專利名稱：包含印度楝樹油和金絲桃屬的油提取物的、具有愈合、驅(qū)除和殺菌性能的用于處理外部傷 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，尤其涉及包含植物來源的能用于任何性質(zhì)的外部傷害的處理和治愈的天然物質(zhì)的組合物，它同時(shí)結(jié)合有有治愈、防腐、殺菌、對(duì)于蠅蛆(myiasigenic)雙翅目和非蠅蛆(non-myiasigenic)雙翅目的驅(qū)除、消炎和減輕疼痛性能。
本領(lǐng)域眾所周知，在人類和獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中，外部傷口治療的一般程序包括步驟刮除(除去缺血、壞死或變質(zhì)或化膿的軟性部分)、接著用包含碘化物或benazachii氯化物或基于過氧化氫的化合物的消毒劑消毒，這些消毒劑具有不定的組織損傷性，但是認(rèn)為它們是除去或殺死感染創(chuàng)傷的細(xì)菌物種所不可缺少的。在又一步驟中為了進(jìn)一步防止和/或?qū)辜?xì)菌感染，以粉末、膏狀物、液體或噴霧制劑的形式，局部地或全身性地施用抗生素治療，即使這會(huì)部分地產(chǎn)生組織損傷而且不利于愈合。最后，為了維持創(chuàng)傷柔軟和避免外皮硬化和脫水，尤其對(duì)于大范圍創(chuàng)傷或燒傷，施用浸泡在基于凡士林或硅油(很貴)的脂肪潤(rùn)濕劑(humefactants)中的紗布。在治療維持過程中，上述藥物治療劑必須時(shí)才施用，以等待愈合(恢復(fù))過程的自發(fā)激活。特別的，每天去除分泌物和滲出物(或多或少大量的，具體取決于傷口的性質(zhì)和范圍)，然后消毒和施用上述藥物治療劑。任選的，在合適的衛(wèi)生/環(huán)境條件下，把傷口用繃帶保護(hù)起來，依賴于創(chuàng)傷的性質(zhì)，繃帶需要以有規(guī)律的間隔去除以避免瘡口的麻木、感染或腐爛。
在糟糕的衛(wèi)生/環(huán)境條件下，也就是說經(jīng)常存在于發(fā)展中國(guó)家或獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中的那些情況，經(jīng)常傷口得不到充分的處理，仍舊暴露于能導(dǎo)致嚴(yán)重的傷口感染的蠅蛆(麻蠅科，麗蠅科)或任何別的蠅類(蠅科)的攻擊之下。
為了驅(qū)走蠅類，一種廣泛使用的、然而不是很有效的并且有危險(xiǎn)的畜牧學(xué)的實(shí)踐是把Creolina(包含酚類和焦油)倒在動(dòng)物的傷口上。這種在畜牧業(yè)上應(yīng)用很廣的根深蒂固的藥物治療劑對(duì)組織是非常有害以及有毒的。而且，處理后對(duì)于蠅類的驅(qū)除效果不超過半個(gè)小時(shí)，并且使得正在愈合的組織壞死和毀壞。由于它的通過吸收產(chǎn)生的極度有毒性以及它的組織損壞性能，這種藥物治療劑不能用于非常大的創(chuàng)傷。
牲畜領(lǐng)域采用的又一藥物治療劑，涉及把各種具有殺幼蟲效果而不是驅(qū)除效果的殺蟲劑，包括天然的和/或合成的擬除蟲菊酯，直接應(yīng)用到蛆感染的傷口或瘡上。通過傷口敞開表面對(duì)殺蟲化合物的吸收，特別是在大范圍和緩慢愈合的創(chuàng)傷的情況下，可能導(dǎo)致急性的或慢性的動(dòng)物中毒。而且，殺蟲劑的任意使用一方面使施用者處于中毒的危險(xiǎn)，另一方面如果這樣處理的動(dòng)物直接或間接的用于食物生產(chǎn)，這對(duì)于環(huán)境以及農(nóng)業(yè)食物增值鏈增加了有毒的負(fù)擔(dān)。
在現(xiàn)有技術(shù)發(fā)展水平下，已知沒有官方醫(yī)學(xué)采納的、具有得到認(rèn)可的和/或已證明的愈合性能的醫(yī)療器械。
在獸醫(yī)學(xué)中，外部傷口(創(chuàng)傷)是很難處理的問題，特別是在蠅類活躍的時(shí)期以及在諸如騾、馬和驢等大型勞動(dòng)動(dòng)物的情況下以及對(duì)于畜牧業(yè)重要的別的動(dòng)物(牛、綿羊等)或大小個(gè)頭的寵物而言。
