專利名稱：制備吡羅昔康β-環(huán)糊精包合物的方法
制備吡羅昔康P-環(huán)糊精包合物的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過噴霧干燥以中間工廠規(guī)模或工業(yè)化規(guī)模應用的方 式制備吡羅昔康與p-環(huán)糊精的包合物的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及制備1:25比例的吡羅昔康p-環(huán)糊精包 合物的方法，該包合物具有用于制備口服給藥的固體藥物組合物的最 佳物理-化學特性以及工藝和生物藥劑學特性。發(fā)明背景吡羅昔康是屬于廣泛應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肌與骨 骼病癥中的急性痛、術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛以及痛經(jīng)的非類固醇抗炎藥 (NSAIDs)的類型。吡羅昔康難溶于水(在pH 5， 37。C下為0. 003%)并且表現(xiàn)出低表面 濕潤性(水接觸角76° )和根據(jù)其熔點(198-200'C)證實的高晶格能。由于吡羅昔康分子表現(xiàn)出良好的膜滲透特性，其低溶解性導致在 胃腸液中的溶出速率緩慢，由此使得吸收緩慢和作用起效延遲。溶出緩慢還可能加劇與該藥物相關(guān)的局部副作用(例如胃刺激)。操作控制吡羅昔康因其可能的互變異構(gòu)轉(zhuǎn)變和多晶型現(xiàn)象而是復 雜的。所述的分子實際上可以以兩種多晶型物a和P形式存在，它們具 有相同的分子內(nèi)結(jié)構(gòu)EZE (I)和不同的分子內(nèi)-和分子間氫鍵相互作 用，并且在為兩性離子形式ZZZ的水合物的假多晶型物中，其可能的 共振形式之一由通式(II)表示
用于克服與吡羅昔康低溶解度相關(guān)的問題的有效方法如EP 153998中所述依賴于制備與環(huán)糊精的包合復合物。下文中的術(shù)語復合 物、包合復合物和包合物作為同義詞使用。
環(huán)糊精(CDs)為通過淀粉的酶降解獲得的具有凸起樣大環(huán)形狀的 天然環(huán)低聚糖類。三種主要的環(huán)糊精由6(a)，7((3)或8(y)(l—4) D-吡喃葡糖苷單元組成。其中，PCD顯示出在復合吡羅昔康方面最為有 用。從與|3-環(huán)糊精按1: 2.5的優(yōu)選摩爾比的包合復合物中釋放的吡 羅昔康在水中的增溶動力學在通過對迄今為止已知的晶型的任意工藝 改良獲得的任意其它吡羅昔康中是最快的。
所謂增溶動力學，我們指的是在粉末形式的包合復合物分散入水 中后達到最高吡羅昔康溶出濃度的時間。具有分子式C15H N304S*2. 5化"117。035和分子量3168. 912的1 : 2. 5 吡羅昔康P-環(huán)糊精包合復合物(下文中的1:2.5 PpCD)也稱作CHF 1194。1 :2. 5 PpCD包合物，如吡羅昔康一樣表現(xiàn)出抗炎、止痛和解熱 特性。作為止痛藥，指定它用于治療諸如牙痛、創(chuàng)傷后疼痛、頭痛和 痛經(jīng)這類疾病。將其通過口服途徑，以片劑或顆粒，優(yōu)選片劑的形式 給藥。
前期臨床和臨床研究已經(jīng)證實吡羅昔康從1 :2.5 PpCD片劑和顆 粒中的口服吸收比從吡羅昔康膠嚢中的口服吸收更為有效。
特別地，就前2小時內(nèi)吸收的速率以及程度而言，活性組分的生 物利用度得到顯著提高。
作為快速吸收的結(jié)果，1 : 2. 5PPCD復合物中吡羅昔康的作用起效
