專利名稱：含奈必洛爾的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含奈必洛爾及一種或多種其他活性劑的組合物。更特別地，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防心血管疾病的包含奈必洛爾及一種或多種心血管藥的組合物。
背景技術(shù)：
在美國，高血壓是主要的健康憂慮。大約5000萬的美國人血壓已經(jīng)升高，定義為收縮壓(SBP)≥140mmHg或舒張壓(DBP)≥90mmHg。此外，具有120/80mmHg或更高的血壓的個體增加了發(fā)展成高血壓風(fēng)險，且被認(rèn)為處于“前高血壓”狀態(tài)。高血壓的嚴(yán)重性目前通過階段分類，階段1高血壓跨越的血壓范圍是140/90-159/99mmHg和階段2包括血壓≥160/100mmHg。
高血壓的發(fā)病(單獨舒張期或與收縮期聯(lián)合)通常在25-55歲之間發(fā)生。隨著年齡的增加，發(fā)展成高血壓的風(fēng)險更顯著地增加。根據(jù)CDC，在美國68.3％的65-74歲的男人患有高血壓。(HealthUnited States，2003，CDC/National Center for HealthStatistics)，70.7％的超過75歲的男人患有高血壓(Health UnitedStates，2003，CDC/National Center for Health Statistics)。而且，在美國，73.4％的65-74歲的婦女患有高血壓(Health UnitedStates，2003，CDC/National Center for Health Statistics)，84.9％的超過75歲的婦女患有高血壓(Health United States，2003，CDC/National Center for Health Statistics)。
刺激、興奮或加強(qiáng)內(nèi)皮的一氧化氮的產(chǎn)生的藥物制劑，特別是產(chǎn)生增加一氧化氮濃度的制劑，在黑人中需要的。
發(fā)明概述 在一個方面，本發(fā)明特征是一種含有奈必洛爾和至少一種其他的活性劑的藥物組合物。在進(jìn)一步的實施方案中，至少一種活性劑是心血管藥。在進(jìn)一步的實施方案中，至少一種心血管藥選自ACE抑制劑(血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、ARB′s(血管緊張素II受體拮抗劑)、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑(antiplatelet agents)、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑(direct thrombininhibitors)、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑(高級糖基化最終產(chǎn)物交聯(lián)阻斷劑，如alagebrium，參見USP 6,458,819)和AGE生成抑制劑(高級糖基化終產(chǎn)物生成抑制劑，如匹馬吉定)及其混合物。在一個實施方案中，其他的心血管藥是ACE抑制劑或ARB。在進(jìn)一步的實施方案中，其他的心血管藥包括ACE抑制劑和ARB。在進(jìn)一步的實施方案中，ACE抑制劑選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利。在進(jìn)一步的實施方案中，ACE抑制劑是依那普利、雷米普利或雷米普利拉。在進(jìn)一步的實施方案中，其他的心血管藥是選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦的ARB。
在進(jìn)一步的實施方案中，藥物組合物含有介于約0.125mg和約40mg之間量的奈必洛爾。在進(jìn)一步的實施方案中，ACE抑制劑的量的范圍可以介于約0.5mg至約80mg之間，和/或ARB的量的范圍可以介于約1mg和約1200mg之間。
在進(jìn)一步的實施方案中，藥物組合物含有奈必洛爾和唯一的一種另外的活性劑。在進(jìn)一步的實施方案中，藥物組合物含有奈必洛爾和唯一的一種心血管藥。在進(jìn)一步的實施方案中，心血管藥選自ACE抑制劑(血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、ARB′s(血管緊張素II受體拮抗劑)、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑(高級糖基化最終產(chǎn)物交聯(lián)阻斷劑，如alagebrium，參見USP 6,458,819)和AGE生成抑制劑(高級糖基化終產(chǎn)物生成抑制劑，如匹馬吉定)。在進(jìn)一步的實施方案中，活性劑是ACE抑制劑或ARB。
在另一個方面，本發(fā)明特別描述了一種治療患者心血管病癥的方法，包括向患者給藥與至少一種其他的心血管藥組合的有效量的奈必洛爾。在進(jìn)一步的實施方案中，心血管病癥選自動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥(hype rhomocysteinemia)、心力衰竭和腎衰竭。
在另一個方面，本發(fā)明特別描述了一種預(yù)防心血管病癥的方法，包括向患者給藥與有效量的至少一種其他的心血管藥組合的有效量的奈必洛爾。在進(jìn)一步的實施方案中，心血管病癥選自充血性心力衰竭、高血壓、肺動脈高壓、心肌梗死和腦梗死、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、血栓形成、缺血性心臟病、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動脈疾病、腎衰竭、穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異的(普林茲邁托)心絞痛、心源性水腫、腎機(jī)能不全、腎病性水腫、肝病性水腫、中風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、腦血管意外、再狹窄、正在控制血壓中的高血壓、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生、肺水腫以及與使用醫(yī)學(xué)裝置相關(guān)的血管并發(fā)癥。
在另一個方面，本發(fā)明特別描述了一種包含與有效量的另一種心血管藥組合的有效量的奈必洛爾的試劑盒。
雖然奈必洛爾具有β-阻斷性質(zhì)，奈必洛爾不同于其它傳統(tǒng)的β-阻斷劑，因為其對于β1腎上腺素能受體有高度的選擇性，而且還具有血管舒張效應(yīng)，與其對于內(nèi)皮的一氧化氮的作用有關(guān)。據(jù)認(rèn)為，奈必洛爾通過L-精氨酸-一氧化氮途徑增加血管內(nèi)皮內(nèi)的一氧化氮水平，并且已經(jīng)表明改善了內(nèi)皮的機(jī)能障礙和提高了血管的順應(yīng)性(compliance)。奈必洛爾已表明具有抗氧劑特征，其有利于血管內(nèi)皮的正常功能。這些特征使奈必洛爾成為一種有效的抗高血壓藥，對血管內(nèi)皮和心血管系統(tǒng)具有良好的作用。奈必洛爾已表明在心血管疾病如高血壓，充血性心力衰竭、動脈僵硬和內(nèi)皮功能障礙的治療中是有益的。部分地，本發(fā)明特別描述了一種組合物，含有奈必洛爾和另外一種據(jù)認(rèn)為是通過不同的機(jī)理起作用的心血管藥。
本發(fā)明的這些實施方案，其它實施方案，及其特征和特性，由說明書、附圖和隨后的權(quán)利要求看將是顯而易見的。
附圖簡述

圖1描述了用雷米普利拉長期治療，接著用奈必洛爾(1μM)治療之后，黑人和白人供體的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO的比較。
圖2描述了用雷米普利拉長期治療，接著用奈必洛爾(1μM)治療之后，黑人和白人供體的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO的增加的比較。
圖3描述了用依那普利長期治療，接著用奈必洛爾(1μM)治療之后，黑人和白人供體的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO的比較。
圖4描述了用依那普利長期治療，接著用奈必洛爾(1μM)治療之后，黑人和白人供體的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO的增加的比較。
發(fā)明詳述定義 為了方便，進(jìn)一步說明本發(fā)明之前，在此收集在說明書、實施例和附加的權(quán)利要求書中的使用的確定的術(shù)語。應(yīng)當(dāng)根據(jù)公開留下的和本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的來閱讀這些定義。除非另外定義，本文所用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員平常理解的含義。
本文所用的冠詞“a”和“an”涉及一個或不止一個(即，至少一個)的文章的語法對象。作為實施例，“一個成分”意思是一個成分或不止一個成分。
本發(fā)明所用的術(shù)語“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”或“ACE抑制劑”涉及抑制任何把血管緊張素轉(zhuǎn)化成任何其它形式的酶的化合物。
術(shù)語“血管緊張素II受體拮抗劑”或“ARB”涉及化合物，其結(jié)合血管緊張素II上的受體位點，但是不引起任何生理學(xué)上的變化，除非另一種受體配體存在。
術(shù)語“拮抗劑”是現(xiàn)有技術(shù)公認(rèn)的，涉及結(jié)合受體位點但是不引起生理學(xué)上的變化的化合物，除非存在另一種受體配體。
術(shù)語“生物有效的”是現(xiàn)有技術(shù)公認(rèn)的，涉及允許其或給藥的一部分量被給予其的患者或病人吸收、并入，或者對給予其的患者或病人是生理學(xué)上有效的主題發(fā)明形式。
術(shù)語“心血管劑”或“心血管藥”涉及用于治療或預(yù)防心血管疾病的治療化合物。適合的心血管藥的非限制性實例包括ACE抑制劑(血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、ARB′s(血管緊張素II受體拮抗劑)、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑(高級糖基化最終產(chǎn)物交聯(lián)阻斷劑如alagebrium，參見USP 6,458,819)和AGE生成抑制劑(高級糖基化終產(chǎn)物生成抑制劑，如匹馬吉定)及其組合。
心血管疾病或障礙涉及本領(lǐng)域已知的任何心血管疾病或障礙，包括但不限于，其中心血管疾病選自充血性心力衰竭、高血壓、肺動脈高壓、心肌梗死和腦梗死、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、血栓形成、缺血性心臟病、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動脈疾病、腎衰竭，穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異的(普林茲邁托)心絞痛，心源性水腫、腎機(jī)能不全、腎病性水腫、肝病性水腫、中風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、腦血管意外、再狹窄、控制血壓中的高血壓、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生、肺水腫和與醫(yī)學(xué)裝置的使用有關(guān)的血管并發(fā)癥。
術(shù)語“組合”涉及兩種或多種不同的活性劑，其大致在約相同的時間給藥(例如，其中活性劑是在單一藥物制劑中)或在不同的時間給藥(例如，一種藥劑在另一種之前給予患者)。
術(shù)語“藥物”、“藥物活性劑”、“生物活性劑”、“治療劑”和“活性劑”可以互換地使用，而且涉及一種物質(zhì)如化學(xué)上的化合物或復(fù)合物，當(dāng)以有效量給藥時，對于身體具有可測量的有益的生理學(xué)效應(yīng)，如疾病或障礙的治療中的治療效應(yīng)。進(jìn)一步地，當(dāng)使用這些術(shù)語時，或當(dāng)特定的活性劑通過名稱或種類明確識別時，應(yīng)當(dāng)理解的是所述列舉預(yù)期包括活性劑本身以及其藥物上可接受的藥理學(xué)活性衍生物或涉及其顯著相關(guān)的化合物，包括不限于鹽、藥物上接受的鹽、N-氧化物、前藥、活性代謝產(chǎn)物、異構(gòu)體、片段、類似物、溶劑合物、水合物、放射性同位素等。
術(shù)語“有效量”涉及可適于任何治療的在合理的利益/風(fēng)險比下產(chǎn)生一些期望的局部或全身效應(yīng)物質(zhì)的量。這樣物質(zhì)的有效量將根據(jù)物質(zhì)和要治療的病癥、患者的體重和年齡、病癥嚴(yán)重性、給藥的方式等而變化，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。
“內(nèi)皮功能障礙”涉及在任何生理學(xué)過程中由內(nèi)皮實現(xiàn)的損傷能力，特別地，不管原因的一氧化氮的產(chǎn)生。其可以通過例如侵入性技術(shù)如冠狀動脈對于乙酰膽堿或乙酰甲膽堿等的反應(yīng)性，或者通過非侵入性技術(shù)如血流測量、使用肘以上或以下臂的套囊阻塞肱動脈流擴(kuò)張、肱動脈超聲檢查法，成像技術(shù)、循環(huán)生物標(biāo)記的測量如不對稱的二甲基精氨酸(ADMA)等評估。對后面的測量方法，在診斷患有內(nèi)皮功能障礙的患者中內(nèi)皮依賴性流動介導(dǎo)dialation將是更低。
術(shù)語“內(nèi)皮的一氧化氮合酶”或“eNOS”涉及產(chǎn)生一氧化氮的酶。
術(shù)語“奈必洛爾組合物”涉及含有奈必洛爾的組合物。奈必洛爾是α，α′-[亞氨基二亞甲基]二[6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的d和l型異構(gòu)體的混合物。該組合物可以包含至少一種其他的心血管藥或至少一種藥物上可接受的載體或者兩者。
″病人″、″患者″或″宿主″可以是人類或非人類的動物。
術(shù)語“藥物可接受的鹽”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是化合物有關(guān)的無毒的無機(jī)和有機(jī)的酸加成鹽類，包括例如本發(fā)明組合物中含有的那些。