甚至在人類中，外部傷口(創(chuàng)傷、瘡)的處理在發(fā)展中國(guó)家也是一個(gè)嚴(yán)重的問題，在這些國(guó)家環(huán)境中衛(wèi)生條件經(jīng)常完全不合適，由于寄生蟲、細(xì)菌等感染遭受并發(fā)癥的危險(xiǎn)很高且頻繁，特別是對(duì)于體弱的和營(yíng)養(yǎng)不良的主體而言。
本發(fā)明提供一種組合物，它包含根據(jù)獲得屬于不同單一組分的不同普遍效果的需要，在10-50％之間不同百分比的印度楝樹油和金絲桃屬(貫葉連翹)的油提取物。
下述的本發(fā)明的詳細(xì)說明和附圖敘述了本發(fā)明進(jìn)一步的特征，其中

圖1A和1B顯示了Maremmano狗上的咬傷在處理的第一天(圖1A)和處理23天后(圖1B)的情況。
圖2A和2B顯示了Wophartia magnifica蛆入侵的公羊的包皮創(chuàng)傷在處理的第一天(圖2A)和處理10天后(圖2B)的情況。
圖3A和3B顯示了滋生了大量Wophartia magnifica蛆的綿羊蹄在處理的第一天(圖3A)和處理10天后(圖3B)的情況。
圖4A和4B顯示了馬右腿上部的外傷皮膚傷口在外傷事件的20天后(圖4A)和用本發(fā)明目標(biāo)組合物處理3個(gè)月后(圖4B)的情況。
圖5A和5B顯示了帶有割裂和擦傷傷口的猬在處理的第一天(圖5A)和處理1個(gè)月后(圖5B)的情況。
圖6A和6B顯示了在處理的第一天(圖6A)和處理1個(gè)月后(圖6B)由假結(jié)核棒狀桿菌(corynebacterium pseudotuberculosis)在羊駝上導(dǎo)致的含膿的傷口。
圖7顯示了組合物的不同組分對(duì)準(zhǔn)備產(chǎn)卵的成熟雌性麗蠅科蠅類的驅(qū)除效果。對(duì)照物是浸在水里的肉。
圖8闡釋了組合物的不同組分對(duì)麗蠅科幼蟲的生長(zhǎng)的滅殺效果。
圖9中的表格闡釋了在狗上進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
(第一列中每個(gè)病例用傷害或動(dòng)物名區(qū)分，第二列中概括了傷害的種類，第三列中指示了時(shí)程，第四列中顯示了治療什么時(shí)候開始的，第五列中顯示了是否進(jìn)行了全身性治療，第六列顯示了所用的局部治療，最后一列顯示了發(fā)炎的天數(shù)。)圖10中的表格顯示了在羊駝、山羊、綿羊、牛和豪豬上進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
圖11中的表格顯示了在馬上進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
本發(fā)明公開了對(duì)外部傷害(傷口)的完整療法，這不需要輔助的治療裝置，即抗菌劑、消毒劑、增濕劑、保護(hù)裝置等。所述醫(yī)療器械可以用于所有情況，尤其是在那些不能使患者在保護(hù)性狀況下就醫(yī)的情況以及在所有那些由于代謝病或慢性久病改變了愈合過程的情況。
提供一種包含下述活性化合物的組合物解決了這個(gè)技術(shù)問題具有治療、驅(qū)除、防腐和消炎性能的印度楝樹油和具有治療、減痛和防腐或抗菌性能的金絲桃屬油提取物。
美國(guó)專利第006113907A號(hào)公開了金絲桃屬在輕微至中度沮喪、抗病毒活性、傷口愈合效果(其中描述了抗菌活性)以及混雜效果上的臨床研究。
美國(guó)專利第00621950A號(hào)描述了一種除了別的植物提取物外包含由于其對(duì)開裂皮膚天然的愈合性能而使用的印度楝樹提取物的藥膏。
在韓國(guó)專利第2003002004號(hào)中公開了一種包含抗微生物的印度楝樹油的化妝品組合物。
專利申請(qǐng)?zhí)朩O 02/22147描述了一種包含印度楝樹提取物的抗菌組合。
美國(guó)專利第006579543號(hào)陳述了可以把印度楝樹當(dāng)作對(duì)皮膚病最好的愈合和消毒劑之一。它描述了印度楝樹也可以用作關(guān)節(jié)和肌肉疼痛的消炎劑而金絲桃屬治療許多疾病，包括切傷、擦傷、撞傷、小灼傷、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)受損、炎癥、潰瘍、有毒爬蟲咬傷、腎和肺疾病、過敏反應(yīng)、憂慮和沮喪。
可以通過冷/熱輔助的擠壓或通過溶劑萃取印度楝樹(Azadirachtaindica(A.Juss))成熟的種子來獲得印度楝樹油。監(jiān)控獲得的油以除去真菌毒素(黃曲霉毒素)。