更為快速，使得該產(chǎn)品作為止痛藥特別有效。已經(jīng)觀察到為了確保在給予1 :2.5 PpCD片劑后吡羅昔康的溶出率和由此的快速吸收方面的 最佳特性，粗粉物質(zhì)在分散于水中后應能夠在前15分鐘內(nèi)產(chǎn)生等于或 高于0.4 g/100 ml (0.4% w/v)的吡羅昔康溶出濃度。使用環(huán)糊精獲得的成功結(jié)果依賴于如下事實通過復合，能夠獲 得穩(wěn)定的非晶形結(jié)構(gòu)；因為非晶形具有較大的表面積且其晶格能遠低 于晶體，所以吡羅昔康的濕潤性和水溶性均得到增加。實際上，這樣的非晶形吡羅昔康為在幾小時內(nèi)結(jié)晶的亞穩(wěn)定形式。此外，Raman的 研究也證實p-環(huán)糊精包合物中的吡羅昔康推定為帶有與水合物假多晶 型物(II)類似的具有離域正電荷和負電荷的兩性離子結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)因 通過靜電和氫鍵與p-環(huán)糊精發(fā)生化學相互作用而穩(wěn)定。兩性離子結(jié)構(gòu) 的兩極性改善了吡羅昔康的增溶動力學特性和即時可溶性。由于吡羅昔康在水中的增溶動力學特性還取決于根據(jù)在1 :2. 5 Pf3CD包合物中的吡羅昔康推定的分子內(nèi)結(jié)構(gòu)，相關(guān)的制備方法應能夠 實現(xiàn)兩性離子形式的吡羅昔康的完全轉(zhuǎn)化。此外，該制備方法應能夠使包合反應完全和整個產(chǎn)物的完全非晶 形化。另一方面，非晶形活性物質(zhì)在貯存過程中因存在殘留的水而可能 遇到結(jié)晶的風險。 一旦將非晶形物質(zhì)配制成諸如片劑這類固體藥物制 劑形式，則所述的結(jié)晶就可能產(chǎn)生諸如片劑的溶脹或硬度喪失的現(xiàn)象。 因此，另外極為重要的是制備方法產(chǎn)生非晶形物質(zhì)，其中殘留水的量 盡可能最低，并且就1 : 2. 5 PpCD而言，殘留水的量等于或低于5%w/w， 優(yōu)選等于或低于4% w/w。概括地說，適合于制備粉末形式的1 :2.5 PpCD包合物的制備方 法應能夠?qū)е耰) 兩種組分，即吡羅昔康和P-環(huán)糊精無顯著性降解；ii) 包合反應完全；iii) 完全非晶形化；iv) 吡羅昔康完全轉(zhuǎn)化成兩性離子形式；
v)殘留水的量等于或低于5% w/w，優(yōu)選等于或低于4% w/w。 此外，該方法應提供1 :2. 5 PPCD，它能夠在粉末分散于水中后的前15分鐘內(nèi)產(chǎn)生等于或高于0.4 g/100 ml (0.4% w/v)的吡羅昔康溶出濃度。
如上所述，當1 :2. 5 PPCD用于制備口服給藥用的固體藥物制劑 且特別是片劑時，后者的特性對確保吡羅昔康溶出速率方面的最佳性 能而言具有首要的重要性。
現(xiàn)有技術(shù) 合物。
在固態(tài)方法中，可以任選地篩選兩種成分以使顆粒大小均勻并且 充分混合，此后將它們在高能研磨機中在任選的加熱下研磨。篩選和 勻化。在半固態(tài)中，在少量合適的溶劑存在下捏合兩種成分并且將所得 復合物烘干，篩選和勻化。
一般而言，通過將環(huán)糊精和藥物溶于合適的溶劑且隨后通過結(jié)晶、 蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥(凍干)分離固態(tài)復合物而形成液態(tài)復合物 制劑。特別地，冷凍干燥和噴霧干燥為可應用于工業(yè)化規(guī)模的方法。
冷凍干燥為通過升華，即在低于其共熔溫度的產(chǎn)品溫度下從產(chǎn)物 中除去水的方法。
在WO 03/105906中，申請人描述了通過在工業(yè)化規(guī)模上冷凍干燥 制備l :2. 5 PpCD的方法，其中將兩種成分吡羅昔康和p-環(huán)糊精的稀 水溶液在干燥前以極高速率進行冷凍過程。