術(shù)語“藥物上可接受的載體”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是與運載或轉(zhuǎn)運任何主題組合物或其組分從某個器官或身體的部分至另一個器官或身體的部分有關(guān)的藥物上可接受的物質(zhì)、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合物及其組分相適合的意義上，每個載體必須是可接受的并對患者是無毒的?？梢杂米魉幬锷峡山邮艿馁x形劑的物質(zhì)的一些實例包括(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素類及其衍生物類，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末狀的黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)輔料，如可可油和栓劑蠟；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇類，如丙二醇；(11)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)注射液，包括但不限于格氏溶液，含5％葡萄糖的水和不完全的生理鹽水；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)其他藥物制劑中所用的無毒的可配伍的物質(zhì)。
術(shù)語“預(yù)防性的”或“治療性的”治療是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是向一種或多種宿主給藥主題組合物。如果在討厭癥狀的臨床出現(xiàn)(例如，疾病或其他討厭的宿主動物的狀態(tài))之前給藥，那么治療是預(yù)防性的，即其防止宿主發(fā)展討厭的癥狀，反而如果在討厭癥狀出現(xiàn)之后給藥，治療是治療性的(即，預(yù)期減少、改善或維持存在討厭的癥狀或副作用)。
術(shù)語“構(gòu)效關(guān)系”或“SAR”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是改變藥物或其他化合物的分子結(jié)構(gòu)來改變其與受體、酶、核酸或其他靶點等的相互關(guān)系的方式。
應(yīng)當(dāng)理解的，“取代”和“用……取代”包括暗示的條件，這種取代是與被取代原子合取代基容許的化合價相一致的，取代結(jié)果是穩(wěn)定的化合物，例如其不自發(fā)的進(jìn)行轉(zhuǎn)化如通過重排、環(huán)化、消除或其他反應(yīng)。
術(shù)語“取代的”還打算包括有機(jī)化合物所有容許的取代基。在一個概括的方面，容許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀的和環(huán)狀的、支鏈的或無支鏈的、碳環(huán)的和雜環(huán)的、芳香族的和非芳香族的取代基。例證性的取代基包括，例如，本文以上描述的那些。容許的取代基可以是用于適合有機(jī)化合物的一個或多個，相同或不同的。就本發(fā)明的目的而言，雜原子如氮可以有氫取代基和/或本文描述的有機(jī)化合物的任何容許的取代基，其滿足雜原子的化合價。這個發(fā)明不是想限制于有機(jī)化合物容許的取代基的任何方式。
術(shù)語“合成的”本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是通過在體外化學(xué)或酶合成的產(chǎn)生。
術(shù)語“治療效應(yīng)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并指的是藥理學(xué)活性物質(zhì)引起的動物特別是哺乳動物，且更特別是人的局部或全身效應(yīng)。因此該術(shù)語的意思是在動物或人中預(yù)期用于診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病或者用于促進(jìn)期望的身體或精神發(fā)展和/或狀況的任何物質(zhì)。術(shù)語“治療有效量”指的是這種物質(zhì)適于任何治療以合理的收益/風(fēng)險比產(chǎn)生一些期望的局部或全身效應(yīng)的量。這種物質(zhì)的治療有效量將根據(jù)要治療的患者和病癥、患者的體重和年齡、病癥的嚴(yán)重性、給藥的方式等等改變，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易確定。
術(shù)語“治療”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指的是治愈和改善至少任何病癥或疾病的其中一種癥狀。
奈必洛爾 奈必洛爾是β-受體阻斷藥，是d-和1-對映異構(gòu)體，其中d-奈必洛爾是高選擇性的β1-受體拮抗劑。
除了其β-受體阻斷性質(zhì)之外，奈必洛爾還表現(xiàn)出在血壓正常和高血壓患者中產(chǎn)生內(nèi)皮依賴性血管舒張。Cockcroft JR，Chowienczyk PJ，Brett SE，Chen CP，Dupont AG，Nueten LV，WoodingSJ，Ritter JM.，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics.1995；2741067-1071；Tzemos N，Lim PO，MacDonaldTM.，Circulation，2001；104511-514；Broeders MA，DoevendansPA，Bekkers BC，Bronsaer R，van Gorsel E，Heemskerk JW，EgbrinkMG，van Breda E，Reneman RS，van Der Zee R.，Circulation.2000；102677-684。在實驗?zāi)Ｐ椭?，奈必洛爾已?jīng)被證明通過β2-腎上腺素能受體-介導(dǎo)的NO產(chǎn)生和/或ATP流出刺激NO釋放，必然刺激P2Y-嘌呤受體-介導(dǎo)的NO釋放。Broeders MA，Doevendans PA，Bekkers BC，Bronsaer R，van Gorsel E，Heemskerk JW，Egbrink MG，van BredaE，Reneman RS，van Der Zee R.，Circulation，2000；102677-684；Kalinowski L，Dobrucki LW，Szczepanska-Konkel M，Jankowski M，Martyniec L，Angielski S，Malinski T.，Circulation，2003；1072747-2752。據(jù)報道，奈必洛爾抑制NO合酶解偶聯(lián)并產(chǎn)生全身的抗氧效應(yīng)。Mollnau H，Schulz E，Daiber A，Baldus S，Oelze M，August M，Wendt M，Walter U，Geiger C，Agrawal R，Kleschyov AL，Meinertz T，Thomas Münzel T.，Arteriosclerosis，Thrombosis andVascular Biology.2003；23615-621；Troost R，Schwedhelm E，Rojczyk S，Tsikas D，F(xiàn)rolich JC.，British Journal of ClinicalPharmacology，2000；50377-379。
包含奈必洛爾的組合物 部分地，本發(fā)明特別描述了包含奈必洛爾的組合物和至少一種其他的活性劑，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。存在于組合物中的各種心血管藥的量可以根據(jù)多種變量而變化，如年齡、體重、性別和健康相關(guān)的問題。通常，心血管藥的劑量一般是處于每千克體重約0.01ng-約10g的范圍，特別是約1ng-約0.1g/kg，更特別是約100ng-約10mg/kg。在另一個實施方案中，本發(fā)明組合物中奈必洛爾的量可以是約0.125mg-約40mg中的任何一點。在一個實施例中，當(dāng)其他的心血管藥是ACE抑制劑時，ACE抑制劑的量可以是約0.5mg-約80mg中的任何一點。當(dāng)其他的心血管藥是ARB時，ARB的量可以是約1mg-約1200mg中的任何一點。其它心血管藥的量將視特定心血管藥使用的部位而定。
除了ACE抑制劑和ARBs之外，另外的心血管藥包括，但不限于腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑(高級糖基化最終產(chǎn)物交聯(lián)阻斷劑，如alagebrium，參見USP 6,458,819)和AGE生成抑制劑(高級糖基化終產(chǎn)物生成抑制劑，如匹馬吉定)。屬于這些一般范疇的心血管藥以下舉例“血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE′s)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB′s)” “血管緊張素II受體拮抗劑”(ARB′s)是通過結(jié)合血管緊張素II受體并干擾其活性，從而干擾血管緊張素II的活性的化合物。血管緊張素I和血管緊張素II是通過酶的腎素-血管緊張素途徑合成。當(dāng)酶腎素作用于血管緊張素原，血漿中的一種假球蛋白時，啟動了該合成過程，產(chǎn)生了十肽血管緊張素I。血管緊張素I通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)轉(zhuǎn)換成血管緊張素II(血管緊張素-[1-8]八肽)。后者是已經(jīng)包含作為各種哺乳動物種類如人中的幾種形式的高血壓的成因劑的活性加壓物質(zhì)。
血管緊張素II受體拮抗劑(ARB′s)是熟知的，包括肽化合物和非肽化合物。大多數(shù)的血管緊張素II受體拮抗劑是輕微修飾的同源物，其中的拮抗劑活性是通過在位置8用其他的氨基酸取代苯丙氨酸來減弱的；穩(wěn)定性可以通過放慢體內(nèi)的退變的其他取代來增強(qiáng)。
血管緊張素II受體拮抗劑的實例包括肽化合物(例如，saralasin及相關(guān)類似物)；N取代咪唑-2-酮(美國專利號5,087,634)；咪唑乙酸鹽衍生物包括2-N-丁基-4-氯-1-(2-鄰二氯苯)咪唑-5-乙酸(參見Long等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247(1)，1-7(1988))；4，5，6，7-四氫-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-6-羧酸和類似衍生物(美國專利號4,816,463)；N2-四唑β-葡糖苷酸類似物(美國專利號5,085,992)；取代的吡咯、吡唑和tryazoles(美國專利號5,081,127)；酚和雜環(huán)衍生物如1，3-咪唑(美國專利號5,073,566)；咪唑融合的7-元環(huán)雜環(huán)(美國專利號5,064,825)；肽(例如，美國專利號4,772,684)；血管緊張素II的抗體(例如，美國專利號4,302,386)；和芳烷基咪唑化合物如聯(lián)苯-甲基取代的咪唑(例如，EP 253,310，1988年1月20日)；ES8891(N-嗎啉代乙?；?(-1-萘基)-L-內(nèi)氨酰-(4，噻唑基)-L-內(nèi)氨酰(35，45)-4-氨基-3-羥基-5-環(huán)己戊基-N-己基酰胺，Sankyo Company，Ltd.，Tokyo，Japan)；SKF108566(E-α-2-[2-丁基-1-(羧基苯基)甲基]1H-咪唑-5-基[methylane]-2-噻吩丙酸，Smith Kline BeechamPharmaceuticals，Pa.)；氯沙坦(DUP753/MK954，DuPont MerckPharma ceutical Company)；Remikirin(R042-5892，F(xiàn).HoffmanLaRoche A G)；A2激動劑(Marion Merrill Dow)和某些非肽類雜環(huán)(G.D.Searle and Company)。ARBs的其它非限制性實例包括坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦。其它ARBs可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)測量技術(shù)鑒別。
“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶”(ACE)是一種催化血管緊張素I轉(zhuǎn)化成血管緊張素II的酶。ACE抑制劑包括氨基酸及其衍生物、肽類包括二-和三-肽和ACE的抗體，其介入腎素-血管緊張素系統(tǒng)，通過抑制ACE的活性因此減少或消除加壓物質(zhì)血管緊張素II的生成。ACE抑制劑在醫(yī)學(xué)上用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死和腎病。已知用作ACE抑制劑的化合物類別包括酰巰基和巰基烷酰基脯氨酸如卡托普利(美國專利號4,105,776)和佐芬普利(美國專利號4,316,906)、羧基烷基二肽如依那普利(美國專利號4,374,829)、賴諾普利(美國專利號4,374,829)、喹那普利(美國專利號4,344,949)、雷米普利(美國專利號4,587,258和培哚普利(美國專利號4,508,729)、羧基烷基二肽模擬物如西拉普利(美國專利號4,512,924)和貝那普利(美國專利號4,410,520)、氧膦基烷?；彼崛绺Ｐ疗绽?美國專利號4,337,201)和群多普利。ACE抑制劑的其它非限制性實例包括，但不限于阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利。
腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥 可用于本發(fā)明化合物的腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥α-和β-腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥，非限制性的實例，包括β-腎上腺素能受體阻斷劑包括，但是不限于阿替洛爾、醋丁洛爾、阿普洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、布尼洛爾、卡替洛爾、塞利洛爾、hedroxalol、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、吲哚美辛(metindol)、美托洛爾、metrizoranolol、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、普拉洛爾、索他洛爾、替普洛爾、tomalolol、噻嗎洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、美替洛爾、育亨賓、2-(3-(1，1-二甲基乙基)-氨基-2-羥基丙氧基)-3-pyridenecarbonitrilHCl、1-丁基氨基-3-(2，5-二氯苯氧基)-2-丙醇、1-異丙基氨基-3-(4-(2-環(huán)丙基甲氧基乙基)苯氧基)-2-丙醇、3-異丙基氨基-1-(7-甲基茚滿-4-基氧基)-2-丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羥基-丙基硫)-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羥基-3-叔丁基aminpropoxy)2-苯并[c]呋喃酮。以上鑒定的化合物可以同分異構(gòu)體混合物使用，或者以它們的左旋或右旋形式使用。