通過至少三到六周將金絲桃屬的花冠在太陽(yáng)下浸漬到干凈的玻璃容器中的植物油中，獲得金絲桃屬(貫葉連翹)的油提取物。必須在其最成熟的時(shí)候收集花冠。浸漬過程完成后，油提取物呈現(xiàn)典型的紅寶石紅色。接著過濾油提取物并把它存放在暗色玻璃容器中以避免由于遭受自然光或紫外線而發(fā)生氧化降解反應(yīng)。這種特殊的制備金絲桃屬油提取物的工藝保證了它的功效。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，加入印苦楝子素A(檸檬苦素類三萜系化合物，分類屬于EPA(USA)和EEA(UE)的毒性第四類，也就是說對(duì)健康或環(huán)境無害)以增強(qiáng)殺菌效果。
任選的可以添加印苦楝子素A以增強(qiáng)殺菌效果。印苦楝子素A對(duì)許多不同有害昆蟲物種具有殺蟲、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)抑制(GRI)和拒食性能。
印苦楝子素A的添加濃度在100ppm和1000ppm之間。
另外，可以添加迷迭香、羅勒和牛至的精油作為抗氧化劑、防腐劑和芳香劑。
向上述混合物添加天然蜂蠟可以獲得固體制劑。
作為乳化劑和固化劑的蜂蠟的添加百分比在7％和15％之間。
可以添加橄欖油或別的商業(yè)種子油使最終的溶液達(dá)到1000克(gr.)。
本發(fā)明的每種組分在市場(chǎng)上可以商業(yè)獲得。
就像下面的實(shí)驗(yàn)測(cè)試證明的那樣，本發(fā)明的目的組合物顯示了獲得成功的傷口愈合所需的所有必需性能的組合，即愈合效果、驅(qū)除效果、消炎效果、減痛效果和防腐效果。由于協(xié)同作用，同單一植物組分相比每種組分的性能得到增強(qiáng)。
另外，它代表了單一醫(yī)療器械，所述器械顯示出消毒、消炎、殺菌、減痛、止痛等性能，并結(jié)合了為了獲得有效愈合(觸發(fā)、加強(qiáng)和加快了基于傷口治愈的生理學(xué)過程)和對(duì)蠅蛆或非蠅蛆蠅類的驅(qū)除效果所必需的性能。
本發(fā)明的組合物也可以在物質(zhì)有中等至嚴(yán)重缺失，即復(fù)雜傷口、下面組織的撕裂和挫傷(擦傷)、或者毀壞或壞死或/或化膿的情況下可以每天施用到傷口表面，作為單一的藥物治療劑，以取代實(shí)際使用的所有別的藥物治療劑。
總之，本發(fā)明的目的組合物在不使用局部抗生處理的情況下(在肉芽組織賦予的傷口表面保護(hù)激活的初始階段進(jìn)行的系統(tǒng)抗生處理除外)，通過加快和增強(qiáng)愈合過程能解決任何種類和范圍的外傷的愈合，并且通過其驅(qū)除效果，賦予額外的對(duì)于可能侵入人和動(dòng)物的瘡或外部傷口的蠅蛆或非蠅蛆蠅類的保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果(圖1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6A、9、10、11)顯示了帶有損壞組織的早熟再血管形成的生理肉芽的即刻刺激、缺血和壞死組織的消失、血清滲出物(在大范圍燒傷的情況下稱為白出血(white haemorrage))的抑制、血溢出的再吸收和抑制化膿細(xì)菌的增生擴(kuò)散。從第一次處理24-36小時(shí)后，傷口對(duì)激活的恢復(fù)過程顯示典型的陽(yáng)性反應(yīng)面貌。而且，傷口表面完全被柔軟的、彈性的和充分潤(rùn)濕的肉芽組織覆蓋，由于血清滲出物被阻止，傷口不會(huì)形成永久的硬外殼。另外，由于適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕，不會(huì)發(fā)生硬殼的開裂或破裂。用本發(fā)明的組合物處理的傷口，損傷部位立即呈現(xiàn)柔軟的和彈性的樣子，并且不會(huì)發(fā)生由于通常在恢復(fù)中在傷口表面形成的干滲出物而造成的開裂。由于本發(fā)明突出的減痛和止痛性能的作用，日常的藥物治療很容易，特別是對(duì)于對(duì)疼痛特別敏感的物種，即人、馬等。