盡管冷凍干燥方法因未計劃加熱而對諸如吡羅昔康和p-環(huán)糊精 這類可能不耐熱的分子而言極為便利，但是冷凍干燥包括通過升華除 去大量水的相當長的時間步驟。
噴霧千燥可以構(gòu)成從產(chǎn)品中除去水的備選方法。它可以比冷凍干 燥快，但需要加熱，這使得該方法在應用于諸如吡羅昔康和P-環(huán)糊精 這些可能不耐熱的分子時存在一定缺陷?；旧贤ㄟ^將預加熱的溶液(優(yōu)選水溶液)霧化入噴霧干燥器裝置 的干燥室進行噴霧干燥，在所述的噴霧干燥器裝置中，小液滴接觸溫 度受控的熱氣流并且轉(zhuǎn)化成粉末顆粒。當粉末被排出干燥室時，它通 過粉末/氣體分離器，例如旋風分離器，在那里得到進一步干燥和收集?？梢詾檩兜镁哂谐浞执_定特征的粉末而調(diào)整的參數(shù)為i)霧化裝 置的類型；ii)用于干燥干燥室內(nèi)噴霧物質(zhì)的入口氣體溫度(下文稱作 入口溫度)；iii)氣體流量；和iv)進料溶液的流量(下文稱作進料 流量)。影響粉末的最終濕度的另一個重要參數(shù)為離開噴霧干燥室的干 燥氣體的溫度(下文稱作出口溫度)。在現(xiàn)有技術(shù)的幾篇文件中提及了在實驗室規(guī)模上通過噴霧干燥制 備吡羅昔康與環(huán)糊精的包合復合物。但未披露實驗條件，或盡管披露 過，但它們并不適合于制備滿足上述需求的1 : 2. 5的P(3CD包合物。EP 153998中一般性地披露了可以通過不同方式制備包括1 : 1 和l: IO摩爾比的吡羅昔康和環(huán)糊精復合物a) 通過從含有兩種組分的水或有機/水溶液中結(jié)晶；b) 通過蒸發(fā)水/氨溶液；c) 通過在氣流(噴霧干燥)中冷凍干燥或霧化水/氨溶液。 所有實施例均指的是制備實驗室規(guī)模的1 :2. 5 PpCD(從毫克到克)。未報導通過噴霧干燥獲得產(chǎn)物的條件。EP 449167中披露了制備吡羅昔康與P-環(huán)糊精的包合復合物的方 法，其特征在于將兩種均為粉末形式的組分彼此混合，然后在其研磨 室已經(jīng)用蒸氣飽和的高能研磨機中共同研磨。在EP 449167的實施例 2中，將含有按照主張的方法制備的1 :2.5 PPCD作為活性組分的片 劑的溶出速率與含有通過不同方法，包括噴霧干燥獲得的相同活性組 分的類似藥物組合物以及與市售可得的膠嚢形式的吡羅昔康組合物的 溶出速率進行比較。未報導通過噴霧干燥獲得產(chǎn)物的條件。在Acerbi D等(Drug Invest 1990， 2， Suppl. 4， 29—36)中，
示出了描繪制備l :2.5 PPCD的過程的流程圖。就涉及的噴霧干燥方 法而言，未報導除加入到設(shè)備中之前的PCD水溶液溫度(65。C-70。C) 外的其它條件。此外，正如可以從附圖7中理解的，處理來自使用不 同方法制備的復合物的吡羅昔康的增溶曲線，通過噴霧干燥獲得的 1 :2. 5 P(3CD粉末在分散入水后在前5分鐘內(nèi)產(chǎn)生的最大吡羅昔康溶 出濃度僅約為0. 03 g/100 ml水(O. 03% w/v)。Pezoa R等(Proceedings of the 6th International Conference on Pharmaceutical Technology, 1992年6月2-4曰，Paris)報導了 通過冷凍干燥和噴霧干燥方法獲得的1 : 1 PPCD復合物的表征。既 未報導冷凍干燥的實驗條件，也未報導噴霧干燥的實驗條件。在該論 文中， 一般性地描述了含有噴霧干燥的復合物的硬明膠膠嚢的溶出特 性在溶出率方面表現(xiàn)出顯著增加，但低于含有冷凍干燥的復合物的那 些石更膠嚢。