腎上腺素能激動藥 可用于本發(fā)明組合物的的腎上腺素能激動藥的非限制性實例，α-和β-腎上腺素能激動藥，包括阿屈非尼、腎上腺酮、沙丁胺醇、阿米福林(amidephrine)、阿可樂定、比托特羅、布屈嗪、卡布特羅、克侖特羅、可樂定、氯丙那林、可樂定、環(huán)噴他明、地諾帕明、地托咪定、二甲福林、雙羥乙麻黃堿、地匹福林、多培沙明、麻黃堿，腎上腺素、乙非君、乙基去甲腎上腺素、非諾特羅、非諾唑啉、福莫特羅、胍那芐、胍法辛、海索那林、羥基苯丙胺、異波帕胺、茚唑啉、乙基異丙腎上腺素、異美汀、異丙腎上腺素、馬布特羅、美芬丁胺、奧西那林、間羥胺、metazoline、甲氧明、甲己胺、甲氧那明、米多君、莫達(dá)非尼、莫索尼定、萘甲唑林、去甲腎上腺素、去甲苯福林、奧托君、奧克巴胺、奧昔非君、羥甲唑啉、鹽酸脫羥腎上腺素、鹽酸苯丙醇胺、苯丙甲氨、福來君、吡布特羅、普瑞特羅、丙卡特羅、丙己君、普羅托醇、偽麻黃堿、瑞普特羅、利美尼定、利米特羅、利托君、沙美特羅、solterenol、昔奈福林、他利克索、特布他林、四氫唑啉、噻美尼定、曲馬唑啉、曲托喹酚、異庚胺、妥洛特羅、泰馬唑啉、酪胺、扎莫特羅、賽洛唑啉及其混合物。
治嗜鉻細(xì)胞瘤藥 包括但不限于化學(xué)療法。
抗心絞痛藥 包括但不限于氨氯地平苯磺酸鹽、馬來酸氨氯地平、鹽酸倍他洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸布托丙茚、卡維地洛、馬來酸肉桂哌乙酯、琥珀酸美托洛爾、嗎多明、馬來酸莫那匹爾、硝酸酯類(包括但不限于三硝酸甘油酯(GTN、硝酸甘油、Nitro-Bid)、硝酸異山梨酯(ISDN，Isordil)、5-單硝酸異山梨醇酯(5-ISMN，Ismo)、亞硝酸異戊酯和尼可地爾(Icorel))、普米洛爾、鹽酸雷諾嗪、托西芬、鹽酸維拉帕米)。
抗心律不齊藥 可用于本發(fā)明的抗心律不齊藥的非限制性實例包括醋丁洛爾、乙?？?、阿糖腺苷、阿義馬林、阿普洛爾、胺碘酮、克冠嗎啉、阿普林定、aprotinolol、阿替洛爾、阿齊利特、貝凡洛爾、比地索胺、溴芐銨、布庫洛爾、butetolol、丁萘夫汀、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸布替君、布托苯定、卡泊酸、卡拉洛爾、卡替洛爾、西苯唑啉、氯拉洛爾、丙吡胺、多非利特、恩卡尼、艾司洛爾、氟卡尼、二氫奎尼丁、伊布利特、英地卡尼、茚諾洛爾、異丙托溴銨、利多卡因、勞拉義明、勞卡尼、甲氧苯汀、美西律、莫雷西嗪、萘肟洛爾、尼芬那宗、氧烯洛爾、噴布洛爾、噴替索胺、吡西卡尼、吲哚洛爾、吡美諾、普拉洛爾、丙緩脈靈、鹽酸普魯卡因胺、丙萘洛爾、普羅帕酮、普萘洛爾、吡諾林、奎尼丁、司美利特、索他洛爾，他林洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、妥卡尼、維拉帕米、維喹地爾、希苯洛爾、及其混合物。
抗血小板劑 可用于本發(fā)明組合物的抗血小板劑的非限制性實例包括氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、阿昔單抗和噻氯匹啶。
抗凝血劑 抗凝血劑這樣的藥物，通過消極地影響血凝塊的形成中必需的因子的生成、沉淀、分裂和/或激活抑制凝血途徑?？捎糜诒景l(fā)明組合物的抗凝血藥(即，涉及血凝的治療)的非限制性實例包括Aggrenox、阿那格雷、氨基己酸、磺吡酮、Arixtra、華法林、法安明、肝素鈉、依諾肝素、維生素K1制劑、茴茚二酮、潘生丁、波立維、Pletal、抵克立得、巡能泰、華法林。其它“抗凝血藥”和/或“溶解纖維蛋白的”藥包括血纖蛋白溶解酶原(通過前激肽釋放酶的相互作用的纖溶酶、激肽酶、因子XII、XIIIa、血纖蛋白溶解酶原激活劑前體和組織血纖蛋白溶解酶原激活劑[TPA])鏈激酶；尿激酶茴香酰血纖蛋白溶解酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物；尿激酶原；(Pro-UK)；rTPA(阿替普酶或阿太普酶(activase)；r表示重組體)；rPro-UK；雅激酶、依米那酶、Sreptase阿那格雷鹽酸化物、比伐盧定、達(dá)肝素鈉、達(dá)那肝素鈉、鹽酸達(dá)唑氧苯、硫酸依非加群、依諾肝素鈉、伊非曲班、伊非曲班鈉、亭扎肝素鈉、retaplase、三苯格雷、華法林、右旋糖酐。
而其它抗凝血劑包括，但不限于安克洛酶、抗凝血藥檸檬酸葡萄糖溶液、抗凝血藥檸檬酸磷酸葡萄糖腺嘌呤溶液、抗凝血藥檸檬酸磷酸溶液、抗凝血藥肝素溶液、抗凝血藥檸檬酸鈉溶液、阿地肝素鈉、比伐盧定、溴茚二酮、達(dá)肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、肝素鈣、肝素鈉、阿樸酸鈉、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素鈉。
血小板功能的抑制劑是損傷成熟血小板完成其正常生理學(xué)作用(即，它們的正常功能)能力的試劑。血小板通常與大量的生理學(xué)過程如，例如與細(xì)胞和非細(xì)胞實體的粘連、例如形成血凝塊的聚集、因子如生長因子(例如，血小板衍生的生長因子(PDGF))和血小板顆粒狀組分的釋放有關(guān)。血小板功能抑制劑的一個子范疇是血小板聚集的抑制劑，其是減少或停止血小板物理上自己結(jié)合或與其他細(xì)胞或非細(xì)胞成分結(jié)合的能力的化合物，借此排除血小板形成血栓的能力。
血小板功能的有用的抑制劑的實例，包括但不限于阿卡地新、阿那格雷(如果以超過10mg/天的劑量給予)、阿尼帕米、阿加曲班、阿斯匹林、氯吡格雷、環(huán)氧合酶抑制劑如非類固醇類的抗炎藥和合成的化合物FR-122047、達(dá)那肝素鈉、鹽酸達(dá)唑氧苯、二腺苷5′，5-P1，P4-四磷酸鹽(Ap4A)類似物、difibrotide、二鹽酸地拉卓、1，2-和1，3-二硝酸甘油酯、雙嘧達(dá)莫、多巴胺和3-甲氧基酪胺、硫酸依非加群、依諾肝素鈉、胰高血糖素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑如Ro-43-8857和L-700，462、伊非曲班、伊非曲班鈉、伊洛前列素、isocarbacyclin methyl ester、5-單硝酸異山梨醇酯、伊他格雷、酮色林和BM-13.177、拉米非班、利法利嗪、嗎多明、硝苯地平、氧格雷酯、PGE；血小板激活因子拮抗劑如來昔帕泛、前列環(huán)素(PGI2)、吡嗪酰胺、吡醇氨酯、ReoPro(即，阿昔單抗)、磺吡酮，合成的化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612和ZK-36374，2，4，5，7-四硫辛烷、2，4，5，7-四硫辛烷2，2-二氧化物、2，4，5-三硫己烷、茶堿、己酮可可堿、血栓素和血栓素合成酶抑制劑如吡考他胺和磺曲苯、噻氯匹定、替羅非班、曲匹地爾和噻氯匹定、三苯格雷、三亞麻油酸甘油酯、3-取代的5，6-二(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪、和糖蛋白IIb/IIIa的抗體以及美國專利號5,440,020中描述的那些，抗血清素藥、Clopridogrel、磺吡酮、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯貝丁酯、吡醇氨酯、PGE、胰高血糖素、抗5-羥色胺劑、咖啡因、茶堿、己酮可可堿、噻氯匹定。
抗高血壓藥 可用于本發(fā)明組合物的抗高血壓藥的非限制性實例包括氨氯地平、貝尼地平、benezepril、坎地沙坦、卡托普利、達(dá)羅地平、dilitazem HCl、二氮嗪、鹽酸多沙唑嗪、依那普利、頭孢他啶、甲磺酸氯沙坦、非洛地平、非諾多泮、fosenopril、乙酸胍那芐、厄貝沙坦、伊拉地平、賴諾普利、美卡拉明、米諾地爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、鹽酸酚芐明、布拉唑嗪鹽酸鹽、喹那普利、利舍平、鹽酸特拉唑嗪、替米沙坦和纈沙坦。
抗血脂劑 可用于本發(fā)明組合物的抗血脂劑的非限制性實例包括阿昔莫司、煙酸鋁、阿托伐他汀、考來烯胺、考來替泊、降膽葡胺、芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、氯貝酸、依托貝特、非諾貝特、氟伐他汀、吉非貝齊、洛伐他汀、溶酶體酸酯酶、尼可貝特、煙酸、吡貝特、普伐他汀鈉、氯煙貝特、雙貝特、益多酯、辛伐他汀、戊四煙酯、尼可氯酯、尼可莫爾、氧煙酸、依塞羅酯、thyopropicacid、甲狀腺素、阿昔呋喃、阿扎膽醇、三氟胺苯酯、β-benzalbutyramide、卡尼汀、硫酸軟骨素氯雌酮甲醚、detaxtran、右旋糖酐硫酸酯鈉、5，8，11，14，17-二十碳五烯酸、香茹嘌呤、夫拉扎勃、美格魯托、甲亞油酰胺、雙甲雌三醇、鳥氨酸、γ-谷維素、泛硫乙胺、季戊四醇四醋酸酯、α-苯基丁酰胺、吡扎地爾、普羅布考、β-谷甾醇、磺托酸(哌嗪鹽)、硫地醇、曲帕拉醇、聯(lián)苯丁酸及其混合物。
抗糖尿病藥 可用于本發(fā)明組合物的抗糖尿病藥的非限制性實例包括雙胍如丁福明、二甲雙胍和苯乙雙胍，激素類如胰島素；磺酰脲類衍生物如醋酸己脲、1-丁基-3-metanilylurea、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶鈉、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲；HDL激動劑，PPARγ激動劑如噻唑烷二酮類如吡格列酮、羅西格列酮和曲格列酮和其他的包括阿卡波糖、丙酮二酸鈣、米格列醇和瑞格列奈。
抗炎劑 可用于本發(fā)明組合物的抗炎劑的非限制性的實例包括阿氯芬酸、阿氯米松二丙酸鹽、阿孕奈德、α淀粉酶、安西法爾、氨芬酸鈉、鹽酸氨普立糖、阿那白滯素、阿尼羅酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、巴柳氮二鈉、芐達(dá)酸、苯洛芬、鹽酸芐達(dá)明、菠蘿蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、環(huán)洛芬、辛噴他宗、克利洛芬、丙酸氯倍米松、丁氯倍他松、氯吡酸、氯硫卡松丙酸鹽、醋酸三氟米松、可托多松、地夫可特、地奈德、去羥米松、二丙酸地塞米松、雙氯芬酸鉀、雙氯酚酸鈉、雙醋二氟拉松、二氟米酮鈉、二氟尼柳、二氟潑尼酯、地弗他酮、二甲亞砜、羥西奈德、甲地松、恩莫單抗、依諾利康鈉、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、聯(lián)苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、苯吡二酮、芬替酸、夫拉扎酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼縮松、氟尼辛、氟尼辛葡胺、氟考丁酯、氟甲孕松醋酸酯、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋羅布芬、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、醋酸鹵潑尼松、異丁芬酸、布洛芬、布洛芬鋁、布洛芬吡啶甲醇、伊洛達(dá)普、吲哚美辛、吲哚美辛鈉、吲哚洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋異氟龍、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、鹽酸洛非咪唑、氯諾昔康、氯替潑諾碳酸乙酯、甲氯滅酸鈉、甲氯芬那酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、美沙拉秦、美西拉宗、磺庚甲潑尼龍、嗎尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、甲氧萘丙酸鈉、萘普索、尼馬宗、奧柳氮鈉、奧帕諾辛、奧沙普秦、羥布宗、瑞尼托林鹽酸鹽、木聚硫鈉、甘油保泰松鈉、吡非尼酮、吡羅昔康、肉桂酸吡羅昔康、吡羅昔康乙醇胺、吡洛芬、潑那扎特、普立非酮、普羅度酸、普羅喹宗、普羅沙唑、枸櫞酸普羅沙唑、利美索龍、氯馬扎利、柳膽來司、沙那西定、雙水楊酯、Salycilates、血根氯銨、司克拉宗、絲美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非隆、替尼達(dá)普、替尼達(dá)普鈉(Tenidap Sodium)、替諾昔康、替昔康、芐叉異喹酮、四氫甲吲胺、硫平酸、替可的松匹伐酯、托美丁、托美丁鈉、三氯奈德、三氟米酯、齊多美辛、糖皮質(zhì)激素類、苯酰吡酸鈉。一個優(yōu)選的抗炎劑是阿司匹林。
鈣通道阻滯藥 鈣通道阻滯藥是在控制各種疾病中，包括幾種心血管紊亂，如高血壓、心絞痛，和心律失常時，具有重要治療價值的化學(xué)上不同的類別的化合物(Fleckenstein，Cir.Res.v.52，(suppl.1)，p.13-16(1983)；Fleckenstein，Experimental Facts andTherapeutic Prospects，John Wiley，New York(1983)；McCall，D.，Curr Pract Cardiol，v.10，p.1-11(1985)).鈣通道阻滯藥是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣通道防止或放慢鈣進(jìn)入的細(xì)胞的不同類的藥物。(Remington，The Science and Practice of Pharmacy，NineteenthEdition，Mack Publishing Company，Eaton，Pa.，p.963(1995))。大多數(shù)目前可得的鈣通道阻滯藥，是本發(fā)明可利用的，屬于三個主要的藥物的化學(xué)物組之一，二氫吡啶類如硝苯地平，苯基烷基胺類如維拉帕米，苯并噻氮卓類如地爾硫卓。可用于本發(fā)明組合物的鈣通道阻滯藥的非限制性實例包括芐普地爾、克侖硫卓、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、lercanidpine，馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、泛托法隆、哌克昔林、及其混合物。
CETP抑制劑類 可用于本發(fā)明組合物的CETP抑制劑的非限制性實例包括torcetrapib。