傷口愈合過程傷口愈合是有復(fù)雜順序的細(xì)胞和生化事件。它是用于恢復(fù)受損組織的組織構(gòu)造和功能的再生體系。它不是完全的再生體系，因?yàn)樽詈蟮陌毯鄄怀尸F(xiàn)與原始組織情形同樣的組織構(gòu)造和功能。傷口治療中使用的治療工具可以是傳統(tǒng)的、天然的或高科技的。科技領(lǐng)域的人們知道不能獲得對(duì)傷口愈合過程的所有眾多方面都能有效間介的單一外源試劑，并且用于調(diào)節(jié)傷口愈合過程的特殊的全包水分omnicomprehensive moisture不存在。
愈合過程由3個(gè)階段組成發(fā)炎階段它持續(xù)不超過3天，但是存在細(xì)菌感染時(shí)會(huì)延長(zhǎng)和惡化。
肉芽階段它在傷害后立刻發(fā)生，但是在傷害3天后變得明顯。它扮演臨時(shí)自密封屏障的角色，直到新皮膚的上皮再形成完成為止。它會(huì)被發(fā)炎阻礙或延遲。依賴于物種，它呈現(xiàn)不同的時(shí)程。對(duì)大多數(shù)動(dòng)物和人類，它持續(xù)15天；對(duì)于馬時(shí)程很慢(數(shù)月)，這依賴于傷口的范圍、定位和張力。對(duì)于馬這個(gè)過程也可能導(dǎo)致名為瘢痕瘤形成的病理過程。
重塑階段它是愈合過程的不穩(wěn)定部分，持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。它在受傷部分的上皮再形成完成時(shí)開始，當(dāng)前面的階段調(diào)節(jié)不好時(shí)，會(huì)導(dǎo)致傷痕的損形回縮。
抗菌效果傷口的細(xì)菌并發(fā)癥(感染)總會(huì)發(fā)生，實(shí)際上，受損組織在傷害后會(huì)立即受到入侵，特別是對(duì)于被泥土、毛發(fā)、糞便污染的或咬傷引起的外部創(chuàng)傷而言。
已經(jīng)觀察到當(dāng)本發(fā)明的目的組合物在傷害后立即施用時(shí)，沒有發(fā)生細(xì)菌并發(fā)癥愈合過程就開始，發(fā)炎階段持續(xù)生理學(xué)意義上的3天，在這之后在所有的傷口表面上肉芽組織變得明顯。如果使用本發(fā)明的目的組合物的處理開始于細(xì)菌并發(fā)癥和過度的發(fā)炎反應(yīng)已經(jīng)存在時(shí)，在3天內(nèi)已經(jīng)有規(guī)律的觀察到，由于組合物的殺菌、消炎和愈合效果，在3天內(nèi)傷口的殺菌和發(fā)炎階段到肉芽過程有規(guī)律的轉(zhuǎn)化。
在超過7天(治療開始前)非常復(fù)雜的傷口上也觀察到所有這些效果，其中在所有傷口表面上已經(jīng)存在壞疽性壞死。從用本發(fā)明的目的組合物處理3-5天后，局部的和一般的感染征兆(傷口難聞的壞死、殘骸、發(fā)燒、血毒癥等)消失。
對(duì)不能獨(dú)立生存的組織的效果在存在不能獨(dú)立生存的、壞死的和/或感染的組織的情況下，在頭2或3天把鹽水清創(chuàng)術(shù)與用本發(fā)明的目的組合物處理有規(guī)律的結(jié)合起來。鹽水清創(chuàng)術(shù)除去包裹著壞死的殘骸的纖維蛋白并且使能除去的壞死組織脫水。通常這種清創(chuàng)方法對(duì)于把能夠存活的表面從壞死組織分離出來還不是足夠的，它有點(diǎn)痛并引起傷口表面的出血。能夠存活的和不能夠存活的組織的完全分離不得不通過炎性細(xì)胞(特別是“激活的巨噬細(xì)胞”)和表皮細(xì)胞的活性來實(shí)現(xiàn)。這兩種細(xì)胞譜系在誘導(dǎo)傷口的自發(fā)清創(chuàng)方面扮演著非常重要的角色。本發(fā)明的目的組合物可能扮演著恢復(fù)和良好調(diào)節(jié)這些炎性細(xì)胞和表皮細(xì)胞的角色。已經(jīng)觀察到機(jī)械的鹽水清創(chuàng)方法在除去所有殘骸方面是不夠充分有效的。但是在進(jìn)行每天的清創(chuàng)之前，在此天之前已經(jīng)用所述的組合物處理了傷口表面的情況下，是可能在很短的時(shí)間內(nèi)(一或兩天)除去舊殘骸的。在極端的情況下可以要求外科手術(shù)清創(chuàng)。在3-5天內(nèi)，清潔的表面呈現(xiàn)完好的肉芽組織，引起了愈合過程的第二個(gè)階段。患者的生理學(xué)參數(shù)恢復(fù)正常。由于感染和發(fā)炎情況引起的劇烈疼痛消失。由于肉芽組織的出現(xiàn)，證明感染已經(jīng)結(jié)束并且發(fā)炎過程轉(zhuǎn)化成良好的愈合過程，本發(fā)明的目的混合物的抗菌、消炎和愈合效果得到證明。