Pavlova A V等(Analyt Lab 1995， 4, 87-91)涉及按照不同方式 制備的1 :2.5 PpCD包合復合物的分析表征。在其它方法中，報導了通過噴霧干燥制備的包合復合物，但未報導條件。在 Van Hees T 等(Proceeding of the Ninth International Symposium on Cyclodextrins， Kluwer， 1999, 211-214)中，才艮導了 通過不同方法制備的吡羅昔康與p-環(huán)糊精的包合復合物的溶出特性的 比較研究。通過超臨界0)2、冷凍干燥和噴霧干燥制備復合物。未報導 通過噴霧干燥獲得產(chǎn)物的條件。在USP XXIII N. 2溶出儀中使用500 ml pH 1. 2和pH 6. 8的溶液對噴霧干燥的物質(zhì)測定了溶出或增溶動力 學特性。在前15分鐘內(nèi)，每100ml溶出了約30 mg和約50 mg的極 少量的吡羅昔康，相當于0. 03%和0. 05% w/v的濃度。在 Kata M 等(Proceedings of the 10 th International Cyclodextrin Symposium, Wacker， 2000， 629—634)中，使用實驗室 規(guī)模的儀器(Niro Minor霧化器)通過噴霧干燥制備四種不同摩爾比(2: 1 , 1 : 1， 1 :2和1 :3)的吡羅昔康p-環(huán)糊精的包合物。將粉末 混合物溶于二曱基甲酰胺和水中，并且在下列條件下進行噴霧干燥
進料流量600 ml/h (即0.6 1/h);入口氣溫155'C;出口氣溫 90°C;壓力3 atm (相當于約3巴)。在Lin S-Y等(Int J Pharm 1989， 56. 249-259)中，在下列條 件下通過噴霧干燥制備l: 1 PPCD:入口溫度145±1°C;出口溫度 75±1°C;干燥(氣體)流量0. 37mVmin(即約22 kg/h);霧化氣壓 1.0 kg/cm2 (即約1巴)；樣品進料(進料流量)4.5 ml/min(即0.27 l/h)。產(chǎn)物形成非晶形物。使用USP XXI槳式溶出法以50 r.p.m.的 旋轉(zhuǎn)速度并且在37 °C溫度下對使用噴霧干燥產(chǎn)物制備的片劑進行試 驗的溶出速率快于物理混合物和純藥物的溶出速率，正如可以從附圖 6(A)中理解的，30分鐘后僅釋放了約20%量的吡羅昔康。在Kata M和Lin S-Y的方法中，出口溫度為90。C或90。C以下。正如本申請第4頁上報導的，用于制備諸如片劑這類藥物制劑的 1 :2.5 P|3CD固體物質(zhì)應當具有等于或低于5% w/w的殘留水。根據(jù)本申請人的發(fā)現(xiàn)，諸如在上述論文中報導的這類出口溫度對 獲得滿足所述規(guī)格的產(chǎn)品而言過低。因此，Kata M和Lin S-Y披露了不適合于制備在殘留水和增溶動 力學特性方面滿足上述要求的1 :2.5 PpCD的條件。Van Hees T等在Pharm Res 1999， 16， 1864-1870中研究了超臨 界二氧化碳在制備l :2.5 PJ3CD包合物中的應用。為了比較，還使用 實驗室規(guī)模的儀器"Niro便攜式小型(TM)噴霧干燥器"，通過應用下列 條件制備了 1 :2.5 PpCD:入口溫度175。C，進料流量15 ml/min(即 0. 9 1/h)和噴霧壓力0. 2-0. 3 MPa(相當于2-3巴)。在表II中，所述噴霧干燥的1 : 2. 5 PpCD的結(jié)果證明包括4. 4% 量的水。然而，所述論文中未提及有關(guān)的氣體流量和出口溫度，而這 些參數(shù)在獲得能夠確保吡羅昔康的所需增溶動力學特性的1 :2.5 P(3CD復合物中具有首要的重要性。