COX-2抑制劑類 可用于本發(fā)明組合物的COX-2抑制劑的非限制性實例包括以下的化合物在Winokur的WO99/20110的第8頁開始的所有的化合物和物質(zhì)，作為三個清楚結(jié)構(gòu)分類的選擇性COX-2抑制劑化合物的成員；以及在題目為“Combination therapy for treating，preventing，or reducing the risks associated with acutecoronary ischemic syndrome and related conditions”的Nichtberger的2000年10月24日的美國專利號6,136,804中為選擇性的COX-2抑制劑的化合物和物質(zhì)；以及題目為“Combination of aCyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 ReceptorAntagonist for the Treatment of Inflammations.”的Isakson等人，1996年11月27日公布的PCT申請WO/09641645，1995年6月12日提交的PCT/US 9509905中為選擇性COX-2抑制劑的化合物和物質(zhì)。在本發(fā)明中COX-2抑制劑的含義應(yīng)當(dāng)包括參考在此的現(xiàn)有技術(shù)引用和并入Winokur的WO99/20110的化合物和物質(zhì)，參考在此的現(xiàn)有技術(shù)引用和并入Nichtberger的2000年10月24日的美國專利號6,136,804的化合物和物質(zhì)，以及引用和并入Isakson等人的1996年12月27公布的PCT申請WO/09641645、1995年6月12日提交的PCT/US9509905，題目為“Combination of a Cyclooxygenase-2Inhibitor and a Leukotriene B4 Receptor Antagonist for theTreatment of Inflammations.”中為COX-2抑制劑的化合物和物質(zhì)。在本發(fā)明中的COX-2抑制劑的含義還包括羅非考昔和塞來考昔，由Merck和Searle/Pfizer分別以商品名VIOXX和CELEBREX出售。羅非考昔在Winokur的W099/20110中討論，第9頁的化合物3。塞來考昔在相同的參考文獻(xiàn)中描述為SC-58635，而且在T.Penning，1，5-二芳基吡唑類環(huán)氧化酶-2抑制劑的合成和生物學(xué)評價4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-pyrozol-1-基]苯磺酰胺(SC-58635，塞來考昔)的鑒別″，J.Med.Chem.Apr.25，199740(9)1347-56。在本發(fā)明中COX-2抑制劑的含義還包括SC299，提及為熒光二芳基唑。C.Lanzo等人″Fluorescence quenching analysis of theassociation and dissociation of a diarylheterocycle tocyclooxygenasel-1 and cyclooxygenase-2dynamic basis ofcycloxygenase-2 selectivity″，Biochemistry May 23，2000，vol.39(20)6228-34，和J.Talley等人，″4，5-Diaryloxazoleinhibitors of cyclooxygenase-2(COX-2)″，Med.Res.Rev.May1999；19(3)199-208。本發(fā)明COX-2抑制劑的含義還包括伐地考昔，參見″4-[5-甲基-3-苯基異唑-1-基]苯磺酰胺，伐地考昔A Potentand Selective Inhibitor of COX-2″，J.Med.Chem.2000，Vol.43775-777，和帕瑞考昔，鈉鹽或帕瑞考昔鈉，參見N-[[(5-甲基-3-苯基異唑-4基)-苯基]磺酰]丙亞酰胺，鈉鹽，帕瑞考昔鈉A Potentand Selective Inhibitor of COX-2 for Parenteral Administration″，J.Med.Chem.2000，Vol.431661-1663。本發(fā)明的COX-2抑制劑還包括磺酰胺部分作為適當(dāng)取代部分取代甲磺酰部分。參見，J.Carter等人，Synthesis and activity of sulfonamide-substituted4，5-diaryl thiazoles as selective cyclooxygenase-2inhibitors.″Bioorg.Med.Chem.Lett Apr.19，1999Vol.9(8)1171-74，和文章″Design and synthesis ofSulfonyl-substituted 4，5-diarylthiazoles as selectivecyclooxygenase-2inhibitors″，Bioorg.Med.Chem.Lett Apr.19，1999Vol.9(8)1167-70中引用的化合物。本發(fā)明的含義包括COX-2抑制劑，在兩篇文中引用的NS398Attiga等人的″Inhibitors ofProstaglandin Synthesis Inhibit Human Prostate Tumor CellInvasiveness and Reduce the Release of MatrixMetalloproteinases″，60 Cancer Research 4629-4637，Aug.15，2000和″The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib inducesapoptosis by blocking Akt activation in human prostate cancercells independently of Bc1-2，″Hsu等人，275(15)J.Biol.Chem.11397-11403(2000)。本發(fā)明中COX-2抑制劑含義包括引用在Mitchell等人″Cyclo-oxygenase-2pharmacology，physiology，biochemistry and relevance to NSAID therapy″，Brit.J.ofPharmacology(1999)vol.1281121-1132中的環(huán)-加氧酶-2選擇化合物，特別參見第1126頁。本發(fā)明中COX-2抑制劑的含義包括所謂的NO-NSAIDs或一氧化氮-釋放-NSAIDs，在L.Jackson等人的″COX-2Selective Nonsteroidal Anti-Inflammatory DrugsDo They ReallyOffer Any Advantages？″，Drugs，June，2000 vol.59(6)1207-1216中和腳注27和28的文章中提及。包括于本發(fā)明的COX-2抑制劑的含義中的是任何物質(zhì)，其以大于10-1的比例且優(yōu)選以至少40-1的比例選擇性地抑制COX-2同工酶超過COX-1同工酶，如Winokur的WO99/20110中提及的，而且具有一個位于環(huán)狀的環(huán)上的取代基，根據(jù)傳統(tǒng)的化合價-殼-電子-對-推斥理論，其具有兩個含自由電子的原子(如位于塞來考昔的sulfylamine)，第二個取代基位于足夠地遠(yuǎn)離該第一個取代基的不同的環(huán)，與第一個取代基沒有顯著的電子相互作用。第二個取代基在大于0.5的這樣的取代基內(nèi)應(yīng)當(dāng)具有電負(fù)性，或者第二個取代基應(yīng)當(dāng)是位于化合物的外周的原子，其選自鹵素F、Cl、Br或I，或是VI元素S或O。因此，就COX-2抑制劑這個最后包括的意義而言，COX-2抑制劑的某一部分應(yīng)當(dāng)是親水的和其他部分是親脂的。還包括作為COX-2抑制劑的是在藥物治療的第553頁列出的化合物APathophysiologic Approach，Depiro等人(McGraw Hill 1999)，包括萘丁美酮和依托度酸。承認(rèn)，在這段提出的選擇性COX-2抑制劑中存在重疊，術(shù)語COX-2抑制劑的目的是要全面地包括所有選擇性的COX-2抑制劑，在抑制COX-2超過COX-1的意義上選擇。發(fā)明人增加用于本發(fā)明的此類COX-2抑制劑，該藥物的名字是艾托考昔，在WallStreet Journal，Dec.13，2000引用，由Merck生產(chǎn)。還參見，Chauret等人的″In vitro metabolism considerations，including activitytesting of metabolites，in the discovery and selection of theCOX-2 inhibitor etoricoxib(MK-0663)，″Bioorg.Med.Chem.Lett.11(8)1059-62(Apr.23，2001)。另一種選擇性的COX-2抑制劑是DFU[5，5-二甲基-3-(3-氟代苯基)-4-(4-甲基磺酰)苯基-2(5H)-呋喃酮]，引用在Yergey等人的Drug Metab.Dispos.29(5)638-44(May2001)中。發(fā)明人還認(rèn)為選擇性的COX-2抑制劑包括黃酮類抗氧劑水飛薊素，和水飛薊素中的活性成分，silybinin，其證明相對于COX-1抑制有顯著的COX-2抑制。水飛薊素還表現(xiàn)出對谷胱甘肽過氧化物酶衰竭的保護(hù)。Zhao等人的″Significant Inhibition by the FlavonoidAntioxidant Silymarin against 12-O-tetracecanoylphorbol13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatoryenzymes，and cyclooxygenase 2 and interleukin-1 alphaexpression in SENCAR mouse epidermisimplications in theprevention of stage I tumor promotion，″Mol.Carcinog.December1999，Vol 26(4)321-33 PMID 10569809.水飛薊素已經(jīng)用于治療歐洲人肝疾病。
大量以上鑒定的COX-2抑制劑是選擇性COX-2抑制劑的前藥，通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性和選擇性COX-2抑制劑發(fā)揮其作用。由以上鑒定的COX-2抑制劑前藥形成的活性和選擇性的COX-2抑制劑詳細(xì)描述于1995年1月5日公開的WO 95/00501，1995年7月13日公開的WO 95/18799和1995年12月12日公布的美國專利號5,474,995。在美國專利號5,543,297，授權(quán)的″Human cyclooxygenase-2 cDNAand assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity，″的教導(dǎo)下，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是能夠確定試劑是否是選擇性的COX-2抑制劑或COX-2抑制劑的前體，因此是本發(fā)明的部分。
直接的凝血酶抑制劑”″ 直接的凝血酶抑制劑的實例包括水蛭素、hirugen、水蛭肽、agatroban、PPACK和凝血酶適體。
利尿藥 可用于本發(fā)明組合物的利尿藥的非限制性實例包括烯硫噻二嗪、芐氟噻嗪、芐噻嗪、布噻嗪、氯噻酮、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、氟硫噻嗪、乙噻嗪、芬喹唑、吲達(dá)帕胺、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美替克侖、美托拉宗、對氟噻嗪、泊利噻嗪、喹乙宗、四氯噻嗪、三氯噻嗪、氯汞君、美拉魯利、汞羅茶堿、硫汞林鈉、汞香豆林鈉、氯化亞汞、汞撒利、acefylline、7-嗎啉代甲基-茶堿、帕馬溴、丙可可堿、可可堿、坎利酮、夾竹桃苷、螺內(nèi)酯、乙酰唑胺、安布賽特、阿佐塞米、布美他尼、布他唑胺、氯帕胺、clrexolone、disufamide、依索唑胺、呋塞米、美夫西特、醋甲唑胺、吡咯他尼、托塞米、曲帕胺、希帕胺、氨美啶、阿米美啶、阿馬諾嗪、阿米洛利、熊果甙、氯拉扎尼、依他尼酸、依托唑啉、肼卡巴嗪、異山梨醇、甘露醇、美托查酮、莫唑胺、哌克昔林，氯噻苯氧酸、氨苯蝶啶、脲、及其混合物。
內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑 可用于本發(fā)明組合物的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的非限制性實例是波生坦。
HMG-CoA還原酶抑制劑(抑制素) HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A)還原酶是微粒體酶，催化膽固醇生物合成(HMG-CoA6Mevalonate)中的速率限制反應(yīng)。HMG-CoA還原酶抑制劑抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制膽固醇的合成。多種HMG-CoA還原酶抑制劑已用于治療患有血膽脂醇過多的個體。最近，HMG-CoA還原酶抑制劑已表現(xiàn)出在中風(fēng)的治療中是有益的(EndresM，等人的Proc Natl Acad Sci USA，1998，958880-5)。
用于與本發(fā)明的藥物同時給藥的HMG-CoA還原酶抑制劑包括但不限于辛伐他汀(美國專利號4,444,784)，洛伐他汀(美國專利號4,231,938)，普伐他汀鈉(美國專利號4,346,227)、氟伐他汀(美國專利號4,739,073)、阿伐他汀(美國專利號5,273,995)，西立伐他汀和多種其他的描述于美國專利號5,622,985、5,135,935、5,356,896、4,920,109、5,286,895、5,262,435、5,260,332、5,317,031、5,283,256、5,256,689、5,182,298、5,369,125、5,302,604、5,166,171、5,202,327、5,276,021、5,196,440、5,091,386、5,091,378、4,904,646、5,385,932、5,250,435、5,132,312、5,130,306、5,116,870、5,112,857、5,102,911、5,098,931、5,081,136、5,025,000、5,021,453、5,017,716、5,001,144、5,001,128、4,997,837、4,996,234、4,994,494、4,992,429、4,970,231、4,968,693、4,963,538、4,957,940、4,950,675、4,946,864、4,946,860、4,940,800、4,940,727、4,939,143、4,929,620、4,923,861、4,906,657、4,906,624和4,897,402，所述專利公開的內(nèi)容在此并入作為參考。
可用于本發(fā)明組合物的HMG-CoA還原酶抑制劑的其它非限制性實例包括美伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、gemcabene、和普羅布考。
正性肌力藥 可用于本發(fā)明組合物的正性肌力藥的非限制性實例包括醋茶堿(acefylline)、醋洋地黃毒苷、2-氨基-4-甲基吡啶、氨力農(nóng)、苯呋地爾琥珀酸酯、布拉地新、樟吡他胺、鈴蘭毒苷、磁麻甙、地諾帕明、去乙酰毛花苷、洋地黃苷、洋地黃、洋地黃毒苷、地高辛、多巴酚丁胺、多卡巴胺、多巴胺、多培沙明、依諾昔酮、紅皮素、fenalsomine、吉他林、羥基洋地黃毒甙、胍基乙酸、辛胺醇、白毛莨分堿、異波帕胺、毛花(洋地黃)甙、洛普力農(nóng)、米力農(nóng)、黃夾次甙B、夾竹桃苷、毒毛旋花子甙、奧昔非君、匹莫苯、普瑞特羅、海蔥次苷、蟾力蘇、海蔥苷、海蔥任寧、毒毛花苷K、硫馬唑、可可堿、維司力農(nóng)、扎莫特羅、及其混合物。