減痛效果已經(jīng)證明了本發(fā)明的目的組合物不僅間接地顯示出減痛效果。實(shí)際上，當(dāng)疼痛是由敏感的受損神經(jīng)纖維(例如在灼傷中)造成的情況，它也能適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)發(fā)炎過程。甚至在存在嚴(yán)重傷害時(shí)，也可以不施用鎮(zhèn)靜劑處置對(duì)疼痛非常敏感的動(dòng)物，即馬類。用所述組合物處理的動(dòng)物從不顯示抓撓或禁不住的舔的行為。實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)確認(rèn)了所述組合物迅速的減痛效果，特別是當(dāng)它應(yīng)用于灼燒時(shí)。
抗出血和血管生成效果當(dāng)肉芽組織偶然受到損壞時(shí)，本發(fā)明的目的組合物對(duì)傷口表面顯示抗出血效果，施用后不到一分鐘就獲得止血效果。
而且，所述組合物對(duì)在肉芽組織形成期間的新血管生成過程顯示了強(qiáng)有力的效果，已經(jīng)顯示肉芽組織總是呈現(xiàn)從該過程第一步開始的傷口每個(gè)部分的正確的血管分布。新血管生成是第二愈合階段非常重要的過程，它受到受損組織的缺氧和發(fā)炎反應(yīng)的刺激。新生成的血管必須支持增生的肉芽組織。這些新血管的完整和滲透性受到炎癥細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞(纖維原細(xì)胞)分泌的幾種功能蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)。已經(jīng)證明本發(fā)明的目的組合物對(duì)于血管功能具有強(qiáng)有力的效果，這是由于它的抑制出血能力(對(duì)血管完整性的效果)和它對(duì)作為灼傷傷口最重要的并發(fā)癥之一的傷口表面膨脹的控制能力(對(duì)于血管滲透性的效果)。在感染風(fēng)險(xiǎn)之后，傷口表面惡化的血管滲透性(淋巴溢或白出血)，當(dāng)影響到身體的大部分時(shí)，由于血濃度(濃縮血(inspissatio sanguinis))和隨之發(fā)生的腎功能阻礙，可能引起患者的死亡。在不超過3天內(nèi)獲得對(duì)白出血的抑制是可能的，并且甚至燒傷超過身體表面50-60％的患者也能活下來。由于所述組合物對(duì)淋巴溢的強(qiáng)力效果，對(duì)人類燒傷進(jìn)行測(cè)試應(yīng)當(dāng)是很重要的。
測(cè)試混合物對(duì)傷口愈合收縮階段的效果也可能是很有意義的。這是因?yàn)楫?dāng)傷口很嚴(yán)重的時(shí)候也從沒觀察到損形疤痕，而對(duì)于人類而言燒傷的結(jié)果通常都是損形的收縮疤痕。
上皮再形成用本發(fā)明的目的組合物有規(guī)律的處理的傷口邊緣由于迅速和有效的內(nèi)皮移植和其下面的肉芽組織轉(zhuǎn)化成蒼白、成熟、愈合的組織，總是顯示上皮再形成癥狀，傷口面積范圍很大的情況下也會(huì)這樣。如果有規(guī)律的施用組合物，傷口面積線性收縮，而如果不施用混合物就會(huì)變慢。在狗和馬身上，可以清楚觀察到傷口新上皮形成區(qū)域中膠原蛋白成熟的良好調(diào)節(jié)過程的效果。實(shí)際上，當(dāng)受損區(qū)域的內(nèi)部仍被肉芽組織覆蓋時(shí)，靠近傷口的上皮再形成的邊緣呈現(xiàn)收縮癥狀，這種收縮當(dāng)傷口愈合過程繼續(xù)進(jìn)行時(shí)會(huì)消失并且當(dāng)愈合過程結(jié)束時(shí)完全消失。
本發(fā)明的目的組合物能夠維持傷口表面成良好含水狀態(tài)(保濕性)，因?yàn)樗鼜牟蛔兊帽桓稍铩瞪蜔o彈性的名為“焦痂”(硬皮)的組織覆蓋。焦痂是傷口表面脫水過程(它是健康皮膚脫水程度的20倍)的正常反應(yīng)。愈合過程必須在適當(dāng)?shù)乃铣潭认逻M(jìn)行，否則受損組織里的功能和結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)形成限制和阻礙該過程的粘性混合物。直到愈合過程完成，脫水傷口表面才由炎性細(xì)胞去除。焦痂具有維持傷口適當(dāng)?shù)乃纤降墓δ苤钡桨l(fā)生上皮再形成。它經(jīng)常變成堅(jiān)硬和無彈性的，可以承受能引起下面的肉芽組織出血的爆裂和損傷性去除。所有情況下都不存在焦痂證明了所述組合物對(duì)傷口表面避免脫水和其間接效果創(chuàng)造了一個(gè)有利環(huán)境。