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，高度有利的是提供以中間工廠規(guī)模或工業(yè)化規(guī)模 應用的方式通過噴霧干燥制備1 :2.5 P(3CD包合物的方法，所述的方 法能夠產(chǎn)生i) 兩種組分，即吡羅昔康和p-環(huán)糊精無顯著性降解；ii) 包合反應完全；iii) 完全非晶形化；iv) 吡羅昔康完全轉(zhuǎn)化成兩性離子形式；v) 殘留水的量等于或低于5% w/w,優(yōu)選等于或低于4°/。 w/w。 此外，甚至更有利的是提供產(chǎn)生l :2.5 PPCD包合物的噴霧干燥方法，所述的1 :2. 5 PpCD包合物能夠在粉末分散入水中后在前15 分鐘內(nèi)產(chǎn)生等于或高于0. 4 g/100 ml (0. 4% w/v)的吡羅昔康溶出濃度。發(fā)明目的本發(fā)明涉及通過噴霧干燥制備1 :2. 5吡羅昔康p-環(huán)糊精 (1 :2.5 PpCD)包合物的方法，該方法包括下列步驟i.將吡羅昔康和P-環(huán)糊精按1: 2. 5的摩爾比溶于有氫氧化銨存 在的熱水中；H.將所得水溶液通過霧化裝置形成液滴而輸送入噴霧干燥器的 干燥室；Hi.將預熱的干燥氣流導干燥室而形成粉末顆粒；iv.進一步干燥并且分離粉末顆粒與濕氣；其特征在于在步驟iH)中，入口干燥氣體的溫度(入口溫度)包括 165'C - 200。C且出口干燥氣體溫度(出口溫度)包括105。C - 130°C。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了獲得滿足上述要求的l :2.5 PpCD包合物， 必需嚴格控制干燥室內(nèi)的入口和出口溫度。特別地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過施加高于20(TC的入口溫度，在1 : 2. 5 PPCD粉末分散入水中后的前15分鐘內(nèi)不可能獲得等于或高于0.4 g/100 ml的吡羅昔康溶出濃度。另一方面，我們發(fā)現(xiàn)如果出口溫度低 于105。C，那么不能獲得低于5% w/w的殘留水量。因此，應將入口溫 度設(shè)定在至少165'C，并且在適當調(diào)整其它參數(shù)，諸如進料水溶液的 流量和氣體流量后，干燥室內(nèi)的出口溫度應等于或高于105'C的臨界 值。 通過在本發(fā)明的溫度范圍內(nèi)操作，吡羅昔康保持了化學穩(wěn)定性并且未觀察到1 :2.5 PpCD的明顯降解產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及含有可通過上述方法獲得的1 :2. 5 P|3CD包合物作 為活性組分的藥物組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明用于以中間工廠規(guī)?；蚬I(yè)化規(guī)模，通過噴霧干燥方式制 備1 : 2. 5 P(3CD包合物的方法的特征從下列詳細描述中將更顯而易見。所謂中間工廠規(guī)?；蚬I(yè)化規(guī)模，我們指的是制備至少10 kg， 優(yōu)選10 kg - 300 kg批量?？梢允褂米鳛樯唐饭烫峁┑母鞣N大小和結(jié)構(gòu)的噴霧干燥器設(shè) 備。附