“腎素抑制劑” 腎素抑制劑是干預(yù)腎素活性的化合物。腎素抑制劑包括氨基酸及其衍生物，肽類及其衍生物，和腎素的抗體。是腎素抑制劑美國專利的主題的實例如下肽的尿衍生物(美國專利號5,116,835)；通過非肽鍵結(jié)合的氨基酸(美國專利號5,114,937)；二-和三-肽衍生物(美國專利號5,106,835)；氨基酸及其衍生物(美國專利號5,104,869和5,095,119)；二醇磺胺和亞磺酰(美國專利號5,098,924)；改性的肽(美國專利號5,095,006)；β-氨基乙酰氨基二醇氨基甲酸肽基酯(美國專利號5,089,471)；吡唑咪唑酮(美國專利號5,075,451)；含肽的氟和氯他汀或statone(美國專利號5,066,643)；肽基氨基二醇類(美國專利號5,063,208和4,845,079)；N-嗎啉代衍生物(美國專利號5,055,466)；抑胃酶素衍生物(美國專利號4,980,283)；N-雜環(huán)乙醇(美國專利號4,885,292)；腎素的單克隆抗體(美國專利號4,780,401)；和多種其它肽及其類似物(美國專利號5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437)。
血管擴(kuò)張劑 可用于本發(fā)明組合物的非限制性的血管擴(kuò)張劑的實例包括芐環(huán)烷、桂利嗪、胞磷膽堿、環(huán)扁桃酯、環(huán)煙酯、二氯乙酸二異丙胺、ebumamonine、法舒地爾、非諾地爾、氟桂利嗪、異丁司特、艾芬地爾、洛美利嗪、萘呋胺酯、煙胺乙酯、尼麥角林、尼莫地平、罌粟堿、噴替茶堿、替諾非君、vancamine、長春西丁、維喹地爾、胺氧三苯、地巴唑、苯呋地爾琥珀酸酯、苯碘達(dá)隆、氯酚嗪、乙胺香豆素、氯苯呋醇、硝氯甘油、氯克羅孟、地拉卓、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、乙氧黃酮、赤鮮醇四硝酸酯、依他苯酮、芬地林、夫洛地爾、更利芬、心肌浸膏、己烷雌酚雙(β-對二乙氨乙基醚)、海索苯定、甲苯磺酸硝乙醇胺凱林(itramin tosylate khellin)、利多氟嗪、六硝酸甘露醇、美地巴嗪、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯和其它硝酸酯類、硝酸戊四醇酯、戊硝醇、哌克昔林、匹美茶堿、普尼拉明、硝二羥甲丁醇、吡哆茶堿、曲匹地爾、3-甲色酮、曲美他嗪、磷酸三硝乙醇胺、維司那定、煙酰胺鋁、巴美生、芐環(huán)烷、倍他司汀、緩激肽、溴長春胺、丁苯碘胺、丁咯地爾、布他拉胺、西替地爾、環(huán)煙酯、桂哌齊特、桂利嗪、環(huán)扁桃酯、二氯乙酸二異丙胺、章魚唾腺精、非諾地爾、flunazine、癸煙酯、艾芬地爾、伊洛前列素、煙酸肌醇酯，苯氧丙酚胺、血管舒張素、激肽釋放酶、莫西賽利、萘呋胺酯、煙胺乙酯、尼麥角林、尼可呋糖、煙醇、芐丙酚胺、噴替茶堿、己酮可可堿、吡貝地爾、前列腺素E1、硫辛芐醇、妥拉唑林、腦脈康及其混合物。
血管加壓藥 可用于本發(fā)明組合物的血管加壓藥的非限制性實例包括甲基硫酸氨甲氧苯嗪、血管緊張素酰胺、二甲福林、多巴胺，依替非明、依替福林、吉培福林、間羥胺、甲氧明、米多君、去甲腎上腺素、福來君、昔奈福林、及其混合物。
AGE交聯(lián)阻斷劑(高級糖基化終產(chǎn)物交聯(lián)阻斷劑) 可用于本發(fā)明組合物的AGE交聯(lián)阻斷劑的非限制性實例包括Alagebrium。
AGE生成抑制劑(高級糖基化終產(chǎn)物生成抑制劑) 可用于本發(fā)明組合物的AGE生成抑制劑實例包括匹馬吉定。
其它活性劑 可與奈必洛爾組合的其它活性成分的非限制性實例包括，但不限于代表性分類的化合物，以及其藥物上可接受的鹽、異構(gòu)體、酯、醚和其它衍生物。
鎮(zhèn)痛藥和消炎藥，如阿洛普令、金諾芬、阿扎丙宗、貝諾酯、辣椒辣素、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、苯氧布洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、來氟米特、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、羥基保泰松、保泰松、吡羅昔康、羅非考昔、舒林酸、四氫大麻酚、曲馬多和氨丁三醇； 驅(qū)蟲藥，如阿苯達(dá)唑、羥萘芐芬寧、坎苯達(dá)唑、雙氯酚、伊維菌素、甲苯達(dá)唑、奧沙尼喹、奧芬達(dá)唑、間酚嘧啶、吡喹酮、雙羥萘酸噻嘧啶和噻苯咪唑； 抗哮喘藥，如棄白通、扎魯司特、硫酸特布他林、孟魯司特和沙丁胺醇； 抗菌藥，如阿拉曲沙星、阿奇霉素、巴氯芬、芐星青霉素、西諾沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、克拉霉素、氯法齊明、氯唑西林、地美環(huán)素、地紅霉素、多西環(huán)素、紅霉素、乙硫異煙胺、呋喃唑酮、格帕沙星、亞胺培南、左氧氟沙星、lorefloxacin、鹽酸莫西沙星、萘啶酸、呋喃妥因、諾氟沙星、氧氟沙星、利福平、rifabutine、利福噴汀、司帕沙星、螺旋霉素、苯甲酰磺胺、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、ulphacetamide、磺胺嘧啶、磺胺異唑、磺胺甲基異唑、磺胺吡啶、四環(huán)素、甲氧芐啶、曲伐沙星和萬古霉素； 抗病毒藥，如阿巴卡韋、安潑那韋、地拉韋啶、依法韋侖、茚地那韋、拉米夫定、那非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋、和司他夫定； 抗抑郁藥，如阿莫沙平、丁氨苯丙酮、西酞普蘭、氯米帕明、鹽酸氟西汀、鹽酸馬普替林、鹽酸米安色林、鹽酸去甲替林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸舍曲林、鹽酸曲唑酮、馬來酸曲米帕明和鹽酸文拉法辛； 抗癲癇劑，如貝克拉胺、卡馬西平、氯硝西泮、乙苯妥英、非爾氨酯、磷苯妥英鈉、拉莫三嗪、美芬妥英、甲琥胺、甲苯比妥、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、撲米酮、舒噻美、鹽酸噻加賓，托吡酯、丙戊酸和氨己烯酸； 抗真菌劑，如兩性霉素、鹽酸布替萘芬、硝酸布康唑、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硝酯硫康唑、奧昔康唑、鹽酸特比萘芬(Terbinafine HCl)、特康唑、噻康唑和十一烯酸； 抗痛風(fēng)藥，如別嘌醇、丙磺舒和磺吡酮； 抗瘧藥，如阿莫地喹、氯喹、鹽酸氯丙胍、鹽酸氯氟菲醇、鹽酸甲氟喹、鹽酸氯胍、乙胺嘧啶和硫酸奎寧； 抗偏頭痛藥，如甲磺酸雙氫麥角胺、麥角胺、夫羅曲普坦、馬來酸二甲麥角新堿、鹽酸那拉曲坦、馬來酸苯噻啶、苯甲酸利扎曲坦、琥珀酸舒馬普坦、和佐米曲坦； 抗毒蕈堿劑，如阿托品、鹽酸苯海索、比哌立登、鹽酸普羅吩胺、茛菪堿、溴美噴酯、鹽酸羥芐利明和托吡卡胺； 抗腫瘤藥和免疫抑制劑，如氨魯米特、安吖啶、硫唑嘌呤、比卡魯胺、比生群、白消安、喜樹堿、卡培他濱、苯丁酸氮芥、環(huán)孢菌素、達(dá)卡巴嗪、艾力替新、雌莫司汀、依托泊苷、伊立替康、洛莫司汀、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、嗎乙基麥考酚酯(mofetil mycophenolate)、尼魯米特、紫杉醇、鹽酸丙卡巴肼、西羅莫司、他克莫司、枸櫞酸他莫昔芬、替尼泊苷、睪內(nèi)酪、鹽酸托泊替康和枸櫞酸托瑞米芬； 抗原蟲藥，如阿托伐醌、芐硝唑、氯碘羥喹、地考喹酯、雙碘喹啉、呋喃抗阿米巴、二硝托胺、呋喃唑酮、雙唑泰栓(metronidazole)、尼莫唑、呋喃西林、奧硝唑和替硝唑； 抗精神病藥，如阿立哌唑、氯氮平、齊拉西酮、氟哌啶醇丁、嗎茚酮、洛沙平、硫利達(dá)嗪、嗎茚酮、替沃噻噸、匹莫齊特、氟奮乃靜、利培酮、美索達(dá)嗪、喹硫平、三氟拉嗪、氯普噻噸、氯丙嗪、奮乃靜、三氟丙嗪、奧氮平； 抗甲狀腺藥，如卡比馬唑、旁卡西醇和丙硫氧嘧啶； 鎮(zhèn)咳藥，如苯佐那酯； 抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥和安定藥，如阿普唑侖、異戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑侖、丁巴比妥、卡溴脲、氯氮卓、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻噸、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蟻胺、氟桂利嗪、氟硝西泮、三氟丙嗪、三氟噻噸癸酸酯、fluphenthixol癸酸鹽、氟西泮、加巴噴丁、氟哌啶醇丁、勞拉西泮、氯甲西泮、美達(dá)西泮、甲丙氨酯、美索達(dá)嗪、甲喹酮、哌甲酯、咪達(dá)唑侖、嗎茚酮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、戊巴比妥、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、偽麻黃堿、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、硫利達(dá)嗪、三唑侖、唑吡坦和佐匹克隆； 皮質(zhì)激素，如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸皮質(zhì)酮、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟可龍、丙酸氟替卡松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和曲安西龍； 抗震顫麻痹藥，如阿撲嗎啡、甲磺酸溴隱亭、馬來酸麥角乙脲、普拉克索、鹽酸羅平尼咯和托卡朋； 胃腸藥，如雙醋苯啶、西咪替丁、西沙必利、鹽酸地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、lanosprazole、洛哌丁胺、美沙拉秦、尼扎替丁、奧美拉唑、鹽酸奧坦西隆、雷貝拉唑鈉、鹽酸雷尼替丁和柳氮磺吡啶；
角質(zhì)層分離劑，如乙酰色胺、卡泊三烯(calciprotriene)、骨化二醇、骨化三醇、維他命D3、麥角鈣化醇、依曲替酯、類視黃醇、targretin和他佐羅??；
調(diào)血脂藥，如阿伐他汀、苯扎貝特、西立伐他汀、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、非諾貝特、氟伐他汀、吉非貝齊、普伐他汀、普羅布考和辛伐他??；
肌肉松弛藥，如硝苯呋海因鈉和鹽酸替扎尼定；
營養(yǎng)劑，如骨化三醇、胡蘿卜素、雙氫速甾醇、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、二氫維生素K1(phytonadiol)、維生素A、維生素B2、維生素D、維生素E和維生素K；
阿片樣鎮(zhèn)痛藥，如可待因、右丙氧芬、二醋嗎啡、雙氫可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、嗎啡、納布啡和噴他佐辛；
性激素類，如枸櫞酸氯米芬、醋酸皮質(zhì)酮、達(dá)那唑、脫氫表雄酮、乙炔雌二醇、非那雄胺、氟氫可的松、氟甲睪酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美雌醇、甲睪酮、炔諾酮、炔諾孕酮、雌二醇、結(jié)合雌激素、孕酮、利美索龍、司坦唑醇、己烯雌酚、睪酮和替勃龍；
興奮藥，如安非他明、右旋安非他命、右芬氟拉明、芬氟拉明和馬吲哚；
治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥，如甲氨蝶呤、金諾芬、金硫葡糖和硫代蘋果酸金鈉；
治骨質(zhì)疏松的藥，如阿倫膦酸鹽和雷洛昔芬；
局部麻醉藥；
治皰疹藥，如阿昔洛韋、伐昔洛韋和famcyclovir；
止吐藥如昂丹司瓊和格拉司瓊；
可適于本發(fā)明的其他的活性劑進(jìn)一步的實例，包括不限于阿貝卡爾、acamprostate、acavir、醋丁洛爾、醋氯芬酸、阿西美辛、撲熱息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、醋酸己脲(acetohexamide)、馬來酸乙酰奮乃靜、醋奮乃靜、acetoxolone、乙酸孕烯醇酮、乙酰色胺、吖啶瑣辛、阿伐斯汀、阿昔洛維、阿地唑侖、鹽酸阿地芬寧、阿屈非尼、腎上腺酮(adrenolone)、agatroban、阿米三嗪(ahnitrine)、美金剛胺、阿拉曲沙星、阿苯達(dá)唑、沙丁胺醇、尿囊素鋁、阿倫膦酸鹽、阿芬太尼、阿利苯多、阿利維A酸、別嘌醇、丙烯胺、烯丙雌醇、阿明洛芬、阿莫曲坦、阿洛司瓊、阿洛普令、阿普唑侖、阿普洛爾、金剛烷胺、氨布醋胺、阿米福林、粘病毒霉素、阿米洛利、氨基芳基羧酸衍生物、氨魯米特、氨基糖甙類、胺戊酰胺、氨丙嗪、阿米雷司、胺碘酮、阿米苯唑、氨普立糖、氨普立糖、阿米替林、氨來呫諾、氨氯地平、阿莫地喹、氨磺洛爾、胺氧三苯、阿莫沙平、阿莫西林、胺苯氯醛、安非他明、安福霉素、兩性霉素、氨芐西林、安吡昔康、安潑那韋、氨力農(nóng)、安吖啶、亞硝酸異戊酯、異戊巴比妥、醋酸阿那孕酮、阿那曲唑、anditinocillin、雄烯二醇、雄烯二醇-17-醋酸酯、雄烯二醇-17-苯甲酸酯、雄烯二醇-3-醋酸酯、雄烯二醇-3-醋酸酯-17-苯甲酸酯、雄甾烯二酮、醋酸雄酮、苯甲酸雄酮、丙酸雄酮、雄酮、血管緊張素、anidulatungin、茴拉西坦、阿扎丙宗、阿哌環(huán)素、阿樸阿托品、阿撲嗎啡、阿可樂定、阿瑞吡坦(aprepitant)、抑肽酶、阿巴前列素、阿地肝素(ardeparin)、阿立哌唑、阿米卡星、阿羅洛爾、arstiinol、芳基乙酸衍生物、芳基烷基胺、芳基丁酸衍生物、芳基羧酸、芳基哌嗪、芳基丙酸衍生物、阿斯匹林、阿司咪唑、阿替洛爾、阿托西汀、阿伐他汀、阿托伐醌、阿托品、橙色菌素、阿扎丙宗、硫唑嘌呤、氮卓斯汀、azetazolamide、阿奇霉素、巴氯芬、班布特羅、巴美生、巴比妥、巴尼地平、basalazide、貝克拉胺、芐氯貝特、befimolol、貝美格、貝那普利、芐環(huán)烷、芐達(dá)酸、地巴唑、芐氟噻嗪、苯明西林、鹽酸芐萘酸酯、苯呋地爾琥珀酸酯、貝尼地平、貝諾酯、苯他西泮，苯海索、苯碘達(dá)隆、芐硝唑、苯佐他明、苯并二氮卓類衍生物、苯并二氮卓、苯佐那酯、芐非他明、芐嗎啡、雙環(huán)己丙醇、羥萘芐芬寧、芐普地爾、倍他司汀、倍他米松、倍他洛、貝凡洛爾、甲硫酸苯醇哌酯、貝沙羅汀、bezadoxifine、苯扎貝特、比拉米可、比阿培南、比卡魯胺、苯哌乙胺酯、聯(lián)苯芐唑、苯奈達(dá)林、比尼貝特、比立考達(dá)、雙醋苯啶、比生群、比索洛爾、比托特羅、波吲洛爾、乳香酸、緩激肽、溴芐胺、溴西泮、溴隱亭、溴哌利多、溴替唑侖、溴長春胺、布氯酸丁環(huán)甲酸酯、布庫洛爾、布屈嗪、buieniode、布非洛爾、丁咯地爾、丁呋洛爾、布美他尼、布尼洛爾、布拉洛爾、丁丙諾啡、安非他酮(buproprion)、丁螺環(huán)酮、白消安、布他拉胺、butarphenol、布他維林、布替萘芬、butenatme、鹽酸布替君、丁巴比妥、硝酸布康唑、布康唑、丁非洛爾、布托啡諾(butorphenol)、布托溴銨、卡麥角林、骨化二醇、卡泊三烯、骨化三醇、caldibine、坎苯達(dá)唑、camioxirole、卡莫司他、camposterol、喜樹堿、坎地沙坦、坎沙曲、卡培他濱、葵酸鹽、辣椒辣素、卡托普利、卡拉洛爾、碳頭孢烯類、氨基甲酸酯類、carbamezepine、碳青霉烯類、卡巴胂、carbatrol、甘珀酸、卡比馬唑、卡溴脲、卡布特羅、卡立普多、胡蘿卜素、卡羅維林、卡替洛爾、卡維地洛、頭孢克洛、頭孢唑林、頭孢拉宗、頭孢吡肟、頭孢噻利、頭孢布烯、celcoxib、塞來考昔、塞利洛爾、吐根酚堿、頭孢菌素C、先鋒霉素類、頭霉素、西立伐他汀、舍托肝素、塞他洛爾、西替地爾、西替利嗪、西曲酸酯、氯酚嗪