當(dāng)施用本發(fā)明的目的組合物時(shí)，在非常大和嚴(yán)重的傷口中，最后的疤痕從不顯示收縮或纖維化的癥狀。再生的皮膚幾乎和原始的一樣柔軟和有彈性(生理學(xué)恢復(fù))并且呈現(xiàn)著色和附著物再生(毛發(fā)、腺)。那些效果是由于愈合過程完美的同步結(jié)果造成的，這對(duì)于不用本發(fā)明組合物處理的傷口是罕見的和幾乎不可能取得的。
驅(qū)除效果處理的傷口在處理后24小時(shí)內(nèi)不受蠅蛆蠅類入侵(對(duì)產(chǎn)卵的驅(qū)除效果)。
本發(fā)明的目的組合物在體內(nèi)的驅(qū)除效果已經(jīng)得到很好的證明。雙翅目在整個(gè)溫暖和炎熱的季節(jié)里都會(huì)撲向動(dòng)物傷口。蠅科(家蠅)以體液包括那些傷口分泌的為食。它們扮演著真正的討厭鬼和感染的潛在機(jī)械性媒介角色。當(dāng)傷口的部分用本組合物處理時(shí)，沒有蠅類停留在處理的部分，然而未處理部分經(jīng)常受到光臨。這種效果持續(xù)6-8小時(shí)。通過使用本發(fā)明的目的組合物，在季節(jié)性期間，牲畜傷口處理變得可能。
一些食肉的雙翅目，公知的蠅蛆蠅類(Wolphartia magnifica、Luciila sericata)在傷口上產(chǎn)下活的幼蟲，那些幼蟲吃受感染動(dòng)物的組織。呈現(xiàn)壞死和壞疽的受感染的傷口受到別的食肉雙翅目(Sarcafagaemorroidaria)的入侵。在施加了耳簽以及在所有外傷特別是蹄傷的情況下，蠅蛆病對(duì)于剪毛后的綿羊是一個(gè)很大的問題。蠅蛆病對(duì)于所有別的受傷動(dòng)物在夏季也是一個(gè)重要問題。一群綿羊在兩個(gè)夏季中用本組合物處理過，取得了受影響動(dòng)物事件的減少。在別的兩群綿羊上，當(dāng)發(fā)現(xiàn)傷害時(shí)在傷口上施用了本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的目的組合物顯示了對(duì)蠅蛆蠅類24小時(shí)的強(qiáng)力驅(qū)除效果。當(dāng)本組合物每天施用時(shí)，在傷口上發(fā)現(xiàn)沒有新的雙翅目幼蟲產(chǎn)生。幼蟲必須得機(jī)械性除去，然而依賴于傷口，通常不可能除去所有存在的幼蟲，但是在處理過的傷口中這不是問題，因?yàn)樗鼈冊(cè)谶@個(gè)期間死亡(在體外測(cè)試了混合物的殺滅效果)。傷口愈合過程呈現(xiàn)前面描述的過程。如果清潔過的傷口在24小時(shí)內(nèi)不用藥物治療，總會(huì)堆積新的一代蛆，否則的話它就會(huì)有規(guī)律的愈合。
對(duì)驅(qū)除和殺生效果的體外測(cè)試為了舉例說明印度楝樹油和金絲桃屬的油提取物的組合物的驅(qū)除和殺生效果，對(duì)單一組分和本發(fā)明的目的組合物都進(jìn)行了測(cè)試。
測(cè)試是在體外對(duì)在家畜上普通和分布廣泛的蠅蛆媒介，即麗蠅屬蠅類，進(jìn)行的。對(duì)于每個(gè)測(cè)試課題重復(fù)試驗(yàn)5次。
隨后的測(cè)試進(jìn)行如下對(duì)于產(chǎn)卵雌性的驅(qū)除用完全浸在如下被測(cè)試物質(zhì)中的肉塊上進(jìn)行水、印度楝樹油、金絲桃屬的油提取物、印度楝樹油和金絲桃屬的油提取物的50/50混合物(指圖7中的混合物)；用浸在水里的肉作為對(duì)照物；以下不同物質(zhì)對(duì)麗蠅屬幼蟲生長(zhǎng)的殺生效果水、印度楝樹油、金絲桃屬的油提取物、印度楝樹油和金絲桃屬的油提取物的50/50混合物(指圖8中的混合物)。
圖7和圖8中顯示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果清楚的顯示了兩種組分對(duì)懷孕的雌性麗蠅屬蠅類具有和組合物本身類似的驅(qū)除效果。本組合物的殺生效果僅是由于印度楝樹油組分造成的。