圖1中的示意圖表示典型噴霧干燥設(shè)備的示意圖。在第一步中，將吡羅昔康和P-環(huán)糊精按照1 :2. 5的摩爾比與氫 氧化銨一起加入到使溫度高于60。C,優(yōu)選高于70'C，更優(yōu)選70-80 。C的含水的罐中，然后混合至溶解。有利的是吡羅昔康在水中的濃度 應約為2% w/v且p-環(huán)糊精的濃度應約為17% w/v。有利的是加入濃氫 氧化銨，優(yōu)選濃度28-30% w/w且與吡羅昔康的比例為1 : 1。在第二步中，用流體泵(附圖1中的1)通過霧化裝置(2)將熱溶液 加載入噴霧干燥器的干燥室(7)。在本發(fā)明的實施例中，使用壓力霧化裝置并且相應地調(diào)整噴霧干 燥器的加工參數(shù)，以便獲得105°C - 130。C的出口溫度。壓力霧化裝置可以由單或多噴嘴組成，通過它們?nèi)芤罕槐脡嚎s而 分散成液滴。當使用由單噴嘴構(gòu)成的壓力霧化裝置時，有利的是噴嘴 壓力包括10 - 350巴，優(yōu)選20 - 200巴。 一般來說，噴嘴應具有0.5 一 0. 7 mm的內(nèi)^圣。就噴霧方法而言，可以使用其它類型的霧化裝置，諸如旋轉(zhuǎn)(離心) 霧化裝置或其它合適的裝置。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用相應的各種工 藝條件和參數(shù)。例如，旋轉(zhuǎn)(離心)霧化裝置為 一種裝配了以高速旋轉(zhuǎn)的放射狀或
彎曲板的旋轉(zhuǎn)圓盤，所述的高速通常包括15000 - 25000 r.p.m。將溶液遞送至接近中心并且在兩個板之間鋪展，在其以液滴形式脫離圓盤 之前將其加速至高線性速度。在干燥室中，液滴遇到熱氣流且它們極為快速地失去了其水分， 同時仍然懸浮于干燥氣體中。盡管對用于干燥所述噴霧溶液的氣體沒 有具體的限定，但是有利的是使用空氣、氮氣或惰性氣體，優(yōu)選空氣， 更優(yōu)選殘留水分含量等于或低于7000 p. p.m。將氣體進行電加熱(5) 并且可以通過合適的分配器(6)導入。加熱的氣流可以與液滴同時流動，但還能夠使用對流、錯流或其 它氣流形態(tài)。有利的是，噴霧干燥器的干燥室內(nèi)的入口溫度在165匸-200°C, 更有利的是170°C - 20(TC，優(yōu)選175°C - 195。C，更優(yōu)選178'C - 182 'C之間改變。干燥室內(nèi)的出口溫度應包括105°C - 130°C,優(yōu)選110- 120°C，甚 至更優(yōu)選112°C - 115°C。為了制備約10 kg量的包合復合物，通過應用至少12 kg/h (約 12 1/h)的進料流量實施本發(fā)明的噴霧干燥法。為了較高的量，進料流 量應包括12 kg/h- 200噸/h，優(yōu)選12 kg/h- 300 kg/h。有利的是，干燥氣體的流量至少為80 Kg/h，優(yōu)選10G Kg/h，更 優(yōu)選300 Kg/h,甚至更優(yōu)選至少600 kg/h。為了較高的量，氣體流量應包括600 kg/h-30噸/h。一旦確定了本發(fā)明提供的入口和出口溫度，其它工藝參數(shù)應適當 并且由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于批量大小相互調(diào)整。在如下的實施例中，就約10 kg 1 :2.5 PpCD的批量而言，使用 178°C - 182。C的入口溫度，具有21巴壓力的0. 5 mm噴嘴，12 kg/h 流量(約12 1/h)和600 kg/h空氣流量，以便獲得112'C-115X:的合適 的出口溫度。有利的是入口與出口溫度之差包括45'C - 95°C，優(yōu)選65。C - 75°C。 干燥粉末并且在旋轉(zhuǎn)分離器(8)中通過離心作用與濕氣體分離。在