、苯丁酸氮芥、氯倍他胺、氯海因、氯氮卓、醋酸氯地孕酮、氯美噻唑、氯喹、氯噻嗪、氯苯那敏、克痢酰胺、對氯苯丁胺、氯丙胍、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻噸、金霉素、氯噻酮、維他命D3、乙胺香豆素、環(huán)索奈德、環(huán)煙酯、西多福韋、環(huán)格列酮、西蘭司瓊、西洛他唑、西咪替丁、西托溴銨、馬來酸肉桂哌乙酯、桂美君、桂利嗪、西諾西泮、西諾沙星、環(huán)丙貝特、環(huán)丙沙星、西沙必利、順鉑、西酞普蘭、胞磷膽堿、克拉霉素、氯波必利、氯馬斯汀、克侖特羅、環(huán)氯茚酸、克利貝特、氯碘羥喹、氯巴占、氯苯呋醇、氯芐雷司、氯法齊明、氯貝丁酯、氯貝酸、氯福雷司、氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、硝氯甘油、氯吡格雷、氯吡酸吲哚美辛、氯拉洛爾、氯克羅孟、氯丙那林、氯特胺、氯噻西泮、克霉唑、氯唑西林、氯氮平、cmepazide、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、可待因、膠體次枸櫞酸鉍、cromafiban、色甘酸鈉、克羅丙胺、克羅乙胺、姜黃、環(huán)扁桃酯、環(huán)拉氨酯、環(huán)佐辛、環(huán)己異丙甲胺、賽克力嗪、環(huán)苯扎林、環(huán)戊君、碘化環(huán)寧、環(huán)噴他明、環(huán)孢菌素、環(huán)戊丙酸鹽、賽庚啶、醋酸環(huán)丙氯地孕酮、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、達(dá)爾福普汀(dalfopristine)、硝苯呋海因鈉、達(dá)哌唑、達(dá)羅地平、癸酸、地西他濱、地考喹酯、去氫依米丁、地拉韋啶、地拉韋定、地美環(huán)素、地諾帕明、deramciclone、descitalopram、地昔帕明、地氯雷他定、3-酮基去氧孕烯、地素嗎啡、去氧米松、地托咪定、右旋安非他命、地塞比諾、右氯苯那敏、右芬氟拉明、dexmethylphenidate、右雷佐生、硫酸右旋苯異丙胺、右旋苯丙胺、右丙氧芬、DHEA、維生素K4、二醋嗎啡、diazemine、地西泮、地吖醌、二氮嗪、雙溴丙脒、雙氯酚、雙氯芬酸、雙香豆素、去羥肌苷、雙脫氧腺苷、二乙氨苯丙酮、雙苯美林、二苯米唑、二氟尼柳、洋地黃毒苷、地高辛、dihidroergotamine、雙氫可待因、diLydrocodeinone enolacetate、甲磺酸雙氫麥角胺、氫化麥角胺、二氫孕酮、雙氫嗎啡、二氫吡啶衍生物、雙氫鏈霉素、雙氫速甾醇、乙酰水楊酸二羥基鋁、雙碘喹啉、二異丙二苯丙胺、地拉卓、地來洛爾、“ditazem、呋喃抗阿米巴、二氯尼特、地爾硫卓、二甲弗林、茶苯海明、地美炔酮、dimetotrine、地莫拉明、二硝托胺、嗎苯丁酯、雙羥乙麻黃堿、二苯甲哌啶乙醇、溴苯醇胺、地芬諾酯、雙苯他胂、地匹福林、地泊溴銨、雙嘧達(dá)莫、地紅霉素、丙吡胺、正丙基戊酸鈉二聚物、多非利特、多潘立酮、多奈哌齊(donezepil)、多培沙明、dopradil、多司馬酯、多沙普侖、多沙唑嗪、度氟西泮、多塞平、多西環(huán)素、六氫芬寧、丙酸甲雄烷酮、屈他雄酮、屈大麻酚、氟哌利多、氫普拉明、d-蘇-哌甲酯、度洛西汀、乙溴替丁、長春西汀、依卡倍特、依生沙星、益康唑、edavarone、依度尿苷、依法韋侖、effivarenz、乙氧黃酮、章魚唾腺精、依來曲普坦、依高地平、艾力替新、依美溴銨、依米丁、依那普利、庚酸鹽、恩卡尼、enlopitat、依諾昔酮、恩前列素、恩他卡朋、依泮洛爾、麻黃堿、依匹斯汀、腎上腺素、表柔比星、epleronone、頭孢他啶、麥角鈣化醇、喜得鎮(zhèn)、麥角胺、ertapenum、紅霉素、erytlirityltetranitrate、艾沙拉唑、依他普侖、艾司洛爾、艾美拉唑、艾那莫德、艾司唑侖、苯甲雌二醇、雌莫司汀、eskiol琥珀酸鹽、醋酸雌酮、硫酸雌酮、乙非君、依他苯酮、依他尼酸、香草二乙胺、炔己蟻胺、ethinyleskadiol 3-acetate、ethinyleskadiol 3-benzoate、炔雌醇、乙硫異煙胺、炔孕酮(17a-ethinyltestosterone)、普羅吩胺、乙苯妥英、乙氧苯丙胺、乙雌烯醇、去甲嗎啡、乙基去甲腎上腺素、雙醋炔諾醇、依托度酸、依托貝特、依托泊苷、艾托考昔、依曲替酯、依維莫司、依沙酰胺、examestane、艾沙瑞林、ezemitibe、氟骨三醇、泛昔洛韋、法莫替丁、泛托法隆、farapenum、法格立他扎、法舒地爾、非爾氨酯、非洛地平、非那拉胺、fenbuLen、芬布酯、芬地林、芬氟拉明、非諾多泮、非諾洛芬、非諾特羅、非諾維林、非諾唑啉、非諾地爾、芬哌丙烷、芬普雷司、芬司匹利、芬太尼、非索非那定、黃酮哌酯、氟卡尼、夫洛丙酮、夫洛地爾、氟尿苷、氟康唑、氟胞嘧啶、氟達(dá)拉濱、fludiazopam、氟氫可的松、flulenamic acid、氟桂利嗪、氟桂利嗪、氟尼縮松、氟硝西泮、氟可龍、氟西汀、三氟噻噸癸酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜、氟丙喹酮、氟西泮、氟比洛芬、醋酸氟孕酮、丙酸氟替卡松、氟伐他汀、氟伏沙明、福米諾苯、福莫特羅、膦甲酸、福辛普利、磷苯妥英、夫羅曲普坦、弗多司坦、煙曲霉素、呋喃唑酮、呋喃唑酮、糠基甲基糠基、呋塞米、加巴噴丁、加貝酯、加波沙朵、氫溴酸加蘭他敏、戈洛帕米、伽馬肝素(gammaparin)、鳥嘌呤、更利芬、吉法酯、吉西他濱、吉非貝齊、吉哌隆、孕諾二烯醇、ghrelin、格拉默、格勞卡苷、格列本脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、葡糖酸、谷氨酸、格列本脲、三硝酸甘油酯、glymepiride、格拉司瓊、格帕沙星、灰黃霉素、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、胍那芐、胍法辛、氯氟菲醇、氟哌啶醇丁癸酸酯、氟哌啶醇丁、鹵沙唑侖、癸煙酯、庚酸鹽、海索苯定、海索那林、肼雙二乙胺三嗪、酰肼、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥基苯丙胺、羥甲基孕酮醋酸酯、羥基甲基孕酮、羥基孕酮醋酸酯、羥基孕酮己酸酯、羥基孕酮、羥甲香豆素、茛菪堿、異波帕胺、異丁司特、ibutenac、布洛芬、伊布利特、碘苷、艾芬地爾、伊格美新、伊洛前列素、imatinib、咪達(dá)普利、咪唑、亞胺培南、丙米嗪、伊莫拉明、英卡膦酸培高利特、茚唑啉、茚諾洛爾、茚地那韋、吲哚美辛、吲哚拉明、異丙肌苷、煙酸肌醇酯、雙碘喹啉、ipidracine、異丙煙肼、厄貝沙坦、伊立替康、伊索格拉定、異丁氯倍他松、異葵酸酯類、乙基異丙腎上腺素、異美汀、異丙腎上腺素、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯，苯氧丙酚胺、伊拉地平、伊他司瓊、伊曲康唑、硝乙醇胺對甲苯磺酸鹽、伊維菌素、血管舒張素、激肽釋放酶、卡那霉素、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸，酮替芬、拉貝洛爾、拉呋替丁、拉米非班、拉米夫定、拉莫三嗪、毛花(洋地黃)甙、蘭索拉唑、拉索昔芬、來氟米特、來明拉唑、樂卡地平、來索吡瓊、來曲唑、亞葉酸、左沙丁胺醇、左洛啡烷、左乙拉西坦、左乙拉西坦、左布諾洛爾、左旋多巴、左氧氟沙星、左芬氟拉明、左啡諾、利多卡因、利多氟嗪、利非貝羅、利馬前列、利奈唑胺、林替曲特、利拉萘酯、賴諾普利、麥角乙脲、洛貝林、洛布卡韋、洛度沙胺、洛美沙星、洛美利嗪、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韋、甲烷磺酸、氯碳頭孢、氯雷他定、勞拉西泮、lorefloxacin、氯甲西泮、氯沙坦、洛伐他汀、洛伐他汀、琥珀酸洛沙平、洛沙平、1-蘇哌甲酯、魯米昔布(lumiracoxib)、賴氨酸乙酰水楊酸、溶菌酶、麥角乙脲、馬布特羅、磺胺米隆、阿司匹林鎂、malgramostin、六硝酸甘露醇、馬普替林、馬吲哚、甲苯達(dá)唑、美克洛嗪、甲氯芬那酸、甲氯氧胺戊哌啶酯、美達(dá)西泮，美地巴嗪、美地高辛、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、甲芬那酸，美芬雷司、甲氟喹、甲氟喹、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、mematine、溴美噴酯、哌替啶、美芬諾酮、美芬丁胺、甲吲洛爾、甲哌呫諾、甲丙氨酯、美普他酚、巰嘌呤、merropenum、美沙拉秦、美沙拉秦、苯磺酸美索達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、美他西泮、甲胺苯丙酮、美坦西林、奧西那林、間羥胺、美他環(huán)素、鹽酸美沙酮、美沙酮、去氧麻黃堿、甲喹酮、去氧麻黃堿、美芬妥英、甲氨蝶呤、甲氧明、甲琥胺、甲己胺、哌甲酯d-蘇-哌甲酯、哌甲酯、甲苯比妥、甲潑尼龍、美西麥角、甲噻吩嗪乙酸、美替唑啉、甲氧氯普胺、美托拉宗、美托洛爾、甲氧塞平、metripranolol、甲硝唑、美西律、慢心利、美他沙酮、米安色林、米貝拉地爾、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米多君、米格列醇、米那普侖、米力農(nóng)、米諾地爾、米氮平、米索前列醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、咪唑斯汀、莫達(dá)非尼、莫非布宗、嗎乙、鹽酸嗎茚酮、嗎茚酮、嗎多明、莫那匹爾、孟魯司特、孟替普酶、莫普洛爾、莫雷西嗪、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、嗎啡、水楊嗎啉、莫沙帕明、莫西沙星、莫西賽利、莫索尼定、麥考酚酯、萘丁美酮、納多洛爾、萘肟洛爾、那屈肝素、萘莫司他、萘呋胺酯、萘哌地爾、納布啡、萘啶酸、納美芬、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、苯甲酸諾龍、環(huán)已羧酸諾龍、環(huán)已丙酸諾龍、癸酸諾龍、呋喃丙酸諾龍、苯丙酸諾龍、萘甲唑林、萘普生、那拉曲坦、那他霉素、那格列奈、奈比洛爾、奈多羅米、萘法唑酮、奈福泮、那非那韋、奈莫必利、十一烯酸新霉素、新霉素、neokofin、奈西立肽、n-乙基苯丙胺、nevibulol、奈韋拉平、奈索帕米、煙胺乙酯、尼卡地平、尼麥角林、尼可貝特、尼可呋糖、尼可嗎啡、尼可地爾、煙醇、醋硝香豆素、硝苯地平、硝苯洛爾、尼可剎米、尼魯米特、尼伐地平、尼莫地平、尼莫唑、尼普地洛、尼索地平、nitisonone、硝西泮、呋喃妥因、呋喃西林、硝酸甘油、尼扎替丁、去甲阿司咪唑，去甲腎上腺素、異炔諾酮、去甲苯福林、諾氟沙星、諾孕酯、norgeskel、諾孕烯酮、去甲美沙酮、甲諾酮、去甲嗎啡、去甲偽麻黃堿、去甲替林、諾消靈、芐丙酚胺、制霉菌素、辛戊胺、奧托君、奧克巴胺、氧氟沙星、奧氮平、奧氮平、olapatadine、奧美沙坦、olopatidine、奧沙拉秦、奧馬曲拉、奧美拉唑、ondasetron、阿片、oprevelkin、奧利斯特、奧硝唑、奧諾前列素、奧塞米韋、奧沙利鉑、奧沙尼喹、氧雄龍、間酚嘧啶、奧沙普秦、哌羅來斯、奧沙米特、oxazopam、奧卡西平、奧芬達(dá)唑、奧昔康唑、奧拉西坦、奧索利酸、氧烯洛爾、羥考酮、奧昔非君、羥甲唑啉、羥嗎啡酮、羥基保泰松、羥芐利明、心得平、奧扎格雷、紫杉醇、帕洛諾司瓊、泮托拉唑，罌粟堿、旁卡西醇、甲乙雙酮、帕瑞考昔、帕里拉唑(pariprazole)、巴龍霉素、帕羅西汀、帕沙米特、帕秦克隆、匹莫林、噴布洛爾、噴昔洛韋、芐星青霉素G、普魯卡因青霉素G、青霉素V、青霉素類、硝酸戊四醇酯、硝酸戊四醇酯、戊哌立特、噴他佐辛、噴替茶堿、噴替吉肽、戊巴比妥、噴托雷司、己酮可可堿、戊硝醇、perbuterol、perenzepine、培高利特、哌克昔林、培哚普利特丁胺、perospone、奮乃靜匹莫齊特、奮乃靜、泛喹酮、苯乙酰脲、非那西丁、非那吡啶、苯卡巴胺、苯甲曲秦、苯乙肼、苯茚二酮、芬美曲秦、苯巴比妥、苯哌利定、酚噻嗪類、酚芐明、苯琥胺、芬特明、酚妥拉明、水楊酸苯酯、乙酸苯酯、保泰松、鹽酸脫羥腎上腺素、鹽酸苯丙醇胺、苯丙醇胺鹽酸鹽、苯丙基甲胺、苯妥英、間苯三酚、福來君、水楊酸physostigwine、毒扁豆堿、二氫維生素K1、植物固醇、piapenum、匹西雷司、吡拉米司特、木防己苦毒素、哌香豆司特、哌法寧、吡西卡尼、匹馬吉定、哌美克隆、吡美莫司、匹美茶堿、匹莫齊特、匹維溴銨、吲哚洛爾、吡格列酮、哌拉西林、硫酸哌嗪雌酮、哌嗪衍生物、哌苯乙醇、吡拉西坦、吡布特羅、哌侖西平、吡貝地爾、吡貝特、吡羅昔康、匹伐他汀、苯噻啶、普勞諾托、聚普瑞鋅、聚苯胂酸、polyestrol phosphate、普拉洛爾、pralnacasan、普拉克索、普侖司特、普伐他汀、普拉西泮、吡喹酮、哌唑嗪、普加巴林、普瑞特羅、普尼拉明、普立地諾、吡芬溴銨、撲米酮、primipramine、丙磺舒、普羅布考、普魯卡因胺、丙卡巴肼、丙卡特羅、丙氯拉嗪、氯胍、丙萘洛爾、普羅帕酮、普羅帕脒、硝二羥甲丁醇、丙戊茶堿、丙酸鹽、丙吡蘭、丙氧酚、普萘洛爾、丙己君、丙硫氧嘧啶、普羅托醇、普羅替林、普羅沙唑、偽麻黃堿、嘌呤類、雙羥萘酸噻嘧啶、吡唑類、吡唑酮類、吡哆茶堿、乙胺嘧啶、嘧啶類、吡咯酮類、四氟硫安定、喹硫平、quetuapine、喹高利特、喹那普利、炔雌醚、喹法米特、奎尼丁、硫酸奎寧、喹諾酮類、quinupritin、rabalzotan、雷貝拉唑鈉、雷貝拉唑、racefimine、雷馬曲班、雷米普利、雷尼替丁、雷諾嗪、ransoprazole、雷沙吉蘭、瑞巴派特、來匹盧定、瑞格列奈、repinotan、瑞吡司特、瑞普特羅、利舍平、類視黃醇、利巴韋林、rifabutine、利福平、利福噴汀、利美尼定、利魯唑、金剛乙胺、利米特羅、利奧前列素、利培酮、ritanovir、ritapentine、利替培南、利托君、利托那韋、rivastigrnine、利扎曲普坦、羅西維林e、羅非考昔、氟硝西泮、咯利普蘭、romoxipride、氯煙貝特、羅匹尼羅、羅哌卡因、羅沙前列醇、羅西格列酮、羅蘇伐他汀、rotinolol、羅曲酸、乙酸羅沙替丁、羅克吲哚、盧比替康、乙酰水楊酰胺、水揚苷、水楊酰胺、水楊酸衍生物、沙美特羅、沙奎那韋、沙奎那韋、東莨菪堿、塞克硝唑、司來吉蘭、司莫地爾、舍吲哚、舍曲林、西布曲明、昔多芬、simBibrate、辛伐他汀、西拉美新、西羅莫司、sitaxsentan、索法酮、somotiadil、索立夫定、索他洛爾、索特瑞醇、司帕沙星、解痙醚、大觀霉素、螺旋霉素、螺佐呋酮、司他夫定、鏈霉素、琥珀磺胺噻唑、硫糖鋁、舒芬太尼、硝酯硫康唑、磺胺醋?；前粪奏?