會在干燥前促進晶型1的形成)和阻止分解產(chǎn)物以及例如形成氨基甲酸酯，本發(fā)明方法有利地這樣進行，即在小于30分鐘，優(yōu)選10～20分鐘的時間內(nèi)，于直至回流溫度的溫度下進行加熱。因此，總體上通過選擇具有相應(yīng)的溶解托塞米的能力的乙醇-水混合物而在短得多的時間內(nèi)實現(xiàn)了完全溶解，從而顯著降低了熱負荷。在本發(fā)明方法中，作為乙醇-水混合物，以下混合物經(jīng)證實是特別有利的，其中，乙醇和水的質(zhì)量比為55∶45(體積比為約60∶40)，各部分的最大偏離為15質(zhì)量％。這樣的乙醇-水混合物可能導(dǎo)致形成籠形物(Chlatraten)，并使得能夠結(jié)晶出極其純的托塞米的晶型2的晶體。將在較高溫度下進行的溶解過程限于10～20分鐘是特別溫和的處理，其中任選不溶性的分解產(chǎn)物或者還有溶解性相對較差的晶型1的托塞米在接種純晶型2的晶種之前可以被分離出去。
有利地，這樣進行本發(fā)明方法，即為了制備純的晶型2，以0.2～1℃/分鐘，優(yōu)選0.4℃/分鐘～0.6℃/分鐘的溫度梯度冷卻到40℃以下，優(yōu)選約20℃的溫度，從而可以使熱負荷進一步降低。
為了制備純的托塞米的晶型2，優(yōu)選這樣進行，即在即將達到飽和溫度之前或者達到飽和溫度時，尤其是在70℃～60℃之間，在冷卻溶液時添加晶型2的晶種，其中，如上所述，在添加晶種之前，有利地進行機械性固體分離，尤其是過濾。在從液相中分離出晶體后，可以在低于大氣壓的壓力下進行干燥，從而又避免了其它熱負荷。
總而言之，以本發(fā)明所提出的方式可以首先制備晶型2，然后這樣的高純度的起始產(chǎn)物可以特別有利地用作用于轉(zhuǎn)化為晶型1的起始產(chǎn)物，那么所述晶型1自然同樣以較高純度存在。
在本發(fā)明方法中沒有利用托拉塞米在堿液中已知更好的溶解性，因此可以消除在此類方法中可觀察到的伴隨著同時形成不希望的雜質(zhì)的堿或酸催化的轉(zhuǎn)化。
在以純態(tài)制備晶型2時，使用55∶45質(zhì)量％的乙醇-水混合物，并在小于20分鐘的時間內(nèi)保持回流溫度。然后進行微過濾，并通過接種晶型2的晶體而實現(xiàn)選擇性結(jié)晶。相對快速地進行冷卻，并在60℃～65℃之間加入晶種。在干燥箱中真空干燥后，通過晶體學(xué)方法只檢測出了變型2。
為了轉(zhuǎn)化為晶型1而不使雜質(zhì)特性變差，在槳葉式干燥器中進行干燥。在40℃～80℃下進行干燥時所施加的機械負荷導(dǎo)致完全轉(zhuǎn)化為晶型1，其中晶體學(xué)方法表明晶型2的量處于檢測極限之下。
權(quán)利要求
1.以純態(tài)制備多晶型結(jié)晶托塞米的晶型1的方法，在該方法中，托塞米在加熱下溶于乙醇-水混合物中，接下來冷卻，并在分離晶體后進行干燥，其特征在于，所述干燥在同時對晶體施加機械負荷下例如在槳葉式干燥器中進行，此時晶型2的晶體轉(zhuǎn)化為晶型1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在結(jié)晶之前，進行機械性固體分離，尤其是過濾。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使用質(zhì)量比為55∶45(體積比為約60∶40)的乙醇和水，各部分的最大偏離為15質(zhì)量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法，其特征在于，為了制備純的晶型2，以0.2～1℃/分鐘，優(yōu)選0.4℃/分鐘～0.6℃/分鐘的溫度梯度冷卻到40℃以下的溫度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4之一的方法，其特征在于，為了制備純的托塞米的晶型2，在即將達到飽和溫度之前或者達到飽和溫度時，尤其是在70℃～60℃之間，在冷卻溶液時添加晶型2的晶種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以純態(tài)制備多晶型結(jié)晶托塞米的晶型1的方法，在該方法中，托塞米在加熱下溶于乙醇－水混合物中，接下來冷卻，并在分離晶體后進行干燥，所述干燥是在同時對晶體施加機械負荷下例如在槳葉式干燥器(Schaufeltrockner)中進行的，此時晶型2的晶體轉(zhuǎn)化為晶型1。
文檔編號A61K31/44GK101056856SQ200580025202
公開日2007年10月17日 申請日期2005年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月28日
發(fā)明者S·韋爾齊格, A·格爾丹尼施, P·屈恩哈克爾 申請人:薩諾化學(xué)藥物股份公司