粉末顆粒與氣體混合物進入旋轉(zhuǎn)分離器時，離心作用因氣體速度顯著 增加而產(chǎn)生。致密的粉末顆粒被壓向旋轉(zhuǎn)分離器壁并且通過排出裝置，諸如旋轉(zhuǎn)閥在旋轉(zhuǎn)分離器中的容器(9)上收集產(chǎn)物。通過抽吸器(IO) 經(jīng)排氣管抽吸出較輕的加濕氣體顆粒?；蛘?，通過使用過濾介質(zhì)，諸如膜介質(zhì)(濾袋)、燒結(jié)金屬纖維濾 膜等進行分離。在可通過本發(fā)明方法獲得的非晶形1 :2.5 PPCD包合物中，吡羅 昔康完全以兩性離子形式存在并且可以如PCT申請W0 03/105906中凈艮 導的由其拉曼光譜、X-射線粉末衍射圖案和熱特性來表征。通過簡單填裝粉末入杯獲得的FT-拉曼光譜顯示了如下在 1650-1000 cm'范圍內(nèi)的特征性主峰(精確度土l cm—1): 1613 cm1 (sh)，1593 (s) ， 1578 (sh) ， 1561 (w) ， 1525 (br) ， 1519 (br)， 1464 (m)， 1436 (m) ， 1394 (s) ， 1331 (brm)/1306 (sh)， 1280 (w)， 1260 (w)， 1234 (w)， 1217 (vw) ， 1186 (w) ， 1158 (m) ， 1119 (m)， 1083 (w)， 1053 (w) ， 1036 (w) ， 992 (w) ， 947 (brw)。圖sh =肩峰；s =強；m =中等；w =弱；vw =極弱；br = 寬峰，brm =中等寬峰，brw =弱寬峰?？梢酝ㄟ^Karl-Fisher法測定可通過本發(fā)明方法獲得的1 : 2. 5 P卩CD中殘留水的量并且它應等于或低于5% w/w，優(yōu)選等于或低于4% w/w。因為1 :2.5 PpCD趨向于吸水，所以一旦獲得產(chǎn)物，就應進行 測定并且在任何情況下都要防止?jié)駳膺M入。應按照下文實施例2中報導的分散粉末法測定來自1 :2.5 PpCD 的吡羅昔康增溶動力學特性。有利的是，前15分鐘內(nèi)吡羅昔康的溶出濃度應等于或高于0.4% w/v，優(yōu)選等于或高于0. 5% w/v。可以有利地使用以本發(fā)明方法獲得的1 : 2. 5 P(3CD制備具有止痛、 抗炎和抗風濕活性的藥物組合物，就口服給藥而言，優(yōu)選片劑、泡騰 片或口服給藥用小藥嚢形式，更優(yōu)選片劑形式。有利的是，口服給藥用片劑每單位劑量含有50mg- 200 mgl:2. 5 P(3CD復合物，優(yōu)選95. 6 mg或191. 2 mg(分別相當于10和20 mg吡 羅昔康)，其中混合有適當?shù)馁x形劑，諸如乳糖、交聚維酮、羥基乙酸 淀粉鈉、二氧化硅、淀粉和硬脂酸鎂。 下列實施例將更好地解釋本發(fā)明。實施例1 通過噴霧干燥制備1: 2. 5 P0CD 將約50升水傾入罐并且加熱至73°C-75。C的溫度。 將8. 6kg (7. 57摩爾)的p-環(huán)糊精、1 kg (3.02摩爾)的吡羅昔 康和1 kg的28%氫氧化銨依次加入并且將該混合物攪拌30分鐘。使 用55罔濾膜過濾該溶液并且加載入噴霧干燥器Niro。使用下列工藝 參數(shù)噴嘴直徑0.5mm;噴嘴壓力21巴；氣體流量600 kg/h;進 料流量12 kg/h(約12 1/h);入口溫度182°C;出口溫度U3X:。 在旋轉(zhuǎn)分離器中通過旋轉(zhuǎn)閥收集自由流動粉末形式的1: 2. 5 PpCD 產(chǎn)物。所得產(chǎn)物表現(xiàn)出分別在附圖2和3中報導的熱量曲線和拉曼光譜， 它們以1 :2.5 PpCD為典型，其中完全的包合復合物反應已經(jīng)發(fā)生并 且吡羅昔康以兩性離子形式存在。粉末X-射線分析顯示了以非晶形產(chǎn) 物為典型的擴散衍射圖案。在HPLC分析后，未檢測到明顯量吡羅昔康 的降解產(chǎn)物。殘留的水量用Karl Fischer法測定為3.8% w/w。實施例2 -來自實施例1中制備的1: 2. 5 P(3CD中的吡羅昔康的增 溶動力學特性按照分散粉末法測定增溶動力學特性。在溶出試驗儀Sotax A76中，導入250 ml水并且將溫度設(shè)定在 37°C±0. 5°C。然后加入相當于約2g吡羅昔康的實施例1中獲得的20 g PPCD，并且將所得分散液維持在125 r.p.m攪拌下。15分鐘后，抽 取該溶液的等分部分并且過濾。通過UV分光光度法測定的吡羅昔康溶 出濃度達到0.5 g/100 ml，即0.5% w/v。