、磺胺洛西酸、磺胺苯胂、硫氧洛爾、舒林酸、硫辛芐醇、苯甲酰磺胺，磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺異唑、磺胺甲嘧啶、磺胺甲基異唑、磺胺吡啶、柳氮磺吡啶、磺吡酮、舒必利、舒噻美、舒托必利、sulbroponium、sumanirole、sumahriptan、sunepihon、超氧化物歧化酶、suplatast、舒拉明鈉、昔奈福林，他克林、他克莫司、他克莫司、他達(dá)拉非，他林洛爾、他利克索、他莫昔芬、坦洛新、targretin、阿扎司特、他佐羅汀、tazobactum、tecastimezole、替克洛占、替地沙米、替加色羅、替侖西平、替米沙坦、替馬西泮、替尼泊苷、替普瑞酮、特拉唑嗪、特必萘芬、特比萘芬、硫酸特布他林、特布他林、特康唑、特非那定、特羅地林、特羅芬那酯、特他洛爾、睪內(nèi)酪、4-二氫睪丸酮、四環(huán)類、四環(huán)素、四氫大麻酚、妥拉唑林(tehrahydrozoline)、沙利度胺、羥乙茶堿安妥明、噻苯咪唑、thiazinecarboxamides、硫代氨基甲酸酯、硫柳脲苯胂、硫代卡巴胂、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、噻加賓、噻美尼定、噻奈普汀、噻洛芬酸、噻拉米特、噻氯匹定、惕各假托品、替利洛爾、噻嗎洛爾、替硝唑、替諾非君、tinzaparin、噻康唑、替拉那韋、替拉扎明、替羅非班、苯酰胺桂胺、titanicene、替扎尼定、替扎尼定、tizinadine、妥卡尼、妥拉磺脲、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托西拉酯、托芬那酸、托利洛爾、托特羅定、托特羅定、tonaberstat、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、托瑞米芬cibrate、托瑞米芬、托氟沙星、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、曲尼司特、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲呫諾、曲唑酮、曲托喹酚、三醋汀、曲安西龍、曲安吡嗪、氨苯蝶啶、三唑侖、鹽酸三氟拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、苯海索、曲馬唑嗪、曲美布汀、曲美他嗪、甲氧芐啶、trimgestone、曲米帕明、曲莫前列素、三甲硫苯嗪、曲格列酮、磷酸三硝乙醇胺、氨丁三醇、托吡卡胺、曲伐沙星、曲昔派特、異庚胺、妥洛特羅、泰馬唑啉、酪胺、十一酸酯、十一烷酸、尿抑制素、伐昔洛韋、伐地考昔、戊酸酯、纈更昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古霉素、伐地那非、文拉法辛、venorelbine、維拉帕米、verapimil、阿糖腺苷、氨己烯酸、長春胺、長春西丁、紫霉素、維喹地爾、維司那定、維生素A衍生物、維生素A、維生素B2、維生素D、維生素E、維生素K、伏格列波糖、伏立康唑、扎利羅登、扎莫特羅、腦脈康、溴苯芐托品、希苯洛爾、ximelagatran、賽洛唑啉、育亨賓、扎考必利、扎魯司特、扎西他濱、扎來普隆、扎那米韋、扎替雷定、齊考諾肽、疊氮胸苷、棄白通、齊美定、丙酸鋅、齊拉西酮、佐利米定、佐米曲坦、唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、及其混合物。
制劑
本發(fā)明的奈必洛爾的組合物可以通過多種方式給藥，取決于它們的預(yù)期用途，這是本領(lǐng)域熟知的。例如，如果本發(fā)明的組合物將用于口服給藥，其可以配制為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、混懸劑或糖漿劑。此外，本發(fā)明的制劑可以胃腸外給藥，如注射(靜脈、肌內(nèi)或皮下)，滴注制劑或栓劑。對于眼粘膜途徑施用而言，本發(fā)明的組合物可以配制為滴眼劑或眼用軟膏劑。這些制劑可以通過常規(guī)的方法制備，并且如果需要，組合物可以混合任何常規(guī)的添加劑，如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯正劑、增溶劑、助懸劑、乳化劑或包衣劑。
在主題發(fā)明的制劑中，潤濕劑、乳化劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、芳香劑和香料、防腐劑和抗氧化劑，可以存在于配制的藥劑中。
主題組合物可以適于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道、氣霧劑和/或胃腸外給藥。該制劑可以單位劑型存在，而且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備?？膳c載體物質(zhì)組合得到單個劑量的組合物的量可隨治療的患者、給藥的具體方式而變化。
制備這些制劑的方法包括，把載體和任選的一種或多種附加的成分帶進(jìn)本發(fā)明的相關(guān)組合物的步驟。一般地，制劑是通過均勻地和緊密地把液體載體或良好分散固體載體或兩者帶進(jìn)組合藥劑制得，而且到時如果需要，成型產(chǎn)品。
適于口服給藥的制劑可以是為膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用香味基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、粉劑、顆粒劑，或水性或非水性的液體的溶液或懸浮液，或為水包油或油包水的液體乳劑，或者為酏劑或糖漿劑，或為錠劑(使用惰性基質(zhì)如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)的形式，各自含有預(yù)定量的作為活性組分的主題化合物本身。本發(fā)明的組合物還可以作為推注、藥糖劑或糊劑給藥。
在口服給藥的固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣丸、粉劑、顆粒劑等)中，主題化合物可以混合一種或多種藥物上可接受的載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或下列任何(1)填充劑或膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解阻止劑，如石蠟；(6)吸收加速劑，如季銨化合物；(7)濕潤劑，如乙?；己蛦斡仓岣视王?；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和(10)著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，組合物還可以含有緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以作為填充劑在軟和硬-填充的明膠膠囊中使用，使用這樣的賦形劑如乳糖或乳糖(milk sugars)，以及高分子量的聚乙二醇等。
片劑可以通過壓縮或模塑制得，任選地含有一種或多種附加成分。壓制片可以使用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制得。可以在適合的機(jī)器中模塑用惰性的液體稀釋劑潤濕的主題組合物的混合物制得模制片。片劑和其它固體劑型如糖衣片、膠囊、丸劑和顆粒劑，可以任選地壓痕或用包衣和殼如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域熟知的其它包衣來制得。
口服給藥的液體劑型包括藥物上可接受的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除了主題組合物之外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域常規(guī)使用的惰性稀釋劑如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、芝麻的油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物. 混懸液，除了主題組合物之外，可以包含助懸劑如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇(polyoxyethylene sorbitol)和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂和西黃蓍膠，及其混合物。
直腸或陰道給藥的制劑可以栓劑存在，其可以通過主題組合物與一種或多種適合的非刺激性賦形劑或載體混合制得，所述賦形劑或載體含有例如可可油、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸酯，而且其在室溫下是固體但在體溫下是液體，因此，在體腔中融化并釋放活性劑。適于陰道給藥的制劑還包括陰道栓劑、棉球、霜劑、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧制劑，含有本領(lǐng)域已知的適合的載體。
主題組合物經(jīng)皮給藥的劑型包括散劑、噴霧、軟膏劑、糊劑、霜劑、洗液、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑?；钚越M分可以在無菌條件下與藥物上接受的載體混合，以及與需要的防腐劑、緩沖劑、拋射劑混合。
軟膏劑、膏劑和凝膠劑，除了含有主題組合物之外，還含有賦形劑如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
散劑和噴霧劑，除了含有主題組合物之外，含有賦形劑如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外含有常規(guī)的拋射劑，如氯氟烴和揮發(fā)性的未取代的烴如丁烷和丙烷。
本發(fā)明的組合物可以選擇性地通過氣霧劑給藥。其通過制備含有化合物的水性氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒來完成?？梢允褂梅撬?例如碳氟化合物拋射劑)混懸液?？梢允褂寐暡F化器，因為其使試劑暴露于可導(dǎo)致主題組合物中所用化合物降解的剪切最小化。
通常，水性氣霧劑是通過配制主題組合物和常規(guī)的藥物上可接受的載體或穩(wěn)定劑的水性溶液或混懸液來制得。載體和穩(wěn)定劑可隨特定的主題組合物而變化，但是典型地含有非離子的表面活性劑(吐溫類、普流羅尼類工或聚乙二醇)、無毒的蛋白質(zhì)樣血清白蛋白、脫水山梨糖醇酯類、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、緩沖劑、鹽類、糖類或糖醇類。氣霧劑通常由等滲的溶液制得。
適于胃腸外給藥的藥物組合物含有與一種或多種藥物上可接受的無菌等張的水性或非水溶液、分散液、混懸液或乳液，或無菌粉末組合的主題組合物，所述無菌粉末在使用前恰好可重建成無菌的可注射的溶液或分散液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、致使制劑與預(yù)期受體的血液等滲的溶質(zhì)或混懸劑或增稠劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物的適合的水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其適合的混合物、植物油如橄欖油，和可注射的有機(jī)酯類如油酸乙酯。例如，通過使用包衣材料如卵磷脂，在分散液的情況下維持需要的粒度，以及使用表面活性劑，可以保持固有的流動性。
藥物制劑還可以延長或延遲釋放制劑，其中的活性劑在一段延長的時間內(nèi)釋放。
劑量
本發(fā)明的組合物的給藥將為足以獲得本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公認(rèn)的治療效應(yīng)的量。
本發(fā)明的任何組合物的劑量將根據(jù)患者的癥狀、年齡和體重，治療或預(yù)防的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，給藥的途徑和主題組合物的形式而變化。任何的主題制劑可以單劑量或分開的劑量給藥。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)或在此教導(dǎo)的技術(shù)，可以容易地確定本發(fā)明組合物的劑量。
在某些實施方案中，主題化合物的劑量通常處于每千克體重約0.01ng至約10g的范圍，特別是每千克約1ng至約0.1g的范圍，更特別地是每千克約100ng至約10mg。
對本發(fā)明的任何特定的組合物可以需要鑒定，有效劑量或含量，和對于制劑給藥時間的任何可能的影響。這可以通過如本文所述的常規(guī)實驗完成，使用一組或多組動物(優(yōu)選每組至少5只動物)，或者如果適合采用人類試驗。通過給予組合物，并通過測量一種或多種適用的指數(shù)和比較這些指數(shù)治療后的值和相同指數(shù)治療前的值來評價給藥的效應(yīng)，從而評估任何主題化合物和治療或預(yù)防方法的有效性。
在被給予的患者中產(chǎn)生最大有效治療的任何特定的主題組合物的精確給藥時間和量將取決于主題組合物的活性、藥動學(xué)和生物利用度，患者的身體狀態(tài)(包括年齡、性別、疾病類型和階段、總的身體狀態(tài)、對于給定的劑量和藥物治療類型的響應(yīng))、給藥的途徑等等。本文提出的指導(dǎo)方針可用于使治療最佳化，例如確定給藥的最佳時間和/或量，其將僅僅需要由監(jiān)控患者和調(diào)整給藥劑量和/或時間組成的常規(guī)實驗
當(dāng)患者正在被治療時，通過在治療期間的預(yù)定的時間測量一個或多個有關(guān)指數(shù)，可以監(jiān)控患者的健康。治療，包括給藥的組合物、量和時間，而且可以根據(jù)這些監(jiān)控的結(jié)果優(yōu)化制劑。通過測量相同的參數(shù)，患者可以再評估來確定改善的程度?；谶@些重新評估，可以安排調(diào)整給藥的主題組合物的量和可能給藥的時間。
治療可以低于化合物的最適劑量的更小的劑量開始。此后，可以少量的增加劑量，直至獲得最佳的治療效果。
主題組合物的使用可能減少組合物中所含的一些個別藥物的劑量(例如，類固醇抗炎藥)，因為不同藥物作用的開始和持續(xù)可以是互補(bǔ)的。
主題組合物的毒性和療效可以通過細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏械臉?biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作確定，例如測定LD50和Ed50。
從細(xì)胞培養(yǎng)物試驗和動物研究中獲得的數(shù)據(jù)可以用于配制人用劑量范圍。任何主題組合物的劑量優(yōu)選處于循環(huán)濃度的范圍之內(nèi)，所述范圍包括具有一點或沒有毒性的ED50。根據(jù)所用的劑量和利用的給藥途徑，劑量可以在這個范圍內(nèi)變化。就本發(fā)明的組合物而言，治療有效劑量早期可以由細(xì)胞培養(yǎng)物試驗來推定。
通常，醫(yī)師基于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的年齡、身體狀態(tài)、體重和其它因素選擇活性劑的劑量。
治療的效果 采用主題組合物的治療效果可以是用大量的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式來測定。
在一個示例性的方法中，采用主題組合物治療的炎癥減少的中位數(shù)比(median rate)，可以同采用包含在主題組合物中的特定的心血管藥或其他心血管藥的其他形式的治療比較。與采用另外的方法治療相比，采用主題組合物治療的炎癥的減少可以是多于10、25、50、75、100、150、200、300、400％或甚至更大。觀察任一這樣減少的時間周期可以是約1、3、5、10、15、30、60或90小時或更長。對照可以這樣進(jìn)行的，對比采用包含在主題組合物中的特定心血管藥的治療，或采用其他心血管藥的治療，或通過其他方法給藥相同或不同的藥劑，或給藥作為不同藥物傳送裝置的部分同主題組合物比。對照可以是對比不用藥劑的相同或不同的有效劑量進(jìn)行。