臨床實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)是在不同動(dòng)物的各種類型的身體傷害上進(jìn)行的狗(圖9)、羊駝、山羊、綿羊、奶牛、猬(圖10)和馬(圖11)。
已經(jīng)證明使用本發(fā)明的目的組合物，在不施用局部抗生處理時(shí)(在肉芽組織賦予的傷口表面保護(hù)激活初始階段進(jìn)行的系統(tǒng)的殺菌處理除外)，通過加快和增強(qiáng)愈合過程，同時(shí)由于它的驅(qū)除效果賦予對(duì)可能侵襲人和動(dòng)物的瘡或外傷的蠅蛆蠅類進(jìn)一步的保護(hù)，可能解決任何種類和范圍的外傷的愈合。
由于對(duì)愈合過程明顯的刺激和由于避免了通常存在的進(jìn)一步的并發(fā)癥，愈合時(shí)間被限制和/或減少到典型的對(duì)于每個(gè)動(dòng)物物種來說必要的生理學(xué)過程。因此很明顯，特別是在獸醫(yī)學(xué)，如果沒有別的無效條件存在的話，那些用來工作的主體能在它們通常的環(huán)境下繼續(xù)生活并履行它們的功能。
特殊例子馬對(duì)馬的臨床實(shí)驗(yàn)具有重大意義，結(jié)果顯示在圖11的表格中。實(shí)際上，對(duì)馬的有良好規(guī)律的傷口愈合過程代表著對(duì)馬的管理最重要的目標(biāo)。對(duì)于這個(gè)物種，愈合過程很慢并且通常由于幾種病理學(xué)而復(fù)雜化。最重要的是瘢痕瘤的形成。
瘢痕瘤是由于纖維原細(xì)胞的過度增生而造成的肉芽組織的紊亂。當(dāng)足夠的細(xì)胞外基質(zhì)充滿傷口凹陷時(shí)，這些細(xì)胞停止有絲分裂活性?；|(zhì)的膠原質(zhì)原纖維開始回縮把傷口邊緣錨定到纖維原細(xì)胞上。當(dāng)膠原質(zhì)原纖維開始收縮，纖維原細(xì)胞停止分泌基質(zhì)(抗有絲分裂效果)。它們中的絕大部分經(jīng)歷凋亡(并不導(dǎo)致發(fā)炎反應(yīng)的細(xì)胞死亡)和靜止(纖維原細(xì)胞休眠)，而僅有一小部分轉(zhuǎn)變成肌成纖維細(xì)胞(它在傷口愈合的最后階段扮演著角色)。新形成的毛細(xì)血管與纖維原細(xì)胞同步被吸收和消失。愈合部位最外部的角質(zhì)化細(xì)胞開始使該部位重新形成上皮，這個(gè)過程很徹底對(duì)于馬，研究者們已經(jīng)確定了兩種級(jí)次的和瘢痕瘤病理高發(fā)生率有關(guān)的難題1)由于肌肉群和皮下脂肪嚴(yán)重不足，在馬腿末梢部分水平上張力刺激過大以及2)可能由于對(duì)纖維原細(xì)胞上的抗有絲分裂效果負(fù)責(zé)的信號(hào)的缺乏而導(dǎo)致的角質(zhì)化細(xì)胞獲得肉芽區(qū)再形成上皮的緩慢能力。由于通過相鄰健康皮膚施加在傷口邊緣水平上的張力刺激干擾了基質(zhì)收縮的抗有絲分裂效果，位于馬肢末梢部分的皮膚張力很大的傷口經(jīng)歷瘢痕瘤形成。此外，這些效果通過角質(zhì)化細(xì)胞增生的緩慢速度得到擴(kuò)增，所述緩慢速度決定了抗有絲分裂角質(zhì)化細(xì)胞衍生的調(diào)制器的水平太低。這種結(jié)果是纖維原細(xì)胞沒有識(shí)別抗有絲分裂效果，繼續(xù)增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)。肉芽組織變得很大，看起來象個(gè)不顯示衰退跡象的柔軟的海綿體。它非常脆弱，持續(xù)出血并且由于它能圈閉在它里面的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)(神經(jīng)、腱等)，所以能引起嚴(yán)重的功能傷害。很難控制它們，愈合時(shí)間非正常地延長(zhǎng)了，有效的治療實(shí)際上是不能獲得的。通常非常具有攻擊性的治療是通過在瘢痕瘤表面施用水楊酸灼燒高度增生的組織，直到它的水平回縮到皮膚水平，重新形成上皮。這是非常耗時(shí)的治療。在不使用任何類型的繃帶的情況下，在形成瘢痕瘤的馬肢末梢部分的傷口上使用本發(fā)明的目的組合物(如同本發(fā)明組合物正常使用的那樣)，我們觀察到用本發(fā)明的組合物治療不能控制瘢痕瘤形成。如果在不使用所述組合物的情況下用繃帶對(duì)傷口進(jìn)行持久的包扎，瘢痕瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，可能會(huì)在瘢痕瘤表面觀察到一些自溶效果，這是由于壓縮缺氧而不是由于瘢痕瘤衰退。當(dāng)把用本發(fā)明組合物一天兩次的治療與用繃帶對(duì)傷口持久包扎結(jié)合起來時(shí)，我們觀察到瘢痕瘤所有病理部分令人驚奇的衰退。