權(quán)利要求
1.制備1:2.5的吡羅昔康p-環(huán)糊精包合物的方法，包括下列步驟1. 將吡羅昔康和p-環(huán)糊精按1: 2. 5的摩爾比溶于有氫氧化銨存在 的熱水中；H.將所得水溶液通過霧化裝置形成液滴而輸送入噴霧干燥器的 干燥室；iii. 將干燥氣流導入千燥室而形成粉末顆粒；iv. 進一步干燥并且分離粉末顆粒與濕氣；其特征在于在步驟iii)中，入口干燥氣體的溫度(入口溫度)包括 165°C - 200。C且出口干燥氣體溫度(出口溫度)包括105°C - 130°C。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中步驟ii)的溶液進料流量至少為12 kg/h。
3. 權(quán)利要求1和2的方法，其中干燥氣體的流量至少為600 kg/h。
4. 權(quán)利要求1-3中任意一項的方法，其特征在于入口溫度包括175 。C - 195°C。
5. 權(quán)利要求1-3中任意一項的方法，其特征在于入口溫度包括178 。C - 182°C。
6. 權(quán)利要求1-5中任意一項的方法，其特征在于出口溫度包括110 °C - 120。C。
7. 權(quán)利要求1-5中任意一項的方法，其特征在于出口溫度包括112 °C - 115°C。
8. 權(quán)利要求1-7中任意一項的方法，其特征在于霧化裝置為旋轉(zhuǎn) (離心)霧化器。
9. 權(quán)利要求l-7中任意一項的方法，其特征在于霧化裝置為壓力 霧化器。
10. 上述權(quán)利要求任意一項的方法，其中步驟iv)的粉末顆粒的分離 通過離心作用在旋風分離器中進行。
11.可通過權(quán)利要求1 - 10中所述方法獲得的1 :2.5吡羅昔康 P-環(huán)糊精包合物，其特征在于含水量等于或低于5% w/w并且特別具有 如下在1650-1000 cm—、范圍內(nèi)的特征性FT-拉曼光譜峰(精確度士l cm—1): 1613 cm1 (sh)， 1593 (s) ， 1578 (sh)， 1561 (w) ， 1525 (br) ， 1519 (br), 1464 (m)， 1436 (m) ， 1394 (s)， 1331 (brm)/1306 (sh)， 1280 (w) ， 1260 (w)， 1234 (w)， 1217 (vw)， 1186 (w) ， 1158 (m) ， 1119 (m) ， 1083 (w), 1053 (w)， 1036 (w)， 992 (w) ， 947 (brw)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過噴霧干燥以中間工廠規(guī)?；蚬I(yè)化規(guī)模應用的方式制備吡羅昔康與β-環(huán)糊精的包合物的方法。獲得的產(chǎn)品具有最佳的物理-化學特性以及工藝和生物藥劑學特性，并且適合于制備用于口服給藥的固體藥物組合物。
文檔編號A61K47/48GK101123989SQ200580025653
公開日2008年2月13日 申請日期2005年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月2日
發(fā)明者R·皮吉, S·弗喬德加德安德森 申請人:奇斯藥制品公司