選擇性地，上述不同治療法的比較可以是以治療的效果為基礎(chǔ)的，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)指數(shù)。其中的一種治療方法可以是比另外的方法10％、20％、30％，、50％、75％、100％、150％、200％、300％更有效。
選擇性地，通過比較它們各自的治療指數(shù)，可以分析不同的治療法，采用主題組合物的治療同比使用相同或不同的心血管藥的另外的方法具有2、3、5或7倍的治療指數(shù)的另外的治療法相比，或者同甚至比使用相同或不同的心血管藥的另外的方法的1、2、3或更大等級的量相比。
試劑盒
本發(fā)明還提供方便有效實現(xiàn)本發(fā)明方法的試劑盒。這樣的試劑盒包含任何主題組合物，和促進(jìn)適應(yīng)本發(fā)明方法的手段。這樣的試劑盒提供了方便有效的工具，用于確保將要治療的患者采用恰當(dāng)方式恰當(dāng)劑量的適合活性劑。這種試劑盒的順應(yīng)的手段包括促進(jìn)給藥根據(jù)本發(fā)明的方法的活性劑的任何手段。這樣的順應(yīng)性手段包括說明書、包裝和調(diào)劑手段，和組合物本身。試劑盒的構(gòu)件可以是包裝手冊或部分或整體的上述方法的自動實施。在涉及試劑盒的其他實施方案中，這個發(fā)明關(guān)注包括本發(fā)明的組合物以及任選地指導(dǎo)它們使用的說明的試劑盒。
例證實施例1人內(nèi)皮釋放的NO的測量
現(xiàn)存的所有的測量是在體外使用敏感的卟啉探針，如先前描述的。Malinski T，Taha Z.，Nature.1992年；358676-678；Malinski T，Czuchajowski L.，Methods in Nitric Oxide Research.1996年319-339。使用HUVEC直接測量NO的釋放。來自黑人和白人供體的HUVEC細(xì)胞在用2mM L-谷氨酰胺調(diào)節(jié)至含1.5g/L的碳酸氫鈉并用0.1mg/ml的肝素和0.03-0.05mg/ml的內(nèi)皮細(xì)胞生長添加劑(ECGS)+10％胎牛血清補(bǔ)充的Ham′s F12K培養(yǎng)基中生長。HUVEC細(xì)胞保持在提高CO2濃度(5％)的氣氛中。奈必洛爾是從MylanLaboratories(Morgantown，WV)購得。
內(nèi)皮的NO釋放的所有測量方法是在37℃下的Hank′s平衡溶液中進(jìn)行。Cell wells轉(zhuǎn)移至Faraday cage中，使用倒置顯微鏡(Leica Microsystems，Wetzlar，Germany)和計算機(jī)輔助的顯微操作器把卟啉的傳感器(直徑0.5mm)放置于距內(nèi)皮細(xì)胞5±2μm的距離處。用三電極系統(tǒng)操作傳感器毫微傳感器(工作電極)、飽和的甘汞電極(基準(zhǔn)電極)和鉑導(dǎo)線(計數(shù)電極，0.5mm直徑)。該三電極連接恒電位儀/恒電流儀PAR273。約20秒后穩(wěn)定基線。試驗化合物溶解于緩沖液后，用毫微注射器注射進(jìn)細(xì)胞的表面。細(xì)胞用試驗化合物孵育24小時的時間。然后，化合物在立即再輸入系統(tǒng)之前，先沖洗掉，以便評估對細(xì)胞NO釋放的慢性治療的結(jié)果。對于附加的實驗，細(xì)胞用ACE抑制劑孵育24小時，抑制劑從系統(tǒng)中洗去，加入奈必洛爾，測量NO釋放。采用傳感器測量與NO濃度成比例的電流，其在0.63V的固定電位的測量電流的模式下操作。通過使用安裝定制軟件的IBM電腦獲得了數(shù)據(jù)，使用Guniry FAS1 Femtostat(Warminster，PA)記錄下amperograms(電流對時間曲線)。使用鈣激動劑(1μM)產(chǎn)生NO的最大釋放。通過增加鈣的細(xì)胞水平，離子可以結(jié)合鈣調(diào)蛋白。Ca2+-鈣調(diào)蛋白配位化合物連同F(xiàn)AD、FMN、Heme和BH4是內(nèi)皮NO合酶的輔因子。
毫微傳感器是由碳纖維制得。碳纖維頂端的尺寸通過電腦控制炭化從6μm減少至不到1μm。傳感器通過電傳導(dǎo)的聚合的卟啉的沉淀，對NO是敏化的，并用一個薄層的Nafion覆蓋。卟啉的微傳感器在一個微摩爾NO濃度下具有0.1ms的響應(yīng)時間，在1nM的檢測極限下是10ms。
NO的毫微傳感器是用飽和溶液(濃度1.82mM，用電量分析法證實)校準(zhǔn)的。線性校準(zhǔn)曲線是從測量細(xì)胞活性之前或之后的5×10-9至3×10-6M NO的各個傳感器推定。對于NO釋放能力的奈必洛爾和某些ACE-抑制劑的濃度依賴效應(yīng)是使用鈣離子載體(A23187)來檢測，其刺激NO釋放，獨立的G-蛋白-配對受體。數(shù)據(jù)表現(xiàn)為各自三次測量的均值±SEM。數(shù)據(jù)(計算和作圖)轉(zhuǎn)入Microcal OriginSoftware(OriginLab Corp.，Northampton，MA)。
HUVEC制品在這些實驗的過程中是穩(wěn)定的，培養(yǎng)基中細(xì)胞保持活性＞24小時。在非刺激性條件下，NO釋放的基準(zhǔn)水平是非常底的(＜30nM)。作為治療功能的NO釋放的測量是在個體內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行的。短暫的不應(yīng)期后，NO釋放的多種方面測量可以對單個細(xì)胞進(jìn)行。就強(qiáng)的統(tǒng)計分析而言，分開的細(xì)胞用于這些分析中所用的各個濃度和類型的藥物。
在圖1中，來自黑人和白人供體的NO釋放的程度是在用ACE抑制劑、雷米普利拉慢性治療，接著用奈必洛爾(1μM)治療后測量。在1、5和10μM雷米普利拉的濃度時，在奈必洛爾增加來自黑人和白人供體內(nèi)皮細(xì)胞的NO釋放的能力上有適度但是顯著的效應(yīng)。增加等級在來自黑人供體的內(nèi)皮細(xì)胞中是更大的。
在圖3中，來自黑人和白人供體NO釋放的程度是使用ACE-抑制劑、依那普利慢性治療后的奈必洛爾(1μM)來測量的。如用雷米普利拉(以上)所觀察到的，依那普利顯著地增強(qiáng)了奈必洛爾增強(qiáng)NO釋放的能力，分別在5和10μM的黑人供體細(xì)胞，以及1、5和10μM的白人供體細(xì)胞中。來自黑人內(nèi)皮細(xì)胞的增加的等級大于來自白人內(nèi)皮細(xì)胞增加的等級(圖4)。
對于奈必洛爾增加來自已經(jīng)用ACE抑制劑慢性處理的黑人和白人供體內(nèi)皮細(xì)胞的NO釋放的能力，這里存在顯著的濃度依賴效應(yīng)。此外，藥物的這種特性看起來是不依賴于β1-腎上腺素受體阻斷起作用的。通過NO-依賴途徑促進(jìn)更多正常血管的生理學(xué)，奈必洛爾治療具有更好的功效和更少的副作用，同只抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的試劑相比。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持假設(shè)，通過內(nèi)皮功能和NO代謝的調(diào)節(jié)，奈必洛爾可以具有顯著的藥理學(xué)益處。
并入作為參考
本文引用的所有專利和出版物在此并入作為參考。
等同
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為或者僅僅使用常規(guī)實驗法，能夠確定本文描述的本發(fā)明的特定實施方案很多相同的技術(shù)方案。
權(quán)利要求
1)一種包含奈必洛爾和至少一種其他的活性劑的組合物。1)權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。
2)權(quán)利要求2的組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB′s、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑、及其混合物。
3)權(quán)利要求2的組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB、及其混合物。
4)權(quán)利要求4的組合物，其中心血管藥是ACE抑制劑。
5)權(quán)利要求5的組合物，其中ACE抑制劑是選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利、及其混合物。
6)權(quán)利要求5的組合物，其中ACE抑制劑是選自依那普利、雷米普利和雷米普利拉及其混合物。
7)權(quán)利要求4的組合物，其中心血管藥是ARB。
8)權(quán)利要求8的組合物，其中ARB是選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦及其混合物。
9)權(quán)利要求2的組合物，其中心血管藥是選自AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。
10)一種含有奈必洛爾和僅有一種另外的活性劑的組合物。
11)權(quán)利要求11的組合物，其中其他的活性劑是心血管藥。
12)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB′s、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物.
13)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB′s。
14)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是ACE抑制劑，選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利和群多普利。
15)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是ARB，選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和纈沙坦。
16)權(quán)利要求12的組合物，其中心血管藥是選自AGE交聯(lián)阻斷劑和AGE生成抑制劑。
17)一種含有奈必洛爾和至少一種其他的活性劑、及一種藥物上接受的載體的藥物組合物。
18)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。
19)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB′s、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。
20)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB及其混合物。
21)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中心血管藥是一種ACE抑制劑。
22)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中ACE抑制劑是選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利及其混合物。
23)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中ACE抑制劑是選自依那普利、雷米普利和雷米普利拉及其混合物。
24)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中心血管藥是ARB。
25)權(quán)利要求25的藥物組合物，其中ARB是選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦及其混合物。
26)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中心血管藥是選自AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。
27)一種治療和/或預(yù)防心血管病癥的方法，包括向患者給藥治療有效量的奈必洛爾和至少一種其他的活性劑。
28)權(quán)利要求28的方法，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。
29)權(quán)利要求29的方法，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB′s、腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥、腎上腺素能激動藥、治療嗜鉻細(xì)胞瘤的藥、抗心律不齊藥、抗血小板劑、抗凝血藥、抗高血壓藥、抗血脂劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、鈣通道阻滯藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、利尿藥、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、HMG Co-A還原酶抑制劑、正性肌力藥、凝乳酶抑制劑、血管舒張劑、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。
30)權(quán)利要求28的方法，其中心血管病癥是選自充血性心力衰竭、高血壓、肺動脈高壓、心肌梗死和腦梗死、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、血栓形成、缺血性心臟病、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動脈疾病、腎衰竭、穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異的(普林茲邁托)心絞痛、心源性水腫、腎機(jī)能不全、腎病性水腫、肝病性水腫、中風(fēng)、短暫腦缺血發(fā)作、腦血管意外、再狹窄、控制血壓中的高血壓、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生、肺水腫、與使用醫(yī)學(xué)裝置有關(guān)的血管并發(fā)癥、與使用醫(yī)學(xué)裝置有關(guān)的創(chuàng)傷、肺血栓栓塞癥、腦血栓栓塞癥、血栓性靜脈炎、血小板減少和出血障礙。
31)權(quán)利要求30的方法，其中心血管藥是選自ACE抑制劑、ARB′s及其混合物.
32)權(quán)利要求32的方法，其中心血管藥是ACE抑制劑。
33)權(quán)利要求32的方法，其中心血管藥是ARB。
34)權(quán)利要求30的方法，其中心血管藥是選自AGE交聯(lián)阻斷劑、AGE生成抑制劑及其混合物。
35)權(quán)利要求18和19所述的藥物組合物，其中該組合物包含一個藥用試劑盒。
全文摘要
奈必洛爾已經(jīng)表現(xiàn)出在心血管疾病如高血壓、充血性心力衰竭、動脈硬化和內(nèi)皮功能障礙的治療中是有益的。本發(fā)明特別描述了一種藥物組合物，包含奈必洛爾和至少一種其他的活性劑，其中至少一種其他的活性劑是心血管藥。
文檔編號A61K31/155GK101022791SQ200580026162
公開日2007年8月22日 申請日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者E·戴維斯, J·奧唐奈爾, P·B·波提尼 申請人:麥蘭實驗室公司