在3天的混合治療后，高度增生組織顯示蒼白色，厚度降低。5天后高度增生組織在沒有壞疽或存在殘骸的癥狀下已經(jīng)完全消失。組織已經(jīng)如同在生理凋亡的情況中一樣被吸收。我們?cè)诔タ噹r(shí)觀察到的持續(xù)不超過兩分鐘的溢血效果增強(qiáng)了這些觀察結(jié)果。出血涉及到存在瘢痕瘤的整個(gè)傷口表面。傷口表面呈現(xiàn)正常的肉芽組織，傷口邊緣顯示正常的愈合過程(上皮再形成)。已經(jīng)假定凋亡僅影響高度增生的纖維原細(xì)胞，而不涉及脈管。當(dāng)除去繃帶，不再包在基質(zhì)里的脈管管道開始出血。當(dāng)在瘢痕瘤上使用本發(fā)明的目的組合物時(shí)，沒有殘骸或壞疽組織存在，然而當(dāng)僅僅施用持久繃帶時(shí)，瘢痕瘤不消失，存在一些伴隨有壞疽殘骸的自溶現(xiàn)象。用本發(fā)明的組合物治療的愈合時(shí)間比用水楊酸治療快。持久的繃帶包扎與水楊酸治療的結(jié)合不如用本發(fā)明組合物治療有效。這些觀察使得處理馬的最糟糕傷口變成現(xiàn)實(shí)，并且不會(huì)有瘢痕瘤形成的問題。必須對(duì)存在瘢痕瘤風(fēng)險(xiǎn)的傷口施用與本發(fā)明目的組合物結(jié)合的持久的繃帶包扎，直到傷口完全愈合。如果除去持久的繃帶包扎，在六個(gè)小時(shí)內(nèi)，瘢痕瘤形成又開始了，這個(gè)過程很快。在再一次施用本發(fā)明組合物和持久的繃帶包扎時(shí)，在呈現(xiàn)正常的肉芽組織前，新瘢痕瘤形成的過程將會(huì)經(jīng)歷同樣的5天衰退和最終的出血階段的進(jìn)度表。持久的繃帶包扎通過避免傷口邊緣之間的張力而產(chǎn)生作用，但是愈合過程必須受到存在于混合物中的愈合因子的支持。持久的繃帶包扎和用本發(fā)明組合物治療單獨(dú)都不能有效地對(duì)瘢痕瘤形成起作用，別的現(xiàn)有治療方法單獨(dú)或結(jié)合起來也不能阻止瘢痕瘤形成或提供由本發(fā)明的目的組合物所顯示出的那樣快的恢復(fù)。
權(quán)利要求
1.包含印度楝樹油和金絲桃屬的油提取物的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于印度楝樹油的百分比在10％和50％之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于金絲桃屬的油提取物的百分比在10％和50％之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它任選地包含印苦楝子素A。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其特征在于印苦楝子素A的濃度在100ppm和1000ppm之間。
6.任何一個(gè)前述權(quán)利要求的組合物用于制備藥物的用途。
7.用于動(dòng)物和人類外傷的局部治療的藥物制劑，包含權(quán)利要求1-7任何一個(gè)的組合物，其特征在于它包含多得足以獲得1000g最終制品的橄欖油或市售植物種子油。
8.用于動(dòng)物和人類外傷的局部治療的藥物制劑，包含權(quán)利要求1-7任何一個(gè)的組合物，其特征在于它包含源自牛至、羅勒和迷迭香的作為抗氧化劑和芳香劑的精油。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑，其特征在于它包含百分比在7％和15％之間的蜂蠟。
全文摘要
人類和牲畜使用的天然物質(zhì)組合物，包含與金絲桃屬的油提取物混合的印度棟樹油，具有治愈、殺菌、消炎、減痛等性能以及對(duì)于蠅蛆雙翅目和非蠅蛆雙翅目的驅(qū)除效果。所述組合物可以用于任何類型和范圍的外部傷口的處理和治愈。
文檔編號(hào)A61K36/58GK101014352SQ200580026270
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月3日
發(fā)明者F·卡尼瓦利, S·A·范德埃施 申請(qǐng)人:橋梁工程公司